KR20130141572A - 결정성 형태의 (s)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((r)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1h-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 - Google Patents

결정성 형태의 (s)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((r)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1h-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 Download PDF

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Abstract

결정성 형태의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 및 그의 염이 개시되었다. 제약 투여 형태 및 그의 사용 방법이 또한 개시되었다.

Description

결정성 형태의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산{CRYSTALLINE FORMS OF (S)-2-AMINO-3-(4-(2-AMINO-6-((R)-1-(4-CHLORO-2-(3-METHYL-1H-PYRAZOL-1-YL)PHENYL)-2,2,2-TRIFLUOROETHOXY)PYRIMIDIN-4-YL)PHENYL)PROPANOIC ACID}
본 출원은 2010년 11월 5일에 출원된 미국 가출원 제61/410,421호의 우선권을 주장하며, 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되었다.
본 발명은 고체 형태의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 및 그의 염, 그들을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
동일한 화합물의 상이한 고체 형태들은 실질적으로 상이한 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 약물의 무정형 형태는 그 약물의 결정형(들)과 상이한 용해 특성 및 상이한 생체이용률 패턴을 나타낼 것이며, 이러한 특성들은 최적의 효과를 달성하기 위해 약물을 어떻게 투여해야 하는지에 영향을 미칠 수 있는 특성들이다. 약물의 무정형 및 결정성 형태는 또한 상이한 취급 특성(예를 들어, 유동성, 압착성), 용해 속도, 용해도 및 안정성을 가질 수 있으며, 이들은 모두 투여 형태의 제조에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 다양한 이유로 약물의 다양한 형태에 대한 접근이 바람직하다. 게다가, 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약국)은 새로운 약물 물질을 함유하는 제품을 허가하기에 앞서 그의 모든 고체 형태를 확인할 것을 요구할 것이다. 문헌[A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004)].
화합물들은 하나 이상의 결정성 형태로 존재할 것이지만, 이러한 형태들의 존재 및 성질은 어떠한 확신을 가지고 예측할 수 없다. 심지어 하나의 다형체가 확인된 후에도, 다른 형태들의 존재 및 성질은 오로지 추가적인 실험을 통해서만 결정될 수 있다. 상동.
본 발명은, 부분적으로, 고체 형태의 트립토판 히드록실라제 저해제 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 고체 형태는 결정성이다.
본 발명의 일 실시양태는 본 명세서에 서술된 고체 형태를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 또 다른 실시양태는 그의 사용 방법을 포함한다.
본 발명의 특정 측면은 첨부된 도면을 참조하여 이해될 것이다.
도 1은 본 명세서에서 형태 C로 언급되는, 무수 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 베실레이트의 결정성 고체 형태의 X선 회절 패턴이다. 회절도를 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) 시스템 (Cu Kα 방사선)을 사용하여 얻었다.
본 발명은, 부분적으로, 고체 (예를 들어, 결정성) 형태의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 및 그의 염 (예를 들어, 제약학상 허용되는 염)에 관한 것이다. 화합물은 트립토판 히드록실라제의 저해제이며, 세로토닌으로 매개되는 넓은 범위의 질병 및 장애를 치료하는 데에 사용될 것이다. 예를 들어, 미국 특허 제7,553,840호 및 제7,709,493호 참조.
본 발명은 또한 고체 형태의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산을 포함하는 투여 형태 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
정의
특별한 언급이 없는 한, "말초 세로토닌으로 매개되는 질병 또는 장애" 및 "말초 세로토닌으로 매개되는 질병 및 장애"라는 용어는 그 정도가 말초 세로토닌의 레벨에 영향을 받는, 하나 이상의 증상을 가지는 질병 및/또는 장애를 의미한다.
특별한 언급이 없는 한, "관리하다", "관리하는" 및 "관리"라는 용어는 특정 질병 또는 장애에 이미 걸린 환자에서 상기 질병 또는 장애의 재발을 예방하고/하거나, 상기 질병 또는 장애에 걸린 환자가 차도를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질병 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 지속을 조절하거나, 환자가 질병 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것도 포함한다.
