KR20130110476A - Injectable composition of irinotecan with improved stability - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 중성에서 안정성이 불량한 항암제인 이리노테칸의 혈중안정성을 높이기 위하여 이리노테칸을 단쇄 또는 중쇄 지방산 사슬을 갖는 포스파티딜세린 과 이온복합체를 형성시켜 제조한 주사용 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to an injectable composition prepared by forming an ionic complex of irinotecan with phosphatidylserine having a short or medium chain fatty acid chain in order to increase blood stability of irinotecan, an anticancer agent having a poor stability in neutrality.
이리노테칸(irinotecan, CPT-11)은 항암활성이 있는 SN-38이라는 물질의 물에 대한 수용성을 높여 주사제화하기 위해 개발된 프로드럭(prodrug)이다. 이리노테칸은 체내의 카르복시에스터라제(carboxyesterase)에 의해 수용성 그룹인 피레피디노피레리딘(piperidinopiperidine)이 절단되어 활성형인 SN38을 유리시킨다. Irinotecan (CPT-11) is a prodrug developed to inject drug by increasing the water solubility of SN-38, an anticancer activity. Irinotecan cleaves the water-soluble group pyridinopiperidine by carboxyesterase in the body to release the active type SN38.
그러나 이리노테칸은 수용성은 크게 개선되었으나, 모핵에 α-하이드록시 락톤 환을 가지고 있고, 이 락톤 환은 국소이성화효소 I(topoisomerase I)을 저해하여 항암활성을 나타내는 데 결정적 역할을 하지만 체내 혈장 (pH 7.4)에서 카르복실레이트 형으로 쉽게 가수분해되어 이리노테칸의 생리활성효과가 거의 없는 것으로 알려져 있다. 특히 정맥주사 시 수분 안에 97~99.5%의 활성형 락톤 형이 소실되며 정상적인 조건에서 재-락톤화(re-lactonization)는 거의 일어나지 않는다고 보고된 바 있다(PSTT 2000, 3: 205-209). 이리노테칸의 락톤 환의 가수분해 반감기는 37℃ 인산완충액(PBS, pH 7.4)과 알부민 함유 인산완충액에서 약 26분과 29분으로 매우 짧은 것으로 알려져 있다(J. Med. Chem. 1994, 37: 40-46). 이리노테칸의 락톤 환의 가수분해에는 pH, 온도, 이온강도가 중요한 역할을 하며 특히 pH에 가장 민감하게 의존하는 것으로 보고되었다. 25℃ 24시간 동안 잔존하는 이리노테칸 락톤 형은 pH 4.0, 6.0, 7.4에서 각 98.7, 80.0, 20.1% 정도로 pH가 감소할수록 락톤 환의 안정성이 매우 크게 증가하는 것으로 알려져 있다. 특히 pH 6.0에서부터 매우 급속하게 가수분해가 증가하며 pH 7.4의 가수분해속도는 pH 6.0에 비해 약 28배 정도 크다고 보고되었다(Am. J. Health-Syst Pharm. 2002, 59: 539-544). 또한 카르복실레이트 형이 락톤 형에 비해 혈장 알부민과의 친화도가 200배 정도 크기 때문에 혈중에서 비활성형의 평행이 유지되고 결국 치료효과의 큰 손실을 초래한다(Biochemistry 1995, 34: 13722-13728). 이러한 락톤 환의 가수분해를 막기 위한 방법으로 염산염과 락트산 (lactic acid)등의 산류와 포도당, 소르비톨과 같은 약산성을 유도하는 기제의 첨가가 유효한 것으로 알려져 있다. However, irinotecan has greatly improved water solubility, but has α-hydroxy lactone ring in its parent nucleus, which plays a decisive role in inhibiting topoisomerase I and showing anticancer activity. It is known that the physiological activity of irinotecan is hardly hydrolyzed into a carboxylate type at. In particular, it has been reported that 97-99.5% of the active lactone type is lost in a few minutes after intravenous injection, and re-lactonization is rarely generated under normal conditions (PSTT 2000, 3: 205-209). The hydrolysis half-life of the lactone ring of irinotecan is known to be very short, approximately 26 and 29 minutes in 37 ° C phosphate buffer (PBS, pH 7.4) and albumin-containing phosphate buffer (J. Med. Chem. 1994, 37: 40-46). . It has been reported that pH, temperature and ionic strength play an important role in the hydrolysis of irinotecan lactone rings, in particular depending on pH most sensitively. The irinotecan lactone type remaining for 24 hours at 25 ° C. is known to increase the stability of the lactone ring very much as the pH decreases to 98.7, 80.0 and 20.1% at pH 4.0, 6.0 and 7.4, respectively. In particular, hydrolysis increases rapidly from pH 6.0, and the rate of hydrolysis at pH 7.4 is reported to be about 28 times greater than pH 6.0 (Am. J. Health-Syst Pharm. 2002, 59: 539-544). In addition, the carboxylate type has a 200 times greater affinity with plasma albumin than the lactone type, so the parallel of the inactive type is maintained in the blood, resulting in a large loss of therapeutic effect (Biochemistry 1995, 34: 13722-13728). . As a method for preventing the hydrolysis of the lactone ring, it is known that addition of acids such as hydrochloride and lactic acid and bases that induce weak acidity such as glucose and sorbitol is effective.
