KR20130143659A - 알츠하이머병의 정맥 내 면역글로불린 치료에서 사이토카인 수준의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알츠하이머병을 앓는 환자에서 질병의 진행을 평가하고 치료요법의 치료 효과를 결정하기 위한 목적의 객관적인 척도로서 환자의 혈액 중 특정 사이토카인 수준의 용도에 관한 것이다. 알츠하이머병을 치료하고 치료 효과를 모니터링하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 치료제는 정맥 내 면역글로불린 (IVIG) 조성물이다.
Description
관련 출원
본 출원은 그 내용이 모든 목적을 위해 전체가 본 명세서에 통합된, 2011년 4월 1일 출원한 미국 임시출원 제61/470,819호에 기초한 우선권을 주장한다.
알츠하이머병은 530만 명의 미국인이 앓고 있는 치매의 가장 흔한 형태이다. 이 질병은 일반적으로 뇌에 β-아밀로이드판(β-amyloid plaque)의 축적으로 신경 세포가 사망하고 그에 수반된 신경전달물질 수준의 감소에 의해 유발된다고 믿어진다. 기억력, 인지, 추론 및 판단의 장애와 정서적 안정성의 감소 및 행동 문제의 발생이 초래된다. 이 질병은 최중증 의식 저하(profound mental deterioration) 및 궁극적으로 사망에 이르게 하는 진행성 질병이다.
알츠하이머병에 대한 알려진 치료법은 없다. 환자 치료는 일차적으로 이 질병의 증상의 관리에 집중한다. 알츠하이머 환자의 질병 진행은 시간의 경과에 따라, 뇌 조직 용적의 감소(뇌실 용적의 확대) 또는 인지 능력의 지속적인 저하의 측면에서 모니터링될 수 있다. 자기 공명 영상(MRI)과 같은 기술에 의해 제공된, 이러한 이미지-기반 모니터링 기법은 뇌 상태의 변화를 관리하고 정량화하기 쉬운 장점이 있다. β-아밀로이드에 대한 항체가 인간 면역글로불린 제제(정맥 내 면역글로불린(intravenous immunoglobulin) 또는 IVIG)에 존재하고 β-아밀로이드의 신경독성 효과를 억제할 수 있다는 최근의 발견은 알츠하이머 환자에 대한 임상 시험으로 이어지고 있다. 질병 안정화 및 인지 능력의 어느 정도의(modest) 개선이 주목되었다.
2006년에는, 전 세계적으로 2660만 명의 알츠하이머병 환자가 있었다. 2050년까지, 전 세계적으로 85명당 1명이 알츠하이머 진단을 받을 것으로 예측된다. 이 질병의 무서운 특성, 큰 환자 집단 및 간병인에게 엄청난 부담을 감안할 때, 새롭고 더 효과적인 치료제 및 치료법에 대한 긴급한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구 및 기타 관련된 요구를 충족시키기 위한 개선을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 알츠하이머병의 뇌기능 보존 치료(brain preserving treatment)의 효과를 모니터링하고 추가 치료 계획을 수립하는 것을 가이드하기 위한, 환자의 혈액 중 특정 사이토카인(cytokine) 수준의 변화의 용도에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료가 필요한 개체에서 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하기의 순차적 단계를 포함한다: (a) 개체의 혈액 중 사이토카인의 양을 결정하고, 그에 의해 사이토카인 수준의 기준값을 얻는 단계; (b) 제 1 기간 동안 알츠하이머병 치료의 목적으로 상기 개체에게 뇌기능 보존 치료제를 투여하는 단계; (c) 상기 개체의 혈액 중 사이토카인의 양을 결정하고, 그에 의해 사이토카인 수준의 제 1 중간값을 얻는 단계; (d) 단계 (c)의 중간값과 단계 (a)의 기준값을 비교하는 단계; 및 (e) 단계 (d)가 기준값에서 제 1 중간값까지 증가가 없다고 나타내는 경우, 상기 뇌기능 보존 치료제의 투여 용량 또는 투여 빈도를 증가시키거나, 또는 단계 (d)가 기준값에서 제 1 중간값까지 증가가 있다고 나타내는 경우, 상기 뇌기능 보존 치료제의 투여 용량 또는 투여 빈도를 유지하는 단계. 일반적으로, 단계 (a) 또는 사이토카인의 양을 정량화하는 균등한 단계는 개체에서 채취한 혈액 샘플 중 사이토카인 수준을 결정하는 것에 의하여 수행된다. 이러한 샘플은 전혈, 혈청 또는 혈장 샘플일 수 있다.
일부 경우에서, 단계 (b) 내지 (d)는 1회 이상 더 반복되고 각 반복에서 단계 (e)와 동일한 방식으로 상기 치료제의 추가적 투여를 결정하기 위하여 가장 최근의 중간값은 두 번째로 최근의 중간값(second latest intermediate value)과 비교된다. 일부 경우에, 반복하는 동안 단계 (d)가 한 중간값에서 그의 후속 중간값까지 증가가 없다고 나타내고, 뇌기능 보존 치료제의 투여 용량 또는 투여 빈도가 증가될 때, 방법은 하기의 단계를 더 포함한다: (f) 상기 치료제가 개체에게 투여되는 것인 추가적인 기간 후 상기 개체의 혈액 중 사이토카인 수준을 결정하고, 그에 의해 사이토카인 수준의 추가적인 중간값을 얻는 단계; (g) 상기 추가적인 중간값과 그의 이전 중간값을 비교하는 단계; 및 (h) 단계 (g)가 상기 이전 중간값에서 상기 추가적인 중간값까지 증가가 없다고 나타내는 경우, 상기 치료제의 추가적인 투여를 중단하거나, 또는 단계 (g)가 상기 이전 중간값에서 상기 추가적인 중간값까지 증가가 있다고 나타내는 경우, 상기 뇌기능 보존 치료제의 투여 용량 또는 투여 빈도를 유지하는 단계.
일부 경우에서, 상기 제 1 기간은 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 18개월이다. 다른 경우에서, 제 2 기간 또는 후속 기간은 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 18개월이다. 일부 경우에서, 두 개 이상의 사이토카인이 동일한 기간에 모니터링될 수 있지만, 청구된 방법에서 모니터링되는 사이토카인은 IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B, 또는 IP-10이다.
일부 경우에서, 치료제는 정맥 내 면역글로불린(IVIG) 조성물이고, 주 1회, 주 2회, 월 1회, 또는 월 2회의 투여 빈도로, 월 별로 개체의 체중 kg 당 약 0.2 내지 2 그램과 같은, 서로 다른 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 일 구체예에서, IVIG 조성물은 월 2회로 개체의 체중 kg 당 약 0.4 그램이 투여된다. 또한, IVIG 조성물은 피하, 정맥 및 비강과 같은 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
앞서 설명한 방법의 일부 구체예에서, 단계 (a), (c) 또는 (f)와 같은 사이토카인의 수준이 결정되는 단계는, 마이크로어레이(microarray) 단백질 칩과 같은 미세유체 장치(microfluidic device)의 이용, 겔 전기영동 및 특이적 항체를 이용한 웨스턴 블랏 분석에 의한 검출 및 ELISA와 같은 기타 항체-기반 분석법을 포함할 수 있는, 면역학적 분석법에 의해 수행될 수 있다. 또한, 사이토카인 수준을 결정하는 단계는 질량 분석(mass spectrometry)-기반 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위해 의도된 치료법의 효능을 평가하는 방법을 제공한다. 이 방법은 (a) 알츠하이머병을 앓고 있으나 상기 치료법를 받지 않는 개체의 혈액 중 사이토카인의 평균 수준을 결정하고, 그에 의해 사이토카인의 비-치료 수준(non-therapeutic level)을 얻는 단계; (b) 알츠하이머병을 앓고 상기 치료법을 받는 개체의 혈액 중 사이토카인의 평균 수준을 결정하고, 그에 의해 사이토카인의 치료 수준을 얻는 단계; 및 (c) 상기 치료 수준과 상기 비-치료 수준을 비교하고, 그에 의해 상기 치료법의 효능을 결정하는 단계를 포함하고, 상기 치료법은 상기 치료 수준이 상기 비-치료 수준보다 높은 경우 효과적인 것으로 간주되고, 상기 치료법은 상기 치료 수준이 상기 비-치료 수준과 같거나 보다 낮을 때 효과적이지 않다고 간주된다. 일반적으로, 단계 (a) 및 (b) 또는 사이토카인의 양을 정량화하는 균등한 단계는 알츠하이머 환자로부터 채취한 혈액 샘플 중 평균 사이토카인 수준을 결정하는 것에 의하여 수행된다. 이러한 샘플은 전혈, 혈청 또는 혈장 샘플일 수 있다.
