KR20140019006A - 위장 장애 치료를 위한 프로스타글란딘 유도체 - Google Patents

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KR20140019006A
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Abstract

본 발명은 인간 대상체의 위장 장애에 대한 장기간 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 할로겐화 프로스타글란딘 화합물 및/또는 이의 호변체 를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 치료 기간 동안에 실질적으로 어떠한 전해질 이동을 유도하지 않는다. 본 발명에 사용된 화합물은 위장 장애를 앓고 있는 인간 대상체의 삶의 질을 개선시키며, 남성 및 여성 인간 대상체를 치료하는데 유사하게 유효하며, 또한 65 세 이상의 인간 대상체에도 유효하다.

Description

위장 장애 치료를 위한 프로스타글란딘 유도체 {PROSTAGLANDIN DERIVATIVES FOR TREATING GASTROINTESTINAL DISORDER}
본 발명은 인간 대상체의 위장 장애에 대한 장기간 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 남성 및 여성 인간 대상체 모두의 위장 장애 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 65 세 이상의 인간 대상체의 위장 장애 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 위장 장애를 앓고 있는 인간 대상체의 삶의 질을 개선시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
변비는 일반적으로 대변이 드물게 그리고 어렵게 통과하는 것으로서 정의된다. 의학 보고에 의하면, 미국에서 매 50 명 중 한 명이 변비를 앓고 있다고 추정된다. 즉, 상기는 미국인들에게 있어서 가장 흔한 장애 중 하나이다. 변비는 남성보다는 여성에게 더 영향을 끼치기 쉽고, 더 나이 든 성인에게 더 발생하기 쉬우며, 65 세 이후에는 기하급수적 증가를 보인다. 전문가 진료를 의뢰하지 않고 대다수의 개개인들은 집에서 앓고 있기 때문에, 변비의 실제 발병률은 보고된 것 이상이기 쉽다.
일부 경우에서, 변비는 폐색에 의해 발생될 수도 있으나, 대부분의 변비는, 가용성 및 불용성 섬유가 적은 음식, 운동 부족, 약물 사용(특히, 아편 진통제, 항콜린성 항우울제, 항히스타민 및 빈카 알칼로이드), 장 장애, 신경근육 장애, 대사 장애, 빈약한 복압 또는 근육 이완과 같은 요소와 연관될 수 있다.
광범위한 감지되는 "통상적인" 장의 체질뿐 아니라, 변비와 관련되는 각종 다수의 증상 및 징후로 인해, 변비의 정확한 양적 정의를 내리기 어려웠다. FDA 는 간헐적인 변비의 규정 치료에 대한 필요성을 인식해왔다.
프로스타글란딘 (이하, PG 로 지칭함) 은 인간 또는 다른 표유류의 장기 또는 기관에 함유된 유기 카르복실산의 부류의 구성원으로, 광범위한 생리적 활성을 보인다. 자연에서 발견되는 PG (1 차 PG) 는 일반적으로 하기 화학식 A 에 나타낸 프로스탄산 골격을 가진다:
[화학식 A]
Figure pat00001
PG 는 구조 및 5원 고리 상의 치환기에 따라 예를 들어, 하기와 같이 수 개의 유형으로 분류된다:
A 계열의 프로스타글란딘 (PGA);
Figure pat00002
B 계열의 프로스타글란딘 (PGB);
Figure pat00003
C 계열의 프로스타글란딘 (PGC);
Figure pat00004
D 계열의 프로스타글란딘 (PGD);
Figure pat00005
E 계열의 프로스타글란딘 (PGE);
Figure pat00006
F 계열의 프로스타글란딘 (PGF);
Figure pat00007
등. 더욱이, 이들은 13,14-이중 결합 함유 PG1; 5,6- 및 13,14-이중 결합 함유 PG2; 및 5,6-, 13,14- 및 17,18-이중 결합 함유 PG3 으로 분류된다. PG 는 예를 들어, 혈관 확장, 염증 유도, 혈소판 응집, 자궁 근육 자극, 장 근육 자극, 항-궤양 효과 등의 각종 약리적 및 생리적 활성을 지닌 것으로 공지되어 있다. 인간 위장 (GI) 계에서 생성된 주요 프로스타글란딘은 E, I 및 F 계열의 것이다 (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, 등, Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, 등, Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)).
일반 생리 조건 하에서, 내생적으로 생성된 프로스타글란딘은, 장 운동성 및 이동 조절 및 분변 굳기의 조절을 포함하는 GI 기능을 유지하는데 주요한 역할을 한다 (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, 등, Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, 등, Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandins Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, 등, Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, 등, Am J Physiol ., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). 약리학적 투여량으로 투여시, PGE2 및 PGF2 α 둘 모두는 장 통과를 자극하고 설사를 야기하는 것으로 보인다 (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976)). 더욱이, 소화궤양 질환 치료를 위해 개발된 PGE1 유사체인 미소프로스톨의 보고된 가장 흔한 부작용은 설사이다 (Monk, 등, Drugs 33 (1): 1-30 (1997)).
PGE 또는 PGF 는 장을 자극시켜 장 수축을 야기할 수 있으나, 장 저류 효과(enteropooling effect) 효과는 열악하다. 따라서, 장 수축에 의해 야기되는 위통증과 같은 부작용 때문에 하제로서 PGE 또는 PGF 를 이용하는 것은 불가능하다.
