KR20140052396A - Pharmaceutical composition for prevention or treatment of brain cancer comprising robarstin and combination therapy in the treatment of brain cancer using the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 천연물 유래 대사체 로바스틴의 새로운 용도에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 로바스틴 또는 그의 약학적 허용이 가능한 염을 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 용도 및 뇌암 치료를 위한 테모졸로마이드와의 병용요법에의 용도에 관한 것이다.
The present invention relates to novel uses of natural metabolite rovastine, and more particularly to the use of rovastine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prophylactic or therapeutic use of brain cancer and for the treatment of brain cancer with temozolomide ≪ / RTI >
지의류는 고등식물과 다른 독특한 이차대사 산물을 생산하는 것으로 알려져 있으며 (Ingolfsdottir, K., Phytochemistry, 61:729, 2002), 이들이 생산하는 이차대사산물은 대부분 뎁시드(depside), 뎁시돈(depsidone) 및 디벤즈푸란(dibenzfurane)에 속하고, 이러한 화합물들은 지의류의 낮은 성장률과 관련이 있는 것으로 추측되며 (Kumar, K.C.S. et al ., J. Nat . Prod., 62:817, 1999; Huneck, S., Naturwissenschaften, 86:559, 1999), 항생제, 항마이코박테리아, 항바이러스, 진통 효과 및 해열작용 등을 포함하는 지의류 대사산물의 스크리닝 과정에 의해, 다양한 생물학적 활성이 확인되었다 (Ingolfsdottir, K., Phytochemistry, 61:729, 2002; Kumar, K.C.S. et al ., J. Nat . Prod., 62:817, 1999). 따라서, 지의류의 이차대사산물을 이용한 의약품 개발에 대한 관심이 증가하고 있다.Lichens are known to produce higher plants and other unique secondary metabolites (Ingolfsdottir, K., Phytochemistry , 61: 729, 2002), and the secondary metabolites they produce are mostly depside, depsidone, And dibenzfurane, and these compounds are presumed to be related to the low growth rate of lichens (Kumar, KCS et al ., J. Nat . Prod ., 62: 817, 1999; Huneck, S., Naturwissenschaften , 86: 559, 1999), various biological activities have been identified by screening of lichens metabolites including antibiotics, antimycobacteria, antiviral, analgesic and antipyretic effects (Ingolfsdottir, K., Phytochemistry , 61: 729, 2002; Kumar, KCS et al ., J. Nat . Prod ., 62: 817, 1999). Therefore, interest in the development of pharmaceutical products using secondary metabolites of lichens is increasing.
한편, 다형성아교모세포종(Glioblastoma multiforme; GBM)은 중추신경계의 아교세포(glial cell)와 그 전구세포에서 기원하는 악성 암종으로 뇌의 피질측두엽 내 대뇌반구의 피질하 백질(white matter)에 가장 흔히 발생한다 (N. Engl. J. Med. (2008) 359:492). GBM은 아교세포 유래 암종 중 Grade IV에 해당하며 세포수가 많고, 세포분열이 왕성하며, 혈관증식과 괴사를 동반한다 (AJCC cancer staging handbook: from the AJCC cancer staging manual. 7th ed. 2010, New York: Springer. xix, 718 p). Glioblastoma multiforme (GBM) is a malignant carcinoma originating from the glial cell of the central nervous system and its progenitor cells. It is most commonly found in the white matter of the cerebral hemisphere in the cortical temporal lobe of the brain. (N. Engl. J. Med. (2008) 359: 492). Gastric cell carcinoma (GBM) is a Grade IV cell with a high number of cells, cell division and vascular proliferation and necrosis. (AJCC cancer staging manual, 7th ed. 2010, New York: Springer, xix, 718 p).
GBM에 대해 외과적 수술로 병변 제거 후 방사선요법과 화학요법을 병행하는 표준 치료법이 시행되고 있으나 평균 생존율이 14.6개월에 불과한 매우 치명적인 암종이다 (N. Engl. J. Med. (2005) 3520:987). GBM은 재발률도 매우 높아 6개월 progression-free survival(PFS) 15~21% 및 평균 생존율 25주로 예후가 극히 불량하다 (J. Clin. Oncol. (1999) 17:2572).In GBM, a standard treatment regimen combining radiation therapy and chemotherapy after surgical removal of the lesion is performed, but the survival rate is very high, 14.6 months (N. Engl. J. Med. (2005) 3520: 987 ). GBM has a very high prognosis, with a very high recurrence rate, with a 6-month progression-free survival (PFS) of 15 to 21% and an average survival rate of 25 weeks (J. Clin. Oncol. (1999) 17: 2572).
