KR20140015387A

KR20140015387A - 개선된 샘플링 시간 오프셋을 갖는 전기화학적 분석에서의 커패시턴스 검출

Info

Publication number: KR20140015387A
Application number: KR1020137024882A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 엘더
Original assignee: 라이프스캔 스코트랜드 리미티드
Priority date: 2011-02-24
Filing date: 2011-08-10
Publication date: 2014-02-06
Also published as: RU2013143142A; EP2678670B1; US20110208435A1; US20140332415A1; JP2014506676A; ES2559663T3; WO2012114055A1; RU2596793C2; CN103392129B; EP2678670A1; EP2678678A1; CA2828100A1; JP2014506675A; US9645104B2; AU2011360141A1; JP5695219B2; HK1200529A1; HK1193464A1; ES2543911T3; RU2571285C2

Abstract

전기화학 검사 셀의 커패시턴스를 결정함으로써 전기화학 바이오센서 검사 셀의 충전 충분성을 결정하는 방법 및 시스템이 제공된다.

Description

개선된 샘플링 시간 오프셋을 갖는 전기화학적 분석에서의 커패시턴스 검출{CAPACITANCE DETECTION IN ELECTROCHEMICAL ASSAY WITH IMPROVED SAMPLING TIME OFFSET}

우선권

본 출원은 2011년 2월 24일자로 출원된 선출원 제13/034,281호(대리인 문서 번호 DDI-5196) 및 2011년 2월 25일자로 출원된 국제 특허 출원 PCT/GB2011/000267호(대리인 문서 번호 P056478WO)의 일부 계속 출원으로서 35 USC§120 하에서 우선권의 이익을 주장하며, 이들 출원 둘 모두는 2010년 2월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/308,167호(대리인 문서 번호 DDI-5196)에 대한 우선권을 주장하며, 이들 출원 모두는 이에 의해 전체적으로 본 출원의 명세서에 참고로 포함된다.

생리학적 유체, 예를 들어 혈액 또는 혈액 유래 생성물에서의 분석물(analyte) 검출은 오늘날의 사회에서 그 중요성이 끊임없이 커지고 있다. 분석물 검출 분석은 임상 검사실 검사, 가정 검사 등을 비롯한 다양한 응용에 그 용도가 있으며, 여기서 그러한 검사의 결과는 다양한 질환 상태의 진단 및 관리에 있어서 중요한 역할을 한다. 관심대상의 분석물에는 당뇨병 관리를 위한 포도당, 콜레스테롤 등이 포함된다. 분석물 검출의 이러한 증가하는 중요성에 부응하여, 임상 용도와 가정 용도 둘 모두를 위한 다양한 분석물 검출 프로토콜 및 장치가 개발되었다.

분석물 검출에 채용되는 하나의 유형의 방법은 전기화학적 방법이다. 그러한 방법에서, 수성 액체 샘플이 2개의 전극들, 예컨대 상대 전극 및 작동 전극을 포함하는 전기화학 셀(electrochemical cell) 내의 샘플-수용 검사 셀에 넣어진다. 분석물은 분석물 농도에 대응하는 양으로 산화가능(또는 환원가능) 물질을 형성하기 위해 산화환원제와 반응하게 된다. 존재하는 산화가능(또는 환원가능) 물질의 양이 이어서 전기화학적으로 추정되고, 초기 샘플에 존재하는 분석물의 양에 관련된다.

그러한 시스템은 다양한 모드의 비효율 및/또는 오차가 있을 수 있다. 예를 들어, 온도의 변동은 이 방법의 결과에 영향을 줄 수 있다. 이는 방법이, 가정 응용에서 또는 제3 세계 국가에서 흔한 경우와 같이, 제어되지 않는 환경에서 수행될 때 특히 관련성이 있다. 샘플 크기가 정확한 결과를 얻기에 불충분할 때에 또한 오차가 발생할 수 있다. 부분적으로 충전된 검사 스트립은 어쩌면 부정확한 결과를 제공할 수 있는데, 그 이유는 측정된 검사 전류가 샘플로 습윤된 작동 전극의 면적에 비례하기 때문이다. 따라서, 부분적으로 충전된 검사 스트립은, 소정 조건 하에서, 음으로 편의되는(negatively biased) 포도당 농도를 제공할 수 있다.

이들 문제 중 일부를 완화시키기 위해, 바이오센서 연구자들은 검사 챔버의 충전 충분성(fill sufficiency)을 결정하는 데 검사 챔버의 커패시턴스(capacitance)를 사용하는 것에 의존하고 있다. 미국 특허 제6,856,125호; 제6,872,298호; 제7,195,704호; 및 제7,199,594호에 예가 도시 및 기술되어 있으며, 이들 모두는 이에 의해 본 출원에 참고로 포함된다.

본 발명자는 충전된 바이오센서 검사 스트립을 판단하는 데 있어서의 병렬 스트립 저항의 효과가 무시되었고, 이는 검사 스트립에서의 부정확한 높은 커패시턴스(capacitance) 측정으로 이어졌으며, 보다 낮은 병렬 저항에 직면할 때 특히 그러하다고 여기고 있다. 본 발명자의 발명의 예시적인 실시예는 이러한 효과를 고려하며, 이와 동시에 바이오센서 전기화학 검사 셀에서의 저항을 결정할 필요성을 제거한다.

일 태양에서, 검사 스트립의 전기화학 바이오센서 검사 셀의 커패시턴스를 결정하는 방법이 제공된다. 검사 챔버는 챔버 내에 배치되고 마이크로컨트롤러에 결합된 적어도 2개의 전극을 갖는다. 본 방법은 하기 단계에 의해 달성될 수 있다: 바이오센서 챔버 내에의 샘플의 침착시 샘플의 전기화학 반응을 개시하는 단계; 사전결정된 주파수의 진동 신호를 챔버에 인가하는 단계; 사전결정된 주파수에서 출력 신호의 사전결정된 사이클당 샘플링 레이트(sampling rate)에 기초해 출력 신호의 측정을 위한 제1 샘플링-시간 간격을 확인하는 단계; 제1 샘플링-시간 간격과는 상이한 제2 샘플링-시간 간격으로 챔버로부터 출력 신호를 샘플링하여서, 각각의 샘플링된 출력 신호의 크기가 제1 시간 간격으로 대신에 각각의 연속적인 제2 샘플링-시간 간격으로 측정되게 하는 단계; 샘플링 단계의 샘플링된 출력 신호에 기초해 챔버로부터의 진동 입력 신호와 출력 신호 사이의 위상각을 결정하는 단계; 및 위상각으로부터 챔버의 커패시턴스를 계산하는 단계. 이러한 태양의 변형예에서, 제2 샘플링-시간 간격은 제1 샘플링-시간 간격에 대한 사전결정된 오프셋 시간(offset time)에 기초하거나, 제1 샘플링-시간 간격은 출력 신호의 크기에 있어서의 각각의 계단 변화(step change) 사이의 지속기간을 포함하며; 오프셋 시간은 제1 샘플링-시간 간격의 퍼센트를 포함하며, 이 퍼센트는 제1 샘플링-시간 간격의 약 5% 내지 약 30%의 범위를 포함한다. 이러한 태양의 다른 변형예에서, 확인하는 단계는 사전결정된 주파수에서 신호의 하나의 파에 대한 지속기간을 결정하는 단계; 지속기간을 각각의 파에 대한 측정 샘플들의 수로 나누어 지속 시간(time duration)을 획득하는 단계; 및 제1 샘플링-시간 간격을 지속 시간과 대체로 동일하게 설정하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 변형예에서, 확인하는 단계는 출력 신호의 각각의 계단 변화 사이의 지속 시간을 결정하기 위해 출력 신호를 평가하는 단계; 및 제1 샘플링-시간 간격을 지속 시간과 대체로 동일하게 설정하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 태양에서, 오프셋 시간은 제1 샘플링-시간 간격의 퍼센트를 포함할 수 있고, 이 퍼센트는 제1 샘플링-시간 간격의 약 5% 내지 약 30%의 범위일 수 있음에 또한 유의한다. 이러한 태양의 추가의 변형예에서, 계산하는 단계는 출력 신호를 샘플링하는 데 사용되는 회로에서의 위상 천이를 고려하기 위해 위상각 보상을 갖는 커패시턴스를 계산하는 단계를 포함할 수 있다. 구체적으로, 계산하는 단계는 하기 형태의 수학식

(여기서,

C ≒ 커패시턴스;

≒ 총 전류;

≒ 총 전류와 저항기 전류 사이의 위상각;

≒ 위상각 보상;

f ≒ 주파수; 및

V ≒ 전압)에 의해 커패시턴스를 계산하는 단계를 포함할 수 있다.

다른 변형예에서, 위상각 보상은 약 3도와 약 20도 사이의 임의의 값을 포함할 수 있다. 보다 구체적인 변형예에서, 위상각 보상은 약 11도를 포함할 수 있다. 추가 변형예에서, 계산하는 단계는 주파수의 하나의 사이클에 걸쳐 챔버로부터 복수의 전류 출력들을 샘플링하는 단계; 샘플링된 전류 출력의 평균을 획득하는 단계; 복수의 전류 출력들의 각각의 샘플링된 전류로부터 평균을 차감하는 단계; 및 차감하는 단계로부터의 모든 음의 값들의 제곱 평균 제곱근(root-mean-squared) 값을 추출하여 총 전류 출력을 제공하는 단계를 포함할 수 있음에 유의한다. 대안적으로, 계산하는 단계는 샘플링하는 단계로부터, 음의 값으로부터 양의 값으로의 전류의 적어도 하나의 교차점(cross-over point)을 결정하는 단계; 및 전류가 양에서 음으로 또는 음에서 양으로 변하는 제1 각도를 결정하기 위해 전류의 적어도 하나의 교차점 근방에서 보간하는 단계를 포함할 수 있다. 전류의 적어도 하나의 교차점을 보간하는 단계는 전류가 양에서 음으로 또는 음에서 양으로 변하는 다른 각도를 결정하기 위해 샘플링하는 단계로부터 다른 교차점을 보간하는 단계; 및 제2 각도를 제공하기 위해 다른 각도로부터 대략 180도를 차감하는 단계를 포함할 수 있음에 또한 유의한다. 차감하는 단계는 제1 각도와 제2 각도의 평균을 계산하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 계산하는 단계는 진동 입력 전류와 출력 전류 사이의 각도의 차이를 위상각으로서 결정하는 단계를 포함할 수 있다.