장 신경 응답성 조절, 평활근육 수축 변경, 점액 분비 자극, 세포 이온성 자극 (특히, 전기생성 Cl- 이송) 및 장 유체 부피 증가를 포함하는 다중 메카니즘이 프로스파글란딘의 GI 효과에 기여하는 것으로 보고되어 있다 (Robert, Physiology of the gastrointestinal 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, 등, Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, 등, Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, 등, Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, 등, Am J Physiol, 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol. 50, No. 10 (GPO,1985); Pierce, 등, Gastroenterology 60 (1): 22-32 (1971); Beubler, 등, Gastroenterology, 90: 1972 (1986); Clarke, 등, Am J Physiol 259: G62 (1990); Hunt, 등, J Vet Pharmacol Ther, 8 (2): 165-173 (1985); Dajani, 등, Eur J Pharmacol, 34(1): 105-113 (1975); Sellin, Gastroenterology and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 1451-1471 (WB Saunders Company, 1998)). 프로스타글란딘은 세포보호 효과(cytoprotective effect)를 갖는 것으로 추가적으로 나타났다 (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace, 등, Aiiment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)).
U. S. 특허 5,317,032 내지 Ueno 등 에는, 프로스타글란딘 유사체 하제가 기재되어 있으며, 상기의 바이시클릭 호변체의 존재를 포함하고, U. S. 특허 6,414,016 내지 Ueno 에는 항변비제만큼 두드러진 활성을 갖는 프로스타글란딘 유사체의 바이시클릭 호변체가 기재되어 있다. C-16 위치에서 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 치환되는 프로스타글란딘 유사체의 바이시클릭 호변체는 소량으로 변비를 완화하는데 사용될 수 있다.
U. S. 특허 공개 공보 2003/0130352 내지 Ueno 등에는, 프로스타글란딘 화합물이 염화물 채널, 특히 ClC 채널, 더욱 특히 ClC-2 채널을 개방하고 활성화시키는 것이 기재되어 있다.
U. S. 특허 공개 공보 2003/0119898 내지 Ueno 등에는 변비 치료 및 예방을 위한 할로겐화 프로스타글란딘 유사체의 특정 조성물이 기재되어 있다.
U. S. 특허 공개 공보 2004/0138308 내지 Ueno 등에는 염화물 채널 오프너(opener), 특히 프로스타글란딘 화합물이 복부 불쾌감 치료에 사용될 수 있고, 과민성 대장 증후군 및 기능성 소화불량과 같은 기능성 위장 장애 치료에 사용될 수 있음이 기재되어 있다.
MiraLaxTM (폴리에틸렌 글리콜 3350, 용액 용 NF 분말) 은 평균분자량이 3350 인 합성 폴리글리콜이며, 간헐적인 변비의 치료에 사용된다. 상기 제품은 기본적으로 2 주 이하 동안 사용된다. MiraLaxTM 을 지속적으로, 종종 또는 과도하게 사용하는 것은 전해질의 불균형 및 완하제에 대한 의존성을 야기시킬 수 있다 (MiraLaxTM 사용 설명서). MiraLaxTM 은 장의 내강에 불균형을 야기하고, 삼투적으로 상기 내강으로 유체를 흐르게 하는 삼투압제로 작용한다. 증가된 유체 수준은 대변을 부드럽게 하여 장 운동을 촉진시킨다.
마찬가지로, 상술한 ClC-2 염화물 채널 활성화제는 장의 내강으로 염화물 분비를 자극시켜, 삼투 메카니즘을 통해 물이 내강으로 흘러 차례로 장 운동을 촉진시키는 기능을 하는 것으로 여겨진다. 특정 프로스타글란딘 화합물이 이온 채널 활성화제이고, MiralaxTM 와 같이 삼투적인 방법으로 본질적으로 작용하는 것으로 여겨지면, 상기 프로스타글란딘 화합물을 장기간 사용시 MiraLaxTM 에서 발견되는 단점들 역시 가질 것으로 예상된다. 따라서, MiralaxTM 처럼, 상기의 사용은 실제로는 수 주까지로 제한될 것이다.
Zelnorm® (테가세로드 말레에이트) 는, 제 1 차 장 증상이 변비인 과민성 대장 증후군 (IBS)을 앓고 있는 여성의 단기 치료용으로 지시된다. 288 명의 남성이 가담된 두 가지의 무작위한 속임약-제어된, 이중 맹검 연구에서, 속임약과 Zelnorm® 응답률간의 유의한 차이는 없었다. 변비와 함께 IBS 를 앓고 있는 남성에 있어서 Zelnorm® 의 안정성 및 유효성은 확증되지 않았다. 더욱이, 65 세 이상의 환자들로 이루어진 하위 집단 분석에서는, Zelnorm® 이 속임약 보다 유의한 치료 효과를 나타내지 않았다. 즉, 만성 특발 변비를 앓고 있는 65 세 이상의 환자들에게 있어서 Zelnorm® 의 유효성은 확증되지 않았다. 또한, 환자들이 Zelnorm® 복용을 중단한 경우에는, 1 또는 2 주 이내로 증상이 다시 돋을 수 있다 (Zelnorm® 사용 설명서).
본 발명의 개요
그러나, 본질적으로 삼투적인 메카니즘 작용에도 불구하고, 본 발명자들은 놀랍게도 일정한 할로겐화 프로스타글란딘 화합물을 인간 환자가 장기간 복용 동안 이용시에 전해질 이동이 없음을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은 할로겐화 프로스타글란딘 화합물이 장기간 치료에 유효하며, 실질적으로 상기 화합물을 이용한 장기간 치료를 중지한 후 어떠한 반동 효과도 볼 수 없었음을 발견했다.