GBM의 표준 치료법에 사용하는 약물인 테모졸로마이드 (temozolomide, TMZ)는 alkylating agent의 일종으로 DNA 손상을 유발하여 암세포를 제거한다 (Lancet (2000) 355:1115). DNA 회복 유전자인 06-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT)나 약물의 세포 내 bioavailability를 조절하는 transporter(예, P-glycoprotein)의 발현이 높은 경우 약물에 대한 저항성을 보인다 (J. Neurochem. (2006) 96:766; Acta. Neuropathol. (1997) 94:605).Temozolomide (TMZ), a drug used in the standard therapy of GBM, is an alkylating agent that causes DNA damage and eliminates cancer cells (Lancet (2000) 355: 1115). In the case of high expression of the DNA repair gene, 0 6 -methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) or a transporter (eg, P-glycoprotein) that regulates the cellular bioavailability of the drug, it exhibits resistance to drugs (J. Neurochem. ) 96: 766; Acta. Neuropathol. (1997) 94: 605).
실제로 GBM은 매우 다양한 유전적 돌연변이를 포함하여 복잡한 양태를 보이는데, 대표적인 돌연변이로 p53 결손, EGFR와 VEGF의 과발현, MDM2와 MGMT의 유전자 증폭 등이 알려져 있다 (U.S. Pharmacist. (2010) 35:3; J. Neurooncol. (2010) 96:169). 특히, MGMT 유전자의 과발현은 TMZ에 대한 저항성과 높은 상관관계가 있음이 잘 알려져 있다 (J. Neurochem. (2006) 96:766). 따라서, 현재 사용하는 표준 치료법의 효과를 제고할 수 있는 치료법의 개발이 필요하다.In fact, GBM shows complex patterns including a wide variety of genetic mutations, including p53 deletion, overexpression of EGFR and VEGF, and gene amplification of MDM2 and MGMT (US Pharmacist. (2010) 35: 3; J Neurooncol. (2010) 96: 169). In particular, it is well known that overexpression of the MGMT gene is highly correlated with resistance to TMZ (J. Neurochem. (2006) 96: 766). Therefore, it is necessary to develop a treatment method that can enhance the effectiveness of currently used standard therapies.
이에 본 발명자들은 테모졸로마이드 내성 암세포 제거에 효과적이며, 테모졸로마이드와 병용투여 시 뇌암 치료 효과를 증진할 수 있는 새로운 물질을 제공하고자 예의 노력한 결과, 본 발명에 따란 로바스틴이 단독으로 뇌암의 예방 및 치료가 가능할 뿐만 아니라, 뇌암의 표준치료법에 사용되는 항암테 테모졸로마이드와 병용처리 시 항암효과가 증진됨을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors have made intensive efforts to provide a new substance that is effective for the removal of temozolomide resistant cancer cells and can enhance the therapeutic effect of brain cancer when it is coadministered with temozolomide. As a result, it has been found that rovastine alone And anticancer effect of the combination therapy with antitumor timothermolomide used in standard treatment of brain cancer is enhanced, and the present invention has been completed.
본 배경기술 부분에 기재된 상기 정보는 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.
The information described in the Background section is intended only to improve the understanding of the background of the present invention and thus does not include information forming a prior art already known to those skilled in the art .
본 발명의 목적은 뇌암의 예방 및 치료가 가능한 새로운 물질을 제공하는데 있다. It is an object of the present invention to provide a novel substance capable of preventing and treating brain cancer.
본 발명의 다른 목적은, 현재 사용하는 뇌암의 표준치료법의 효과를 증진할 수 있는 새로운 용법을 제공하는 데 있다. 구체적으로는, 뇌암의 표준치료법에 사용되는 항암제 테모졸로마이드 (temozolomide, TMZ)와의 병용처리를 통해 기존 항암제의 독성 효과를 증진하는 용법을 제공하는 것이다. 또한 항암제 내성을 극복할 수 있는 약제를 제조하기 위한 천연물 유래 대사체의 새로운 용도를 제공하는데 있다.
It is another object of the present invention to provide a new application which can improve the effect of the standard treatment of brain cancer currently used. Specifically, the present invention provides a method for enhancing the toxic effect of existing anticancer drugs by the combination treatment with temozolomide (TMZ), an anticancer agent used in standard therapy for brain cancer. And to provide a new use of metabolites derived from natural products for the manufacture of medicines capable of overcoming anticancer drug resistance.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating brain cancer, comprising a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[화학식 1][Chemical Formula 1]
본 발명은 또한, 상기 약학 조성물을 테모졸로마이드 (temozolomide, TMZ)와 병용투여하는 병용요법을 제공한다. The present invention also provides a combination therapy comprising administering the pharmaceutical composition in combination with temozolomide (TMZ).
본 발명은 또한, 뇌암의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도를 제공한다:The present invention also provides the use of a compound represented by the following formula (1) for the preparation of a medicament for the prophylaxis or treatment of brain cancer:
[화학식 1][Chemical Formula 1]
본 발명은 또한, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 개선용 기능성 식품을 제공한다:The present invention also provides a functional food for preventing or ameliorating brain cancer comprising, as an active ingredient, a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[화학식 1][Chemical Formula 1]
본 발명은 또한, 상기 기능성 식품을 테모졸로마이드 (temozolomide, TMZ)와 병용투여하는 병용요법을 제공한다.