현재 시판되고 있는 이리노테칸은 염산염으로서, 1 mL당 이리노테칸 염산염 20 mg, 소르비톨 45 mg, 락트산(lactic acid) 0.9 mg을 함유하며, 주사액의 pH는 3.5(3.0∼3.8)로 조절되어 있다. 투여하기 전에 5% 포도당수액이나 생리식염액으로 희석하여 투여한다. 그러나 이 주사액은 희석후 및 혈중 안정성이 매우 불량하므로 중성에서 활성형인 락톤 형이 유지될 수 있는 새로운 조성물의 개발이 필요하다. Currently commercially available irinotecan is hydrochloride, containing 20 mg of irinotecan hydrochloride, 45 mg of sorbitol, and 0.9 mg of lactic acid, and the pH of the injection solution is adjusted to 3.5 (3.0-3.8). Before administration, dilute with 5% glucose solution or saline solution. However, since the injection is very poor in dilution and blood stability, it is necessary to develop a new composition that can maintain a neutral to active lactone form.
활성형인 락톤 형의 안정성을 증진시키고자 하는 방안으로서 수용성인 이리노테칸을 리포좀 내에 봉입하고 내부를 pH 5.0 정도로 낮추어주는 방법이 시도된 바 있다. 리포좀의 물리적인 불안정성을 개선하고 혈중 지속성을 높이기 위해 폴리에틸렌글리콜을 코팅한 리포좀 형태로의 개발도 시도되었다. 그러나 리포좀 제제는 리포좀 자체의 물리적인 불안정성, 낮은 봉입효율, 제조공정의 복잡성 등으로 인하여 제품화하는 데 있어 한계점이 있다. 혈중지속성을 높이기 위한 방안으로서 또한 이리노테칸을 폴리에틸렌글리콜 분자와 결합시킨 페길화 제제도 시도되어지고 있다. 실제 페길화를 통해 반감기가 15일로 크게 증가하였고 종양조직으로의 이행도 향상되었다고 보고된 바 있다(Adv. Drug Del. Rev. 2009, 61: 1177-1188). 페길화의 경우에는 그러나 화학적으로 수식한 것이므로 화학결합의 분해를 통하여 약물이 유리되어야 활성을 나타낸다. As a way to enhance the stability of the active lactone type, a method of encapsulating a water-soluble irinotecan in liposomes and lowering the inside to about pH 5.0 has been attempted. In order to improve the physical instability of liposomes and increase their blood persistence, the development of liposomes coated with polyethylene glycol has been attempted. However, liposome preparations have limitations in commercialization due to physical instability of liposomes themselves, low encapsulation efficiency, complexity of manufacturing process, and the like. Pegylated preparations in which irinotecan is combined with polyethylene glycol molecules have also been attempted to improve blood persistence. Indeed, it has been reported that half-life has been greatly increased to 15 days through PEGylation and the transition to tumor tissue has also been improved (Adv. Drug Del. Rev. 2009, 61: 1177-1188). In the case of PEGylation, however, it is chemically modified so that the drug must be released through the breakdown of the chemical bond to be active.
이에 제법이 단순하고, 이리노테칸의 혈중안정성을 높일 수 있는 새로운 약제학적 조성물의 개발이 요구되고 있다.