일부 경우에서, 동시에 두 개 이상의 사이토카인이 모니터링 될 수 있지만, 사이토카인은 IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B, 또는 IP-10이다. 일부 경우에서, 치료는 월별로 개체의 체중 kg 당 약 0.2 내지 2 그램과 같은 서로 다른 스케줄에 따라 투여될 수 있는, 정맥 내 면역글로불린(IVIG) 조성물의 투여이다. 일부 경우에서, 투여 횟수는 주 1회, 주 2회, 월 1회, 또는 월 2회 일 수 있다. 일 구체예에서, IVIG 조성물은 월 2회로 개체의 체중 kg 당 약 0.4 그램이 투여된다. 일부 경우에서, 단계 (a) 또는 (b)에서 사이토카인 수준은 약 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 18개월의 기간에 걸쳐 결정된다. 또한 IVIG 조성물은 피하, 정맥 및 비강과 같은 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 경우에서, 단계 (a) 또는 (b)와 같은, 사이토카인의 수준이 결정되는 단계는, 마이크로어레이 단백질 칩과 같은 미세유체 장치의 이용, 겔 전기영동 및 특이적 항체를 이용한 웨스턴 블랏 분석에 의한 검출 및 ELISA와 같은 기타 항체-기반 분석법을 포함할 수 있는, 면역학적 분석법에 의해 수행될 수 있다. 또한, 사이토카인 수준을 결정하는 단계는 질량 분석-기반 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다.
복수의 개체(5인 이상을 포함하는 개체)가 항-알츠하이머 치료법의 치료 효능을 평가하기 위하여 앞서 설명한 방법에서 종종 이용되나, 이러한 방법은 특정 치료 요법(modality) 또는 치료 스케줄이 개인에서 효과적인지 여부를 결정하기 위하여 한 개체에서도 실시될 수 있다. 더 구체적으로, 개체에서 알츠하이머병의 치료를 위해 의도된 치료법의 효능을 결정하기 위한 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 알츠하이머병을 앓고 있으나 상기 치료법을 받지 않는 개체로부터 채취한 혈액 샘플 중 사이토카인의 수준을 결정하고, 그에 의해 사이토카인의 기준 수준을 얻는 단계; (b) 일정 기간 동안 상기 치료법을 받은 후 개체로부터 채취한 혈액 샘플 중 사이토카인의 수준을 결정하고, 그에 의해 사이토카인의 치료 수준을 얻는 단계; (c) 치료 수준과 기준 수준을 비교하고, 그에 의해 개체에서 치료법의 효능을 결정하는 단계. 상기 치료법은 상기 치료 수준이 기준 수준보다 높은 경우 그 기간 동안 개체에 효과적인 것으로 간주되고, 상기 치료법은 상기 치료 수준이 기준 수준과 같거나 보다 낮을 때 그 기간 동안 개체에 효과가 없는 것으로 간주된다. 일부 구체예에서, 사이토카인은 IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B, 또는 IP-10이다. 일부 구체예에서, 상기 치료법은 피하 및 정맥을 포함하는 다양한 수단에 의해 투여될 수 있는 정맥 내 면역글로불린(IVIG) 조성물의 투여이다. 일부 구체예에서, IVIG 조성물은 월별로 개체의 체중 kg 당 약 0.2 내지 2 그램이 투여된다. 예를 들면, IVIG 조성물은 주 1회, 주 2회, 월 1회, 또는 월 2회 투여된다. 일 구체예에서, IVIG 조성물은 월 2회로 개체의 체중 kg 당 약 0.4 그램이 투여된다. 일부 구체예에서, 단계 (b)의 기간은 약 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 18개월이다. 치료 효능의 결정이 이루어지면, 환자를 치료하는 의사는 치료법이 효과적인 것으로 확인된 경우, 치료제의 투여 용량 또는 투여 빈도를 유지하거나; 또는 치료법이 효과적이지 않은 것으로 확인된 경우, 치료제의 투여 용량 또는 투여 빈도를 증가시켜야 한다. 투여 증가/효능 평가의 1회 이상의 추가적인 수행(round), 선택적으로 2회 이상의 수행 후, 앞서 설명한 효능-평가 방법 중 어느 하나에 의하여 결정된 바에 따라 치료법이 효과적이지 않은 것으로 남아있다면 의사는 환자의 치료를 중단해야 한다.
정의
"알츠하이머병( Alzheimer's disease , AD )"은 조기-발병 형태(early-onset type)가 훨씬 빨리 일어날 수 있지만, 일반적으로 65세 이상의 사람들 사이에서 관찰되는 치매의 일반적인 형태이다. 불치성, 비가역성, 진행성 뇌 질환인 알츠하이머병은 특정한 공통된 증상에 기초하여 진단된다. 초기 단계에서, AD의 가장 일반적으로 인식되는 증상은 최근에 학습한 사실을 기억하기 어려워 하는 것과 같은 기억력 상실이다. 의사는 일반적으로, 종종 뇌 스캔으로 이어지는, 행동 평가 및 인지 테스트로 AD의 진단을 확인할 것이다. AD가 진행될수록, 혼란, 과민성 및 공격성, 감정 변화, 언어 상실, 장기 기억력 감소, 및 환자의 감각 감소로 인한 환자의 전반적인 위축(general withdrawal)을 포함한 다른 증상들이 분명해질 것이다. 본 명세서에 사용된, 알츠하이머 병 또는 AD를 앓는 환자는 현재 사용되는 진단 기준에 따라 진단된 뇌 질환의 변형 및 질병 상태의 단계를 겪을 수 있다.