The present invention also provides a combination therapy comprising the above-mentioned functional food in combination with temozolomide (TMZ).
본 발명에 따른 스테레오카울론 알피넘(Stereocaulon alpinum) 유래 화합물인 로바스틴(Lobarstin)은 테모졸로마이드 내성 암세포주에 단독 처리 시 세포독성을 보임을 확인한 바 항암제 내성을 극복할 수 있는 약제로 제조될 수 있음을 확인하였다. 아울러, 로바스틴은 표준치료법의 항암제인 테모졸로마이드와 병용처리 시 세포 사멸이 향진되는 것으로 확인되는바, 기존 치료법에 대한 병용 치료제로의 개발도 가능한 바 유용하다.
Lobarstin, a compound derived from Stereocaulon alpinum according to the present invention, has been found to be cytotoxic when treated with a temozolomide resistant cancer cell line alone, and thus can be manufactured as a drug capable of overcoming anticancer drug resistance Respectively. In addition, it has been shown that rovastine promotes apoptosis in combination with temozolomide, an anticancer drug of the standard therapy, and it is also possible to develop it as a combination therapy for existing therapies.
도 1은 화학식 1의 화합물, 즉 로바스틴의 테모졸로마이드 내성 다형성아교모세포종 세포주인 T98G세포주에 대한 항암효과 검증한 그래프로서, 1A는 T98G세포주에 대한 테모졸로마이드의 농도에 따른 세포독성을 나타내는 그래프이고, 1B는 T98G 세포주에 대한 화학식 1의 화합물, 즉 로바스틴의 농도에 따른 세포독성을 나타내는 그래프이다.
도 2는 T98G 세포주에 고농도의 TMZ (750 μM)와 본 발명의 40 μM 로바스틴을 3일과 4일간 각각 단독처리한 경우와 병용 처리(Robarstin + TMZ)한 경우의 세포독성을 대비하는 그래프이다.
도 3은 T98G 세포주에 저농도의 TMZ (500 μM)와 본 발명의 40 μM 로바스틴을 3일과 4일간 각각 단독처리한 경우와 병용 처리(Robarstin + TMZ)한 경우의 세포독성을 대비하는 그래프이다. FIG. 1 is a graph showing the anti-cancer effect on the T98G cell line, a compound of the formula 1, that is, a temozolomide resistant polymorphic glioblastoma cell line of rovastine, wherein 1A is a graph showing cytotoxicity according to the concentration of temozolomide to T98G cell line And 1B is a graph showing the cytotoxicity according to the concentration of the compound of the formula (1), i.e., rovastine, against the T98G cell line.
FIG. 2 is a graph comparing the cytotoxicity of T98G cell line treated with high concentration of TMZ (750 μM) and 40 μM robustin of the present invention alone or in combination (Robarstin + TMZ) for 3 days and 4 days, respectively.
FIG. 3 is a graph comparing the cytotoxicity of T98G cell line treated with low concentration of TMZ (500 μM) and 40 μM of rovastine of the present invention alone or in combination (Robarstin + TMZ) for 3 days and 4 days, respectively.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In general, the nomenclature used herein is well known and commonly used in the art.
본 발명의 상세한 설명 등에서 사용되는 주요 용어의 정의는 다음과 같다. The definitions of the main terms used in the description of the present invention and the like are as follows.
본원에서 "병용투여"란, 치료요법의 개별성분들을 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여하는 방식으로 이룰 수 있다. 2이상의 약물을 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 또는 일정한 또는 정해지지 않은 간격으로 교대로 투여하는 등의 방법으로 병용 치료 효과를 얻는 것으로, 병용 치료법은 예를 들어, 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간을 통해 측정된 효능이 병용 치료법의 성분 중 하나 또는 나머지를 통상적인 용량으로 투약하여 얻을 수 있는 효능보다 치료학적으로 우수하면서 상승효과를 제공할 수 있는 것으로 정의한다. 본 발명에서, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 유효량의 테모졸로마이드 투여 전, 후, 또는 동시에 투여될 수 있다. By "co-administration " herein is meant the administration of the individual components of the treatment regimen simultaneously, sequentially, or separately. A combination therapy is obtained by administering two or more drugs simultaneously or sequentially, or alternatively, at a predetermined or an unspecified interval, and the combination therapy may be carried out, for example, in terms of the degree of reaction, the rate of reaction, Duration or survival period of the combination therapy can provide a therapeutically superior and synergistic effect over the efficacy obtained by dosing one or the other of the components of the combination therapy at conventional doses. In the present invention, the compound of formula 1 of the present invention may be administered before, after, or concurrently with an effective amount of temozolomide.