특별한 언급이 없는 한, "예방하다", "예방하는" 및 "예방"이라는 용어는 환자가 특정 질병 또는 장애에 걸리기 시작하기 전에 일어나는, 상기 질병 또는 장애의 정도를 억제 또는 감소시키는 작용으로 이해된다. 다시 말해서, 상기 용어는 예방법을 포함한다.
특별한 언급이 없는 한, 화합물의 "예방적 유효량"은 질병 또는 증상, 상기 질병 또는 증상과 관련된 하나 이상의 징후를 예방하거나 그것의 재발을 방지하는데 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 치료제 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 질병 또는 증상의 예방에 있어 예방학적으로 유리한 효과를 제공하는 치료제의 양을 의미한다. "예방적 유효량"이란 용어는 전반적인 예방 효과를 개선시키거나 다른 예방제의 예방학적 효능을 향상시키는 양도 포함할 수 있다.
특별한 언급이 없는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 질병 또는 증상의 치료 또는 관리에 있어서 유리한 치료 효과를 제공하거나, 질병 또는 증상과 관련된 하나 이상의 징후를 지연 또는 최소화시키는데 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 치료제 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 질병 또는 증상의 치료 또는 관리에 있어서 유리한 치료 효과를 제공하는 치료제의 양을 의미한다. "치료적 유효량"이란 용어는 전반적인 치료 효과를 개선하거나, 질병 또는 증상의 징후 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양도 포함할 수 있다.
특별한 언급이 없는 한, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 환자가 특정 질병 또는 장애에 걸린 동안에 일어나는, 질병 또는 장애 또는 이것의 하나 이상의 징후의 정도를 감소시키거나, 질병 또는 장애의 진전을 지연시키거나 늦추는 작용을 의미한다.
특별한 언급이 없는 한, 용어 "포함한다"는 "포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, "~와 같은"이라는 용어는 "~와 같지만 이에 제한되는 것은 아니다"와 동일한 의미를 갖는다.
특별한 언급이 없는 한, 일련의 명사 바로 앞에 나오는 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로 해석하여야 한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"이라는 표현은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
또한, 도면에 충족되지 않은 원자가를 갖는 것으로 도시된 원자는 원자가를 충족하는데 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 가정됨을 주목해야 한다. 아울러, 하나의 점선에 평행한 하나의 실선으로 도시한 화학 결합은, 원자가가 허용한다면, 단일 결합과 이중 (예를 들어, 방향족) 결합을 모두 포함한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 표시하였지만 입체화학을 (예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로) 표시하지 않은 구조는 순수한 입체이성질체 및 그의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)을 포함한다. 유사하게, 하나 이상의 키랄 중심을 갖지만 해당하는 중심의 입체화학을 특별히 표시하지 않은 화합물들의 명칭은 순수한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
고체 형태
본 발명은 고체 형태의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산:
Figure pct00001
및 그의 염들에 관한 것이다. 특정한 형태는 결정성이다. 또한 베실레이트, 콜린, 디베실레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 이소프로필 술페이트, 니코티네이트, 숙시네이트, 및 티오시아네이트 염을 포함하는, (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 결정성 염이 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일 실시양태는 결정성 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산을 포함한다. 특정한 형태는 약 126 ℃에서 시차주사 열량계 (DSC) 피크를 가진다. DSC 데이터와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 경우, "약"이라는 용어는 ± 3.0 ℃를 의미한다.
본 발명의 다른 실시양태는 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 결정성 베실레이트 염을 포함한다.
본 화합물의 특정한 형태 ("형태 A")는, DSC (시작 온도)에 의해 결정된 바에 의하면 약 234 ℃의 융점을 가지는 무수 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 베실레이트이다. 특정한 형태는 약 238 ℃에서 DSC 피크를 가진다. 특정한 형태는 약 9.2, 15.9, 16.8, 18.4, 19.8, 및/또는 20.8 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 가지는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다. XRPD 데이터와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 경우, "약"이라는 용어는 ± 0.3 도를 의미한다. 본 발명의 일 실시양태는 약 15.9, 16.8, 및 18.4 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 형태 A를 포함한다.