Therefore, there is a demand for the development of a new pharmaceutical composition that is simple in manufacturing and can improve the blood stability of irinotecan.
본 발명의 목적은 이리노테칸이 중성 pH 및 혈중에서 활성형인 락톤 형이 비활성형인 카르복실레이트 형으로 전환되는 것을 최소화함으로서 혈중반감기를 증진시킬 수 있는 약제학적 조성물을 개발하고자 하는 것이다. It is an object of the present invention to develop a pharmaceutical composition that can enhance blood half-life by minimizing the conversion of irinotecan to neutral pH and lactone form which is active in the blood to inactive carboxylate form.
본 발명은 항암제인 이리노테칸의 활성형인 락톤 형이 중성 pH 및 혈중에서 비활성형인 카르복실레이트 형으로 전환되는 것을 최소화한 약제학적 조성물과 그의 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition which minimizes the conversion of an active form of irinotecan, an anticancer agent, to a carboxylate form that is inactive in neutral pH and blood, and a method for preparing the same.
본 발명은 이리노테칸과 단쇄 또는 중쇄 지방산사슬을 갖는 포스파티딜세린의 이온쌍을 포함하는 주사제용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to an injectable composition comprising an ion pair of irinotecan and phosphatidylserine having a short or medium chain fatty acid chain.
상기에서, 단쇄 또는 중쇄 지방산사슬을 갖는 포스파티딜세린은 바람직하게는 탄소수 6, 8, 또는 10중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 주사제용 조성물이다.In the above, the phosphatidylserine having a short or medium chain fatty acid chain is preferably an injectable composition, characterized in that at least one selected from C6, 8, or 10 carbon atoms.
또한, 상기 주사제 조성물은 액성이 산성이거나 중성이며, 이리노테칸 1 몰에 대해 포스파티딜세린이 1 몰∼2 몰인 것이 바람직하다.In addition, the injectable composition is preferably acidic or neutral in liquid, and preferably 1 to 2 mol of phosphatidylserine per 1 mol of irinotecan.
이리노테칸은 염산염의 형태로서 수소이온이 결합되어 있어 도 1의 화살표로 나타낸 (I) 위치가 양전하를 가진다. 따라서 이 부위와 음전하를 갖는 물질사이에 물리적으로 이온쌍을 형성시킴으로서, 이온쌍 형성물질에 의한 입체적 방해효과로 인하여 이리노테칸의 락톤 환이 공격받는 것을 최소화할 수 있다. 특히 이온쌍을 형성시킬 수 있는 대상물질로서는 입체적인 방해효과를 발휘할 수 있을 정도로 가능한 사슬의 길이가 길면서도, 이온쌍을 형성하고서도 수용액에 대한 용해도가 유지될 수 있는 것을 사용하고자 하였다. 이와 같은 목적으로 본 발명에서는 단쇄 및 중쇄 지방산사슬을 갖는 음이온성 인지질인 포스파티딜세린을 이용하였다. 포스파티딜세린의 지방산 사슬이 긴 장쇄 포스파티딜세린은 수용액에 분산시 리포좀을 형성하므로 이온쌍 생성 후 수용액에 주사가능한 형태로 녹이기에는 적합하지 않다. 반면 단쇄 및 중쇄 지방산 사슬 포스파티딜세린은 이온쌍을 형성한 후에도 수용매중에 가용화된 형태로 유지될 수 있다. 따라서 주사제 조성물 성분으로서 적합하다. Irinotecan has a positive charge in the position (I) shown by the arrow of FIG. Therefore, by physically forming an ion pair between the site and the negatively charged material, it is possible to minimize the attack of the irinotecan lactone ring due to the steric hindrance caused by the ion pair forming material. In particular, the target material capable of forming an ion pair was intended to be used as long as possible chain length to exhibit a three-dimensional interference effect, while maintaining the solubility in aqueous solution while forming an ion pair. For this purpose, in the present invention, phosphatidylserine, an anionic phospholipid having short and medium chain fatty acid chains, was used. Long-chain phosphatidylserine with a long fatty acid chain of phosphatidylserine forms liposomes when dispersed in an aqueous solution, and thus is not suitable for dissolving in an injectable form after generation of ion pairs. On the other hand, short- and medium-chain fatty acid chain phosphatidylserine can remain in solubilized form in the aqueous medium even after ion pairs are formed. Therefore, it is suitable as an injection composition component.