다른 태양에서, 분석물 검사 스트립 및 분석물 측정기를 포함하는 분석물 측정 시스템이 제공된다. 분석물 검사 스트립은 반응물이 상부에 배치된 기판, 및 검사 스트립의 검사 챔버 내에서 반응물에 근접해 있는 적어도 2개의 전극들을 포함한다. 분석물 측정기는 2개의 전극들에 연결되도록 배치된 스트립 포트 커넥터, 전원, 및 스트립 포트 커넥터 및 전원에 전기적으로 결합된 마이크로컨트롤러를 포함한다. 마이크로컨트롤러는 바이오센서 챔버에서 전기화학 반응을 개시하고; 사전결정된 주파수의 진동 전압을 챔버에 인가하며; 사전결정된 주파수에서 출력 신호의 사전결정된 사이클당 샘플링 레이트에 기초해 출력 신호의 측정을 위한 제1 샘플링-시간 간격을 확인하고; 제1 샘플링-시간 간격과는 상이한 제2 샘플링-시간 간격으로 챔버로부터 출력 신호를 샘플링하여서, 각각의 샘플링된 출력 신호의 크기가 제1 시간 간격으로 대신에 각각의 연속적인 제2 샘플링-시간 간격으로 측정되게 하고; 샘플링된 출력 신호에 기초해 챔버로부터의 진동 전압과 전류 출력 사이의 위상각을 결정하고; 결정된 위상각에 기초해 챔버의 커패시턴스를 계산하도록 프로그래밍된다. 이 시스템에서, 제2 샘플링-시간 간격은 제1 샘플링-시간 간격에 대한 사전결정된 오프셋 시간에 기초한다. 부가적으로, 제1 샘플링-시간 간격은 출력 신호의 크기에 있어서의 각각의 계단 변화 사이의 지속기간을 포함할 수 있다. 구체적으로, 오프셋 시간은 제1 샘플링-시간 간격의 퍼센트를 포함할 수 있고; 퍼센트는 제1 샘플링-시간 간격의 약 5% 내지 약 30%의 범위를 가질 수 있다.

먼저 간략하게 기술된 첨부 도면과 관련하여 본 발명의 다양한 예시적인 실시예에 대한 이하의 보다 상세한 설명을 참조하여 읽어볼 때 이들 및 다른 실시예, 특징 및 이점이 당업자에게 명백하게 될 것이다.

본 명세서에 포함되고 이 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시예들을 예시하고, 상기 제공된 일반적인 설명 및 아래 제공된 상세한 설명과 함께, 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다(여기서, 동일한 도면부호는 동일한 요소를 나타낸다).
<도 1>
도 1은 분석물 검사 측정기 및 검사 스트립을 포함하는 예시적인 분석물 측정 시스템을 도시하는 도면.
<도 2>
도 2는 도 1의 측정기를 위한 예시적인 회로 기판의 단순화된 개략도.
<도 3a>
도 3a는 도 1의 검사 스트립의 분해 사시도.
<도 3b>
도 3b는 검사 챔버(61)의 개략 전기 모델 및 저항기-커패시터 모델의 페이저 다이어그램을 나타낸 도면.
<도 4>
도 4는 충전된 검사 스트립의 커패시턴스를 결정하는 구성요소들의 단순화된 개략도.
<도 5a>
도 5a는 검사 스트립에 인가되는 시간에 따른 전압의 인가를 도시하는 도면.
<도 5b>
도 5b는 시간에 따른 검사 스트립으로부터의 전류 출력 응답의 진폭을 나타낸 도면.
<도 6a>
도 6a는 영역(602)에 나타낸 전류 출력의 샘플링을 도시하는 도면.
<도 6b>
도 6b는 일단 직류 전류 성분이 도 6a의 샘플링된 데이터로부터 제거된 경우의 교류 전류 출력을 도시하는 도면.
<도 6c 및 도 6d>
도 6c 및 도 6d는 검사 스트립에 인가된 교류 전압과 검사 스트립으로부터의 교류 전류 출력 사이의 위상각을 도시하는 도면.
<도 6e>
도 6e는 도 6c의 인가된 전류의 교차점과 비교하기 위해 도 6d의 교차점을 결정하기 위한 샘플링된 데이터의 보간을 도시하는 도면.
<도 7a>
도 7a는 검사 스트립의 각자의 구성요소로부터의 다양한 저항기 소스 및 검사 셀의 커패시턴스를 보여주기 위해 도 3a의 스트립의 윤곽에 전기 모델을 오버레이한 것을 나타낸 도면.
<도 7b>
도 7b는 검사 셀(61)의 모델 및 검사 스트립 커넥터의 저항의 개략적인 전기 표현을 나타낸 도면.
<도 7c>
도 7c는 도 7b의 모델에 대한 페이저 다이어그램을 나타낸 도면.
<도 7d>
도 7d는 이전의 프로토타입과 비교하여 실시예의 개선점을 나타낸 도면.
<도 8a>
도 8a는 도 7b의 검사 스트립의 참조 모델에서 검사 셀 저항 및 검사 셀 커패시턴스의 관점에서 참조 출력 응답을 나타낸 도면.
<도 8b>
도 8b는 실제 검사 스트립에서 검사 셀 저항 및 검사 셀 커패시턴스의 관점에서 실제 출력 응답을 나타낸 도면.
<도 9a>
도 9a는 신호가 출력 신호를 구분적 또는 단계적 신호로서 제공하는 64개의 개별 전류 샘플들에 의해 발생됨을 보여주는, 시스템에 의해 샘플링되는 출력 진동 신호를 나타낸 도면.
<도 9b>
도 9b는 참조 진동 출력 신호(902)와 비교하여 실제의 샘플링된 진동 신호(904)의 오버레이를 나타낸 도면으로서, 샘플링된 신호는 높은 스트립 저항을 갖는 스트립으로부터 나온 것임.
<도 9c>
도 9c는 참조 출력 신호(902)와 비교하여 실제의 샘플링된 진동 신호(906)의 오버레이를 나타낸 도면으로서, 샘플링된 신호(906)는 도 9b의 스트립 저항과 비교하여 보다 낮은 스트립 저항을 갖는 스트립으로부터 나온 것임.
<도 9d 및 도 9e>
도 9d 및 도 9e는 평탄한 출력 신호(902)와 비교하여 구분적 또는 단계적 출력 신호(906)에서의 계단 변화에 의해 야기된 오차를 상세히 나타낸 도면.
<도 9f>
도 9f는 보다 정확한 커패시턴스 측정을 가능하게 해주는 제2 샘플링-시간 간격을 제공하기 위해 제1 샘플링-시간 간격이 시간 오프셋에 의해 어떻게 수정되는지를 그래픽으로 나타낸 도면.

다음의 상세한 설명은 상이한 도면들에서 동일 요소가 동일 도면 부호로 표기되는 도면들을 참조하여 이해되어야 한다. 도면 (이는 반드시 축척대로인 것은 아님)은 선택된 실시예를 도시하고, 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한적이 아닌 예시적으로 설명한다. 이러한 설명은 명백하게 당업자가 본 발명을 제조 및 사용하도록 할 것이고, 현재 본 발명을 수행하는 최선의 모드로 여겨지는 것을 비롯한, 본 발명의 몇몇 실시예들, 개작, 변형, 대안 및 사용을 기술한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 수치 값 또는 범위에 대한 용어 "약" 또는 "대략"은 구성요소들의 일부 또는 집합체가 본 명세서에 설명된 그의 의도된 목적으로 기능할 수 있게 하는 적합한 치수 공차를 나타낸다. 게다가, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "환자", "수용자(host)", "사용자" 및 "대상(subject)"은 임의의 사람 또는 동물 대상을 말하며, 본 시스템 또는 방법을 사람에 대한 용도로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 사람 환자에 대한 본 발명의 사용이 바람직한 실시예를 나타낸다.

본 시스템 및 방법은 매우 다양한 샘플 내의 매우 다양한 분석물의 결정에 사용하기 적합하고, 전혈, 혈장, 혈청, 간질액(interstitial fluid) 또는 이들의 유도체 내의 분석물의 측정에 사용하기에 특히 적합하다. 예시적인 실시예에서, 대향 전극들을 갖는 박층 셀(thin-layer cell) 설계 및 빠른(예컨대, 약 5초의 분석 시간) 삼각 펄스(tri-pulse) 전기화학 검출에 기초한 포도당 검사 시스템은 소량의 샘플(예컨대, 약 0.4 ㎕(마이크로리터))을 필요로 하고, 혈당 측정의 향상된 신뢰성 및 정확도를 제공할 수 있다. 반응 셀에서, 샘플 내의 포도당은 포도당 탈수소 효소를 사용하여 글루코노락톤으로 산화될 수 있고, 효소로부터 작동 전극으로 전자를 수송하기 위해 전기화학적 활성 매개 물질이 사용될 수 있다. 작동 전극과 상대 전극에 삼각 펄스 전위 파형을 인가하기 위해 일정 전위기(potentiostat)가 이용될 수 있으며, 그 결과 포도당 농도를 계산하는 데 사용되는 검사 전류 과도(test current transient)가 얻어진다. 아울러, 샘플 매트릭스를 구분하고 헤마토크릿, 온도 변동, 전기화학적 활성 성분으로 인한 혈액 샘플에서의 변동성을 교정하며 있을 수 있는 시스템 오차를 식별하기 위해 검사 전류 과도로부터 얻어진 부가 정보가 사용될 수 있다.

본 방법은, 원칙적으로 이격되어 있는 제1 및 제2 전극들과 반응물 층을 갖는 임의의 유형의 전기화학 셀에 사용될 수 있다. 예를 들어, 전기화학 셀은 검사 스트립의 형태일 수 있다. 일 태양에서, 검사 스트립은 반응물 층이 위치되는 샘플-수용 검사 셀 또는 구역을 한정하기 위한 얇은 스페이서(spacer)에 의해 분리되는 2개의 대향 전극들을 포함할 수 있다. 당업자라면, 예를 들어, 동일 평면에 있는 전극들을 갖는 검사 스트립을 비롯한 다른 유형의 검사 스트립이 또한 본 명세서에 기술된 방법에서 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

도 1은 당뇨병 데이터 관리 유닛(10) 및 포도당 검사 스트립(80)의 형태인 바이오센서를 포함하는 당뇨병 관리 시스템을 도시한다. 당뇨병 데이터 관리 유닛(DMU)이 분석물 측정 및 관리 유닛, 포도당 측정기, 측정기 및 분석물 측정 장치로 불릴 수 있다는 것에 주목한다. 일 실시예에서, DMU는 인슐린 전달 장치, 부가의 분석물 검사 장치, 및 약물 전달 장치와 조합될 수 있다. DMU는, 예를 들어, GSM, CDMA, 블루투스, 와이파이 등과 같은 적합한 무선 기술 또는 케이블을 통해 컴퓨터(26) 또는 서버(70)에 연결될 수 있다.

다시 도 1을 참조하면, 포도당 측정기(10)는 하우징(11), 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 20), 디스플레이(14), 및 스트립 포트 개구(22)를 포함할 수 있다. 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 20)은 데이터의 입력, 메뉴의 탐색, 및 명령의 실행을 가능하게 해주도록 구성될 수 있다. 사용자 인터페이스 버튼(18)은 2로 토글 스위치(two way toggle switch)의 형태일 수 있다. 데이터는 분석물 농도를 대표하는 값, 및/또는 개인의 매일의 생활방식에 관련되는 정보를 포함할 수 있다. 매일의 생활양식과 관련되는 정보는 개인의 음식 섭취, 의약 사용, 건강 검진 실시, 및 전반적 건강 상태 및 운동 수준을 포함할 수 있다.