본 발명의 치료 방법의 항암 효능은 항종양 효능, 반응률, 질병 진행까지의 기간 및 생존률 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효능은 종양 성장 억제, 종양 성장 지연, 종양 퇴행, 종양 축소, 치료 중단 시 종양 재성장까지의 증가 기간, 질병 진행의 지연 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 암의 치료를 필요로 하는, 인간을 비롯한 동물을 본 발명의 치료 방법으로 치료할 경우, 상기 치료 방법은 예를 들어, 항종양 효능의 정도, 반응률, 질환 진행까지의 기간 및 생존률 중 하나 이상으로 측정된 효능을 생성할 것으로 기대된다. 항암 효능은 현재 존재하는 질병의 치료뿐만 아니라 예방적 치료도 포함한다.The anticancer efficacy of the therapeutic method of the present invention includes, but is not limited to, antitumor efficacy, response rate, duration to disease progression and survival rate. The antineoplastic efficacy of the treatment methods of the present invention includes, but is not limited to, inhibition of tumor growth, delayed tumor growth, tumor regression, tumor reduction, increased time to tumor regrowth upon discontinuation of treatment, delayed disease progression, When an animal, including a human, that requires treatment of cancer is treated with the therapeutic method of the present invention, the treatment method is measured by one or more of, for example, the degree of antitumor efficacy, the response rate, ≪ / RTI > Anticancer efficacy includes prophylactic treatment as well as treatment of currently existing diseases.
본원에서, 지의류의 "추출물"이란 지의류의 개체, 조직 또는 세포를 용매에 녹여 분리한 물질로, 증류 또는 증발을 이용하여 농축될 수 있다.
As used herein, the term "extract" of a lichen is a substance obtained by dissolving an individual, a tissue or a cell of a lichen, dissolved in a solvent, and concentrated using distillation or evaporation.
본 발명은 일 관점에서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다:In one aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating brain cancer comprising, as an active ingredient, a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[화학식 1][Chemical Formula 1]
본 발명의 일 실시예에서는, 항암제인 테모졸로마이드(TMZ)에 대한 내성을 가지는 GBM 세포주인 T98G 세포주에 천연물 유래 대사체 화하식 1의 화합물인 로바스틴을 다양한 농도로 처리 후 cell proliferation assay를 수행하여, 로바스틴 농도의존적 세포사멸효과를 검정하였다. 특히, 고농도의 TMZ와 유사한 세포사멸 효과를 보이는 로바스틴의 농도를 결정하였다. 그 결과, TMZ 최고 처리 농도 조건인 3일, 750 μM에서도 약 60%가 생존하나, 본 발명의 화학식 1의 화합물, 즉 로바스틴은 TMZ 내성을 가지는 GBM 세포주인 T98G 세포주에 대한 독성이 50μM 이상일 때 현저함을 확인하였다. 특히, TMZ에 내성을 갖는 GBM 세포주 T98G의 TMZ에 대한 세포사멸효과를 cell proliferation assay를 통해 검정하여, TMZ 농도의존적(dose-dependent)으로 세포사멸을 유도하는 조건을 확립하였다. In one embodiment of the present invention, the T98G cell line, which is resistant to the anticancer agent temozolomide (TMZ), is subjected to cell proliferation assay after treatment with various concentrations of lovastatin, a compound of the formula 1 To examine the robustin concentration-dependent cell killing effect. In particular, the concentration of rovastine, which exhibits apoptotic effects similar to that of TMZ at high concentrations, was determined. As a result, about 60% survived even at 750 μM on
이는 본 발명에 따른 로바스틴이 단독으로 뇌암의 예방 및 치료에 유효한 약제로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 특히 현재 뇌암의 유일한 표준치료법 항암제인 테모졸로마이드 내성을 가지는 뇌암세포주에 대하여 낮은 농도에서도 효과를 보이는바 항암제 내성을 극복할 수 있는 약제로 제조될 수 있음을 제시한다.
This is because Robustine according to the present invention can be used not only as an effective drug for the prevention and treatment of brain cancer but also at a low concentration on brain cancer cell lines having a resistance to temozolomide which is currently the only standard therapy for brain cancer Suggesting that it can be manufactured as a drug that can overcome antitumor drug resistance.
더욱이 기대하지는 않았으나 놀랍게도 본 발명자들은 하기 화학식 1의 화합물을 뇌암의 표준치료법 항암제인 테모졸로마이드 (temozolomide)와 병용하여 사용하면, 하기 화학식 1의 화합물 및 테모졸로마이드 중 어느 하나를 단독으로 사용한 경우보다 상당히 우수한 효능을 제공할 수 있음을 발견하였다. 이에 본 발명은 본 발명은 또한, 상기 약학 조성물을 테모졸로마이드 (temozolomide, TMZ)와 병용투여하는 병용요법을 제공한다. 여기서 로바스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 테모졸로마이드는 각각 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다. Further, although not expected, the present inventors have surprisingly found that when a compound of the following formula 1 is used in combination with temozolomide, an anticancer agent of the standard treatment for brain cancer, the compound of formula 1 and temozolomide alone And can provide a considerably superior efficacy. Accordingly, the present invention also provides a combination therapy wherein said pharmaceutical composition is co-administered with temozolomide (TMZ). Wherein the rovastine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the temozolomide are each optionally administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
본 발명의 일 실시예에서는, MGMT를 과발현하여 표준치료법의 항암제인 TMZ에 대한 내성을 갖는 GBM 세포주 T98G에 천연물 유래 대사체인 로바스틴을 TMZ와 병용 처리하여 cell proliferation assay를 통해 세포사멸효과를 확인하고, 단독처리 보다 TMZ와 병용 처리하였을 때 세포사멸효과가 증진되었음을 확인하였다. In one embodiment of the present invention, the GBM cell line T98G, which is resistant to the anti-cancer agent TMZ, is overexpressed and MGMT is overexpressed. Lavastine, a natural product-derived metabolite, is then co-treated with TMZ to confirm the apoptosis effect through cell proliferation assay , It was confirmed that the cytotoxic effect was enhanced when TMZ treatment was used in combination with monotherapy.