더욱이, 본 발명자들은 할로겐화 프로스타글란딘 화합물은 위장 장애를 앓고 있는 환자의 삶의 질을 개선시키고, 남성 및 여성 환자, 심지어는 65 세 이상의 환자를 치료하는데 있어서 유사하게 유효함을 발견하였다.
즉, 본 발명은 인간 대상체의 위장 장애에 대한 장기간 치료 방법을 제공하며, 여기서 유효량의 하기 화학식 I 로 나타낸 프로스타글란딘 화합물 및/또는 이의 호변체를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것이 포함된다:
[화학식 I]
Figure pat00008
[식 중, W1 및 W2 는
Figure pat00009
또는
Figure pat00010
이고;
R3 및 R4 는 수소이거나; 또는 이들 중 하나는 OH 이고, 나머지 하나는 수소이며;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이나, 단 이들 중 하나 이상은 할로겐이고;
R2 는 수소 또는 알킬이고;
Y 는 옥소, 할로겐, 알킬, 히드록시 또는 아릴로 치환 또는 비치환되는, 포화 또는 불포화 C2 -10 탄화수소 사슬이고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 작용성 유도체이고;
R1 는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬옥시, 아릴, 또는 아릴옥시로 치환 또는 비치환되는, 포화 또는 불포화, 직쇄-, 분지쇄- 또는 고리-형성 저급 탄화수소; 저급 시클로알킬; 저급 시클로알킬옥시; 아릴; 또는 아릴옥시이고;
C-13 및 C-14 위치간의 결합은 이중 또는 단일 결합이고,
C-15 위치에서 입체 배치는 R, S 또는 이의 혼합이다].
본 발명은 또한 남성 인간 대상체 또는 65 세 이상의 인간 대상체에서의 위장 장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 유효량의 화학식 I 로 나타낸 프로스타글란딘 화합물 및/또는 이의 호변체를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것이 포함된다.
또한 본 발명은 위장 장애를 앓고 있는 인간 대상체의 삶의 질을 개선시키는 방법을 제공하며, 여기서 유효량의 화학식 I 로 나타낸 프로스타글란딘 화합물 및/또는 이의 호변체를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것이 포함된다.
본 발명의 방법의 각 구현예에서, PG 화합물의 전체 하루 투여량은 바람직하게는 6 ~ 96 ㎍ 일 수 있다.
본 발명의 방법은 상기에 동정된 프로스타글란딘 화합물 및/또는 이의 호변체를 포함하는 약제학적 조성물을 치료할 대상체에 투여함으로써 실시될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 국면에서, (i) 유효량의 화학식 I 로 나타낸 프로스타글란딘 화합물 및/또는 이의 호변체 및 (ii) 약제학적으로 적합한 부형제를 포함하는 인간 대상체에서의 위장 장애의 장기간 치료를 위한 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명은 남성 및 여성 환자 둘 모두, 또는 65 세 이상의 인간 대상체의 위장 장애 치료를 위한, (i) 유효량의 화학식 I 로 나타낸 프로스타글란딘 화합물 및/또는 이의 호변체 및 (ii) 약제학적으로 적합한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 (i) 유효량의 화학식 I 로 나타낸 프로스타글란딘 화합물 및/또는 이의 호변체 및 (ii) 약제학적으로 적합한 부형제를 포함하는 위장 장애를 앓고 있는 환자의 삶의 질을 개선시키기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 상기에 정의된 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I 로 나타낸 프로스타글란딘 화합물 및/또는 이의 호변체의 용도가 제공된다.
도 1 은 6 개월 치료 동안 변비의 중증도를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 12 개월 치료 동안 변비의 중증도를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 6 개월 치료 동안 복부 팽만을 나타내는 그래프이다.
도 4 는 12 개월 치료 동안 복부 팽만을 나타내는 그래프이다.
도 5 는 6 개월 치료 동안 복부 불쾌감을 나타내는 그래프이다.
도 6 은 12 개월 치료 동안 복부 불쾌감을 나타내는 그래프이다.
도 7 은 주 당 장 운동의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 8 은 복부 팽만에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
도 9 는 복부 불쾌감에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
도 10 은 변비의 중증도에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
도 11 은 힘주기에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
도 12 는 굳기에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
도 13 은 장 운동에 있어서 남성 대 여성 환자에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
도 14 는 장 운동에 있어서 나이에 의한 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명에서, "유효량" 이란, 치료될 환자의 연령, 체중, 상태, 요망하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 기초하여 결정될 수 있다. 본 발명에 따르면, 투여될 프로스타글란딘 화합물의 양은 1 일 당 0.001 ~ 1000 ㎍/체중kg, 더욱 바람직하게는, 0.01 ~ 100 ㎍/체중kg 및 가장 바람직하게는 0.1 ~ 10 ㎍/체중kg일 수 있다. 투여 빈도는 1 일 당 1 회 이상, 바람직하게는, 2 회 이상일 수 있다. 환자에게 투여되는 전형적인 투여량은 1 일 당 약 6 ~ 96 ㎍ 이다. 본 발명의 상세한 설명 및 청구항에 따르면, 투여량은 체중이 약 60 kg 인 환자를 기준으로 결정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 측정 단위와 관련하여 사용되는 용어 "약" 이란, +/- 30%, 바람직하게는 +/- 20% 및 특히 +/- 10% 로 정의될 수 있다. 예를 들어, 바람직하게는 약 6 ~ 96 ㎍ 의 전체 일일 투여량은 5.4 ~ 105.6 ㎍ 를 의미한다. 바람직한 투여량은 약 6 ~ 72 ㎍ 의 범위이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 투여량은 약 6 ~ 60 ㎍ 의 범위이다. 예를 들어, 상기 할로겐화 화합물의 투여량은 약 8 ~ 48 ㎍ 일 수 있다.