다른 형태 ("형태 B")는 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 베실레이트 일수화물이다. 특정한 형태는 약 218 ℃ (DSC 시작 온도)의 융점을 가진다. 특정한 형태는 약 230 ℃에서 DSC 피크를 가진다. 특정한 형태는 약 8.7, 9.1, 13.4, 18.3, 및/또는 20.2 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 약 8.7, 9.1, 및 13.4 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 형태 B를 포함한다.
다른 형태 ("형태 C")는 약 228 ℃ (DSC 시작 온도)의 융점을 가지는 무수 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 베실레이트이다. 특정한 형태는 약 233 ℃에서 DSC 피크를 가진다. 특정한 형태는 약 8.7, 9.5, 16.9, 17.5, 19.1, 19.7, 20.1, 20.4, 21.8, 22.1, 및/또는 26.4 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 약 8.7 및 9.5 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 형태 C를 포함한다. 다른 실시양태는 약 8.7, 9.5, 및 19.1 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 형태 C를 포함한다. 다른 실시양태는 약 16.9, 19.1, 및 26.4 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 형태 C를 포함한다. 당업자가 잘 아는 바와 같이, 결정성 물질의 XRPD 패턴에서 피크의 상대 강도는 샘플이 어떻게 제조되었는지와 어떻게 데이터가 수집되었는지에 따라서 달라질 수 있다. 이를 염두에 두고, 상기 결정성 형태의 XRPD 패턴의 예시가 도 1에 도시되었다.
다른 형태 ("형태 D")는 약 234 ℃ (DSC 시작 온도)의 융점을 가지는 무수 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 베실레이트이다. 특정한 형태는 약 238 ℃에서 DSC 피크를 가진다. 특정한 형태는 약 7.6, 8.6, 12.9, 15.0, 15.3, 17.3, 19.2, 19.5, 20.2, 및/또는 23.1 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 약 8.6, 12.9, 및 15.0 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 형태 D를 포함한다. 다른 실시양태는 약 15.3, 17.3, 및 19.2 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 형태 D를 포함한다. 다른 실시양태는 약 19.2, 19.5, 및 20.2 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 형태 D를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 결정성 디베실레이트 염을 포함한다. 특정한 형태는 약 223 ℃ (DSC 시작 온도)의 융점을 가진다. 특정한 형태는 약 227 ℃에서 DSC 피크를 가진다. 특정한 형태는 약 4.7, 13.8, 18.3, 20.0, 20.3, 21.6, 및/또는 21.9 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 약 18.3, 20.0, 및 20.3 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 화합물의 결정성 디베실레이트 염을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 결정성 에디실레이트 염을 포함한다. 특정한 형태는 약 252 ℃ (DSC 시작 온도)의 융점을 가진다. 특정한 형태는 약 259 ℃에서 DSC 피크를 가진다. 특정한 형태는 약 4.4, 8.9, 12.8, 및/또는 16.1 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 약 4.4, 8.9, 및 12.8 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 화합물의 결정성 에디실레이트 염을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 결정성 에실레이트 염을 포함한다. 특정한 형태는 약 214 ℃ (DSC 시작 온도)의 융점을 가진다. 특정한 형태는 약 223 ℃에서 DSC 피크를 가진다. 특정한 형태는 약 8.1, 8.7, 13.0, 16.2, 18.3, 및/또는 20.2 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 약 13.0, 16.2, 및 18.3 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 화합물의 결정성 에실레이트 염을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 결정성 이소프로필 술페이트 염을 포함한다. 특정한 형태는 약 194 ℃ (DSC 시작 온도)의 융점을 가진다. 특정한 형태는 약 204 ℃에서 DSC 피크를 가진다. 특정한 형태는 약 7.8, 15.6, 19.6, 23.6, 및/또는 31.6 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 약 7.8, 15.6, 및 19.6 도 2θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가지는 화합물의 결정성 이소프로필 술페이트 염을 포함한다.