본 명세서에 사용된, "사이토카인( cytokine )"은 체내에서 분자 및 세포 수준에서 광범위한(board range) 생물학적 과정을 조절하는 신호 분자의 역할을 하는,면역계의 다양한 세포에 의해 분비되는 저분자량 단백질을 포함한다. "사이토카인"은 림포카인(lymphokine), 인터루킨(interleukin) 또는 케모카인(chemokine) 종류(class)에 속하는 개개의 면역조절(immunomodulating) 단백질을 포함한다. 예를 들면, IL-1A 및 IL-1B는 인간 인터루킨-1(IL-1)패밀리(family)의 두 개의 별개의 일원이다. 성숙한 IL-1A는 18kDa 단백질이고, 또한 섬유아세포-활성 인자 (fibroblast-activating factor, FAF), 림프구-활성 인자(lymphocyte-activating factor, LAF), B-세포-활성 인자(B-cell-activating factor, BAF), 백혈구 내인성 매개체(leukocyte endogenous mediator, LEM) 등으로도 알려져 있다. IL-4는 T 헬퍼-2(Th2) 세포 분화를 유도하는 사이토카인이고, IL-13과 밀접한 관련이 있으며 유사한 기능을 갖는다. IL-5는 Th2 세포 및 비만 세포(mast cell)에 의하여 생성된다. IL-5는 B 세포의 성장을 자극하고 면역글로불린 분비를 증가시키는 역할을 한다. 또한 호산구(eosinophil) 활성화에도 관련된다. IL-6은 전-염증(pro-inflammatory) 또는 항-염증 사이토카인으로 작용할 수 있는 인터루킨이다. IL-6은 염증을 초래하는 외상 또는 기타 조직 손상에 대한 면역 반응을 자극하기 위하여 T 세포 및 마크로파지에 의해 분비된다. IL-6은 근육 수축에 반응하여 근육에서 생성된다. IL-8은 마크로파지, 및 상피 세포 및 내피 세포와 같은 기타 세포 타입에 의하여 생성되는 케모카인이고, 선천(innate) 면역계 반응에서 면역 반응의 중요한 매개체로서 작용한다. IL-12는 나이브(naive) T 세포를 T 헬퍼(Th1 또는 Th2) 세포로 분화시키는 것에 관련된다. 이형이합체성(heterodimeric) 사이토카인인 IL-12는 두 개의 별개 유전자에 의해 코딩된 두 개의 서브유닛 IL-12A(p35) 및 IL-12B(p40)가 단백질 합성 후 이합체화하여(dimerize) 형성된다. IL-12p70은 이러한 이형이합체성 조성을 나타낸다. 많은 세포 타입, 특히 Th2 세포에 의해 분비되는 사이토카인인 IL-13은 알레르기 염증 및 질환의 중요한 매개체이다. IL-17은 T 헬퍼 세포에 의해 생성된 사이토카인이고 IL-23에 의해 유도되어, 지연형 반응(delayed-type reaction)에서 파괴적인 조직 손상을 초래한다. IL-17은 세포외 병원균에 의한 면역계의 침입에 반응하고 병원균의 세포 매트릭스의 파괴를 유도하는 전-염증 사이토카인으로서 기능 한다. IP-10, 또는 인터페론 감마-유도 단백질 10kDa은, 또한 C-X-C 모티프 케모카인 10(CXCL10) 또는 작은-유도성 사이토카인 B10(small-inducible cytokine B10)으로 알려져 있다. CXC 케모카인 패밀리에 속한 작은 사이토카인인 IP-10은 INF-γ에 반응하여 여러 세포 타입(단핵구, 내피세포 및 섬유아세포 포함)에 의해 분비된다. 마크로파지 염증 단백질(Macrophage Inflammatory Protein, MIP)은 케모카인 패밀리에 속한다. 인간 MIP의 두 가지 주요 형태인 MIP-1α 및 MIP-1β가 존재하고, 이는 각각 케모카인(C-C 모티프) 리간드 3(CCL3) 및 CCL4로도 알려져 있다. 모두 박테리아의 내독소(endotoxin)에 의한 자극 후 마크로파지에 의해 생성된다. 집락-자극 인자 3(CSF 3)으로도 알려진, 과립구 집락-자극 인자(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF 또는 GCSF)는 집락-자극 인자 호르몬이다. G-CSF는 과립구 및 줄기 세포를 생성하도록 골수를 자극기 위해, 다수의 상이한 조직들에 의해 생성되는 당단백질, 성장인자, 및 사이토카인이다. G-CSF는 또한 호중구(neutrophil) 전구물질 및 성숙한 호중구의 생존, 증식, 분화 및 기능을 자극한다. 표피 성장 인자(epidermal growth factor) 또는 EGF는 그의 수용체 EGFR에 높은 친화성으로 결합하여 세포 성장, 증식 및 분화의 조절에 중요한 역할을 하는 성장인자이다. 혈관 내피 성장 인자(vascular epidermal growth factor)는 베스큘로제네시스(vasculogenesis)(배아 순환계의 신생(de novo formation)) 및 엔지오제네시스(angiogenesis)(기존 혈관계에서 혈관의 성장) 모두에 관여하는 중요한 신호전달 단백질인 성장인자의 패밀리(family)이다.
"정맥 내 면역글로불린( intravenous immunoglobulin )" 또는 " IVIG "는 수많은(주로 천명이상) 헌혈자의 혈장으로부터 혼합된(pooled) 면역글로불린 G(IgG) 면역글로불린을 포함하는 혈액 제품을 말한다. 일반적으로, 온전한 Fc-의존적 효과인자(intact Fc-dependent effector) 기능을 갖는 변형되지 않은 IgG를 95%보다 높은 비율로 포함하고 미량의 면역글로불린 A(IgA) 또는 면역글로불린 M(IgM)을 포함하는 IVIG는 특정 의학적 상태의 치료에 사용되는 멸균, 정제된 IgG 제품이다. 단어 "정맥 내(intravenous)"는 일반적으로 정맥 주사에 의한 투여를 나타내지만, 본 특허 출원에 사용된 용어 "IVIG" 또는 "IVIG 조성물"은 또한 피하 또는 비강 투여를 포함한, 추가적인 경로에 의한 투여를 위하여 제화된 IgG 조성물을 포함한다.
용어 "면역글로불린( immunoglobulin )" 또는 "항체( antibody )"(본 명세서에서 호환적으로 사용됨)는 두 개의 중쇄(heavy chain)와 두 개의 경쇄(light chain)로 이루어진 기본적인 4-폴리펩티드 사슬 구조를 갖고, 상기 쇄(chain)는 예를 들면, 사슬 간 이황화 결합(interchain disulfide bond)에 의하여 안정화된 항원-결합 단백질을 의미하고, 특이적으로 항체에 결합하는 능력을 갖는다. 중쇄 및 경쇄 모두 도메인으로 폴딩된다.
용어 "항체( antibody )"는 또한 면역학적 친화성 분석에 이용될 수 있는 항체의 항원- 및 에피토프(epitope)-결합 단편, 예를 들면 Fab 단편을 의미한다. 잘 규명된 수많은 항체 단편이 존재한다. 따라서, 예를 들면, 펩신(pepsin)은 그 자체가 이황화 결합에 의하여 VH-CH1에 연결된 경쇄인 Fab의 이합체인, F(ab)'2을 생성하기 위하여 경첩 부위(hinge region)에서 이황화 결합에 대한 항체 C-말단을 절단(digest)한다. F(ab)'2는 경첩 부위에서 이황화 결합을 끊을 수 있는 양호한 조건하에서 환원될 수 있고 그에 의해 (Fab')2 이합체는 Fab' 단량체로 전환된다. Fab' 단량체는 본질적으로, 경첩부위의 일부를 갖는 Fab이다(기타 항체 단편의 보다 상세한 설명은 예를 들면, Fundamental Immunology, Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993) 참고). 다양한 항체 단편은 온전한 항체의 절단(digestion)이라는 관점에서 정의되는 반면, 당업자는 단편이 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법의 이용에 의하여 신생(de nove) 합성될 수 있는 것으로 이해할 수 있다. 따라서, 용어 항체는 또한 전체 항체의 조작에 의해 생성되거나 재조합 DNA 방법을 이용하여 합성되는 항체 단편을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "증가( increase )" 또는 "감소( decrease )"는 각각, 비교 대조군(예를 들면 사이토카인 수준의 기준값)으로부터 양의 양(positive) 또는 음 (negative)의 변화를 말한다. 증가는 일반적으로 10% 이상, 또는 20% 이상, 또는 50% 이상, 또는 100%이고, 2배 이상 또는 5배 이상 또는 10배까지도 높을 수 있다. 마찬가지로, 감소는 일반적으로 10% 이상, 또는 20% 이상, 30% 이상, 또는 50% 이상까지 비교 대조군의 수준으로부터의 감소이다.
용어 "폴리펩티드( polypeptide )", "펩티드( peptide )" 및 "단백질( protein )"은 아미노산 잔기의 중합체를 의미하기 위하여 본 명세서에서 호환적으로 사용된다. 이 용어들은 천연 아미노산 중합체 및 비-천연 아미노산 중합체뿐만 아니라, 하나 이상의 아미노산 잔기가 천연 아미노산에 상응하는 인공 화학적 모방체 (mimetic)인 것인 아미노산 중합체에 적용된다.
용어 "아미노산( amino acid )"은 천연 및 합성 아미노산 및 천연 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체(analog) 및 아미노산 모방체(mimetics)를 의미한다. 천연 아미노산은 유전적 코드에 의해 코딩된 아미노산 및 나중에 변형된 아미노산, 예를 들면 하이드록시프롤린(hydroxyproline), γ-카복시글루타메이트(γ-carboxyglutamate) 및 O-포스포세린(O-phosphoserine)과 같은 아미노산을 의미한다. 아미노산 유사체는 천연 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉 α-탄소에 수소, 카르복시기, 아미노기, 및 R 기가 결합된 구조를 갖는 화합물, 예를 들면 호모세린(homoserine), 노르류신(norleucine), 메티오닌 설폭사이드(methionine sulfoxide), 메티오닌 메틸 설포니움(methionine methyl sulfonium)을 갖는 화합물을 의미한다. 이러한 유사체는 변형된 R기(예를 들면 노르류신) 또는 변형된 펩티드 골격을 갖지만, 천연 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 다른 구조를 갖지만, 천연 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화합물을 의미한다.
아미노산은 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회(IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission)가 추천하는 일반적으로 알려진 삼 문자 기호 또는 일 문자 기호로 본 명세서에서 지칭될 수 있다. 뉴클레오티드는, 마찬가지로, 일반적으로 인정되는 단일 문자 코드로 지칭될 수 있다.