(i) 화학식 I 의 프로스타글란딘 화합물
본 발명은 하기 화학식 I 로 나타낸 프로스타글란딘 화합물을 이용한다:
[화학식 I]
Figure pat00011
[식 중, W1 및 W2 는
Figure pat00012
또는
Figure pat00013
이고;
R3 및 R4 는 수소이거나; 또는 이들 중 하나는 OH 이고, 나머지 하나는 수소이며;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이나, 단 이들 중 하나 이상은 할로겐이고;
R2 는 수소 또는 알킬이고;
Y 는 옥소, 할로겐, 알킬, 히드록시 또는 아릴로 치환 또는 비치환되는, 포화 또는 불포화 C2 -10 탄화수소 사슬이고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 작용성 유도체이고;
R1 는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬옥시, 아릴, 또는 아릴옥시로 치환 또는 비치환되는, 포화 또는 불포화, 직쇄-, 분지쇄- 또는 고리-형성 저급 탄화수소; 저급 시클로알킬; 저급 시클로알킬옥시; 아릴; 또는 아릴옥시이고;
C-13 및 C-14 위치간의 결합은 이중 또는 단일 결합이고,
C-15 위치에서 입체 배치는 R, S 또는 이의 혼합이다].
상기 화학식에서, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함하는 것으로 사용된다. 특히 바람직한 X1 및 X2 에 대한 할로겐 원자는 불소 원자이다.
R1 및 Y 에 대한 정의에서 용어 "불포화" 란, 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이에 단리, 분리 또는 연속적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것으로 의도된다. 통상적인 명칭법에 따르면, 두 개의 연속 위치 사이에서 불포화 결합은 2 개의 위치 중 낮은 수를 지칭함으로써 나타내어지며, 두 개의 말단 위치 사이에서 불포화 결합은 양 위치를 지칭함으로써 나타내어진다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에 걸친 용어 "저급" 은 달리 언급되지 않는다면, 탄소수 1 내지 6 의 기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "고리" 는 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬옥시, 아릴 또는 아릴옥시를 지칭한다.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 지칭하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "저급 알콕시" 란 저급 알킬-O-기를 지칭하며, 여기서 저급 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "저급 알카노일옥시" 는 화학식 RCO-O-로 나타낸 기를 지칭하며, 여기서 RCO- 는 아세틸기와 같이 상기에서 정의된 저급 알킬의 산화로 형성된 아실기이다.
용어 "저급 시클로알킬" 은 상기에서 정의한 저급 알킬기의 고리화에 의해 형성된 시클릭기를 지칭하나, 3 개 이상의 탄소 원자를 함유하고 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "저급 시클로알킬옥시" 는 저급 시클로알킬-O-기를 지칭하며, 여기서 저급 시클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "아릴"은 비치환 또는 치환 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기(바람직하게는 모노-시클릭기), 예를 들어, 페닐, 나프틸, 톨릴, 자일릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸르자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미드릴, 피라질, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴로노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸릴, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤조티아졸릴 및 페노티아지닐을 지칭한다. 치환기의 예는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬로, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기에서 정의된 바 대로이다.
용어 "아릴옥시" 는 화학식 ArO- 로 나타낸 기를 지칭하며, 여기서 Ar 은 상기에서 정의된 아릴이다.
용어 A 의 "작용성 유도체" 는 염 (바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적합한 "약제학적으로 허용가능한 염" 에는 통상적으로 사용되는 비(non) 독성 염, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리토금속 염 (예컨대, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어, 아민 염 (예컨대, 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 시클로헥실아민 염, 벤질아민 염, 피페리딘 염, 에틸렌디아민 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄 염, 모노메틸- 모노에탄올아민 염, 프로카인 염 및 카페인 염), 염기성 아미노산 염 (예컨대, 아르기닌 염 및 리신 염), 테트라알킬 암모늄 염 등이 포함된다. 상기 염은 예를 들어 대응하는 산 및 염기로부터 또는 염 교환에 의한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
에테르의 예에는 알킬 에테르, 예를 들어, 저급 알킬 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르, 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예컨대 올레일 에테르 및 리노레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의 치환된 아릴 에테르, 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르, 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르가 포함된다.
에스테르의 예에는 지방족 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시 (저급) 알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의 치환된 아릴 에스테르, 예컨대, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르가 포함된다.
A 의 아미드란, 화학식 -CONR'R" 로 나타낸 기를 의미하며, 여기서 각각의 R' 및 R" 은 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐을 의미하고, 예를 들어, 저급 알킬 아미드, 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드, 예컨대 아닐리드 및 톨루이다이드; 및 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드, 예컨대 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐-아미드 및 톨릴술포닐아미드를 포함한다.
Y 의 예에는, 예를 들어 하기의 기가 포함된다:
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
및
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
또한, Y 의 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환된다.
A 가 -COOH 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것이 바람직하다.
X1 및 X2 둘 모두가 할로겐 원자인 것이 바람직하고, 불소 원자인 것이 더욱 바람직하다.
W1 = O 인 것이 바람직하다.
W2 는
Figure pat00017
또는
Figure pat00018
(식 중, R3 및 R4 둘 모두는 수소 원자임)인 것이 바람직하다.
Y 는 탄소수 6 내지 8 의 비치환, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬인 것이 바람직하다.
R1 은 탄소수 1 내지 6 의 탄화수소인 것이 바람직하고, 탄소수 1 내지 4 인 것이 더욱 바람직하다. R1 이 탄소수 1 의 1 또는 2 개의 측쇄를 가질 수 있다.