측정기(10)의 전자 구성요소는 하우징(11) 내에 있는 회로 기판(34) 상에 배치될 수 있다. 도 2는 회로 기판(34)의 상부 표면 상에 배치된 전자 구성요소들을 (단순화된 개략 형태로) 도시한다. 상부 표면 상에서, 전자 구성요소는 스트립 포트 개구(308), 마이크로컨트롤러(38), 비휘발성 플래시 메모리(306), 데이터 포트(13), 실시간 클록(42), 및 복수의 연산 증폭기(46 내지 49)들을 포함할 수 있다. 하부 표면 상에서, 전자 구성요소는 복수의 아날로그 스위치들, 백라이트 구동기, 및 EEPROM(electrically erasable programmable read-only memory)(도시되지 않음)을 포함할 수 있다. 마이크로컨트롤러(38)는 스트립 포트 개구(308), 비휘발성 플래시 메모리(306), 데이터 포트(13), 실시간 클록(42), 복수의 연산 증폭기(46 내지 49)들, 복수의 아날로그 스위치들, 백라이트 구동기 및 EEPROM에 전기적으로 연결될 수 있다.

다시 도 2를 참조하면, 복수의 연산 증폭기들은 이득 스테이지 연산 증폭기(46, 47), 트랜스-임피던스 연산 증폭기(48), 및 바이어스 구동기 연산 증폭기(49)를 포함할 수 있다. 복수의 연산 증폭기들은 일정 전위기 기능 및 전류 측정 기능의 일부분을 제공하도록 구성될 수 있다. 일정 전위기 기능은 검사 스트립의 적어도 2개의 전극들 사이에서의 검사 전압의 인가를 말할 수 있다. 전류 기능은 인가된 검사 전압에 기인한 검사 전류의 측정을 말할 수 있다. 전류 측정은 전류-전압 변환기로 수행될 수 있다. 마이크로컨트롤러(38)는, 예를 들어, 텍사스 인스트루먼츠(Texas Instruments) MSP 430과 같은 혼합 신호 마이크로프로세서(mixed signal microprocessor, MSP) 의 형태일 수 있다. MSP 430은 또한 일정 전위기 기능 및 전류 측정 기능의 일부를 수행하도록 구성될 수 있다. 게다가, MSP 430은 또한 휘발성 및 비휘발성 메모리를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 전자 구성요소의 대부분이 ASIC(application specific integrated circuit) 형태의 마이크로컨트롤러에 집적될 수 있다.

스트립 포트 커넥터(308)는 스트립 포트 개구(22)에 근접하여 위치될 수 있고, 검사 스트립에 대한 전기적 연결을 형성하도록 구성될 수 있다. 디스플레이(14)는 측정된 포도당 수준을 보고하고 생활양식 관련 정보의 입력을 용이하게 해주는 액정 디스플레이의 형태일 수 있다. 디스플레이(14)는 선택적으로 백라이트를 포함할 수 있다. 데이터 포트(13)는 접속 리드(connecting lead)에 부착된 적합한 커넥터를 받아들이며, 이에 의해 포도당 측정기(10)가 개인용 컴퓨터와 같은 외부 장치에 연결되게 할 수 있다. 데이터 포트(13)는, 예를 들어, 직렬, USB 또는 병렬 포트와 같은 데이터의 전송을 허용하는 임의의 포트일 수 있다.

실시간 클록(42)은 사용자가 위치되는 지리적 영역에 관련된 현재 시각을 유지하고 또한 시간을 측정하도록 구성될 수 있다. 실시간 클록(42)은 클록 회로(45), 수정(44), 및 수퍼 커패시터(43)를 포함할 수 있다. DMU는 전원(예를 들어, 배터리 등)에 전기적으로 연결되도록 구성될 수 있다. 수퍼 커패시터(43)는 전원에서 중단이 있는 경우 실시간 클록(42)에 전력을 공급하기 위해 오랜 기간 동안 전력을 제공하도록 구성될 수 있다. 따라서, 배터리가 방전되거나 교체될 때, 실시간 클록이 사용자에 의해 적당한 시각으로 리셋될 필요가 없다. 수퍼 커패시터(43)를 갖는 실시간 클록(42)의 사용은 사용자가 실시간 클록(42)을 부정확하게 리셋할 수도 있는 위험을 완화시킬 수 있다.

도 3a는 원위 단부(distal end)(80)로부터 근위 단부(proximal end)(82)로 연장되는 긴 본체를 포함하고 측방향 에지들을 갖는 예시적인 검사 스트립(80)을 도시한다. 여기에 도시된 바와 같이, 검사 스트립(80)은 또한 제1 전극 층(66a), 절연 층(66b), 제2 전극 층(64a), 절연 층(64b), 및 2개의 전극 층(64a, 66a)들 사이에 개재된 스페이서(60)를 포함한다. 제1 전극 층(66a)은 제1 전극(67a), 제1 연결 트랙(76), 및 제1 접촉 패드(47)를 포함할 수 있고, 여기서 제1 연결 트랙(76)은, 도 3a 및 도 4에 도시된 바와 같이, 제1 전극 층(66a)을 제1 접촉 패드(67)에 전기적으로 연결시킨다. 제1 전극(67a)이 반응물 층(72)의 바로 아래에 있는 제1 전극 층(66a)의 일부분이라는 것에 주목한다. 유사하게, 제2 전극 층(64a)은 제2 전극(67b), 제2 연결 트랙(78), 및 제2 접촉 패드(78)를 포함할 수 있고, 여기서 제2 연결 트랙(78)은, 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이, 제2 전극(67b)을 제2 접촉 패드(78)와 전기적으로 연결시킨다. 제2 전극이 반응물 층(72) 위에 있는 제2 전극 층(64a)의 일부분을 포함한다는 것에 주목한다.

도 3a에 도시된 바와 같이, 샘플-수용 전기화학 검사 셀(61)은 제1 전극(67a), 제2 전극(67b), 및 검사 스트립(80)의 원위 단부(80) 근방의 스페이서(60)에 의해 한정된다. 제1 전극(67a) 및 제2 전극(67b)은, 각각, 샘플-수용 전기화학 검사 셀(61)의 하부 및 상부를 한정할 수 있다. 스페이서(60)의 절결 영역(68)은 샘플-수용 전기화학 검사 셀(61)의 측벽을 한정할 수 있다. 일 태양에서, 샘플-수용 전기화학 검사 셀(61)은 샘플 입구 및/또는 통기구를 제공하는 포트(70)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 포트들 중 하나는 유체 샘플이 들어가게 할 수 있고, 다른 포트는 공기가 나가게 할 수 있다. 하나의 예시적인 실시예에서, 제1 전극 층(66a) 및 제2 전극 층(64a)은, 각각, 스퍼터링된 팔라듐 및 스퍼터링된 금으로 만들어질 수 있다. 스페이서(60)로서 채용될 수 있는 적합한 물질은, 예를 들어, 플라스틱(예컨대, PET, PETG, 폴리이미드, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌), 규소, 세라믹, 유리, 접착제, 및 이들의 조합과 같은 다양한 절연 물질을 포함한다. 일 실시예에서, 스페이서(60)는 폴리에스테르 시트의 대향 면들 상에 코팅된 양면 접착제의 형태일 수 있으며, 여기서 접착제는 감압성이거나 열 활성화될 수 있다.

다시 도 3a를 참조하면, 제1 전극 및 제2 전극의 영역은 2개의 측방향 에지 및 절결 영역(68)에 의해 한정될 수 있다. 이 영역이 액체 샘플에 의해 습윤되는 전극 층의 표면으로서 한정될 수 있다는 것에 주목한다. 일 실시예에서, 스페이서(60)의 접착제 부분은, 접착제가 제1 전극 층(66A)에의 접합부를 형성하도록, 반응물 층을 혼합시키고/시키거나 부분적으로 용해시킬 수 있다. 그러한 접착제 접합부는 액체 샘플에 의해 습윤될 수 있고 또한 매개 물질을 전기 산화 또는 전기 환원시키는 전극 층의 부분을 한정하는 데 도움을 준다.

제1 전극 또는 제2 전극은 인가된 검사 전압의 크기 및/또는 극성에 따라 작동 전극의 기능을 수행할 수 있다. 작동 전극은 환원된 매개 물질 농도에 비례하는 한계 검사 전류를 측정할 수 있다. 예를 들어, 전류 한계 화학종이 환원된 매개 물질(예컨대, 페로사이안화물)인 경우, 이는, 검사 전압이 제2 전극에 대해 산화환원 매개물질 전위보다 충분히 작은 한, 제1 전극에서 산화될 수 있다. 그러한 상황에서, 제1 전극은 작동 전극의 기능을 수행하고, 제2 전극은 상대/기준 전극의 기능을 수행한다. 당업자가 상대/기준 전극을 간단히 기준 전극 또는 상대 전극이라고 말할 수 있다는 것에 주목한다. 모든 환원된 매개 물질이 작동 전극 표면에서 고갈된 때 한계 산화가 일어나, 측정된 산화 전류가 벌크 용액으로부터 작동 전극 표면을 향해 확산하는 환원된 매개 물질의 유속(flux)에 비례하게 한다. 벌크 용액이라는 용어는 환원된 매개 물질이 고갈 구역 내에 위치되지 않는 작동 전극으로부터 충분히 멀리 떨어져 있는 용액의 부분을 말한다. 검사 스트립(80)에 대해 달리 언급하지 않는다면, 검사 측정기(10)에 의해 인가된 모든 전위가 이후부터 제2 전극에 대해 언급된다는 것에 주목하여야 한다. 유사하게, 검사 전압이 산화환원 매개물질 전위보다 충분히 큰 경우, 환원된 매개 물질이 제2 전극에서 한계 전류로서 산화될 수 있다. 그러한 상황에서, 제2 전극은 작동 전극의 기능을 수행하고, 제1 전극은 상대/기준 전극의 기능을 수행한다. 예시적인 검사 스트립, 스트립의 동작, 및 검사 측정기에 관한 상세 사항을 미국 특허 출원 공개 제20090301899호에서 보게 되며, 이는 사본이 첨부물에 첨부된 상태로 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