단쇄Short chain 지방산사슬 ( Fatty acid chains ( C6C6 )을 갖는 Having 포스파티딜세린의Phosphatidylserine 구조 rescue
본 발명에서는 단쇄지방산 사슬은 탄소수 6인 것을, 중쇄 지방산 사슬로서는 탄소수 8개 또는 10개를 갖는 것을 대상으로 하여 이들과 이리노테칸을 산성 조건하에서 이온쌍을 형성시켰다. 이온쌍을 형성시킨 경우 중성으로 pH를 높이거나 혹은 중성의 수액으로 희석하거나, 정맥주사한 후 혈중내 활성형의 반감기를 평가히였을 때 활성형인 락톤 형의 반감기를 현저히 증가시켰다. 그리고 형성된 이온쌍을 함유하는 용액도 맑고 투명하였다.
In the present invention, the short-chain fatty acid chain has 6 carbon atoms and the heavy-chain fatty acid chain has 8 or 10 carbon atoms, and these and irinotecan are formed under acidic conditions. When ion pairs were formed, the half-life of the active lactone type was significantly increased when the pH was increased to neutral pH, diluted with neutral sap, or intravenous injection to evaluate the half-life of the active type in the blood. The solution containing the formed ion pairs was also clear and transparent.
본 발명에서 얻은 이리노테칸과 포스파티딜세린과의 이온복합체는 중성 pH나 혈중에서 이리노테칸의 활성형인 락톤 형의 분해를 최소화하여 기존 제제에 비하여 현저히 증가된 반감기를 나타내었다. The ionic complex of irinotecan and phosphatidylserine obtained in the present invention showed a significantly increased half-life compared to the conventional formulation by minimizing the degradation of the lactone form, which is the active form of irinotecan, in neutral pH or blood.
도 1은 이리노테칸의 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 이온쌍액중에서의 이리노테칸 활성형의 안정성(n=3)을 나타낸 것이다.
도 3은 중성완충액중에서의 이리노테칸의 안정성(n=3)을 대조군인 시판제제의 조성물과 함께 비교하여 나타낸 것이다.
도 4. 래트에 정맥투여시의 활성형의 혈중농도를 대조군인 시판 주사제 조성물과 함께 비교하여 나타낸 것이다.1 shows the structure of irinotecan.
Figure 2 shows the stability of the irinotecan active form (n = 3) in the ion-coating solution.
Figure 3 shows the stability of irinotecan in the neutral buffer solution (n = 3) compared with the composition of the commercial formulation as a control.
4. The blood concentration of the active form upon intravenous administration to rats is shown in comparison with the commercially available injection composition.
이하, 실시 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. These examples are only for illustrating the present invention in more detail, it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited by these examples in accordance with the gist of the present invention. .
실시예Example
. .
이리노테칸과Irinotecan
포스파티딜세린과의With phosphatidylserine
이온쌍Ion pair
형성 및 안정성 평가 Formation and Stability Assessment
표 1에 나타낸 조성비로 하여, 먼저 포스파티딜세린을 pH 5의 10 mM 초산완충액 0.5 mL에 가하여 녹였다. 이 때 녹인 량은 0.03 몰 또는 0.06 몰에 해당되는 양으로 하였다. 이리노테칸 삼수화물 염산염은 pH 3.5로 조절한 락트산 액 0.5 mL에 0.03 몰 (20 mg) 녹인 후, 이를 포스파티딜세린이 함유된 액에 교반하면서 서서히 가하여 이온쌍이 형성되도록 하였다. 이렇게 형성된 이온쌍 액중의 활성형인 락톤 형을 액체크로마토그라피법으로 정량하였다. 그 결과 도 2에서 보는 바와 같이 활성형인 락톤 형이 시험기간인 1개월간 안정하게 유지되었다. With the composition ratio shown in Table 1, first, phosphatidylserine was dissolved in 0.5 mL of 10 mM acetic acid buffer solution at pH 5. At this time, the amount dissolved was 0.03 mol or 0.06 mol. Irinotecan trihydrate hydrochloride was dissolved 0.03 mol (20 mg) in 0.5 mL of lactic acid solution adjusted to pH 3.5, and then slowly added to the solution containing phosphatidylserine while stirring to form an ion pair. The lactone type which is the active type in the ion-pair liquid thus formed was quantified by liquid chromatography method. As a result, as shown in Figure 2, the active lactone type was stable for 1 month during the test period.