"표지( label )", "검출 표지( detectable label )", "검출 모이어티( detectable moiety)"는 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적, 화학적 또는 기타 물리적 방법에 의해 검출 가능한 조성물이다. 예를 들면, 유용한 표지는 32P, 형광 염료, 고전자밀도(electron-dense) 시약, 효소(예를 들면 ELISA에 일반적으로 사용되는 효소), 비오틴, 디곡시제닌(digoxigenin), 또는 검출가능하게 될 수 있는, 예를 들면 펩티드에 방사성 구성요소를 통합하는 것에 의해 검출될 수 있거나 펩티드와 특이적으로 반응하는 항체를 검출하는데 이용될 수 있는 합텐(hapten) 및 단백질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "혈액( blood )"은 사이토카인 수준 및 개체의 알츠하이머병의 진행을 평가하기 위해 테스트되는 개체로부터의 혈액 샘플 또는 제제(preparation)를 의미한다. 본 출원에서 "혈액 샘플( blood sample )"은 전혈(whole blood)에 존재하는 모든 세포의 95% 이상이 제거된 혈액의 분획 (fraction)을 의미할 수 있고, 통상적으로 정의된 혈청 및 혈장과 같은 분획을 포함할 수 있다. 동일한 처리 단계 후 서로 다른 개체로부터 또는 동일한 개체로부터이나 서로 다른 시점에 얻은 혈액 샘플은 "혈액 샘플의 동일한 유형( the same type of blood sample )"으로 지칭된다.
단백질 또는 펩티드를 언급할 때, 문구 "특이적으로 결합한다( specifically bind)"는 단백질 및 기타 생물학적 제제(biologics)의 이종 집단(heterogeneous population)에서 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 의미한다. 따라서, 지정된 면역분석법 조건하에서, 특이적인 결합제(예를 들면 항체)는 백그라운드 대비 2배 이상 특정 단백질과 결합하고 샘플 내 존재하는 상당한 양의 다른 단백질과는 실질적으로 결합하지 않는다. 이러한 조건하에서 항체로의 특이적 결합은 특정 단백질에 특이성을 가지나 그와 유사한 "자매(sister)" 단백질에 특이성을 갖지 않는 특성으로 선택되는 항체를 요구할 수 있다. 예를 들면, 인터페론-α(IFN-α)에 특이적으로 결합하나 인터페론-β(IFN-β) 단백질에는 그렇지 않은 항체가 생성될 수 있다. 대안적으로, IFN-β 단백질에 특이적으로 결합하나 IFN-α 단백질에는 그렇지 않은 항체가 생성되고, 선택될 수 있다. 다양한 면역분석법 포맷이 특정 단백질과 또는 특정 형태에서 특이적 면역반응을 일으키는 항체를 선택하기 위하여 이용될 수 있다. 예를 들면 고체-상 ELISA 면역분석법은 단백질과 특이적 면역반응을 일으키는 항체를 선택하기 위해 일상적으로 사용된다(특이적 면역반응성을 결정하기 위해 이용할 수 있는 면역분석법 포맷 및 조건에 대한 설명은 예를 들면, Harlow&Lane, Antibodies , A Laboratory Manual(1988) 참조). 일반적으로 특이적 또는 선택적 결합 반응은 백그라운드 신호 또는 노이즈의 2배 이상일 것이고 더욱 일반적으로 백그라운드의 10배 내지 100배보다 높을 것이다.
발명의 상세한 설명
I. 도입
알츠하이머병(AD)의 치료법은 없지만, AD와 관련된 의식 저하를 늦추거나 중단시킬 수 있는 여러 가지 뇌 기능 보존 치료 방법이 AD 증상의 치료 및 완화에 이용하기 위하여 현재 연구되고 있다. 정맥 내 면역글로불린(IVIG) 면역요법은 이러한 치료법 중 하나이다. IVIG 치료는 AD 환자에서 인지 저하의 비율을 감소시키는 것으로 확인되었고, 이 효과는 다양한 IVIG 용량에서 관찰되었다. 다양한 인지 테스트가 환자의 뇌 기능을 평가하기 위해 이용가능하고, 따라서 AD 치료를 위한 치료 요법(therapeutic regimen)의 효과를 평가하기 유용하나, 대안적인 방법, 특히 투여가 쉬운 방법이 뇌기능 보존 치료에 반응하여 AD 환자의 인지 능력의 변화를 모니터링하기 위한 신속하고 객관적인 수단을 위해 요구된다. 본 발명자는 일정 기간 후, 예를 들면 3개월, 6개월 또는 12개월 후, 뇌기능 보존 치료를 받는 AD 환자의 혈액 중 특정 사이토카인 수준에서 통계적으로 유의한 변화를 관찰하였다. 이러한 변화는 인지 테스트에 의하여 측정된 AD 환자의 뇌기능과 상관되고, IVIG 용량 의존적이기 때문에, 사이토카인 모니터링 방법은 따라서 AD 환자에서 뇌기능 보존 치료법의 효능 결정에 있어 상대적으로 더 빠르고 더 객관적이다. 또한, 인지 테스트에서 임상적으로 결정적인 차이는 인지 테스트 방법의 변동성 및 부정확성 때문에 보다 짧은 기간 동안(예를 들면, 3개월, 6개월 또는 12개월) 개별 환자에서 인지 감소를 모니터링하기 어려울 수 있기 때문에, 이러한 사이토카인 신호는 AD 환자에서 인지 테스트보다 더 신속하게 뇌기능 보존 치료법의 효능을 결정하는데 사용될 수 있다.
II
. 알츠하이머병의
IVIG
치료
A. 치료받을 환자
본 발명에 따른 IVIG 조성물(또는 항-알츠하이머 뇌기능 보존 치료제)에 의한 치료를 받을 환자는 알츠하이머병으로 진단된 환자이다. 알츠하이머병의 발병은 일반적으로 점진적이며, 천천히 진행된다. 기억력, 특히 단기 기억력 문제는 알츠하이머병의 초기 과정에서 일반적이다. 자발성 감소, 무관심, 및 사회생활을 기피하는 경향과 같은 경미한 성격 변화가 이 질병의 초기에 또한 발생할 수 있다. 질병이 진행될수록, 추상적 사고 및 기타 지적 기능에서 문제가 나타난다. 환자는 청구서 작업을 할 때 숫자 문제, 읽는 것을 이해하는 문제 또는 하루일과를 정리하는 문제를 겪기 시작할 수 있다. 또한, 이 시점에 초조, 과민성, 호전성 (quarrelsomeness), 및 옷을 적절히 입는 능력의 감소와 같은 행동과 외양의 추가적 장애가 보일 수 있다. 이 질병의 후기 과정에서, 환자들은 몇 월 또는 몇 년도 인지 혼동하게 되거나 그 인식기능을 상실하게 될 수 있고, 사는 곳을 정확히 설명할 수 없거나, 또는 방문했던 장소를 확인할 수 없게 된다. 결국, 환자는 방황할 수 있고, 대화에 참여할 수 없게 될 수 있고, 감정이 변덕스러워지며, 비협조적일 수 있고, 대소변을 가리지 못할 수 있다. 질병의 후기 단계에서, 스스로를 돌보는 것이 완전히 불가능해질 수 있다. 아마도 폐렴 또는 건강이 심각하게 악화되는 상태에서 발생하는 다른 문제로 사망할 수 있다. 인생의 노년기에 이 장애가 나타나는 사람들은 알츠하이머병의 결과로 인한 것보다 다른 질병(예를 들면 심장 질환)으로 사망하는 경우가 더 많다.