도 3a를 참조하면, 검사 스트립(80)은 하나 이상의 작동 전극 및 상대 전극을 포함할 수 있다. 검사 스트립(80)은 또한 복수의 전기 접촉 패드들을 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 전극은 적어도 하나의 전기 접촉 패드와 전기적 연통 상태에 있을 수 있다. 스트립 포트 커넥터(308)는 전기 접촉 패드와 전기적으로 인터페이스하고 전극과의 전기적 연통을 형성하도록 구성될 수 있다. 검사 스트립(80)은 적어도 하나의 전극 상에 배치된 반응물 층을 포함할 수 있다. 반응물 층은 효소 및 매개 물질을 포함할 수 있다. 반응물 층에 사용하기에 적합한 예시적인 효소는 포도당 산화 효소, (피롤로퀴놀린 퀴논 보조인자 "PQQ"를 갖는) 포도당 탈수소 효소, 및 (플라빈 아데닌 다이뉴클레오티드 보조인자 "FAD"를 갖는) 포도당 탈수소 효소를 포함한다. 반응물 층에 사용하기에 적합한 예시적인 매개 물질은 페리시안화물(이 경우에, 산화된 형태임)을 포함한다. 반응물 층은 포도당을 효소 부산물로 물리적으로 변환시키고 이 과정에서 포도당 농도에 비례하는 소정 양의 환원된 매개 물질(예컨대, 페로시안화물)을 생성하도록 구성될 수 있다. 그리고 나서, 작동 전극은 환원된 매개 물질의 농도를 전류의 형태로 측정할 수 있다. 이어서, 포도당 측정기(10)는 전류 크기를 포도당 농도로 변환시킬 수 있다. 바람직한 검사 스트립의 상세사항이 미국 특허 제6179979호; 제6193873호; 제6284125호; 제6413410호; 제6475372호; 제6716577호; 제6749887호; 제6863801호; 제6890421호; 제7045046호; 제7291256호; 제7498132호에 제공되어 있으며, 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

도 4는 커패시턴스 결정을 위해 이용되는 다양한 기능 구성요소들을 단순화된 개략적 형태로 도시한다. 특히, 구성요소는 마이크로컨트롤러(300)를 포함한다. 마이크로컨트롤러(300)의 바람직한 실시예는 초저전력 마이크로컨트롤러 모델 MSP430으로서 텍사스 인스트루먼트(Texas Instrument)로부터 입수가능하다. 마이크로컨트롤러("MC")(300)는 DAC 출력 및 내장형 A-D 변환이 구비될 수 있다. MC(300)는 검사 결과 또는 검사 결과에 관련된 기타 정보의 디스플레이를 제공하기 위해 LCD 화면(304)에 적합하게 연결된다. 메모리(306)는 검사 결과, 감지된 전류 및 기타 필요한 정보 또는 데이터를 저장하기 위해 MC(300)에 전기적으로 연결된다. 검사 스트립은 검사 측정을 위해 스트립 포트 커넥터("SPC")(308)를 통해 결합될 수 있다. SPC(308)는 검사 스트립이 제1 접촉 패드(47a, 47b) 및 제2 접촉 패드(43)를 통해 MC(300)와 인터페이스하게 한다. 도 4에 도시된 바와 같이, 제2 접촉 패드(43)는 U자형 노치(45)를 통해 검사 측정기에 대한 전기적 연결을 확립하는 데 사용될 수 있다. SPC(308)는 또한 전극 커넥터(308a, 308c)들이 구비될 수 있다. 제1 접촉 패드(47)는 47a 및 47b로 표시된 2개의 프롱(prong)들을 포함할 수 있다. 하나의 예시적인 실시예에서, 제1 전극 커넥터(308a, 308c)들은, 각각, 프롱(47a, 47b)들에 개별적으로 연결된다. 제2 전극 커넥터(308b)는 제2 접촉 패드(43)에 연결될 수 있다. 검사 측정기(10)는 검사 스트립(80)이 검사 측정기(10)에 전기적으로 연결되어 있는지를 판단하기 위해 프롱(47a, 47b)들 사이의 저항 또는 전기적 연속성을 측정할 수 있다.

도 4를 참조하면, SPC(308)는 스위치(310)에 연결된다. 스위치(310)는 바이어스 구동기(312)에 연결된다. 바이어스 구동기(312)는 DAC 신호(312a), 전류 구동(312b) 및 스위치 신호(312)를 제공받는다. MC(300)는 0 내지 Vref (예컨대, 약 2.048 V)의 범위에 있는 아날로그 전압을 포함하는 DAC 신호(312a)를 제공한다. 바이어스 구동기(312)는 2가지 모드, 즉 정전압 또는 정전류에서 동작할 수 있다. 전류-구동기 라인(312b)은 바이어스 구동기(312)의 모드를 제어한다. 라인(312b)을 로우(low)로 설정하는 것은 바이어스 구동기(312) 내의 연산 증폭기를 전압 팔로워(follower) 증폭기로 변환시킨다. DAC 신호(312a) 출력은 Vref/2 +/- 400 mV 전체 스케일로 스케일링된다. 바이어스 구동기 내의 연산 증폭기는 라인 구동기-라인(312d)으로서 이 전압을 직접 MC(300)로 출력한다. 라인(312d)의 전압이 Vref/2 가상 접지에 대해 생성된다. 따라서, 적합한 바이어스(예컨대, 약 20 mV 바이어스)를 구동하기 위해, DAC는 (적합한 스케일러를 통해) 약 1.044 V를 구동해야만 한다. 약 +300 mV의 바이어스를 구동하기 위해, DAC는 일반적으로 약 1.324 V를 제공해야만 하고, -300 mV 바이어스를 위해, DAC는 일반적으로 약 0.724 V를 제공해야만 한다. 바이어스 구동기 회로(312)는 또한 커패시턴스 측정을 통한 충전 검출을 위해 사용되는 109 Hz 사인파를 생성한다.

한편, 바이어스 구동기(312)에 대한 전류-구동 신호(312a)가 하이(high)로 유지되는 경우, DAC 출력이 대략 0 내지 대략 60 mV 전체 스케일로 스케일링된다. 스위치 신호(312c)가 또한 활성화되어, 검사 스트립을 통한 전류 경로가 바이어스 구동기(312) 내의 저항기를 통해 우회할 수 있게 한다. 바이어스 구동기(312) 내의 연산 증폭기는 저항기를 가로지른 전압 강하를 스케일링된 DAC 구동과 동일하도록 제어하려고 한다 - 이 경우에, 대략 600 nA의 전류를 생성함 -. 이 전류는 검사 측정을 개시하기 위해 샘플 검출에 사용된다.

바이어스 구동기(312)는 또한 트랜스임피던스 증폭기 회로("TIA 회로")(314)에 연결된다. TIA 회로(314)는 스트립의 전극 층(66a)(예컨대, 팔라듐)을 통해 전극 층(64a)(예컨대, 금) 접촉부로 흐르는 전류를 전압으로 변환한다. 전체 이득이 TIA 회로(314) 내의 저항기에 의해 제어된다. 스트립(80)이 고도의 용량성 부하이기 때문에, 보통의 저오프셋 증폭기(low-offset amplifier)는 발진하는 경향이 있다. 이 때문에, 저가의 연산 증폭기가 TIA 회로(314)에 단위 이득 버퍼로서 제공되고 전체 피드백 루프 내에 포함된다. 기능 블록으로서, 회로(314)는 높은 구동 능력 및 저전압 오프셋 둘 모두를 갖는 듀얼 연산 증폭기 시스템으로서 작용한다. TIA 회로(314)는 또한 SPC(308)의 전극 층(64a)(예컨대, 금) 접촉부 상에 1.024 V 바이어스를 생성하기 위해 가상 접지(또는 가상 어쓰(earth))를 이용한다. 회로(314)는 또한 Vref 증폭기 회로(316)에 연결된다. 이 회로는, 전류 측정 모드에 있을 때, Vref/2(대략 1.024 V)로 설정된 가상 접지 레일 세트를 사용하며, 이는 양 및 음의 전류 둘 모두가 측정되게 한다. 이 전압은 이득 증폭 스테이지(318) 모두에 공급된다. 임의의 회로 부하가 이 전압을 "풀링(pulling)"하는 것을 방지하기 위해, Vref 증폭기 회로(316) 내에 단위 이득 버퍼 증폭기가 이용될 수 있다.

TIA 회로(314)로부터의 스트립 전류 신호(314a) 및 전압 기준 증폭기(316)로부터의 가상 접지 레일(316a)(~Vref/2)은 검사 측정 사이클의 다양한 스테이지들에 대해 필요에 따라 상향 스케일링된다. 예시적인 실시예에서, MC(300)는 검사 스트립으로부터 감지되는 4 채널의 증폭된 신호를 제공받으며, 이때 분석물 분석 동안 검사 스트립의 측정 사이클의 상이한 스테이지들에 대해 필요한 대로 감지된 전류의 다양한 증폭이 있다.

일 실시예에서, 검사 측정기(10)는 검사 스트립(80)의 제1 접촉 패드(47)와 제2 접촉 패드(43) 사이에 검사 전압 및/또는 전류를 인가할 수 있다. 일단 검사 측정기(10)가 스트립(80)이 삽입되었다는 것을 인식하면, 검사 측정기(10)는 온 상태로 되고 유체 검출 모드를 개시한다. 일 실시예에서, 측정기는 스트립(80)을 통해 작은 전류(예컨대, 0.2 내지 1 ㎂)를 구동하려고 한다. 샘플이 존재하지 않을 때, 저항은 수 메가오옴보다 크며, 전류를 인가하려고 하는 연산 증폭기의 구동 전압이 레일로 간다. 샘플이 도입될 때, 저항이 급격히 떨어지고, 구동 전압이 따라간다. 구동 전압이 소정의 임계치 미만으로 떨어질 때, 검사 시퀀스가 개시된다.

도 5a는 전극들 사이에 인가될 전압을 도시한다. 시각 0은 샘플 검출 방법이 샘플이 처음으로 스트림을 충전하기 시작한다는 것을 검출한 때가 되도록 취해진다. 도 5a에서 대략 1.3초에 도시된 사인파 성분이 예시를 위해 정확한 시간 스케일로 그려져 있지 않다는 것에 주목한다.

샘플이 검사 스트립 챔버(61)에서 검출된 후에, 스트립 전극들 사이의 전압이 밀리볼트 크기의 적합한 전압으로 스텝핑(stepping)되고 설정된 양의 시간, 예컨대, 약 1초 동안 유지되며, 이어서 더 높은 전압으로 스텝핑되고 고정된 양의 시간 동안 유지되며, 이어서 사인파 전압이 설정된 양의 시간 동안 DC 전압의 상부에 인가되고, 이어서 DC 전압이 추가의 양의 시간 동안 인가되고, 이어서 마이너스 전압으로 반전되어 설정된 양의 시간 동안 유지된다. 전압이 이어서 스트립으로부터 분리된다. 이러한 일련의 인가된 전압은 도 5b에 도시된 것과 같은 전류 과도를 생성한다.

도 5b에서, 약 0 내지 약 1초의 전류 신호(뿐만 아니라 나중의 전류 샘플)가 오류 점검에 그리고 대조 용액 샘플과 혈액 샘플을 구분하는 데 사용될 수 있다. 약 1 내지 약 5초의 신호가 포도당 결과를 얻기 위해 분석된다. 이 기간 동안의 신호는 또한 다양한 오차에 대해 분석된다. 센서가 샘플로 완전히 충전되었는지를 검출하기 위해 약 1.3 내지 1.4초의 신호가 사용된다. 충분한 체적의 생리학적 유체가 검사 스트립의 챔버(61)를 충전했는지를 판단하기 위해, 여기서 트레이스(500)로 표시된 1.3 내지 1.32초의 전류가 대략 150 마이크로초 간격으로 샘플링된다.