즉, 표준치료법의 항암제인 TMZ와 병용 처리 시 세포사멸이 항진됨을 확인하여 기존 치료법에 대한 병용 치료제로의 개발도 가능함을 확인하였다. In other words, it was confirmed that cell death was exacerbated during treatment with TMZ, an anticancer drug of the standard therapy, and it was confirmed that it could be developed as a combined treatment for existing therapies.
한편, 본 발명에서 이용되는 상기 화학식 1의 화합물, 즉 로바스틴은 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용가능한 산의 염을 형성하거나, 또는 소듐, 포타슘 등의 알칼리 금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. Meanwhile, the compound of Formula 1 used in the present invention, i.e., rovastine, may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The pharmaceutically acceptable salts in the present invention can be prepared by conventional methods in the art and include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, sodium hydrogenphosphate, phosphoric acid, Or with pharmaceutically acceptable acids such as formic, acetic, oxalic, benzoic, citric, tartaric, gluconic, gestic, fumaric, lactobionic, salicylic, or acetylsalicylic acid (aspirin) To form salts, or to react with alkali metal ions such as sodium, potassium or the like to form their metal salts, or to react with ammonium ions to form another type of pharmaceutically acceptable salt.
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈,수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. The pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, oral preparations such as syrups and aerosols, Suppositories, and sterile injectable solutions. Examples of carriers, excipients and diluents that can be included in the composition including the compound include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate , Cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 60, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.In the case of formulation, a diluent or excipient such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, or a surfactant is usually used. Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, which may contain at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, . In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used. Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, syrups, and the like. Various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, and the like may be included in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents . Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. Examples of the suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like. Examples of the suppository base include withexol, macrogol,
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.1~1000mg/kg으로, 바람직하게는 1~100mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 경구 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. The preferred dosage of the compound of the present invention varies depending on the condition and the weight of the patient, the degree of disease, the type of drug, the route of administration and the period of time, but can be appropriately selected by those skilled in the art. However, for the desired effect, the compound of the present invention is preferably administered at 0.1 to 1000 mg / kg per day, preferably 1 to 100 mg / kg per day. The administration may be carried out once a day, or in several divided doses orally. The dose is not intended to limit the scope of the invention in any way.
본 발명의 기능성 식품은, 예를 들어, 각종 식품류, 캔디, 초콜릿, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.The functional food of the present invention can be used in the form of powder, granule, tablet, capsule or beverage, for example, various foods, candy, chocolate, beverage, gum, tea, vitamin complex and health supplement.
본 발명의 화합물 또는 그의 식품학적으로 허용가능한 염 (예: 나트륨 염 등)은 뇌암의 예방 또는 뇌암 상태의 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다. The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., sodium salt, etc.) may be added to food or beverage for the purpose of prevention of brain cancer or improvement of brain cancer state. At this time, the amount of the compound in the food or beverage may generally be 0.01 to 50% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight, of the total food weight of the health functional food composition of the present invention, Can be added at a ratio of 0.02 to 10 g, preferably 0.3 to 1 g, based on the total weight of the composition.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등, 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등, 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 15g이다. 상기 외에 본 발명의 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 기능성 식품은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
The health beverage composition of the present invention has no particular limitations on the liquid ingredients other than those containing the compound of the present invention as an essential ingredient in the indicated ratios and may contain various flavors or natural carbohydrates as an additional ingredient such as ordinary beverages . Examples of natural carbohydrates include conventional saccharides such as monosaccharides such as glucose, fructose, etc., disaccharides such as maltose, sucrose, polysaccharides such as dextrin, cyclodextrins, etc., and xylitol , Sorbitol, and erythritol. As a flavoring agent, it is possible to advantageously use a natural flavoring agent (tautatin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavorings (saccharin, aspartame, etc.) Ratio is generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 15 g per 100 ml of the composition of the present invention. In addition to the above, the functional food of the present invention may contain various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes) (Such as cheese and chocolate), pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloid thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols and carbonated drinks. Etc. The functional food of the present invention may also contain natural fruit juice and pulp for the production of fruit juice drinks and vegetable drinks. It may be used either individually or in combination. It is common ratio of the additive is selected from the range of the composition per 100 parts by
실시예Example
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these examples are for illustrative purposes only and that the scope of the present invention is not construed as being limited by these examples.