알츠하이머병 진단을 위한 임상 기준은 진료의사에게 잘 알려져 있다. 알츠하이머병은 하기의 경우 진단된다: (1) 치매 기준을 충족하기에 충분한 인지 감소를 갖는 경우; (2) 임상 경과가 알츠하이머병의 임상 경과와 일치하는 경우; (3) 다른 뇌 질환 또는 다른 과정이 치매에 대해 더 나은 설명이 되지 못하는 경우. 인지 문제의 다른 원인이 배제되어야만 알츠하이머병의 진단이 적절히 이루어질 수 있다. 다른 원인은 파킨슨병, 뇌혈관 질환 및 뇌졸중과 같은 신경계 장애, 뇌종양, 혈전, 및 다발성 경화증, 중추신경계의 감염성 질환, 약물 부작용, 정신이상, 약물 남용, 대사이상, 외상, 독성 요소등을 포함한다. 즉, 포괄적인 임상 평가는 정확한 진단에 이르기 위하여 필수적이다. 이러한 평가는 3가지 이상의 주요 구성요소를 포함하여야 한다; (1) 완전한 종합 의료 정밀 검사; (2) 기억력 및 기타 사고 기능 테스트를 포함한 신경학적 검사; 및 (3) 기분, 불안 및 생각의 명확성을 평가하는 정신감정. 또한, 뇌의 영상(imaging)이 때때로 평가 목적을 위해 사용된다. 자주 사용되는 영상 기술은 조영제를 사용하지 않은 CT 스캔(non-contrast CT scan) 및 MRI를 포함한다. 기타 영상 방법(예를 들면 SPECT, PET 및 fMRI)은 뇌 기능의 정보를 제공할 수 있지만 덜 자주 사용된다.
본 발명의 방법을 실시하기 위한 목적으로, 항-알츠하이머 치료(예를 들면 IVIG 투여)를 받는 알츠하이머 환자는 일반적으로 경증 내지 중등도 증상을 갖는 질병 진행의 비교적 초기 단계에 있어서, 치료제로 인한 개선이 보다 용이하게 확인될 것이고, 따라서 장래 치료계획은 적절히 조정될 수 있다. 일부 경우에서, 알츠하이머병의 발병이 시작되었다고 의심되거나 이 병의 발병 위험이 있는 것으로 간주되는 자도 이러한 치료를 받을 수 있고, 따라서 질병이 발병하는 것으로의 진행이 멈추거나 가역적일 수 있고, 또는 질병 발병의 위험이 감소되거나 제거될 수 있다. 즉, 항-알츠하이머 치료(예를 들면 IVIG 투여)는 알츠하이머병의 예방 또는 증상이 없거나 증상이 의심될 뿐인 위험요소가 있는 자에서 알츠하이머병의 발병을 억제하거나 늦추는 방법으로서 적용될 수 있다.
일부 경우에서, 알츠하이머병을 치료하기 위한 치료제는 그의 유효성(efficacy)이 평가되고, 이 때 알츠하이머 환자는 비교 목적으로, 예를 들면, 치료제의 효과로 인하여 환자의 혈액에서 발견된 하나 이상의 사이토카인의 수준의 변화를 입증하기 위하여 치료군과 비-치료군으로 배치된다. 두 군에 할당된 환자는 바람직하게는 연령, 성별, 병력, 인종, 교육 수준, 알츠하이머병의 중증도 등과 같은 특성이 전체적으로 상당히 일치한다.
B. IVIG 투여
현대 의학에서 일상적으로 실시되는 바와 같이, 농축된 면역글로불린(특히 IgG)의 멸균 제제(preparation)는 하기의 세 가지 주요 분류에 속하는 의학적 상태를 치료하는데 사용된다: 면역 결핍, 염증성 자가면역 질환, 및 급성 감염. 일반적으로 사용되는 IgG 제품, 정맥 내 면역글로불린 또는 IVIG는, 정맥 투여용으로 제제화된다. 농축된 면역글로불린은 다른 경로(예를 들면 피하 또는 비강 투여)로 투여되도록 제화될 수 있지만, 논의의 편의를 위해, 그와 같이 대안적으로 제화된 IgG 조성물도 본 출원에서 용어 "IVIG" 또는 "IVIG 조성물"에 포함된다. 본 발명의 실시에 사용하기 적합한 IVIG 제품은 Baxter BioScience, Talecris Biotherapeutics, Grifols USA, Octapharma USA, 및 ZLB Behring을 포함한 다수의 상업적 공급업체로부터 얻을 수 있다.
병 또는 상태를 성공적으로 치료하기 위하여, 치료제는 유효량이 투여되어야만 한다. 용어 "유효량(effective amount)"은 그 개체에서 치료되는 의학적 상태(예를 들면 알츠하이머 병)의 검출가능한 개선 또는 완화를 가져오는 IVIG 제제와 같은 치료제의 양을 의미한다. 개체에 투여되는 유효량은 연령, 체중, 질병의 중증도, 투여 용량 및 투여 빈도, 및 치료법에 대한 개인 반응의 개인 차이를 고려하여 의사에 의해 결정된다. 특정 구체예에서, IVIG 제품은 매회 약 0.2g/환자의 체중 킬로그램 내지 약 4g/체중 킬로그램의 범위 내에서 개체에 투여될 수 있고, 투여 빈도는 주 2회, 주 1회, 월 2회, 월 1회 또는 격월에 1회의 범위일 수 있다. IVIG의 투여 용량 범위의 대표적 예는 일반적으로 월 2회 또는 월 1회의 횟수로 투여되는, 약 0.1 내지 약 1 또는 약 0.2 내지 약 0.8g/환자의 체중 kg이다. 예를 들면, IVIG는 일부 알츠하이머 환자에 월 2회 스케줄에 따라 0.2, 0.4, 또는 0.8g/체중 kg의 용량이 투여된다. 다른 경우에서, IVIG는 월 1회 스케줄에 따라 0.2, 0.4, 또는 0.8g/체중 kg의 용량이 투여된다.
알츠하이머병의 IVIG 치료 기간은 다를 수 있다: 짧게는 3 또는 6개월일 수 있고, 또는 길게는 18개월, 2년, 5년, 또는 10년일 수 있다. 일부 경우에서, IVIG 치료는 환자의 자연 수명의 남은 기간 동안 지속 될 수 있다. IVIG 치료의 효과는 투여의 전체 과정 동안, 특정 기간, 예를 들면 18개월의 치료 계획에서 매 3개월 또는 매 6개월 후 평가될 수 있다. 다른 경우에서, 효과는 더 긴 치료 과정에서 매 9 또는 12개월마다 평가될 수 있다. 따라서 투여 스케줄(용량 및 빈도)은 후속 투여를 위해 조정될 수 있다. 이 평가 및 조정의 계획(scheme)은 알츠하이머 병의 IVIG 치료에 국한될 필요는 없다: 알츠하이머병 치료에 사용되거나 제안되는 다른 치료적 뇌기능 보존제는 동일하거나 유사한 방법으로 분석되고 추적될(follow) 수 있다.
III
. 사이토카인 수준
모니터링
및 치료 효능 평가
본 발명자는 IVIG 치료를 받는 AD 환자의 혈액에서 발견된 특정 사이토카인의 수준의 변화가 IVIG 치료에 대한 그들의 반응과 밀접하게 상관된다는 것을 발견하였다. 보다 구체적으로, 치료적 개입 IVIG 투여는 여러 사이토카인의 혈장 수준에서 유의한 증가를 보였고, 이는 신경심리평가에 나타난 인지기능의 개선과 상관된다. 혈장 사이토카인 수준의 이러한 증가는 따라서 치료 효능의 유용한 지표로 사용된다. 반면에, 치료요법 후 혈장 사이토카인 수준의 변화의 부재 또는 감소는 특정 치료요법이, 부적절한 투여 용량 및/또는 투여 빈도 때문에(이는 후속 치료 기간에 용량 및/또는 빈도의 증가를 시사할 수 있다) 또는 AD 치료를 위한 이 요법의 그 내재된 효능 부족 때문에(이는 치료의 종료를 시사할 수 있다), 효과적이지 않다는 것을 나타낸다. 인지 능력 평가를 위해 일반적으로 사용되는 방법은 실시하는데 시간이 소요되고 분석에 있어 관리자(administrator)의 주관적인 판단에 의존한다. 이에 비하여, 환자의 혈액 중 사이토카인 수준의 변화는 면역분석법 또는 질량 분석-기반 방법에 의해 쉽게 검출되고 정량화될 수 있다. 따라서, 사이토카인 수준의 모니터링은 IVIG 치료에 대한 AD환자의 반응을 평가하기 위한 훨씬 더 객관적이고 신뢰할 수 있는 기준을 제공하고, 더 신속하게 확인될 수 있는 치료에 대한 반응의 지표를 제공할 수 있다.