충분한 체적 점검을 수행하는 일 실시예에서, 검사 스트립(80)의 챔버(61)의 충분한 분석물 충전을 추론하는 데 커패시턴스 측정이 사용된다. 커패시턴스의 크기는 샘플 유체로 코팅된 전극의 면적에 비례할 수 있다. 일단 커패시턴스의 크기가 측정되면, 값이 임계값보다 크고 따라서 검사 스트립이 정확한 측정을 위해 충분한 체적의 액체를 갖는 경우, 포도당 농도가 출력될 수 있다. 그러나, 값이 임계값보다 크지 않은 경우(이는 검사 스트립이 정확한 측정에는 불충분한 체적의 액체를 갖는다는 것을 나타냄), 오류 메시지가 출력될 수 있다.

샘플이 검사 스트립 전기화학 검사 셀(61)에서 검출된 후에, 스트립 전극들 사이의 전압이 밀리볼트 크기의 적합한 전압으로 스텝핑(stepping)되고 설정된 양의 시간, 예컨대, 약 1초 동안 유지되며, 이어서 더 높은 전압으로 스텝핑되고 고정된 양의 시간 동안 유지되며, 이어서 사인파 전압이 설정된 양의 시간 동안 DC 전압의 상부에 인가되고, 이어서 DC 전압이 추가의 양의 시간 동안 인가되고, 이어서 마이너스 전압으로 반전되어 설정된 양의 시간 동안 유지된다. 전압이 이어서 스트립으로부터 분리된다. 이러한 일련의 인가된 전압은 도 5b에 도시된 것과 같은 전류 과도를 생성한다.

커패시턴스를 측정하는 하나의 방법에서, 상수 성분 및 진동 성분을 갖는 검사 전압이 검사 스트립에 인가된다. 그러한 경우에, 이하에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 얻어진 검사 전류가 커패시턴스 값을 결정하기 위해 수학적으로 처리될 수 있다.

본 발명자는 전극 층을 갖는 바이오센서 검사 챔버(61)가 도 3b에 나타낸 바와 같이 병렬 저항기 및 커패시터를 갖는 회로의 형태로 모델링될 수 있다고 여긴다.

도 3b의 이러한 모델에서, R은 전류가 직면하는 저항을 나타내고, C는 전극에 전기적으로 결합된 생리학적 유체 및 반응물의 조합으로부터 얻어진 커패시턴스를 나타낸다. 챔버의 커패시턴스의 결정을 개시하기 위해, 교류 바이어스 전압이 챔버에 배치된 각자의 전극을 가로질러 인가될 수 있고, 챔버로부터의 전류가 측정된다. 챔버(61)의 충전은 일반적으로 커패시턴스만의 척도인 것으로 여겨지며, 따라서 커패시턴스의 임의의 결정 또는 계산에서 예를 들어 R과 같은 임의의 기생 저항도 포함되어서는 안된다. 따라서, 전류를 측정 또는 감지할 때, 임의의 기생 저항이 측정된 전류에 영향을 주는 것으로 여겨진다. 그러나, 본 발명자는 앞서 모델링된 바와 같이 챔버를 통한 저항을 이용하거나 그를 알 필요 없이 커패시턴스를 도출하는 기술을 발견하였다. 이 기법을 추가로 설명하기 위해, 이 기법의 기초가 되는 수학적 기반의 짧은 논의가 정당한 것으로 인식된다.

키르히호프(Kirchhoff)의 법칙에 따르면, 도 3b의 회로를 통한 총 전류(

)는 대략, 저항기를 통해 흐르는 전류(

) 및 커패시터를 통해 흐르는 전류(

)의 합이다. 교류 전압 V(RMS로서 측정됨)가 인가될 때, 저항기 전류(

)는 다음과 같이 표현될 수 있다:

[수학식 1]

커패시터 전류(

)는 다음과 같이 표현될 수 있다:

[수학식 2]

여기서,

j는 커패시터에서 전류가 전압보다 약 90도 앞선다는 것을 나타내는 허수 연산자이고;

ω는 f가 주파수(단위: Hz)인 경우 각주파수

이다.

이들 성분의 합이 도 3b의 페이저 다이어그램에 나타내어져 있다. 페이저 다이어그램에서,

는 출력과 비교한 입력의 위상각을 나타낸다. 위상각

은 하기의 삼각 함수에 의해 결정된다:

[수학식 3]

피타고라스 정리에 의해, 총 전류

의 제곱은 다음과 같이 계산될 수 있다:

[수학식 4]

수학식 4를 정리하고 수학식 3을 대입하면, 하기의 수학식에 도달한다:

[수학식 5]

커패시터 전류

에 대해 풀고 수학식 2와 조합시키면 하기의 수학식이 얻어진다:

[수학식 6]

C에 대해 정리하고

를 전개하면, 커패시턴스는 다음과 같이 된다:

[수학식 7]

수학식 7을 단순화시키면 수학식 8이 얻어진다:

[수학식 8]

수학식 8이 저항기 전류를 참조하지 않는다는 것을 알 수 있다. 결과적으로, 시스템이 주파수 f 및 제곱 평균 제곱근("RMS") 진폭 V를 갖는 교류 전압을 구동하고 총 전류

를 RMS 값 및 위상각

으로 측정할 수 있는 경우, 바이오센서 검사 챔버에서의 저항을 결정할 필요 없이 검사 챔버(61)의 커패시턴스 C가 정확하게 계산될 수 있다. 이는 상당히 유익한 것으로 여겨지는데, 그 이유는 바이오센서 스트립의 저항이 측정하기 어렵고 5초 분석 시간에 걸쳐 변하기 때문이다. 저항은 주어진 전기 바이어스(전압)에 대해 얼마나 많은 전하 캐리어가 스트립을 통해 흐를 수 있는가로부터 발생하는 것으로 여겨지고, 따라서 반응 의존적이다. 분석에서 1.3초 지점에서, 저항은 10 kΩ 내지 아마도 100 kΩ 중 어떤 것으로 예상된다. 따라서, 바이오센서 챔버에서의 저항 또는 심지어 센서 저항기와 같은 측정 회로에서의 저항을 결정할 필요 없이, 본 발명자의 발명은 소정 기술을 진보시켜 전체 검사 스트립의 개선을 가져왔다.

수학식 8에 기초해 커패시턴스 C를 결정하는 예시적인 기술의 구현이 도 6a, 도 6b, 도 6c, 도 6d, 도 6e 및 도 7과 관련하여 이해될 수 있다. 도 5a 및 도 7에 나타낸 바와 같이, 대략 109 Hz의 AC 검사 전압(±50 mV 피크-대-피크)이 대략 1 내지 1.3초 동안의 2 사이클 동안에 또는 적어도 한 사이클 동안에 인가될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 제1 사이클이 컨디셔닝 펄스로서 사용될 수 있고, 제2 사이클이 커패시턴스를 결정하는 데 사용될 수 있다. 교류 검사 전압은, 예를 들어 대략 50 밀리볼트 피크를 갖는 대략 109 Hz의 사인파(도 6c)와 같은 적합한 파형일 수 있다. 샘플링은, 예를 들어 여기서 도 6a에 나타낸 사이클당 대략 64 및 65개 샘플들과 같은, 사이클당 임의의 적합한 샘플링 크기를 가질 수 있다. 따라서, 각각의 샘플은 예시적인 사인파의 대략 5.6도를 나타낸다.

도 6a에서, 시스템은 직류 전압 오프셋을 교류 전류 바이어스에 부가하고 따라서 도 6a에서의 측정된 샘플은 또한 직류 전류 오프셋을 가질 것이고, 이 오프셋은 본 발명자의 기술의 일례에 따라 총 전류

를 결정하기 위해 단계(706, 708)를 통해 제거되어야만 한다.

이 기술에서, 도 6a에서 64 내지 65개 샘플들(여기서 602로서 참조됨) 전부의 평균이 도출되고, 이는 샘플들의 AC 성분의 0 전류에 대한 임계값을 제공할 것이다. 이 도출의 이점은 샘플들을 가로지른 노이즈가 평균되어 제거된다는 것이다. 각각의 샘플 지점에 대해, 평균값이 각각의 샘플링된 지점으로부터 차감되고, 그 결과 여기서 도 6b에 나타낸 교류 전류 성분을 격리시킨다. 그 후에, 총 전류

의 실질적으로 정확한 크기를 제공하기 위해 모든 마이너스 값들의 RMS 값이 취해진다. 특히, 양의 값들의 RMS 값이 또한 취해질 수 있지만, 본 발명자는 양의 값이 전체 사이클의 제1 및 제4 사분면을 가로질러 분리되는 것으로 인해 서로 소(disjoint)이며 따라서 음의 값이 바람직하다고 여긴다는 것에 유의한다. 일단 샘플(602)이 DC 오프셋을 제거하기 위해 조작되면, 도 6b의 604에서 참조된 바와 같이, 시간에 따른 전류의 출력을 보여주도록 샘플이 플로팅(plotting)될 수 있다.

위상각을 결정하기 위해, 적절히 프로그래밍된 시스템 또는 프로세서(300)는 여기서 도 6c에 나타낸 진동 입력 전압을 진동 출력 전류와 비교하여 위상각을 결정할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 양의 전류로부터 음의 전류로의 교차점을 결정하기 위해 샘플링된 데이터(604)가 분석된다. 샘플링이 이산 개수의 샘플들에 기초하기 때문에, 출력 전류가 0 전류 라인과 교차할 때를 실질적으로 결정하기 위해 보간이 사용될 수 있다. 여기에 기술된 실시예에서, 위상각

은 90도 미만이고, 대략 87도이다. 증가된 정확도를 위해, 보간이 다른 교차점에서 수행될 수 있으며, 이때 이러한 제2 보간된 지점으로부터 대략 180도가 차감된다. 2개의 보간된 값들이 몇 도 이내에 있어야 하며, 정확도를 증가시키기 위해 평균될 수 있다.

일단 위상각이 도출되면, 수학식 8을 사용하여 커패시턴스가 계산될 수 있다. 일단 검사 스트립(80)의 커패시턴스가 결정되면, 커패시턴스 값을 아날로그 구성요소(예컨대, 저항기, 커패시터, 연산 증폭기, 스위치 등)의 임의의 허용오차에 독립적인 값으로 정규화하기 위해 2-지점 교정이 수행될 수 있다. 간략히 말하면, 2-지점 교정은 측정 입력을 가로질러 30 k 병렬 저항과 함께 550 nF 커패시터를 배치하는 것; 커패시턴스를 측정하고 생성된 값을 기록하라고 측정기에 명령하는 것; 측정 입력을 가로질러 30 k 병렬 저항과 함께 800 nF 커패시터를 배치하는 것; 커패시턴스를 측정하고 생성된 값을 기록하라고 측정기에 명령하는 것에 의해 수행된다. 이들 2개의 지점은 그 특정의 하드웨어 인스턴스(instance)(설계가 아님)의 측정 능력의 이득 및 오프셋의 표시를 제공할 것이다. 기울기 및 오프셋이 이어서 측정 오차로부터 계산되고, 측정기의 메모리에 저장된다. 측정기가 이제 교정된다. 스트립이 삽입되고 샘플이 가해질 때, 커패시턴스가 측정되고, 측정을 보정하기 위해 저장된 기울기 및 오프셋이 적용된다.