R2 는 수소인 것이 바람직하다.
가장 바람직한 구현예는, A 는 -COOH 이고; Y 는 (CH2)6 이고; W1 = O 이고; W2 는
Figure pat00019
또는
Figure pat00020
(식 중, R3 및 R4 둘 모두는 수소임)이고; R2 는 수소이고; X1 및 X2 는 불소이고; R1 은 (CH2)3CH3 또는 CH2CH(CH3)CH2CH3 인 화학식 I 의 프로스타글란딘 화합물이다.
본 발명의 활성제 또는 화학식 I 의 PG 화합물은 고체 상태로 바이시클릭 화합물로서 존재하나, 용매에 용해되는 경우에는, 화합물의 일부가 호변체를 형성한다. 물의 부재하에서, 화학식 I 로 나타낸 화합물은 우세하게 바이시클릭 구조의 형태로 존재한다. 수성 매질에서는, 예를 들어 C-15 위치에서 케토 부분 및 물 분자 사이에서 수소 결합이 일어나 바이시클릭 고리 형성을 방해한다고 여겨진다. 더욱이, C-16 위치에서 할로겐 원자는 바이시클릭 고리 형성을 촉진시키는 것으로 여겨진다. 하기에 나타낸 C-11 위치에서 히드록시 및 C-15 위치에서 케토 부분 사이에서의 호변이성 현상은 13,14 단일 결합 및 C-16 위치에서 2개의 불소 원자를 가진 화합물의 경우에 특히 두드러진다.
따라서, 본 발명은 할로겐화 프로스타글란딘 화합물의 이성질체를 포함할 수 있다. 예를 들어, C-15 위치에 케토기 및 C-16 위치에 할로겐 원자를 가진 모노-시클릭 호변체를 하기에 나타냈다.
Figure pat00021
모노시클릭 형태의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 통상적인 프로스타글란딘 명칭법에 따라, 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 으로 지칭될 수 있다.
(ii) 약제학적으로 적합한 부형제
본 발명에 따라, 약제학적 조성물은 어느 형태로도 제형화될 수 있다. 따라서, 약제학적으로 적합한 부형제는 조성물의 요망되는 형태에 따라 선택될 수 있다. 본 발명에 의하면, "약제학적으로 적합한 부형제"는 본 발명의 활성 성분과 조합되고 요망되는 형태를 제조하기에 적합한 불활성 물질을 의미한다.
예를 들어, 본 발명의 구강 투여용 고체 조성물은 정제, 제제, 과립 등을 포함할 수 있다. 상기 고체 조성물에서, 하나 이상의 활성 성분은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등과 혼합될 수 있다.
통상적인 반응 마무리(work-up) 에 따르면, 조성물은 비활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 붕해제, 예컨대 섬유성 칼슘 글루코네이트; 안정화제, 예컨대 시클로덱스트린, 예를 들어, α,β- 또는 γ-시클로덱스트린; 에테르화 시클로덱스트린, 예컨대 디메틸-α-, 디메틸-β-, 트리메틸-β-, 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 분지형 시클로덱스트린, 예컨대 글루코실-, 말토실-시클로덱스트린; 포르밀화 시클로덱스트린, 황함유 시클로덱스트린; 인지질 등을 함유할 수 있다. 상기 시클로덱스트린을 사용하는 경우에는, 시클로덱스트린 함유 화합물이 종종 형성되어 안정성을 증진시킬 수 있다. 대안적으로, 종종 인지질을 리포솜 형성에 사용해 안정성을 증진시킬 수 있다.
정제 또는 알약이 위 또는 장에 가용성인 필름, 예컨대 필요에 따라 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트로 코팅될 수 있다. 더욱이, 상기는 젤라틴과 같은 흡수성 물질과 함께 캡슐로서 형성될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 할로겐화 프로스타글란딘 화합물의 액체 함유물과 함께 연성(soft) 젤라틴 캡슐에서 제형화된다. 본 발명에서 사용되는 중쇄 지방산 트리글리세리드의 예에는 분지쇄를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 14 의 포화 또는 불포화 지방산 트리글리세리드가 포함된다. 바람직한 지방산은 직쇄형 포화 지방산, 예를 들어, 카프로산 (C6), 카프릴산 (C8), 카프릭산 (C10), 라우르산 (C12) 및 미리스트산 (C14)이다. 또한, 둘 이상의 중쇄 지방산 트리글리세리드는 조합해서 사용될 수 있다. 또한, 적합한 부형제는 공개된 PCT 출원 WO 01/27099 에 개시되어 있다.
경구 투여를 위한 액형 조성물은 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함하는 엘릭시르(elixir), 유탁액, 용액, 현탁액 또는 시럽 형태일 수 있다. 상기 조성물은 불활성 희석제에 더해, 첨가제, 예컨대 윤활제, 감미제, 풍미제, 보존제, 가용화제, 산화방지제 등을 함유할 수 있다. 첨가제는 약제학적 분야에서 임의의 일반 교본에 기술된 것에서부터 선택될 수 있다. 상기 액형 조성물은 연질 캡슐에 직접적으로 둘러싸일 수 있다. 본 발명의 조성물은 좌약, 관장제 등일 수 있다. 상기는 예를 들어, 멸균 수용액 또는 멸균 비수용액, 현탁액, 유탁액 등의 형태일 수 있다. 수용액, 현탁액 또는 유탁액용 부형제의 예에는, 예를 들어, 증류수, 생리식염수 및 링거액이 포함될 수 있다.