예를 들면, AD 환자가 뇌기능 보존 치료법(예를 들면 IVIG 투여)을 받았던 기간 후, 그 치료법의 효과는 하기의 사이토카인 중 하나 이상의 환자의 혈장 수준을 측정하여 평가된다: IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B, 또는 IP-10. 사이토카인의 혈액 또는 혈장 수준의 증가는 치료법이 효과적이었다는 것을 나타내고, 반면 혈액 또는 혈장 수준에서 변화의 부재 또는 감소는 치료법이 효과적이지 않았다는 것을 나타낸다. 이러한 각 사이토카인은 개별적으로 치료 효능의 유효한 지표를 제공할 수 있지만, 일반적으로 더 신뢰할 수 있는 효능 평가를 위하여 복수의 사이토카인 수준이 모니터링된다. 예를 들면, IL-4, IL-6 및 IL-13, 선택적으로 IL-1A, IL-5, IL-8, VEGF, GCSF, 및 EGF의 수준을 더 포함하는 사이토카인의 수준을 모니터링할 수 있다. 또한, IL-17, MIP-1A, 및 IL-12p70의 혈장 수준이 이 목적을 위하여 모니터링 될 수 있다. MIP-1B는 치료 효능의 지표를 제공하기 위하여 측정되는 또 다른 마커이다.
A. 샘플 입수
본 발명 실시의 첫 번째 단계는 알츠하이머병 환자로부터, 테스트 대상 개체로부터 혈액 샘플, 예를 들면 혈청 또는 혈장 샘플을 얻는 것이다. 동일한 유형의 샘플을 대조군(어떠한 종류의 뇌기능 보존 치료도 받지 않는 AD 환자) 및 치료군(IVIG 투여와 같은, 뇌기능 보존 치료법을 받는 AD 환자) 모두로부터 채취하여야 한다. 병원 또는 의원에서 일상적으로 사용하는 표준 절차가 일반적으로 이 목적을 위해 준수된다. 예를 들면, 환자의 혈액 샘플 수집은 의료기관에서 매일 수행된다. 샘플의 적정양, 예를 들면 말초혈액 5 내지 20ml 사이가 수집되고 추가적인 제조 전 표준 의학 연구실 테스트 과정(standard medical laboratory testing procedure)에 따라 저장될 수 있다.
뇌기능 보존 치료법을 받는 AD 환자에서 질병 진행의 모니터링 및 치료 유효성의 평가를 위하여, 개별 환자의 혈액 샘플은 치료법 과정 전, 치료법 과정 동안, 및 치료법 과정 후 서로 상이한 시점에 채취될 수 있고, 이러한 하나 이상의 관련 사이토카인의 수준은 질병의 상태를 나타내는 정보를 제공하고 장래의 치료 요법을 수정하기 위한 가이드라인을 제시하기 위하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 환자의 관련 사이토카인 수준이 치료법을 받는 기간에 걸쳐 증가하는 것으로 관찰되지 않는 경우, 주치의는 다음 치료 기간에 투여 용량 및/또는 투여 빈도를 증가시킬 수 있고, 반면 증가가 관찰되는 경우, 투여 용량 및/또는 투여 빈도는 유지될 수 있다. 이러한 모니터링 및 평가는 여러 기간(예를 들면, 매 3개월, 6개월, 9개월, 또는 매 12개월) 동안 반복적으로 수행될 수 있다. 일부 경우에서, 만약 2회 이상의 치료기간에 걸쳐 투여 용량 및/또는 투여 빈도의 지속적인 증가가 환자의 혈중 사이토카인 수준의 증가로 이어지지 않는 경우, 의사는 이 특정 타입의 치료법이 환자의 AD 치료에 효과적이지 않거나 적절하지 않다고 결론지을 수 있고 따라서 치료를 종료할 수 있다.
B. 사이토카인 검출을 위한 샘플 준비
개체의 혈액 샘플의 혈청 또는 혈장은 본 발명에 적합하며 잘 알려진 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들면, 혈액 샘플은 혈액 응고를 방지하기 위하여 EDTA를 함유하는 튜브 또는 Vacutainer SST(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)와 같은 전문 상업용 제품에 배치될 수 있고, 혈장은 그 후에 원심분리를 통해 전혈로부터 얻을 수 있다. 반면에, 혈청은 혈액 응고 후 원심분리를 통해 얻을 수 있다. 원심분리는 일반적으로 냉장 환경, 예를 들면 약 4-10℃의 온도에서 적절한 속도, 예를 들면 1,500-3,000 x g로 실시된다. 혈장 또는 혈청은 단백질의 양 중 특정 사이토카인의 수준을 측정하기 위해 새로운 튜브로 옮겨지기 전에 추가적인 원심분리 단계를 거칠 수 있다. 일부 경우에서는, mRNA의 양이 환자의 혈액 내 사이토카인 단백질의 존재 및 양을 표시하기 위하여 이용될 수 있다.
본 발명의 특정 응용에서는, 혈장 또는 혈청이 바람직한 샘플 형태일 수 있다. 본 발명의 다른 응용에서는, 전혈이 바람직할 수 있다.
C. 사이토카인의 단백질 수준 결정
앞서 확인된 것들 중 사이토카인과 같은 특정 단백질은 다양한 면역분석법을 이용하여 검출될 수 있다. 일부 구체예에서, 샌드위치 분석법(sandwich assay)은 사이토카인에 대하여 특이적 결합 친화성을 갖는 항체로 테스트 샘플로부터 사이토카인 단백질을 포획하는 것에 의해 수행될 수 있다. 사이토카인은 그 후 그에 특이적 결합 친화성을 갖는 표지된 항체로 검출될 수 있다. 이러한 면역학적 분석법은 마이크로어레이 단백질 칩과 같은 미세유체 장치를 이용하여 수행될 수 있다. 사이토카인은 또한 겔 전기영동(예를 들면 2-차원 겔 전기영동) 및 특이적 항체를 이용한 웨스턴 블랏 분석에 의해 검출될 수 있다. 또는, 표준 면역조직화학 기술법이 적절한 항체를 이용하여, 사이토카인 단백질을 검출하기 위하여 사용될 수 있다. 단클론 및 다클론 항체 모두(원하는 결합 특이성을 갖는 항체 단편 포함) 사이토카인 단백질의 특이적 검출을 위해 사용될 수 있다. 특정 사이토카인에 대한 특이적 결합 친화성을 갖는, 이러한 항체 및 그의 결합 단편은 알려진 기술에 의해 생성될 수 있다.
다른 방법들도 본 발명의 실시에서 사이토카인 수준을 측정하기 위하여 이용될 수 있다. 예를 들면, 다양한 방법들이 다수의 샘플에서도 표적 단백질을 신속하고 정확하게 정량하기 위하여 질량 분석 기술을 기반으로 개발되었다. 이러한 방법들은 다중 반응 모니터링(multiple reaction monitoring, MRM) 기법을 이용한 삼중 사중극자(triple Q) 장비, 말디토프(matrix assisted laser desorption/ionization time-of-flight tandem mass spectrometer, MALDITOF/TOF), 선택적 이온 모니터링(selective ion monitoring, SIM) 모드를 이용한 이온 포획 장비, 및 전자분무 이온화(electrospray ionization, ESI) 기반 QTOP 질량 분석계와 같은 고도의 복잡한 장비를 포함한다. 예를 들면, Pan et al, J Proteome Res. 2009 February; 8(2):787-797 참조.
IV
. 비교 대조군 설정
사이토카인 수준의 대조 값을 설정하기 위하여, 알츠하이머병 진단을 받은 개체군이 먼저 선택되어야 한다. 이러한 개인들은 선택적으로, 연구군(뇌기능 보존 치료법을 받는 AD환자)과 일치되게 동일한 성별, 동일한 또는 유사한 연령, 생물학적 특성(예를 들면, 인종), 및/또는 병력을 가질 수 있다. 또한 잘 확립되고, 일상적으로 이용되는 방법에 의해 대조군 내 선택된 개인의 신경학적 및/또는 정신 건강 상태가 검사되고 연구군과 전반적으로 일치되어야 한다.
또한, 대조군 내 선택된 개인들의 수는 합리적인 크기여서, 이 군으로부터 얻은 사이토카인의 평균 수준이 특정 단계의 알츠하이머병 환자이나 항-알츠하이머 치료를 받았거나 받는 중이 아닌 자의 이 사이토카인의 평균 수준의 대표값으로서 합리적으로 간주될 수 있어야 한다. 바람직하게는, 선택된 군은 10명 이상의 개체를 포함한다. 일반적으로, 주어진 사이토카인의 평균 수준은 각 샘플의 개별 타입에 따라 설정된다.