C6 포스파티딜세린 : 1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine C6 phosphatidylserine: 1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine
C8 포스파티딜세린: 1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine C8 phosphatidylserine: 1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine
C10 포스파티딜세린: 1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine
C10 phosphatidylserine: 1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine
실험예Experimental Example 1. 중성 1.neutral 완충액중에서의In buffer 이리노테칸의Irinotecan 안정성 stability
pH 7.4 인산완충액 9 mL에 실시예 1∼6의 이온쌍액 1 mL을 가한 후 시간별로 취하여 활성형인 락톤 형의 이리노테칸을 HPLC를 통하여 정량하였다. 또한 비교대상으로 시판제제의 조성물(1 mL당 이리노테칸 염산염 20 mg, 소르비톨 45 mg, 락트산(lactic acid) 0.9 mg, pH 3.5)을 가지고 동일하게 시험하였다. 그 결과 도 3에서 보는 바와 같이 시판제제조성은 24시간 후 초기량의 약 20%이하로 저하되었지만 이온쌍을 형성한 실시예 1∼6에서는 초기량의 75%∼80%정도로 유지되었다. 1 mL of the ion-pairing solution of Examples 1 to 6 was added to 9 mL of a pH 7.4 phosphate buffer solution, and the lynotecan of the active lactone type irinotecan was quantified by HPLC. In addition, the same test was carried out with a commercially available composition (20 mg of irinotecan hydrochloride per 1 mL, sorbitol 45 mg, lactic acid 0.9 mg, pH 3.5). As a result, as shown in FIG. 3, the commercially available formulation was lowered to about 20% or less of the initial amount after 24 hours, but was maintained at about 75% to 80% of the initial amount in Examples 1 to 6 where ion pairs were formed.
실험예Experimental Example 2. 2. 혈액중에서의In the blood 이리노테칸의Irinotecan 안정성 stability
래트(SD, 230∼250 g)를 16시간 동안 절식시킨 후 에테르 마취하에서 대퇴정맥 및 대퇴동맥에 카데터를 삽입하였다. 래트가 마취에서 회복된 후 이리노테칸 시판주사제 조성물(1 mL당 이리노테칸 염산염 20 mg, 소르비톨 45 mg, 락트산 (lactic acid) 0.9 mg, pH 3.5)을 대조군으로 하여 실시례 1∼3을 이리노테칸으로서 20 mg/kg의 용량으로 정맥을 통하여 주사한 후 시간별로 혈액을 취하여 3500 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈장을 얻은 다음, 100 μL 혈장에 얼음상에서 차갑게 식힌 0.1% 초산 및 내부표준물질(토포테칸액)을 10 μg/mL로 함유하는 아세토니트릴 100 μL를 가하여 5분간 그런 다음 4oC에서 10,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 얻은 상층액 150 μL를 취하여 이중 50μL를 분석용 HPLC 칼럼에 주입하였다. HPLC 조작조건은 Imtakt사의 ODS C-18 칼럼을 사용하였으며(4.6 x 150 mm), 이동상용매는 100% 아세토니트릴액과 pH 3.0 물(20% orthophosphoric acid로 pH 조절)을 45:55로 하였으며, 유량은 분당 1 mL로 하였다. 용리액중의 이리노테칸은 380 nm에서의 흡광도를 측정하여 검출하였다. 그 결과 시판주사제 조성인 대조군의 경우에는 혈중반감기가 약 20분 정도로서 매우 짧았다. 반면 실시예 1∼3의 경우에는 반감기가 약 2시간 정도로 현저히 증가되었다. 이는 혈중에서 약물의 활성형이 락톤 형의 안정성이 개선되었기 때문으로 볼 수 있다. Rats (SD, 230-250 g) were fasted for 16 hours and then catheter was inserted into the femoral vein and femoral artery under ether anesthesia. After rats recovered from anesthesia, irinotecan commercial injection composition (20 mg of irinotecan hydrochloride per 1 mL, sorbitol 45 mg, lactic acid 0.9 mg, pH 3.5) was used as a control, and Examples 1-3 were used as
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