본 발명은 무정형 및 결정성 형태 둘 모두의 혼합물인 고체를 포함한다. 이와 같은 고체 중 일부는 결정성 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 또는 그의 제약 염을 약 50, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 중량 퍼센트 이상의 양으로 포함한다.
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산은 본 명세서에 서술되고 해당 기술분야에 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 미국 특허 제7,553,840호 및 제7,709,493호 참조. 화합물의 결정성 염은 화합물 및 제약학상 허용되는 산을 포함하는 용액을 가열하고, 그로부터 제조된 염의 용해도를 낮추고 결정성 염을 단리함으로써 제조될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 본 발명의 화합물 (즉, 본 명세서에 개시된 화합물)과 TPH를 접촉하는 것을 포함하는, 트립토판 히드록실라제 (TPH)를 저해하는 방법을 포함한다.
본 발명은 이러한 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에서 TPH (예를 들어, TPH1 동형) 활성의 저해를 포함하는, 말초 세로토닌으로 매개되는 다양한 질병 및 장애의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다.
특정한 질병 및 장애는 카르시노이드 증후군(carcinoid syndrome) 및 위장 질병 및 장애를 포함한다. 특히 질병 및 장애의 예시는 복통 (예를 들어, 갑상선의 수질 암종과 관련된), 불안, 카르시노이드 증후군, 복강 질병, 변비 (예를 들어, 의인성 요인을 가지는 변비 및 특발 변비), 우울증, 당뇨, 설사 (예를 들어, 담즙산 설사, 장독소-유발 분비 설사, 의인성 요인을 가지는 설사, 특발 설사 (예를 들어, 특발 분비 설사), 및 여행자 설사), 구토, 기능성 복통, 기능성 소화불량, 과민성 장질환(irritable bowel disease; IBD, 크론병 및 궤양 대장염 포함), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS), 유당 불내증, MEN 형 Ⅰ 및 Ⅱ, 오길비 증후군(Ogilvie's syndrome), 췌장 콜레라 증후군(Pancreatic Cholera Syndrome), 췌장 기능부전, 크롬친화세포종(pheochromacytoma), 공피증(scleroderma), 신체화 장애, 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome)을 포함한다.
다른 질병 및 장애는 심혈관 및 폐 질병 및 장애, 예를 들면 급성 및 만성 고혈압, 만성폐쇄폐병 (COPD), 폐색전증 (예를 들어, 기관지수축 및 폐색전증에 뒤따른 폐동맥 고혈압), 폐동맥 고혈압 (예를 들어, 문맥 고혈압과 관련된 폐동맥 고혈압), 및 방사선 폐렴 (폐동맥 고혈압을 생기게 하거나 이에 기여하는 것을 포함)을 포함한다. 다른 질병 및 장애는 복부 편두통, 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS), 유암종위기, CREST 증후군 (석회증, 레이노 현상, 식도 기능부전, 손발가락 경화증, 모세혈관 확장증), 길버트 증후군, 오심, 세로토닌 증후군, 지주막하 출혈, 및 궤양 대장염을 포함한다. 나머지 질병 및 장애는 기능성 항문직장 질병, 기능성 복부팽만, 및 기능성 쓸개 및 오디 괄약근(sphincter of Oddi) 질병을 포함한다.