비수용액, 현탁액 또는 유탁액용 부형제의 예에는, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 트리글리세리드, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 알콜, 예컨대 에탄올, 폴리소르베이트 등이 포함될 수 있다. 상기 조성물에는 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 항산화제 등이 함유될 수 있다.
본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은 비경구 또는 경구 투여용일 수 있으며, 경구로 적용할 수 있는 조성물이 바람직하다. 한 예에서, 활성 성분은 바람직하게 중쇄 지방산 트리글리세리드에 용해되고 캡슐로 채워진다.
본 발명의 방법에 의해, 본 발명의 조성물은 좌약, 관장제 등을 이용한 비경구 투여를 포함하는 경구 또는 비경구 투여로, 전신적 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 1일 1회 내지 수 회 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 전체 1일 투여량은 약 6 ~ 96 ㎍, 더욱 바람직하게는 약 6 ~ 72 ㎍, 보다 더욱 바람직하게는 약 6 ~ 60 ㎍, 특히, 8 ~ 48 ㎍ 이다. 투여량은 의사의 판단, 환자의 연령 및 체중, 상태, 치료 효과, 투여 경로, 치료기간 등에 따라 다소 가변적일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적인 전해질 이동 없음"이란, 치료 기간 동안에 전해질 불균형이 공지된 전해질 분균형 유도제에 의해 유도된 것보다 훨씬 덜함을 의미한다. 또한, 용어 "실질적인 전해질 이동 없음"이란, 치료된 환자의 혈청 전해질 수준이 임상학자가 이해할 수 있는 임상적으로 일반적인 범위 내에 있음을 지칭한다. 상기에 기술된 바와 같이, 변비 치료에 사용되는 MiraLaxTM 은 전해질 불균형을 유도해 다른 것들 중에서도 위험한 심장 문제를 야기할 수 있다. 반면에 하기 실시예에서 나타냈듯이, 본 발명에 사용된 프로스타글란딘 화합물은 장기간 투여됨에도 불구하고 실질적인 전해질 이동을 유도하지 않는다.
또한, 하기 실시예에는, 본 발명의 약제학적 조성물을 이용한 지속적 치료를 중단한 후, 상기 조성물은 어떠한 반동성 변비(rebound constipation) 또는 다른 불편함을 유도하지 않음이 나타난다. 따라서, 본 발명의 조성물이 장기 치료에 유용하다는 것이 야기될 수 있다.
더욱이, 변비 및 IBS 환자 양자 모두에서의 삶의 질 평가로, 본 화합물이 상기 환자의 삶의 질을 개선시킨다는 것을 알았다.
본 발명에 따르면, 본 화합물은 위장 장애의 장기간 치료에 유용하다. 남성 및 여성 환자를 치료하는데 있어서 상기는 유사하게 유효하다. 또한, 65 세 이상의 환자를 치료하는데 있어서도 유용하다.
본원에서 사용되는 "위장 장애"에는 이에 제한되는 것은 아니지만 예를 들어, 급성 또는 만성 변비, 기능성 위장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 및 기능성 소화불량, 위궤양, 대장 또는 소장 궤양 및 복부 불쾌감이 포함된다.
이에 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 기능성 변비, 예컨대 이완 변비(relaxing constipation), 경직성 변비, 직장성 변비 및 수술후 장 막힘증; 수술후 유착에 의한 협착증 및 장 질환에 의한 기질적 변비(organic constipation); 및 아편유사제와 같은 약물에 의해 유도되는 변비가, 치료될 변비 유형에 포함된다.
변비를 완화 또는 예방하는 것에 덧붙여, 본 조성물은 대변에 힘주는 것에 의한 심장혈관질환 또는 탈장을 환자로부터 예방하거나 또는 항문직장 질환을 격는 환자의 배설물을 연화시키는데 사용될 수 있다. 또한, 본 조성물은 내시경 검사, 또는 진단 절차 또는 외과적 절차, 예컨대 대장내시경 검사, 바륨 관장제 X-선 및 정맥신우 조영술, 및 응급 절차, 예컨대 독 제거 등을 위한 응급 위장 플러쉬(flush)를 위한 준비로 위장관을 세척하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 조성물이 이를 필요로 하는 남성인 인간 대상체 또는 65 세 이상의 인간 대상체에서 위장을 세척하는데 사용되는 구현예를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"에는, 예방, 진료, 증상 완화, 증상 약화 및 진행 저지와 같은 제어의 임의적 수단이 포함된다. 본원에서 사용되고 있는 용어 "장기간 치료" 란, 2 주 이상 동안 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 화합물은 치료 전체 기간 동안 매일 투여될 수 있거나 또는 1 일 내지 수 일 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 더 자세한 사항은 시험 실시예를 참고로 하여 하기에 설명될 것이나, 이에 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
(방법)
다병원, 개방형(open-label) 연구를 수행하여, 간헐적인 변비를 앓고 있는 대상체에게 24 주 (6 개월) 또는 48 주 (12 개월) 동안 매일 투여할 때 48 ㎍ 의 화합물 A (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1) (1일 2회 24 ㎍의 화합물 A) 의 안정성을 평가했다. 중질 대변, 불완전 배변, 힘주기와 같은 한 가지 이상의 관련 증상 및 3 개월 이상 동안 만성 변비(1 주일에 3 회 미만의 SBM 발생)를 앓았던 입증된 병력을 가진 환자를 등록했다. 14 일의 약물 없는 장세척 기간(drug-free washout period) 후에, 상기 환자를 48 주 동안 경구적으로 48 ㎍ 의 화합물 A (1 일에 2 회 24 ㎍ 의 화합물 A)를 수여했다.
이러한 연구에서, 하기 매개변수를 평가했다.