장치 교정의 완료 후에, 검사 챔버(61)가 검사 유체로 충분히 충전되었는지를 판단하기 위해 평가가 이루어진다. 평가는 양호한 충전된 검사 스트립의 큰 샘플로부터 도출된 평균 커패시턴스 값의 적어도 65% 내지 85%의 커패시턴스 크기에 기초할 수 있다.

앞서 기술한 기술적 특징이 그의 의도된 사용에 충분한 것으로 여겨지지만, 보다 강력한 커패시턴스 측정이 보다 포괄적인 모델을 사용하여 행해질 수 있는 것으로 여겨진다. 그렇기 때문에, 본 발명자는 도 3a에서의 전극 층들을 갖는 바이오센서 검사 스트립(80) 및 검사 셀(61)이 도 7a에서의 일련의 저항기 R_Pdcontact, R_PdFilm, R_AuContact; 및 R_AuFilm으로서 표현될 수 있고, 검사 셀(61)이 도 7a에서의 R_{Cell Conductance}및 C_DoubleLayer를 갖는 병렬 저항기-커패시터 회로로서 표현될 수 있는 것으로 여긴다. 스트립(80)의 저항기 및 검사 셀(61)의 병렬 저항기-커패시터는, 도 7b에 도시된 바와 같이, 스트립 금 및 팔라듐 층들에 대한 직렬 저항 R_strip을 갖는 회로와, 검사 셀(61)에 대한 병렬 저항기 R_cell 및 커패시터 C 회로의 형태로 모델링될 수 있다. 도 7b의 이러한 모델에서, 시스템은 주파수 f 및 제곱 평균 제곱근("RMS") 진폭 V를 갖는 교류 전압을 도출할 수 있고, 총 전류

를 RMS 값 및 위상각

로서 측정할 수 있으며, 스트립 저항 R_strip 및 측정 회로에 의해 야기되는 임의의 위상 천이를 고려하기 위해 적절한 오프셋을 갖는 검사 셀(61)의 커패시턴스 C가 도출될 수 있다.

실제 측정 및 수학적 모델링을 사용함으로써, R_strip의 저항이 Au 및 Pd 접점들의 저항의 변동에 따라 약 120 오옴 내지 약 150 오옴(약 135 오옴이 통상적임)의 범위에 있는 것으로 결정되었다. 약 150 오옴의 범위에 있는 R_strip에 대한 저항이 R_cell 및 C_cell의 훨씬 더 큰 임피던스에 비해 무시할 정도인 것으로 생각되었다. 따라서, Rcell에 대한 공칭값이 약 33 킬로오옴이고 C_cell에 대한 공칭값이 109 Hz에서 약 600 나노패럿인 것으로 가정하면, 위상각은 대략 85.6도였다. 그러나, R_strip에 대한 저항(약 150 오옴)이 셀에 부가되면, 측정된 위상각은 약 82.7도가 되었고, 차이가 약 3.5도였다. 작지만, 이 차이는 커패시턴스 측정에 상당한 영향을 미치는 것으로 생각된다. 더욱이, 트랜스-임피던스 스테이지(314)(도 4)가 이 스테이지와 연관된 위상 천이를 사실상 갖지 않지만(위상 천이가 약 109 Hz에서 약 0.007도임), 약 109 Hz에서의 이득 스테이지(318)(도 4)는 공칭상 약 6.1도의 위상 천이를 보여주었다. 이러한 부가의 위상 천이는 R_strip 및 도 4에서의 회로의 다양한 스테이지에 의해 야기되는 위상 천이들을 고려함으로써 보상값

의 도입에 의해 상쇄될 수 있다. 보상값

은 이제 수학식 8에 적용되어 수학식 9에서의 보다 정확한 커패시턴스 측정을 제공할 수 있다.

[수학식 9]

바람직한 실시예에서, 보상 위상각

은 약 3 내지 약 25도의 범위이며 바람직하게는 약 11도이다.

상기의 그의 기법에 의해 얻어진 개선을 설명하기 위해, 커패시턴스 응답에 통상적으로 영향을 미칠 간섭제(interferant)의 레벨 증가에도 불구하고 커패시턴스를 결정하는 기법의 능력을 결정하기 위해 실험을 수행하였다. 도 7d는 여러 프로토타입에 대한 겐티신산 간섭의 다양한 레벨에 대한 측정된 커패시턴스를 나타낸 것이다. 프로토타입 #1은 네덜란드에서 베리오(Verio)라는 상표명으로 입수가능하고 임의의 위상각 보정 없이 이용되는 혈당 측정 시스템이었고; 프로토타입 #2는 프랑스에서 베리오 프로(Verio Pro)라는 상표명으로 입수가능한 혈당 측정 시스템이었으며; 프로토타입 #3는 프로토타입 #2와 유사하지만, 수학식 9에서 그리고 측정 회로를 고려하기 위해 약 6도의 보상된 위상각과 함께 이용되고; 프로토타입 #4는 약 150 오옴의 스트립 저항 Rstrip에 대해 교정된 스트립을 갖는 11도의 위상각 보상을 갖는 프로토타입 #3이다. 숫자 "0 1 2 3 4"는 혈량 및 염분에 부가된 겐티신산의 증가하는 레벨들을 나타낸다. 구체적으로, "0" 레벨에서는, 겐티신산이 부가되지 않고; "1" 레벨에서는, 농도가 약 0.45 mg/데시리터이며; "2" 레벨에서는, 농도가 약 0.90 mg/dL이고; "3" 레벨에서는, 농도가 약 1.35 mg/dL이며; "4" 레벨에서는, 농도가 약 1.8 mg/dL이다. 도 7d에 대해 이용되는 파라미터는 이하에서 표 1에 제공되어 있고, 여기서 "검사 레벨"은 실험에서 사용되는 샘플에서의 겐티신산의 최종 농도이고, 여기서 레벨 0은 샘플에 겐티신산이 없음을 의미하고, 레벨 1은 샘플 체적의 데시리터당 약 0.45 mg의 겐티신산을 의미하며, 레벨 2는 약 0.90 mg/dL를 의미하고, 레벨 3은 약 1.35 mg/dL를 의미하며, 레벨 4는 약 1.8 mg/dL를 의미하고, 이 샘플은 4000 마이크로리터 검사 샘플을 다양한 농도로 제공하기 위해 간섭제(즉, 겐티신산) 및 염분과 함께 혈량을 포함한다.

[표 1]

도 7d를 참조하면, 본 발명자는 보다 높은 레벨의 산 농도가 검사 셀의 저항 R_CELL을 감소시키는 효과를 갖는다는 것에 주목하고 있다. 프로토타입 #1의 경우, 샘플에 어떠한 겐티신산도 없는 상태에서 측정된 커패시턴스가 평균 약 552 나노패럿이었다. 겐티신산의 레벨이 증가됨에 따라, 커패시턴스 값은 약 599 나노패럿으로 증가되며 간격은 약 47 나노패럿이다. 프로토타입 #2의 경우, 겐티신산의 레벨의 증가로 인해 커패시턴스 크기가 평균 약 625 나노패럿(겐티신산 없음)으로부터 약 573 나노패럿으로 감소되었다(또는 간격이 약 52 나노패럿임). 측정 회로에 대한 위상각 보상에 의해, 프로토타입 #3은 평균 635 나노패럿(겐티신산이 첨가되지 않음)으로부터 약 607 나노패럿으로의 감소를 보여주었다(또는 간격이 약 28 나노패럿임). 이와는 대조적으로, 위상각 보상 및 약 150 오옴으로 설정된 스트립 저항의 사용에 의해, 프로토타입 #4는 평균 약 598 나노패럿으로부터 약 586 나노패럿으로의 감소(간격이 약 12 나노패럿 또는 프로토타입 #3으로부터 50% 초과만큼의 감소)를 보여주었다. 본 발명자는 최고 평균 커패시턴스와 최저 커패시턴스 사이의 간격이 감소될 뿐만 아니라, 각각의 겐티신산 레벨(각각의 수직 배향 직사각형의 면적)에 대해 커패시턴스의 최고 크기와 최저 크기 사이의 변동이 프로토타입 #2로부터 프로토타입 #4로 더 작아지는 것에 주목하고 있다. 이들 결과는 커패시턴스 측정이 본 발명자의 기술의 사용에 의해 겐티신산과 같은 간섭제의 다양한 레벨에 덜 민감하게 되었음을 나타낸다.

도 7b의 모델링된 회로는 여기서 도 8a에 도시되어 있는 전기화학 검사 셀의 커패시턴스(C_CELL), 전기화학 검사 셀의 저항(R_CELL), 및 스트립 저항(R_STRIP)의 함수로서 변하는 전기화학 검사 셀(61)의 응답을 예측하였다. 도 8a에서 볼 수 있는 바와 같이, 스트립 저항기가 약 0 오옴인 것으로 가정될 때, 전기화학 검사 셀(61)의 예측된 또는 참조 용량성 응답(라인(700)으로 나타냄)은 약 120 킬로오옴 내지 약 20 킬로오옴(이 지점에서 예측된 또는 참조 용량성 응답은 거의 지수적으로 대략 450 나노패럿까지 증가함)의 검사 셀 저항의 범위에 걸쳐 대체로 선형이다(대략 435 나노패럿). 스트립 저항이 약 50 오옴인 것으로 가정될 때, 전기화학 검사 셀(61)의 예측된 또는 참조 용량성 응답(702)은 약 120 킬로오옴 내지 약 20 킬로오옴(이 지점에서 예측된 또는 참조 용량성 응답은 비선형적으로 증가하지만 약 0의 스트립 저항을 갖는 용량성 응답(700)의 정도까지는 아님)의 전기화학 검사 셀(61)의 저항에 걸쳐 대체로 선형이다. 스트립 저항이 약 100 오옴인 것으로 가정될 때, 전기화학 검사 셀(61)의 예측된 또는 참조 용량성 응답(704)은 약 120 킬로오옴 내지 약 20 킬로오옴(이 지점에서 예측된 또는 참조 용량성 응답은 약간 비선형적으로 감소됨)의 검사 셀(61)의 저항에 걸쳐 대체로 선형이다. 스트립 저항이 약 100 오옴인 것으로 가정될 때, 검사 셀(61)의 예측된 또는 참조 용량성 응답(704)은 약 120 킬로오옴 내지 약 20 킬로오옴(이 지점에서 예측된 또는 참조 용량성 응답은 지수적으로 감소됨)의 검사 셀(61)의 저항에 걸쳐 대체로 선형이다. R_STRIP 값들의 모든 경우에서, 셀의 커패시턴스는 R_CELL이 약 100 킬로오옴일 때 대체로 통상적인 값을 향해 수렴하고, 약 20 킬로오옴 내지 약 0 오옴의 R_STRIP 값들에 따라 대체로 발산한다.