제약 조성물
본 발명은 본 발명의 고체 형태를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제를 임의로 포함할 수 있다. 일부의 제약 조성물은 환자에게 경구 투여, 국소 투여, 점막 (예를 들어, 코, 폐, 설하, 질, 협측 또는 직장) 투여, 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 환괴 주사, 근육내 또는 동맥내) 투여, 또는 경피 투여하는데 적합한 단일의 단위 투여 형태이다. 투여 형태의 예시는, 정제; 당의정; 캡슐, 예를 들면 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세제(cachet); 트로키; 함당정제(lozenge); 분산액; 좌약; 연고; 습포제(찜질약); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 경고제(plaster); 용액; 패취; 에어로졸 (예를 들어, 비내 스프레이 또는 흡입제); 겔; 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액상 투여 형태, 예를 들면 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액상 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼), 용액, 및 엘릭시르; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
제제는 투여 방식에 잘 맞아야 한다. 예를 들어, 경구 투여는 활성 성분이 위장관 내에서 분해되는 것을 막기 위해 장용성 코팅을 필요로 할 것이다. 다른 예로, 활성 성분을 분해성 효소로부터 보호하고, 순환계에서 운반을 촉진하고/하거나, 세포막을 가로질러 세포내 부위까지 전달을 수행하도록 이를 리포좀 제제로 투여할 것이다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 형태 및 유형은 보편적으로 그 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질병의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일한 질병의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 하나 이상의 활성 성분들을 더 많은 양으로 함유할 것이다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질병을 치료하는데 사용되는 경구 투여 형태보다 하나 이상의 활성 성분을 더 적은 양으로 함유할 것이다. 본 발명에 포함되는 특정한 투여 형태들이 서로 구분될 것인 상기 방법 및 다른 방법들은 당업자에게 쉽게 알려질 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
실시예
본 발명의 일부 특정 실시양태를 다음의 실시예에 기술하였다.
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 제조
20 ml 압력관에서 1-(4-클로로-2-아이오도-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (0.840 g, 2.5 mmol), 3-메틸 피라졸 (0.230 g, 2.8 mmol), CuI (0.190 g, 1.0 mmol), K2CO3 (0.863 g, 6.25 mmol), (1R,2R)-N,N′-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.071 g, 0.5 mmol) 및 톨루엔 (10 ml)을 혼합하였고, 그 혼합물을 130 ℃ (오일 배스 온도)에서 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 H2O (2 x 20 ml), 염수로 세척하고 황화 나트륨에 의해 건조하였다. 1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (240 mg)을 얻어내기 위하여 용매로 헥산 내 5-10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제한 조생성물을 용매를 제거하여 얻었다.
20 ml 밀봉관에서 1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (0.120 g, 0.41 mmol), (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (0.176 g, 0.45 mmol), 1,4- 디옥산 (4 ml), 및 Cs2CO3 (0.533 g, 1.64 mmol)를 혼합하였고, 혼합물을 12 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물에, DCM 중의 10 % 메탄올 (50 ml)을 첨가하였고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하여 조생성물을 얻었고, 이는 THF/3N HCl (30 ml/15 ml)에 흡수되었고 그로부터 제조된 혼합물을 40-45 ℃에서 12 시간 동안 섞었다. LCMS가 바람직한 생성물과의 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 조생성물을 얻었으며, 이를 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시켰고 TFA 염으로 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}피리미딘-4-일)-페닐]프로피온산을 얻도록 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 정제 HPLC로 정제하였다. LCMS: M+1=547. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 2.30 (s, 3H), 3.10-3.30 (m, 2H), 4.20 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.0 (q, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.90 (m, 3H).
결정성 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 제조
무정형 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 (101.2 mg)을 1 ml MeCN/H2O와 혼합하여 결정성 유리-염기 (중성 형태)를 얻었다. 그로부터 제조된 현탁액을 5 일 동안 다음의 온도 프로그램을 사용하여 에펜도르프 써모믹서(Eppendorf Thermomixer)로 흔들었다: 20 ℃에서 네 시간, 40 ℃로 두 시간 가열, 40 ℃에서 두 시간, 20 ℃로 네 시간 냉각. 결정성 니들을 얻어내기 위하여 그로부터 제조된 고체를 여과하였다.