1) 전해질 균형
환자의 혈청(n = 299) 에서 나트륨, 칼륨, 염화물, 칼슘, 마그네슘 및 인 이온 농도를 화합물 A 치료 개시 전, 및 6 주 후, 12 주 후, 18 주 후, 24 주 후, 30 주 후, 36 주 후, 48 주 후 및 50 주 후에 측정했다.
전해질 패널(panel)에 대한 실험실 표준값을 중앙 연구소의 통상적인 기준 범위에서 취했다.
2) 변비의 중증도, 3) 복부 팽만 및 4) 복부 불쾌감
각 매개변수 (변비의 중증도, 복부 팽만 또는 복부 불쾌감) 을, 6 개월 (n=246) 또는 12 개월 (n=304) 치료 동안 환자에서, 0(무), 1(양호), 2(보통), 3(중증) 및 4(매우 중증)의 척도로 평가했다.
(결과)
1) 전해질 균형
하기 표 1 에 나타낸 바와 같이, 화합물 A 를 이용한 치료는 환자의 혈청 중 나트륨, 칼륨, 염화물, 칼슘, 마그네슘 및 인 이온 농도에 영향을 끼치지 않았다. 이러한 결과로부터 화합물 A 가 장기간 투여 기간에 걸쳐서 전해질의 실질적인 이동을 유도하지 않음이 입증되었다.
Figure pat00022
2) 변비의 중증도 (6 및 12 개월), 3) 복부 팽만 (6 및 12 개월) 및 4) 복부 불쾌감 (6 및 12 개월) 을 도 1 내지 도 6 에 각각 나타내었다.
도 1 내지 도 6 에서 나타낸 바와 같이, 화합물 A 는 6 개월 및 12 개월 치료 동안 유효하다.
실시예 2
(방법)
다병원, 이중 맹검, 무작위, 속임약-제어된 연구를 수행하여, 사(4) 주의 적극 치료(48 ㎍ 화합물 A 전체 1일 투여량) 및 삼 (3) 주 무작위 금단 기간 후에, 전체 모집단의 일부에서 후-치료 응답성을 평가했다. 중질 대변, 불완전 배변, 힘주기와 같은 한 가지 이상의 관련 증상 및 6 개월 이상 동안 만성 변비(1 주일에 3 회 미만의 SBM 발생)를 앓았던 입증된 병력을 가진 환자를 등록했다. 14 일의 약물 없는 장세척 기간 후에, 상기 환자를 28 일 동안에는 48 ㎍ 의 화합물 A (전체 1일 투여량) 후, 21 일 동안에는 0 또는 48 ㎍ 의 화합물 A (전체 1일 투여량)를 경구적으로 수여했다.
이러한 연구에서, 하기 매개변수를 평가했다.
1) 주 당 장 운동
2) 복부 팽만
3) 복부 불쾌감
4) 변비의 중증도
5) 힘주기
6) 굳기
각각의 매개변수 (복부 팽만, 복부 불쾌감, 변비의 중증도 또는 힘주기)를 환자에서, 0(무), 1(양호), 2(보통), 3(중증) 및 4(매우 중증)의 척도로 평가했다. 굳기를 0(매우 설사함), 1(설사함), 2(보통), 3(단단함) 및 4(매우 단단함, 작은 덩어리)의 척도로 평가했다.
(결과)
1) 주 당 장 운동, 2) 복부 팽만, 3) 복부 불쾌감, 4) 변비의 중증도, 5) 힘주기 및 6) 굳기를 도 7 내지 도 12 에 각각 나타냈다.
도 7 내지 도 12 에 나타낸 바와 같이, 화합물 A 를 이용한 치료를 중지한 후 실질적으로 반동 효과를 관찰할 수 없었고, 화합물 A 의 효능은 상기 치료를 정지시킨 후에서도 유지되었다.
상기 결과는 환자의 삶의 질이 화합물 A 의 투여에 의해 개선됨을 의미한다.
실시예 3
(방법)
과민성 대장 증후군 (IBS) 을 앓고 있는 환자를 48 주 동안 48 ㎍ 의 화합물 A (1 일 2 회 24 ㎍ 의 화합물 A) 로 치료하였다.
이러한 연구에서, 본 발명자는 하기 매개변수를 평가했다.
1) 복부 불쾌감
2) 복부 팽만
3) 변비의 중증도
복부 불쾌감 및 복부 팽만 각각을 환자에서 0(무), 1(양호), 2(보통), 3(중증) 및 4(매우 중증)의 척도로 평가했다. 변비의 중증도를 환자에서 0 (매우 설사함), 1(설사함), 2(보통), 3(단단함) 및 4(매우 단단함)의 척도로 평가했다.
(결과)
1) 복부 불쾌감, 2) 복부 팽만 및 3) 변비의 중증도를 표 2 내지 표 4 각각에 나타냈다.
표 2 내지 표 4 에 나타낸 바와 같이, 화합물 A 는 IBS 환자의 12 개월 치료 동안 유효하다.
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028

실시예 4
(방법)
다병원, 병렬 그룹(parallel-group), 이중 맹검, 속임약-제어된 연구를 수행해, 남성 및 여성 환자에서 자발적 장 운동의 주간 횟수에 대힌 화합물 A 의 효과를 비교했다. 간헐적인 변비를 앓고 있는 남성 및 여성 환자에게 4 주 동안 48 ㎍ (총 1 일 투여량)의 화합물 A (1 일 2 회 24 ㎍ 의 화합물 A) 를 수여했다. 환자의 장 운동을 치료 동안 기록했다.