로바스틴의 제조Manufacture of rovastine
1-1: 지의류 스테레오카울론 알피넘(1-1: Lichen Stereo Cowlon Alpinum ( Stereocaulon alpinumStereocaulon alpinum ) 추출물의 제조) Preparation of extract
지의류 스테레오카울론 알피넘(Stereocaulon alpinum (Hedw.) G.L. Sm.)은 2003년 1월 남극 킹조지섬의 세종기지(S 62°13.3', W58°47.0') 주위의 바튼 반도(Barton Peninsular)에서 채취하였으며, 이외 바튼반도에서 용이하게 채취할 수 있는 지의류이다.The licorice Stereocaulon alpinum (Hedw.) GL Sm. Has been found in the Barton Peninsula around King Sejong Station (S 62 ° 13.3 ', W58 ° 47.0') in Antarctica on January, And it can be easily collected from the Barton Peninsula.
건조된 스테레오카울론 알피넘(Stereocaulon alpinum) 50g을 24시간 동안 메탄올 1L로 2번 추출하여, 메탄올 추출물 3.6g을 수득하였다. 상기 수득한 추출물을 실리카겔(C18)이 충진된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography, 5×25㎝)에 로딩하고, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 및 100%(v/v) 메탄올(Methanol)으로 계단식으로 농도구배를 주어, 각각의 분획물을 수득하였다.
50 g of dried Stereocaulon alpinum was extracted twice with 1 L of methanol for 24 hours to obtain 3.6 g of methanol extract. The obtained extract was loaded on a flash column chromatography (5 x 25 cm) filled with silica gel (C 18 ), and 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% Each fraction was obtained by stepwise concentration gradient with%, 80%, 90% and 100% (v / v) methanol (Methanol).
1-2: 지의류 스테레오카울론 알피넘( Stereocaulon alpinum ) 추출물로부터 로바릭산의 제조 1-2: Preparation of rovaric acid from Stereocaulon alpinum extract of lichens
실시예 1-1에서 수득한 80% 메탄올로 용출하여 얻은 분획물 204.6 ㎎을 다시 실리카겔(C18)이 충진된 플래쉬컬럼크로마토그래피(flash column chromatography, 2.5×30 ㎝)에 시료주입을 하고, TLC분석에 의해 수득한 8개의 주요한 분획을 수득하기 위해 각각 200 ㎖의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 및 10%의 메탄올과 메틸클로라이드 용액 및 100%(v/v) 메탄올을 주입시켜 각각의 분획물을 수득하였다.204.6 mg of the fraction obtained by eluting with 80% methanol obtained in Example 1-1 was injected into flash column chromatography (2.5 x 30 cm) packed with silica gel (C 18 ) and subjected to TLC analysis To obtain the eight major fractions obtained by the above procedure, 200 ml of 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% and 10% Solution and 100% (v / v) methanol were injected into each fraction.
9% 메탄올로 용출한 분획 59 mg을 다시 반-분취 역상(semi-preparative reverse-phase) HPLC에 주입한 후, 0.1% 포름산(formic acid)을 함유하는 아세토니트릴(CH3CN)수용액을 75 내지 83%의 농도 그래디언트를 주면서 30분 이상 용출시켜 화학식 2의 로바릭산(lobaric acid)을 분리하였다(22.9mg; tR=39분).59 mg of the fraction eluted with 9% methanol was again injected into the semi-preparative reverse-phase HPLC, and then an aqueous acetonitrile (CH 3 CN) solution containing 0.1% to the concentration giving 83% of the gradient elution over 30 minutes so as to separate the Rover acid (lobaric acid) of formula 2 (22.9mg; t R = 39 min).
[화학식 2](2)
1-3: 로바릭산 (Lobaric acid)로부터 신규 화합물의 합성1-3: Synthesis of novel compounds from Lobaric acid
실시예 1-2의 로바릭산(lobaric acid) 50 mg을 50 mL의 아세톤(acetone)에 용해한 후 물을 50 mL 첨가하여 교반시켜주었다. 2 N NaOH를 0.25 mL 첨가하고 상온에서 15분간 교반하고 0.5 mL의 1N HCl 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응혼합물은 농축한 뒤 메틸클로라이드 및 수용액 (pH = 2)간의 분배를 통하여 메틸클로라이드 용해층을 획득하고 농축하여 하기 화학식 1의 신규 화합물을 50 mg을 수득한 다음, 이를 "로바스틴(Lobarstin)"이라고 명명하였다.50 mg of lobaric acid of Example 1-2 was dissolved in 50 mL of acetone, 50 mL of water was added, and the mixture was stirred. 0.25 mL of 2 N NaOH was added, stirred at room temperature for 15 minutes, and 0.5 mL of 1N HCl solution was added to terminate the reaction. The reaction mixture was concentrated and then partitioned between methyl chloride and an aqueous solution (pH = 2) to obtain a methyl chloride dissolution layer and concentrated to obtain 50 mg of a novel compound of the formula (1), followed by conversion into "Lobarstin" .