결정성 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 베실레이트의 제조
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 (76.4 kg 메틸 THF 용액, 12 kg 분석 조절됨)을 500 L 유리 라이닝된(glass lined) 반응기에 채웠다. 용액을 -0.06--0.07 Mpa 하 55 ℃ 미만에서 34-38 L로 농축하였다. 2-메틸 THF (102 kg)을 더 첨가하였고 용액의 물 성분이 5 %가 되었음을 확인하였다. 용액을 -0.06 내지 -0.07 Mpa 하 55 ℃ 미만에서 56-65 L로 농축하였다. 배치를 50-55 ℃가 되도록 가열하였고 50-55 ℃에서 30 분 이상 여과된 파이프를 통하여 67 kg의 2-메틸 THF을 천천히 첨가하였다. 소량의 2-메틸 THF 내 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 시드 (60 g)를 반응기에 첨가하였고 혼합물을 50-55 ℃에서 1 시간 이상 섞었다. -0.06 내지 -0.07 Mpa 하 55 ℃ 미만에서 78-90 L로 농축하기 전에, 추가적으로 2-메틸 THF (77 kg)를 50-55 ℃에서 2 시간 동안 파이프 필터를 통하여 첨가하였고 혼합물을 2 시간 동안 같은 온도에서 섞었다.
농축 후에, 50-55 ℃에서 51 kg의 메틸 THF를 첨가함으로써 혼합물의 부피를 조정하였다. 혼합물을 50-55 ℃에서 2 시간 동안 섞었고 그 다음에 20-25 ℃로 냉각하고 10 시간 동안 섞었다. 고체를 원심분리기를 통하여 여과하였다. 반응기 및 원심분리기를 2-메틸 THF로 두 번 세척하였다 (2x30 kg). 유리염기의 습윤 케이크를 진공 하 10 시간 동안 50-60 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 중의 벤젠술폰산 용액 (32 kg의 아세토니트릴에 3.45 kg 벤젠술폰산 수화물 (87.1 % 분석, 분석 조정된 중량 3.00 kg)을 첨가하여 제조) 13 kg, 7.5 kg의 아세트산 및 7 kg의 아세토니트릴을 포함하는 300 L 유리 라이닝된 반응기에 유리염기를 채웠다. 혼합물을 58-63 ℃로 가열하였고 2.5 시간 동안 모든 고체가 용해될 때까지 섞었다. 추가로 4.9 kg의 벤젠술폰산 아세토니트릴 용액을 첨가하였고 혼합물을 58-63 ℃에서 10-15 분 동안 섞었다. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 베실레이트 시드 (45 g)를 첨가하였고 혼합물을 2 시간 동안 섞었다. 벤젠술폰산 아세토니트릴 용액 (16.8 kg)의 마지막 부분을 2 시간 동안 천천히 첨가하였고 혼합물을 58-63 ℃에서 1 시간 동안 섞었다.
벤젠술폰산 아세토니트릴 용액의 용기를 32 kg의 아세토니트릴로 세정하였고 세정제를 반응기에 천천히 2 시간 첨가하였다. 2-4 시간 20-25 ℃로 천천히 냉각시키기 전에 슬러리를 58-63 ℃에서 3 시간 동안 섞었다. 슬러리를 20-25 ℃에서 12 시간 동안 섞었고 그 다음에 원심분리기로 여과하였다. 반응기 및 습윤 케이크를 아세토니트릴로 세 번 세척하였다 (3x20 kg). 습윤 케이크 (15.44 kg)는 진공 하 40 시간 동안 50-60 ℃에서 건조하였다. 생성물 (베실레이트 형태 C)을 언로딩하고 체로 걸렀다. 수율 11.46 kg, 분석 99.3 %, 분석 조정된 수율 74 %, 순도 99.6 %.