평균 대조군 값(control value)이 선택된 군의 각 개인에서 발견된 개별 값에 기초한 사이토카인의 수준에 대해 설정되면, 이 값은 이 샘플 타입의 사이토카인 수준에 대한 기준(standard)으로 간주된다. 예를 들면, 혈장 샘플에서 발견된 사이토카인 수준은 오직 혈장 사이토카인 수준의 대조군 값과 비교하기 위해서만 사용되어야 한다.
도 1: 6개월 간 IVIG 치료를 받은 후 AD 환자에서 혈장 사이토카인의 변화 간 상관관계.
도 2: 6개월 간 IVIG 치료를 받은 후 AD 환자에서 대부분의 사이토카인의 혈장 수준에서 변화가 없음.
도 3: 6개월 간 IVIG 치료를 받은 후 AD 환자에서 3가지 사이토카인, IL-17, MIP-1A, 및 IL-12p70은 혈장 수준에서 유의한 증가 추세를 보였다.
도 4: 6개월 간 IVIG 치료를 받은 후 AD 환자에서 9가지 사이토카인, IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, 및 EGF는 혈장 수준에서 매우 유의한 변화를 보였다.
도 5: 6개월 간 IVIG 치료를 받은 후 AD 환자에서 사이토카인의 혈장 수준의 변화는 IVIG 용량 의존적이었다.
도 6: 6개월 간 IVIG 치료를 받은 후 AD 환자에서 임상 결과와 혈장 사이토카인 수준 사이의 상관관계.
도 2: 6개월 간 IVIG 치료를 받은 후 AD 환자에서 대부분의 사이토카인의 혈장 수준에서 변화가 없음.
도 3: 6개월 간 IVIG 치료를 받은 후 AD 환자에서 3가지 사이토카인, IL-17, MIP-1A, 및 IL-12p70은 혈장 수준에서 유의한 증가 추세를 보였다.
도 4: 6개월 간 IVIG 치료를 받은 후 AD 환자에서 9가지 사이토카인, IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, 및 EGF는 혈장 수준에서 매우 유의한 변화를 보였다.
도 5: 6개월 간 IVIG 치료를 받은 후 AD 환자에서 사이토카인의 혈장 수준의 변화는 IVIG 용량 의존적이었다.
도 6: 6개월 간 IVIG 치료를 받은 후 AD 환자에서 임상 결과와 혈장 사이토카인 수준 사이의 상관관계.
실시예
하기의 실시예는 오직 예시로서만 제공되고 한정으로 제공되지 않는다. 당업자는 본질적으로 같거나 유사한 결과를 산출하기 위하여 변경될 수 있거나 수정될 수 있는 다양한 중요하지 않은(non-critical) 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1: 알츠하이머병(AD) 환자에서 정맥 내 면역글로불린(IVIG) 치료 후 혈장 사이토카인의 변화
목적: (1) AD 환자에게 IVIG 투여와 연관된 혈장 사이토카인 수준의 변화 탐구; (2) 경증 내지 중등도 AD에 대한 Gammagard IVIG의 위약-대조, 무작위 2상 연구에서 임상 결과와 사이토카인 변화의 상관관계.
방법: 혈장 표본을 경증 내지 중등도 AD에 대한 IVIG의 2상 연구의 모든 개체로부터 채취하였다. 기준시점(baseline) 및 6개월차 주입 전에 혈장 샘플을 정맥 채혈에 의하여 채취하였다. 이 연구는 사전 동의(informed consent)를 얻고 실시하였다.
IVIG 주입 후 보고된 사이토카인에서 급성 유입의 잠재적 교란 효과를 피하기 위하여 최초 및 마지막 주입 전에 혈액 시료를 얻었다.
Luminex 플랫폼에 최적화된 분석법을 이용하여 선택된 사이토카인 및 케모카인의 수준을 분석하였다. 정확성을 증진시키기 위하여 적절한 표준 및 중복 측정값을 사용하였다. 모든 보고된 데이터는 2개 이상의 측정값의 평균을 나타낸다.
사이토카인 데이터를 기준시점에서부터 치료 6개월까지 퍼센트 변화로 나타냈다. 양쪽꼬리 스튜던트 T-검정(2-tailed Student's T-test)을 이용하여 변화의 통계적 유의성을 설정하고 엑셀 2007의 데이터 분석 통계 패키지를 이용하여 상관분석(correlation analysis)을 수행하였다.
결과: 도 1 - 6에 도시되고 하기에 상세하게 설명하였다.
도 1에 표시된 바와 같이, 여러 주목할 만한 상관관계가 테스트된 다양한 사이토카인에서 관찰되었다: IL-4, IL-6, 및 IL-13의 변화는 강한 상관관계가 있었다; IL-1A 및 IL-8의 변화는 강한 상관관계가 있었다; VEGF 및 EGF의 변화는 중등도의 상관관계가 있었다. 본 연구는 다중 분석물(analyte) 분석 플랫폼(Luminex)을 사용하였기 때문에, 채널 사이의 일부 혼선(cross-talk)이 생길 수 있으나 혼선이 이러한 상관관계의 배타적인 출처일 것 같지 않다.
대부분의 혈장 사이토카인은 IVIG 치료 6개월 후 AD 환자에서 유의한 변화를 보이지 않았으나, IL-1ra, MIP-1B, 및 IP-10을 포함한 일부 사이토카인은 주목할만한 변화, 즉 치료받지 않은 대조군 개체에서 관찰된 그의 상응하는 수준에서 주목할만한 증가를 보였다(도 2 참조).
본 연구에서, 3가지 혈장 사이토카인 IL-17, MIP-1a 및 IL-12p70은 IVIG 치료 6개월 후 AD 환자에서 유의한 변화로 향하는 경향을 보였다(도 3).
9가지 사이토카인의 혈장 수준에서 매우 유의한 변화가 IVIG 치료 6개월 후 AD 환자에서 관찰되었다:IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF 및 EGF(도 4 참조).
본 연구 동안 이루어진 또 다른 관찰은 IVIG 치료 6개월 후 사이토카인 IL1A, IL4, IL5, IL6, IL8, IL13, EGF, 및 VEGF의 혈장 수준에서 유의한 변화가 IVIG 용량 의존적인 방식이었다는 것이다(도 5 참조).
또한, 본 연구에서 임상 결과와 혈장 사이토카인 측정값 사이의 상관관계가 확립되었다. 6개월 차의 전체적인 결과에서, CGIC 점수( CGIC score )는 IL-13 수준과 어느 정도의(modestly)(r=0.32) 상관관계가 있었다. 이 사이토카인에 대해 평가된 11명에서 G-CSF보다 더 강한 상관관계(r=0.74)를 관찰하였다.
6개월 차의 인지 결과에서, MMSE 변화 점수( MMSE change score )는 IL-8의 혈장 수준의 변화와 중간 정도의 양(positive)의 상관관계를 보였다(r=0.45). 3 MS 변화 점수(3 MS change score )는 IL-5(r=0.45) 및 IL-6(r=0.45)과 양의 상관관계를 가졌다. ADAS - Cog는 G-CSF, TNF-알파 및 에오탁신(Eotaxin)의 수준과 상관관계가 있었지만, 위약과 비교하여 IVIG 치료 후 유의하게 변화된 사이토카인 중에 후자의 두 사이토카인은 없었다.
6개월 차의 행동 결과에서, NPI 결과는 IL-8(r=0.32) 및 IL-5(r=0.31)와 어느 정도의 상관관계가 있었다.
6개월 차의 기능 결과에서, ADL 척도(ADL scale)는 IL-4(r=0.42), IL-5(r=0.54), IL-6(r=0.4), IL-8(r=0.49), IL-13(r=0.52), VEGF(r=0.55), IL-1a (r=0.41), 및 G-CSF(r=0.64)와 상관관계가 있었다. 또한 TNF-알파, 에오탁신, sCD40L, 및 MIP-1a와 상관관계가 있었다. 임상 결과와 혈장 사이토카인 수준 사이의 상관관계는 도 6에 나타나있다.