(결과)
남성 대 여성 환자에서의 자발적 장 운동의 주간 횟수에 대한 48 ㎍ 의 화합물 A 의 효과를 도 13 에 나타냈다.
도 13 에 나타낸 바와 같이, 화합물 A 는 남성 및 여성 환자 양자 모두에 있어서 상당히 유효했다. 남성 및 여성 환자간의 효과에 있어서 현저한 차이는 없었다.
실시예 5
(방법)
다병원, 병렬 그룹, 이중 맹검, 속임약-제어된 연구를 수행해, 간헐적인 변비를 앓고 있는 상이한 연령대의 환자들 사이에서 자발적 장 운동의 주간 횟수 개선에 대한 화합물 A 의 효과를 비교하였다. 환자에게 4 주 동안 48 ㎍ (전체 1일 투여량) 의 화합물 A (1 일 2 회 24 ㎍ 의 화합물 A) 를 수여했다. 환자의 장 운동을 치료 동안 기록했다.
(결과)
결과를 도 14 에 나타냈다. 도 14 에 나타낸 바와 같이, 화합물 A 는 모든 연령대 집단 및 심지어는 65 세 이상의 환자들에게도 상당히 유효했다.
실시예 6
(방법)
48 주 다병원 연구를 수행해, 간헐적인 변비를 앓고 있는 대상체에 있어서, 48 ㎍ (전체 1일 투여량)의 화합물 A 의 안정성 및 효능을 평가했다. 중질 대변, 불완전 배변, 힘주기와 같은 한 가지 이상의 관련 증상 및 3 개월 이상 동안 변비(1 주일에 3 회 미만의 SBM 발생)를 앓았던 입증된 병력을 가진 환자를 등록했다. 14 일의 약물 없는 장세척 기간 후에, 상기 환자를 48 주 동안 매일 48 ㎍ 의 화합물 A (1 일 2 회 24 ㎍ 의 화합물 A)을 경구적으로 수여했다.
대상체는 Medical Outcomes Study(의학 결과 연구: MOS) 36-항목 단 형태(SF-36), 즉 종래에 사용된 QOL 평가 형태를 등록시(기준선) 및 치료 말기(48 주)에 완료했다. MOS SF-36 (Med Care 30(6), 473-483, 2000) 의 구성요소를 하기에 약술하였다:
신체적 구성요소: 신체적 기능, 신체적 역할, 체통 및 일반적 건강.
정신적 구성요소: 활력, 사회적 기능, 정서적 역할 및 정신적 건강.
8 가지 구성 요소 각각을 누락 변수 추정(imputing missing variable) 에 대한 발표자의 가이드라인을 포함해, 발표자의 가이드라인 범위 내에서 점수를 매겼다. 치료 말기(48 주)에 각 8 개의 구성 요소 값에 있어서 기준선으로부터의 변화를 기록하고 대응 T 검정(paired t-test)으로 평가했다.
(결과)
표 5 에 나타낸 바와 같이, 8 개의 구성요소 값 각각에 있어서, 평균 기준선 값은 대상체 모집단이 일반적으로 건강함을 의미하는 47 과 52 사이였다. 48 주에서 각각의 구성 요소 값에 대한 기준선으로부터의 평균 변화는 작은 증가를 보였으며, 이는 각 카테고리에서의 개선의 지표이다. 0 과 상당히 차이나는 개선이 신체적 기능, 신체적 역할, 체통, 일반적 건강, 활력, 사회적 기능 및 정신적 건강의 구성 요소에 있어서 48 주에 관찰되었다. 상기 결과는 화합물 A 가 환자의 QOL 을 개선시킴을 나타낸다.
Figure pat00029

실시예 7
(방법)
12-주, 이중 맹검, 무작위 연구를 수행해, 과민성 대장 증후군(IBS)를 앓고 있는 대상체에게 16 ㎍, 32 ㎍ 및 48 ㎍ (전체 1 일 투여량) 의 화합물 A 를 경구 투여시 안정성 및 효능을 평가했다.
환자는 기준선, 4 주, 12 주, 연구 말기에서 IBS QOL 질문서에 응답하였고, 상기 질문서 결과를 IBS QOL 사용자 매뉴얼(A Quality of Life Measure for Persons with Irritable Bowel Syndrome (IBS-QOL): User's Manual and Scoring Diskette for United States Version. Seattle, Washington: University of Washington; 1997) 에 따라 숫자 기록하였다. 환산 값(scaled score)을 모든 분석에 대해서 사용하고, 상기 값들을 하기와 같이 사용자 매뉴얼에 따라 계산했다:
환산 값 = ([IBS-QOL 항목의 합 - 가장 낮은 가능한 값 ] / 가능한 원 값 범위)) × 100
4 주, 12 주 및 연구 말기에 기준선으로부터의 변화를 전체 값 평균 및 도메인 값 평균(불쾌감, 활동 방해, 신체 상, 건강 걱정, 음식 회피, 사회적 반응, 성적(sexual) 및 관계)에 대해서 평가했다.
(결과)
LOCF(Last observation carried forward:최종 관찰 전방분석) 없이 분석한 IBS-QOL 값에서의 기준선으로부터의 평균 변화 요약을 표 6 내지 표 8 에 나타냈다.
이러한 자료는 기준선으로부터의 변화가 모든 군에 있어서 0 으로부터 상당히 차이남을 의미한다. 일반적으로, 16 ㎍ 의 화합물 A 군은 QOL 전반에 대해서 및 모든 특정 영역에서의 모든 군의 기준선으로부터 가장 커다란 개선을 나타내었다.
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032

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  1. 본원 명세서에 기재된 조성물
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