반면에, 도 3a의 대표적인 검사 스트립으로부터의, 도 8b에서의 실제의 용량성 및 저항성 응답은 도 8a의 참조 용량성/저항성 응답과는 상당히 다르다. 구체적으로, 용량성 응답은 보다 높은 R_CELL의 값에서 통상적인 용량성 값을 향해 수렴하지 않는다. 그러나, 실제 스트립의 용량성 응답은, R_CELL의 저항의 하단에서, 도 8b에서의 약 0 오옴의 Rcell에서 약 590 나노패럿의 대체로 통상적인 값을 향해 수렴함으로써, 도 8a의 참조 또는 예측된 모델과는 정반대의 거동을 나타내었다.

R_CELL의 여러 값들에서의 C_CELL의 거동의 이러한 이상에 대해 추가적으로 조사하였다. 교류 신호가 어떻게 샘플링되었는지에 대한 보다 세밀한 조사는 본 발명자가 그러한 이상에 대한 원인으로 생각하는 것을 보여주었다. 구체적으로, 참조 모델은 순수 사인파를 이용하는 반면, 실제 파(900)는 여기서 도 9a에 도시된, 파당 64개의 개별 전류 샘플에 의해 구분적으로 발생된다. 도 9a의 파(900)가 매끄러운 라인보다는 계단들을 포함하기 때문에, 이것은 R_STRIP에 고도로 의존적인 것으로 밝혀진 측정 회로의 상이한 응답을 생성하는 것으로 생각된다.

R_STRIP을 약 200 오옴으로 하면, 도 9b에서, 순수 사인파를 통한 여기인 경우의 이론적인 출력이 평탄한 연속적인 선(902)인 반면에, 계단형 톱니 라인(904)은, 예를 들어 도 9a의 구분적 신호(900)와 같은 계단파 신호를 사용한 출력임을 알 수 있다. 구분적 응답(904)이 측정 또는 샘플링되는 타이밍에 따라, 진폭 및 위상 측정이 얼마간 변할 수 있다는 것을 알 수 있다. 도 8a와 도 8b 사이의 이러한 이상에 대한 요인이 진폭 측정의 부정확성으로 인한 스트립 저항 R_STRIP에 대한 커패시턴스의 민감성인 것으로 생각되고 있다. R_STRIP이 200 오옴인 이러한 예에서, 위상차가 측정에 심각한 영향을 미치는 데 다소 중요하지 않다는 것을 알 수 있다.

그러나, R_STRIP이 약 0 오옴으로 설정될 때, 위상차가 중요할 수 있다. 도 9c와 관련하여 알 수 있는 바와 같이, 구분적-유사 응답(906)(이는 반전된 파 정류를 갖는 것처럼 보임)은, 응답(906)이 어디에서 샘플링되는지에 따라, 최대 약 20%의 출력 차이를 제공할 수 있다. 이러한 차이는 보다 큰 커패시턴스 측정 오차를 야기하는 데 상당한 것으로 생각되고 있다. 본 발명자는, 셀의 저항 R_CELL이 감소될 때, 구분적 파(900)로 인한 외란의 진폭도 감소되고, 이는 R_CELL이 약 5 킬로오옴일 때, 커패시턴스 측정이 단일 용량성 값으로 수렴하는 경향이 있는 이유인 것으로 생각된다는 것에 주목하고 있다.

이 효과를 보상하기 위해, 구분적 출력 신호가 구분적 파(906)의 계단 변화 이후 적당한 때에 샘플링되어야 하는 것으로 생각되고 있다. 도 9d에 도시된 바와 같이, 구분적 파(906)는 순수 파(902)와 비교하여 파(906)의 방향에 있어서의 변화 동안에 순수 파(902)보다 지상(lag)이거나 진상(lead)인 경향이 있다. 여기서 도 9e에 도시되어 있는 도 9d의 확대 부분을 보면, 구분적 파(906)의 피크(908)와 구분적 파(906)가 교차점(910)에서 순수 파(902)와 교차하는 곳 사이에 시간차 Δt가 있다는 것을 알 수 있다.

이상의 원인의 이러한 발견으로부터, 본 발명자는 도 9f 및 표 1을 참조하여 C_CELL, R_STRIP 및 R_CELL에 대한 값들의 범위를 사용하여 이 시간차 Δt를 측정하기 위해 실험을 계속하여 수행하였다. 도 9f에서, 참조 "a"는 구분적 파가 계단적으로 변하는 피크(908)를 나타내고, 참조 "b"는 이득 증폭 스테이지(314)의 출력이 이론적 파와 일치하는 원하는 샘플링 지점을 나타낸다. 사인파의 플러스 위상 및 마이너스 위상 둘 모두에서 복수의 지점에서 측정을 행하였다. 전체적인 결과가 표 1에 나타내어져 있으며, 이는 스트립 및 측정기 시스템에서의 변동에 대한 경계 조건의 양호한 안을 제공한다.

표 1로부터, 대표적인 시스템에 대한 바람직한 샘플링 타이밍을 제공하기 위해 평균값이 다양한 경계 조건으로부터 계산될 수 있다. 본 발명자는 오프셋 타이밍이 파(906)의 피크간 계단 변화의 지속기간의 약 20%여야 한다고 여긴다. 이러한 특정 예에서, 약 109 Hz의 구동 주파수 및 파의 사이클당 64개의 샘플인 경우, 143 마이크로초의 계단 변화의 지속기간의 20%는 약 28 마이크로초이다. 그러나, 주목할 점은, 구동 주파수, 샘플링 레이트, 계단 변화의 지속기간, 및 사용 중인 측정기 및 스트립 시스템에 따라, 5% 내지 40%(또는 약 17 마이크로초 내지 약 38 마이크로초)의 다른 값들도 역시 동작한다는 것이다.

[표 1]

상기한 바에 기초해, 본 발명자는 바이오센서 챔버의 커패시턴스를 결정하는 방법을 발견하였으며, 여기서 바이오센서는 챔버 내에 배치되고 마이크로컨트롤러에 결합된 2개의 전극을 가질 수 있다. 바이오센서 챔버 내에의 샘플의 침착시 샘플의 전기화학 반응을 개시하는 단계 후에, 이 방법은 사전결정된 주파수의 진동 신호를 챔버에 인가하는 단계; 사전결정된 주파수에서 출력 신호의 사전결정된 사이클당 샘플링 레이트에 기초해 출력 신호의 측정을 위한 제1 샘플링-시간 간격을 확인하는 단계; 제1 샘플링-시간 간격과는 상이한 제2 샘플링-시간 간격으로 챔버로부터 출력 신호를 샘플링하여서, 각각의 샘플링된 출력 신호의 크기가 제1 시간 간격으로 대신에 각각의 연속적인 제2 샘플링-시간 간격으로 측정되게 하는 단계; 샘플링 단계의 샘플링된 출력 신호에 기초해 챔버로부터의 진동 입력 신호와 출력 신호 사이의 위상각을 결정하는 단계; 및 위상각으로부터 챔버의 커패시턴스를 계산하는 단계를 포함한다.

인가하는 단계에서, 진동 신호는 교류 전류("AC") 신호 또는 다중 방향 신호일 수 있으며, 사전결정된 주파수는 약 109 Hz일 수 있다. 확인하는 단계에서, 제1 샘플링-시간 간격이 사전결정된 주파수 및 신호의 각각의 사이클에 대해 취해진 샘플 측정들의 수에 기초해 획득된다. 한 예로서, 도 6a에서, 입력 신호의 사전결정된 주파수는 초당 약 109 사이클이고, 이는 출력 신호의 한 사이클이 약 0.009초 걸린다는 것을 의미한다. 원하는 샘플링 레이트가 N(예를 들어, 초당 64개의 샘플)인 경우, 각각의 샘플(예컨대, S1, S2, S3 … Sn)은 하나의 파에 의해 걸리는 시간(0.009초)을 N개(또는 64개)의 샘플로 나눔으로써 얻어지고, 그 결과 샘플링 시간이 약 143 마이크로초가 된다. 환언하면, 출력 응답(602)의 크기는 매 143 마이크로초마다 샘플링되고 측정이 저장된다. 샘플링하는 단계에서, 샘플링된 출력 응답의 크기가 이론적인 연속 출력 신호(예컨대, 순수 사인파 출력)로부터 벗어나지 않는 것을 보장하기 위해, 출력 신호의 크기는 제1 샘플링-시간 간격과는 상이한 제2 샘플링-시간 간격으로 측정된다. 제2 샘플링 시간 간격은 제1 시간 간격으로부터의 사전결정된 시간 오프셋이거나 제1 샘플링-시간 간격의 퍼센트일 수 있다. 퍼센트는 약 5% 내지 약 30%일 수 있다. 대안적으로, 구분적 출력 신호(예컨대, 도 9e의 906)의 피크-대-피크 지속 시간은 제1 샘플링-시간 간격 ST1을 설정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 도 9e에 도시된 바와 같이, 피크(908) 내지 피크(912) 사이의 지속 시간은 제1 샘플링-시간 지속기간 ST1을 설정하는 데 사용될 수 있거나, 신호(906)의 하나의 파에서의 모든 피크들의 피크-대-피크 지속기간의 평균이 제1 샘플링-지속 시간을 설정하는 데 사용될 수 있다. 제2 샘플링-시간 간격 ST2는 제1 샘플링-시간 간격 ST1의 퍼센트 증가(또는 파의 방향에 따라 감소)일 수 있다. 일 실시예에서, 퍼센트는 약 5%와 약 30% 사이의 임의의 값, 그리고 바람직하게는 약 20%일 수 있다. 일단 제2 샘플링 시간 간격이 결정되면, 각각의 연속적인 제2 샘플링 시간 간격 ST2로 출력 신호(906)(도 9f)의 크기가 측정되며, 여기서 2개의 연속적인 시간 간격 ST2가 여기서 도 9f에서 ST2(a) 및 ST2(b)로 나타내어져 있으며, 여기서 출력 신호의 크기는 910, 912, 914 등에서 샘플링된다. 출력 신호의 샘플링된 크기로부터, 입력 신호와 출력 신호 사이의 위상각 차이가 결정되고, 커패시턴스가 앞서 기술한 바와 같이 측정될 수 있다. 이와 같이, 본 발명자의 오프셋 타이밍의 사용은 샘플링 간격이 샘플링된 출력 신호의 크기들의 차이를 제거하는 것을 허용하고, 이는 동시에 수정된 샘플링-시간 간격이 보다 정확한 측정 목적을 위해 연속적인(비-구분적) 출력 신호가 그러할 것에 되도록 가깝게 일치하는 것을 허용한다.