결정성 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 디베실레이트의 제조
MeOH 중의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 유리염기 (3.66 mL, 0.05 M, 0.183 mmol)의 용액에 IPA로부터 제조된 1.0 N 벤젠술폰산 (0.56 mL, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 용매가 증발된 후에, 3.0 mL IPA를 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 5 분 동안 4.0 mL 헵탄의 첨가 후에, 반응 혼합물을 2 시간 동안 섞었다. 고체를 여과하였고, 세척하였고, 진공 하 45 ℃에서 밤새 건조시켜서 황백색의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 디베실레이트 135 mg (85.5 % 수율)를 제공하였다.
고체의 결정화도를 XRPD로 확인하였다. DSC는 226.8 ℃에서 날카로운 피크를 나타내었다. TGA는 240 ℃까지 약 15 % 중량 감소 및 350 ℃까지 추가적인 27.5 % 중량 감소를 보였다. 고체의 전자 주사 현미경 (SEM) 이미지는 막대형 결정을 보였다.
결정성 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 에디실레이트의 제조
MeOH 중의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 유리 염기 (0.05 M, 0.025 mmol) 0.5 mL 및 IPA 중의 에탄-1,2-디술폰산 (0.1 N, 0.028 mmol, 1.1 equiv.) 0.28 mL로 플라스크를 채웠다. 용매를 증발시킨 후에, 0.5 mL의 에탄올/H2O (100:5)를 첨가하였다. 흰색 현탁액을 75 ℃로 가열하였고, 고체가 완전히 용해될 때까지 섞었다 (약 15 분). 실온에서 밤새 섞은 다음에, 고체를 여과하였고, 0.5 mL 헵탄으로 세척하였고 진공 하에 밤새 45 ℃에서 건조하여 황백색 고체인 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 에디실레이트 (12.5 mg, 68 % 수율)을 얻어냈다.
고체의 결정화도를 XRPD로 확인하였다. DSC는 258.5 ℃에서 날카로운 피크를 나타내었다. TGA는 약 120 ℃까지 약 0.95 % 중량 감소 및 약 250 ℃까지 16.2 % 중량 감소를 보였다. 고체의 SEM 이미지는 평면형 결정을 보였다.
결정성 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 에실레이트의 제조
MeOH 중의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 유리 염기 (0.05 M, 0.025 mmol) 0.5 mL 및 IPA 중의 에탄술폰산 (0.1 N, 0.028 mmol, 1.1 equiv.) 0.28 mL로 플라스크를 채웠다. 용매를 증발시킨 후에, 0.75 mL MeCN를 첨가하였고 현탁액이 되도록 섞었고 그 다음에 0.2 mL EtOH를 첨가하였으며 고체가 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 밤새 섞은 후에, 결정을 여과하여 제거하였고, 헵탄 (0.6 mL)으로 세척하였고 진공 하에 45 ℃에서 건조하여 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 에실레이트 (69 % 수율)를 얻어냈다.
고체의 결정화도를 XRPD로 확인하였다. DSC는 222.8 ℃에서 날카로운 피크를 나타내었다. TGA는 약 390 ℃까지 약 41.7 % 중량 감소를 보였다; 에탄술폰산의 연소는 570 ℃까지 16 % 중량 감소를 일으켰다. 고체의 SEM 이미지는 니들형 결정을 보였다.
결정성 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 이소프로필 술페이트의 제조
IPA 중의 1.0 N 이소프로필 황산 (0.19 mL, 1.04 eq)을 MeOH 중의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 유리염기 (3.66 mL, 0.05 M, 0.183 mmol)의 용액에 첨가하였고 그 다음에 용매를 증발시켜서 건조시켰다. 6.5 mL MeCN/IPA (3/1)의 첨가 후에, 75 ℃에서 가열하였고, 맑은 용액을 얻었다. 2.0 mL 용매를 증발시켰고 밤새 섞었다. 침전물을 여과하여 모았다. 케이크를 헵탄으로 세척하였고, 밤새 진공 하에 45 ℃에서 건조하여 68 mg (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 이소프로필 술페이트 (54 % 수율)를 제공하였다.