[화학식 1][Chemical Formula 1]
로바스틴의 테모졸로마이드 내성 다형성아교모세포종 세포주인 T98G세포주에 대한 항암효과 검증Anti-cancer effect of rovastine on the T98G cell line of the temozolomide-resistant polymorphic glioblastoma cell line
2-1: 로바스틴 저장(stock) 용액의 제조2-1: Preparation of Robustine stock solution
실시예 1에서 합성제조된 화학식 1의 화합물인 로바스틴 분말은 DMSO (dimethylsulfoxide) 용액에 100mM 농도로 복구 (reconstitution)하여 완전히 용해시킨 후 분주하여 -70℃에서 보관하였다.
The Robustin powder, a compound of formula (1) synthesized in Example 1, was reconstituted in DMSO (dimethylsulfoxide) solution to a concentration of 100 mM and completely dissolved. The solution was divided and stored at -70 ° C.
2-2: T98G세포주의 배양2-2: Culture of T98G cell line
인간 GBM 세포주는 American Type Culture Collection (Manassas, VA)에서 구매하였다. 세포주는 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; Welgene)에 10% FBS (fetal bovine serum; Welgene)이 포함된 배지와 5% CO2가 포함된 37℃ 습윤(humidified) 세포 배양기에서 유지하였다.
Human GBM cell lines were purchased from the American Type Culture Collection (Manassas, Va.). Cell lines were maintained in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; Welgene) in a medium containing 10% fetal bovine serum (Welgene) and a 37 ° C humidified cell incubator containing 5% CO 2 .
2-3: 로바스틴의 처리 및 세포독성의 확인2-3: Determination of rovastine treatment and cytotoxicity
약물 처리 1일 전에 실시예 2-2의 세포를 100mm 배양접시 (약 55㎠) 당 1×106개 세포의 농도로 분주하여 배양하였다. 익일 세포가 40~50% confluency에 도달하였을 때 약물 (실시예 2-1의 로바스틴 용액)을 배지에 적당한 농도로 희석하여 3, 4일 처리하였다. 음성대조군으로 용제인 DMSO를 사용하고, 양성 대조군으로 표준치료법의 항암제인 테모졸로마이드를 처리하였다. One day before the drug treatment, the cells of Example 2-2 were cultured at a concentration of 1 × 10 6 cells per 100 mm culture dish (about 55 cm 2). When the next day's cells reached 40-50% confluency, the drug (robastin solution of Example 2-1) was diluted to the appropriate concentration in the medium and treated for 3 or 4 days. As a negative control, DMSO, which is a solvent, was used, and as a positive control, temozolomide, an anticancer drug of standard therapy, was treated.
그 다음 EZ-CyTox cell viability assay kit (Daeil Lab Service, Seoul, Korea)을 사용하여 세포독성을 확인하였다. 96-well microplate에 상기 약물을 처리한 배양한 세포 및 EZ-CyTox kit reagent 10μl를 첨가하여 37°C 습윤(humidified) 세포 배양기에 1 시간 동안 배양하고, 450 nm 파장의 흡광도(absorbance; A450)를 측정하였다. 음성 대조군의 A450을 100%로 변환하여 실험군의 생존율을 계산한다.Then, cytotoxicity was confirmed using the EZ-CyTox cell viability assay kit (Daeil Lab Service, Seoul, Korea). Cells treated with the above drug and 10 μl of EZ-CyTox kit reagent were added to a 96-well microplate and cultured in a humidified cell incubator at 37 ° C for 1 hour. The absorbance (A 450 ) Were measured. The survival rate of the experimental group is calculated by converting the A 450 of the negative control to 100%.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 항암제인 테모졸로마이드(TMZ)에 대한 내성을 가지는 GBM 세포주인 T98G는 TMZ 최고 처리 농도 조건인 3일, 750 μM에서도 약 60%가 생존하나 (도 1A), 본 발명의 화학식 1의 화합물 로바스틴은 TMZ 내성을 가지는 GBM 세포주인 T98G 세포주에 대한 독성이 50μM 이상일 때 현저함을 확인할 수 있었다(도 1B).As a result, as shown in FIG. 1, about 60% of T98G, a GBM cell line resistant to the anticancer agent temozolomide (TMZ), survived even at 750 μM on the 3rd day, the highest TMZ treatment concentration condition (FIG. 1A) , And the compound of formula (I) of the present invention was remarkable when the toxicity to the T98G cell line, a GBM cell line having TMZ resistance, was 50 μM or more (FIG. 1B).
이는 본 발명에 따른 로바스틴이 단독으로 뇌암의 예방 및 치료에 유효한 약제로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 특히 현재 뇌암의 유일한 표준치료법 항암제인 테모졸로마이드 내성을 가지는 뇌암세포주에 대하여 낮은 농도에서도 효과를 보이는바 항암제 내성을 극복할 수 있는 약제로 제조될 수 있음을 제시한다.