결론 : 특정 세트의 혈장 사이토카인의 발현은 AD를 갖는 개체에서 IVIG 주입 6개월 후 유의하게 변하였다. 이러한 사이토카인은 IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, GCSF, EGF, 및 VEGF를 포함한다. 세 가지 다른 사이토카인 IL-17, MIP-1A, 및 IL-12P70의 변화는 유의성을 향하는 경향을 보였다. 이러한 변화는 IVIG 용량 의존적이었다: 위약군에서 시간의 경과에 따라 작은 변화만이 발생하였다; IVIG를 받은 개체에서, IVIG 0.2g/kg/2주로 수치적으로는 작은 변화를 관찰했으나, 그 용량에서 변화는 상당하였다. 임상 결과와 혈장 사이토카인 수준의 변화 사이에 강한 상관관계가 관찰되지 않았다. 그러나 여러 저 내지 중(low to moderate)(r=0.3-0.5) 상관관계를 확인하였다. IL-5 및 IL-8은 인지, 행동, 및 기능 결과와 상관관계가 있고, 반면에 IL-13 및 GCSF는 전체적인 결과와 상관관계가 있었다.
논의: 이러한 발견들은 IVIG는 AD 환자에서 면역-조절 효과를 갖는다는 가설을 지지한다. IVIG는 상당한 양의 사이토카인을 함유하지 않으므로, 본 연구에서 관찰된 혈장 사이토카인 수준의 상승은 외인성 사이토카인의 축적이라기보다는 IVIG 중 항체의 원위 효과(distal effect)를 보여주는 것이 틀림없다. 본 연구에서 혈장 사이토카인 변화와 임상 결과 사이의 상관관계는 상대적으로 중간 정도(modest)(r=0.3-0.5)이지만, 동일한 개체에서 임상 결과와 CSF 항-아밀로이드 올리고머 항체 사이에서 관찰된 상관관계의 수준(r=~0.41)에 근접한다. 본 결과는 위약군, 0.2g/체중 kg/2주 군, 및 0.4g/체중 kg/2주 군(arm) 사이에 사이토카인 발현이 쉽게 식별할 수 있는 차이가 있을 수 있다는 것을 나타낸다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 GenBank 기탁 번호를 포함한 기타 출판물은 모든 목적을 위해 전체가 참조에 의해 통합된다.
Claims (25)
- 하기의 순차적 단계를 포함하는, 알츠하이머병의 치료가 필요한 개체에서 알츠하이머병을 치료하는 방법:
(a) 개체의 혈액 중 사이토카인의 양을 결정하고, 그에 의해 사이토카인 수준의 기준값을 얻는 단계;
(b) 제 1 기간 동안 알츠하이머병의 치료 목적으로 상기 개체에게 뇌기능 보존 치료제(brain preserving therapeutic agent)를 투여하는 단계;
(c) 개체의 혈액 중 사이토카인의 양을 결정하고, 그에 의해 사이토카인 수준의 제 1 중간값(first intermediate value)을 얻는 단계;
(d) 단계 (c)의 중간값과 단계 (a)의 기준값을 비교하는 단계;
(e) 단계 (d)가 기준값에서 제 1 중간값까지 증가가 없다고 나타내는 경우, 상기 뇌기능 보존 치료제의 투여 용량 또는 투여 빈도를 증가시키거나, 또는 단계 (d)가 기준값에서 제 1 중간값까지 증가가 있다고 나타내는 경우, 상기 뇌기능 보존 치료제의 투여 용량 또는 투여 빈도를 유지하는 단계. - 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (b) 내지 (d)는 1회 이상 더 반복되고 각 반복에서 단계 (e)와 동일한 방식으로 상기 치료제의 추가적 투여를 결정하기 위하여 가장 최근의 중간값을 두 번째로 최근의 중간값(second latest intermediate value)과 비교하는 것인 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 반복하는 동안 상기 단계 (d)가 한 중간값에서 그의 후속 중간값까지 증가가 없다고 나타내고, 상기 뇌기능 보존 치료제의 투여 용량 또는 투여 빈도를 증가시킬 때, 하기의 단계를 더 포함하는 것인 방법:
(f) 상기 치료제가 상기 개체에게 투여되는 것인 추가적인 기간 후 상기 개체의 혈액 중 사이토카인 수준을 결정하고, 그에 의해 상기 사이토카인 수준의 추가적인 중간값을 얻는 단계;
(g) 상기 추가적인 중간값과 그의 이전 중간값을 비교하는 단계;
(h) 단계 (g)가 상기 이전 중간값에서 상기 추가적인 중간값까지 증가가 없다고 나타내는 경우, 상기 치료제의 추가적인 투여를 중단하거나, 또는 단계 (g)가 상기 이전 중간값에서 상기 추가적인 중간값까지 증가가 있다고 나타내는 경우, 상기 뇌기능 보존 치료제의 투여 용량 또는 투여 빈도를 유지하는 단계. - 청구항 1에 있어서, 상기 제 1 기간은 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 18개월인 것인 방법.
- 청구항 1 또는 3에 있어서, 제 2 기간 또는 후속 기간은 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 18개월인 것인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 사이토카인은 IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B, 또는 IP-10인 것인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 치료제는 정맥 내 면역글로불린(IVIG) 조성물인 것인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 IVIG 조성물은 피하로 투여되는 것인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 IVIG 조성물은 정맥 내로 투여되는 것인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 IVIG 조성물은 월별로 개체의 체중 kg 당 약 0.2 내지 2 그램이 투여되는 것인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 IVIG 조성물은 주 1회, 주 2회, 월 1회, 또는 월 2회 투여되는 것인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 IVIG 조성물은 월 2회로 개체의 체중 kg 당 약 0.4 그램이 투여되는 것인 방법.
- 청구항 1 또는 3에 있어서, 상기 단계 (a), (c), 또는 (f)는 면역분석법(immunoassay)에 의해 수행되는 것인 방법.
- 청구항 1 또는 3에 있어서, 상기 단계 (a), (c), 또는 (f)는 질량 분석법에 의해 수행되는 것인 방법.
- 알츠하이머병의 치료를 위해 의도된 치료법의 효능을 평가하는 방법으로서:
(a) 알츠하이머병을 앓고 있으나 상기 치료법을 받지 않는 개체의 혈액 중 사이토카인의 평균 수준을 결정하고, 그에 의해 사이토카인의 비-치료 수준(non-therapeutic level)을 얻는 단계;
(b) 알츠하이머병을 앓고 상기 치료법을 받는 개체의 혈액 중 사이토카인의 평균 수준을 결정하고, 그에 의해 사이토카인의 치료 수준을 얻는 단계;
(c) 상기 치료 수준과 상기 비-치료 수준을 비교하고, 그에 의해 상기 치료법의 효능을 결정하는 단계를 포함하고,
상기 치료법은 상기 치료 수준이 상기 비-치료 수준보다 높은 경우 효과적인 것으로 간주되고, 상기 치료법은 상기 치료 수준이 상기 비-치료 수준과 같거나 보다 낮을 때 효과가 없는 것으로 간주되는 것인 방법. - 청구항 15에 있어서, 상기 사이토카인은 IL-1A, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, VEGF, G-CSF, EGF, IL-12p70, IL-17, MIP-1A, MIP-1B, 또는 IP-10인 것인 방법.
- 청구항 15에 있어서, 상기 치료법은 정맥 내 면역글로불린(IVIG) 조성물의 투여인 것인 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 IVIG 조성물은 피하로 투여되는 것인 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 IVIG 조성물은 정맥 내로 투여되는 것인 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 IVIG 조성물은 월별로 개체의 체중 kg 당 약 0.2 내지 2 그램이 투여되는 것인 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 IVIG 조성물은 주 1회, 주 2회, 월 1회, 또는 월 2회 투여되는 것인 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 IVIG 조성물은 월 2회로 개체의 체중 kg 당 약 0.4 그램이 투여되는 것인 방법.
- 청구항 15에 있어서, 상기 단계 (a) 또는 (b)의 사이토카인 수준은 약 3개월, 6개월, 12개월, 또는 18개월의 기간에 걸쳐 결정되는 것인 방법.
- 청구항 15에 있어서, 상기 단계 (a) 또는 (b)는 면역분석법에 의해 수행되는 것인 방법.
- 청구항 15에 있어서, 상기 단계 (a) 또는 (b)는 질량 분석법에 의해 수행되는 것인 방법.
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