고체의 결정화도를 XRPD로 확인하였다. DSC는 203.98 ℃에서 날카로운 피크를 나타내었다. TGA는 약 200 ℃까지 약 1.3 % 중량 감소를 보였다. 고체의 SEM 이미지는 막대형 결정을 보였다.
위에서 인용한 모든 참고문헌 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되었다.

Claims (33)

  1. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 또는 그의 염인 결정성 화합물.
  2. 약 126 ℃에서 DSC 피크를 가지는 결정성 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산.
  3. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 베실레이트인 결정성 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 무수물인 결정성 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 약 234 ℃의 융점 및/또는 약 238 ℃에서의 DSC 피크를 가지는 결정성 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 약 9.2, 15.9, 16.8, 18.4, 19.8, 및/또는 20.8 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정성 화합물.
  7. 제3항에 있어서, 수화물인 결정성 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 약 218 ℃의 융점 및/또는 약 230 ℃에서의 DSC 피크를 가지는 결정성 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 약 8.7, 9.1, 13.4, 18.3, 및/또는 20.2 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정성 화합물.
  10. 제4항에 있어서, 약 228 ℃의 융점 및/또는 약 233 ℃에서의 DSC 피크를 가지는 결정성 화합물.
  11. 제4항에 있어서, 약 8.7, 9.5, 16.9, 17.5, 19.1, 19.7, 20.1, 20.4, 21.8, 22.1, 및/또는 26.4 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정성 화합물.
  12. 제4항에 있어서, 도 1에서 보이는 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정성 화합물.
  13. 제5항에 있어서, 약 7.6, 8.6, 12.9, 15.0, 15.3, 17.3, 19.2, 19.5, 20.2, 및/또는 23.1 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정성 화합물.
  14. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 디베실레이트인 결정성 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 약 223 ℃의 융점 및/또는 약 227 ℃에서의 DSC 피크를 가지는 결정성 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 약 4.7, 13.8, 18.3, 20.0, 20.3, 21.6, 및/또는 21.9 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정성 화합물.
  17. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 에디실레이트인 결정성 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 약 252 ℃의 융점 및/또는 약 259 ℃에서의 DSC 피크를 가지는 결정성 화합물.
  19. 제17항에 있어서, 약 4.4, 8.9, 12.8, 및/또는 16.1 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정성 화합물.
  20. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 에실레이트인 결정성 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 약 214 ℃의 융점 및/또는 약 223 ℃에서의 DSC 피크를 가지는 결정성 화합물.
  22. 제20항에 있어서, 약 8.1, 8.7, 13.0, 16.2, 18.3, 및/또는 20.2 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정성 화합물.
  23. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 이소프로필 술페이트인 결정성 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 약 194 ℃의 융점 및/또는 약 204 ℃에서의 DSC 피크를 가지는 결정성 화합물.
  25. 제23항에 있어서, 약 7.8, 15.6, 19.6, 23.6, 및/또는 31.6 도 2θ중 하나 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정성 화합물.
  26. 제1항의 결정성 화합물을 포함하는 제약 투여 형태.
  27. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 및 제약학상 허용되는 산을 포함하는 용액을 가열하여 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 염을 제공하는 것;
    (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 결정성 염을 제공하기에 충분한 조건 하에서 용액 내 염의 용해도를 감소시키는 것; 및
    결정성 염을 단리하는 것
    을 포함하는, (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 결정성 염의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 제약학상 허용되는 산이 벤젠술폰산인 것인 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, 용액이 아세토니트릴을 포함하고 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 바람직하게는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃의 온도로 가열되는 것인 제조 방법.
  30. 결정성 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 또는 그의 염의 치료적 또는 예방적 유효량을 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 말초 세로토닌으로 매개되는 질병 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  31. 제30항에 있어서, 질병 또는 장애가 카르시노이드 증후군인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 질병 또는 장애가 위장 질병 또는 장애인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 과민성 대장 증후군인 방법.
KR1020137014387A 2010-11-05 2011-11-03 결정성 형태의 (s)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((r)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1h-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 KR20130141572A (ko)

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