This is because Robustine according to the present invention can be used not only as an effective drug for the prevention and treatment of brain cancer but also at a low concentration on brain cancer cell lines having a resistance to temozolomide which is currently the only standard therapy for brain cancer Suggesting that it can be manufactured as a drug that can overcome antitumor drug resistance.
로바스틴의 테모졸로마이드 내성 다형성아교모세포종 세포주인 T98G세포주에 대한 TMZ와의 병용투여 효과 검증The effect of co-administration of TMZ with rosuvastatin in the T98G cell line of the temozolomide-resistant polymorphic glioblastoma cell line
본 발명에 따른 화합식 1의 화합물 로바스틴을 항암제인 테모졸로마이드와의 병용투여 시 효과를 확인하기 위하여 실시예 2와 동일한 방법으로 T98G세포주에 대하여 실험을 수행하였다. Experiments were conducted on the T98G cell line in the same manner as in Example 2 in order to confirm the effect of the compound of formula 1 according to the present invention when rovastine was co-administered with temozolomide, an anticancer agent.
먼저, T98G 세포주를 4개의 군으로 나누어 3일 및 4일간 고농도의 TMZ (750 μM) 또는 화학식 1의 화합물 로바스틴 (40μM)을 단독으로 처리하거나 이들을 병용처리 (Robarstin+TMZ)하였다 음성대조군으로는 용제인 DMSO를 사용하였다. 로바스틴은 실시예 2에서 확인한 현저한 효과를 확인한 50μM 이하의 농도인 40μM 로 사용하였다. First, the T98G cell line was divided into four groups and treated with high concentrations of TMZ (750 μM) or rovastine (40 μM) of the formula (1) for 3 days and 4 days alone or in combination (Robarstin + TMZ) DMSO, a solvent, was used. Robustine was used at 40 [mu] M, a concentration of 50 [mu] M or less, confirming the remarkable effect confirmed in Example 2. [
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, T98G 세포주에 고농도의 TMZ (750 μM)와 본 발명의 40 μM 로바스틴을 3일과 4일간 병용 처리(Robarstin + TMZ)하였을 때 단독 처리 시에 비해 독성 효과가 증진됨을 볼 수 있다.As a result, as shown in FIG. 2, when the high concentration TMZ (750 μM) of the present invention and the 40 μM rovastine of the present invention were co-administered (Robarstin + TMZ) for 3 days and 4 days to the T98G cell line, toxic effect .
추가로, T98G세포주를 다시 4개의 군으로 나누어 3일 및 4일간 저농도의 TMZ (500 μM) 또는 화학식 1의 화합물 로바스틴 (40μM)을 단독으로 처리하거나 이들을 병용처리 (Robarstin+TMZ)하였다 음성대조군으로는 용제인 DMSO를 사용하였다. In addition, the T98G cell line was further divided into four groups and treated with low concentrations of TMZ (500 [mu] M) or rovastine (40 [mu] M) compound 1 for 3 days and 4 days alone or in combination (Robarstin + TMZ) The solvent DMSO was used.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 저농도의 TMZ를 병용투여한 경우에도 3일과 4일간 병용 처리(Robarstin + TMZ)하였을 때 단독 처리 시에 비해 독성 효과가 증진됨을 확인할 수 있었다. 특히, 4일간 병용처리의 세포독성 효과가 고농도의 TMZ (750 mM) 단독처리 효과(도 2 참조)와 유사하여, 고농도 항암제에 대한 부작용을 완화할 수 있을 것으로 기대된다.
As a result, as shown in FIG. 3, it was confirmed that when the low concentration TMZ was coadministered, the toxic effect was enhanced when the combination treatment (Robarstin + TMZ) was performed for 3 days and 4 days. In particular, the cytotoxic effect of the combination treatment for 4 days is similar to that of the high concentration of TMZ (750 mM) alone (see FIG. 2), so that it is expected to mitigate adverse effects on high-dose anticancer drugs.
이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
While the present invention has been particularly shown and described with reference to specific embodiments thereof, those skilled in the art will appreciate that such specific embodiments are merely preferred embodiments and that the scope of the invention is not limited thereby. It will be obvious. Accordingly, the actual scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
부호 없음Unsigned
Claims (4)
[화학식 1]
A pharmaceutical composition for preventing or treating brain cancer comprising as an active ingredient a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Chemical Formula 1]
2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition is for use in combination with temozolomide (TMZ).
[화학식 1]
1. A functional food for preventing or ameliorating brain cancer comprising, as an active ingredient, a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Chemical Formula 1]
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120118464A KR101892078B1 (en) | 2012-10-24 | 2012-10-24 | Pharmaceutical Composition for Prevention or Treatment of Brain Cancer Comprising Robarstin and Combination Therapy in the Treatment of Brain Cancer Using the Same |
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