본 발명자는 생리학적 유체의 커패시턴스 측정의 유용성을 검사하는 한가지 유용한 기법이 샘플에 간섭 물질이 있는 상태에서 그러한 측정을 행하는 것이라고 생각한다. 간섭제는 생리학적 유체의 일부인 것으로 간주되지 않지만 그럼에도 생리학적 유체의 성분을 정확히 측정하는 바이오센서의 능력을 간섭할 수 있는 재료 또는 물질이다. 커패시턴스 측정에 영향을 미치는 것으로 알려져 있는 한 가지 간섭제는 겐티신산이다. 즉, 생리학적 유체(이 경우에, 혈액)의 동일한 배치(batch)에 점점 더 많은 양의 겐티신산이 첨가됨에 따라, 측정된 커패시턴스가 상당히 변화한다.

예시적인 실시예, 방법, 및 시스템이 혈당 스트립과 관련하여 기술되어 있지만, 본 명세서에 기술된 원리가 또한 적어도 2개의 전극들 사이에 배치된 반응물 상의 생리학적 유체를 이용하는 임의의 분석물 측정 스트립에 적용될 수 있다.

앞서 언급한 바와 같이, 마이크로컨트롤러는 일반적으로 본 명세서에 기술된 다양한 프로세스의 단계를 수행하도록 프로그래밍될 수 있다. 마이크로컨트롤러는, 예를 들어, 포도당 측정기, 인슐린 펜, 인슐린 펌프, 서버, 휴대폰, 개인용 컴퓨터 또는 모바일 핸드헬드 장치와 같은 특정의 장치의 일부일 수 있다. 게다가, 예를 들어, C, 또는 예를 들어 C+, C++ 또는 C-샤프(C-Sharp)와 같은 C의 변형들과 같은 시판 중인 소프트웨어 개발 도구를 사용하여 소프트웨어 코드를 생성하기 위해 본 명세서에 기술된 다양한 방법이 사용될 수 있다. 그러나, 이 방법들은 방법들을 코딩하는 새로운 소프트웨어 언어의 요건 및 이용가능성에 따라 다른 소프트웨어 언어로 변환될 수 있다. 부가적으로, 적합한 마이크로컨트롤러 또는 컴퓨터에 의해 실행될 때, 임의의 다른 필요한 단계들과 함께 이들 방법에 기술된 단계들을 수행하는 동작을 하는 기술된 다양한 방법이, 적합한 소프트웨어 코드로 변환되면, 임의의 컴퓨터-판독가능 저장 매체에 실시될 수 있다.

본 발명을 특정한 변화 및 예시적 도면으로 설명하였지만, 당업자는 본 발명이 설명된 변화 또는 도면에 제한되지 않음을 인지할 것이다. 추가로, 상기 설명된 방법 및 단계가 소정 순서로 일어나는 소정 사건을 나타내는 경우에, 당업자는 소정 단계의 순서가 변경될 수 있고, 그러한 변경은 본 발명의 변화에 따름을 인지할 것이다. 추가로, 소정 단계는 가능한 경우에 병렬 과정으로 동시에 수행될 수도 있고, 또한 상기 설명된 바와 같이 순차적으로 수행될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 개시내용의 사상 내에 있거나 특허청구범위에서 발견되는 발명과 동등한 본 발명의 변화가 존재할 경우, 본 특허는 이들 변화를 또한 포함하는 것으로 의도된다.

Claims

바이오센서 챔버로서, 상기 챔버 내에 배치되고 마이크로컨트롤러에 결합된 2개의 전극들을 갖는, 상기 바이오센서 챔버의 커패시턴스(capacitance)를 결정하는 방법으로서,
상기 바이오센서 챔버 내에의 샘플의 침착시 상기 샘플의 전기화학 반응을 개시하는 단계;
사전결정된 주파수의 진동 신호를 상기 챔버에 인가하는 단계;
상기 사전결정된 주파수에서 출력 신호의 사전결정된 사이클당 샘플링 레이트(sampling rate)에 기초해 상기 출력 신호의 측정을 위한 제1 샘플링-시간 간격을 확인하는 단계;
상기 제1 샘플링-시간 간격과는 상이한 제2 샘플링-시간 간격으로 상기 챔버로부터 상기 출력 신호를 샘플링하여서, 각각의 샘플링된 출력 신호의 크기가 상기 제1 시간 간격으로 대신에 각각의 연속적인 상기 제2 샘플링-시간 간격으로 측정되게 하는 단계;
상기 샘플링 단계의 상기 샘플링된 출력 신호에 기초해 상기 챔버로부터의 상기 진동 입력 신호와 출력 신호 사이의 위상각을 결정하는 단계; 및
상기 위상각으로부터 상기 챔버의 커패시턴스를 계산하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제2 샘플링-시간 간격은 상기 제1 샘플링-시간 간격에 대한 사전결정된 오프셋 시간(offset time)에 기초하는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 제1 샘플링-시간 간격은 상기 출력 신호의 크기에 있어서의 각각의 계단 변화(step change) 사이의 지속기간을 포함하는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 오프셋 시간은 상기 제1 샘플링-시간 간격의 퍼센트를 포함하는, 방법.
제4항에 있어서, 상기 퍼센트는 상기 제1 샘플링-시간 간격의 약 5% 내지 약 30%의 범위를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 확인하는 단계는
상기 사전결정된 주파수에서 상기 신호의 하나의 파에 대한 지속기간을 결정하는 단계;
상기 지속기간을 각각의 파에 대한 측정 샘플들의 수로 나누어 지속 시간(time duration)을 획득하는 단계; 및
상기 제1 샘플링-시간 간격을 상기 지속 시간과 대체로 동일하게 설정하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 확인하는 단계는
상기 출력 신호의 각각의 계단 변화 사이의 지속 시간을 결정하기 위해 상기 출력 신호를 평가하는 단계; 및
상기 제1 샘플링-시간 간격을 상기 지속 시간과 대체로 동일하게 설정하는 단계를 포함하는, 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 오프셋 시간은 상기 제1 샘플링-시간 간격의 퍼센트를 포함하는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 퍼센트는 상기 제1 샘플링-시간 간격의 약 5% 내지 약 30%의 범위를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 계산하는 단계는 상기 출력 신호를 샘플링하는 데 사용되는 회로에서의 위상 천이를 고려하기 위해 위상각 보상을 갖는 커패시턴스를 계산하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 또는 제10항에 있어서, 상기 계산하는 단계는 하기 형태의 수학식

(여기서
C ≒ 커패시턴스;

≒ 총 전류;

≒ 총 전류와 저항기 전류 사이의 위상각;

≒ 위상각 보상;
f ≒ 주파수; 및
V ≒ 전압)에 의해 커패시턴스를 계산하는 단계를 포함하는, 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 위상각 보상은 약 3도와 약 20도 사이의 임의의 값을 포함하는, 방법.
제12항에 있어서, 상기 위상각 보상은 약 11도를 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 계산하는 단계는
상기 주파수의 하나의 사이클에 걸쳐 상기 챔버로부터 복수의 전류 출력들을 샘플링하는 단계;
샘플링된 전류 출력의 평균을 획득하는 단계;
상기 복수의 전류 출력들의 각각의 샘플링된 전류로부터 상기 평균을 차감하는 단계; 및
상기 차감하는 단계로부터의 모든 음의 값들의 제곱 평균 제곱근(root-mean-squared) 값을 추출하여 상기 총 전류 출력을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 계산하는 단계는
상기 샘플링하는 단계로부터, 음의 값으로부터 양의 값으로의 상기 전류의 적어도 하나의 교차점을 결정하는 단계; 및
상기 전류가 양에서 음으로 또는 음에서 양으로 변하는 제1 각도를 결정하기 위해 상기 전류의 상기 적어도 하나의 교차점 근방에서 보간하는 단계를 포함하는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 전류의 상기 적어도 하나의 교차점을 보간하는 단계는
상기 전류가 양에서 음으로 또는 음에서 양으로 변하는 다른 각도를 결정하기 위해 상기 샘플링하는 단계로부터 다른 교차점을 보간하는 단계; 및
제2 각도를 제공하기 위해 상기 다른 각도로부터 대략 180도를 차감하는 단계를 포함하는, 방법.
제16항에 있어서, 상기 차감하는 단계는 상기 제1 각도와 상기 제2 각도의 평균을 계산하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제5항에 있어서, 상기 계산하는 단계는 상기 진동 입력 전류와 상기 출력 전류 사이의 각도의 차이를 상기 위상각으로서 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
분석물 측정 시스템으로서,
분석물 검사 스트립으로서,
반응물이 상부에 배치된 기판;
상기 검사 스트립의 검사 챔버 내에서 상기 반응물에 근접해 있는 적어도 2개의 전극들을 포함하는, 상기 분석물 검사 스트립과,
분석물 측정기로서,
상기 2개의 전극들에 연결되도록 배치된 스트립 포트 커넥터;
전원: 및
상기 스트립 포트 커넥터 및 상기 전원에 전기적으로 결합된 마이크로컨트롤러를 포함하는, 상기 분석물 측정기를 포함하며, 상기 마이크로컨트롤러는
(a) 상기 바이오센서 챔버에서 전기화학 반응을 개시하고; 사전결정된 주파수의 진동 전압을 상기 챔버에 인가하며;
(b) 상기 사전결정된 주파수에서 출력 신호의 사전결정된 사이클당 샘플링 레이트에 기초해 상기 출력 신호의 측정을 위한 제1 샘플링-시간 간격을 확인하고;
(c) 상기 제1 샘플링-시간 간격과는 상이한 제2 샘플링-시간 간격으로 상기 챔버로부터 상기 출력 신호를 샘플링하여서, 각각의 샘플링된 출력 신호의 크기가 상기 제1 시간 간격으로 대신에 각각의 연속적인 상기 제2 샘플링-시간 간격으로 측정되게 하고;
(d) 상기 샘플링된 출력 신호에 기초해 상기 챔버로부터의 상기 진동 전압과 전류 출력 사이의 위상각을 결정하고;
(e) 상기 결정된 위상각에 기초해 상기 챔버의 커패시턴스를 계산하도록 프로그래밍되는, 분석물 측정 시스템.
제19항에 있어서, 상기 제2 샘플링-시간 간격은 상기 제1 샘플링-시간 간격에 대한 사전결정된 오프셋 시간에 기초하는, 분석물 측정 시스템.
제20항에 있어서, 상기 제1 샘플링-시간 간격은 상기 출력 신호의 크기에 있어서의 각각의 계단 변화 사이의 지속기간을 포함하는, 분석물 측정 시스템.
제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 오프셋 시간은 상기 제1 샘플링-시간 간격의 퍼센트를 포함하는, 분석물 측정 시스템.
제22항에 있어서, 상기 퍼센트는 상기 제1 샘플링-시간 간격의 약 5% 내지 약 30%의 범위를 포함하는, 분석물 측정 시스템.