KR101842279B1 - Injectable composition of irinotecan with improved stability - Google Patents
Injectable composition of irinotecan with improved stability Download PDFInfo
- Publication number
- KR101842279B1 KR101842279B1 KR1020120032490A KR20120032490A KR101842279B1 KR 101842279 B1 KR101842279 B1 KR 101842279B1 KR 1020120032490 A KR1020120032490 A KR 1020120032490A KR 20120032490 A KR20120032490 A KR 20120032490A KR 101842279 B1 KR101842279 B1 KR 101842279B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- irinotecan
- phosphatidylserine
- composition
- blood
- chain
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
본 발명은 항암제인 이리노테칸의 중성 액 및 혈중 안정성을 개선키고자 이리노테칸을 단쇄 또는 중쇄 지방산 사슬을 갖는 포스파티딜세린과 이온쌍을 형성시킨 주사제용 조성물에 관한 것이다.
이렇게 제조된 조성물은 중성의 인산완충액과 혈중에서의 활성형의 안정성이 시판제제 조성물과 비교하였을 때 현저히 개선되었다. The present invention relates to a composition for injection which improves neutral solution and blood stability of irinotecan, which is an anticancer agent, and which forms ion pairs with phosphatidylserine having a short chain or medium chain fatty acid chain.
The composition thus prepared exhibited remarkably improved stability of neutral phosphate buffer and active form in blood when compared with a commercially available pharmaceutical composition.
Description
본 발명은 중성에서 안정성이 불량한 항암제인 이리노테칸의 혈중안정성을 높이기 위하여 이리노테칸을 단쇄 또는 중쇄 지방산 사슬을 갖는 포스파티딜세린 과 이온복합체를 형성시켜 제조한 주사용 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a injectable composition prepared by forming irinotecan with an ion complex with phosphatidylserine having a short chain or a medium chain fatty acid chain so as to improve the blood stability of irinotecan, which is a neutral to poorly stable anticancer agent.
이리노테칸(irinotecan, CPT-11)은 항암활성이 있는 SN-38이라는 물질의 물에 대한 수용성을 높여 주사제화하기 위해 개발된 프로드럭(prodrug)이다. 이리노테칸은 체내의 카르복시에스터라제(carboxyesterase)에 의해 수용성 그룹인 피레피디노피레리딘(piperidinopiperidine)이 절단되어 활성형인 SN38을 유리시킨다. Irinotecan (CPT-11) is a prodrug developed to enhance the water-solubility of SN-38, an anticancer drug, in water. Irinotecan cleaves the water-soluble group piperidinopiperidine by carboxyesterase in the body to release active SN38.
그러나 이리노테칸은 수용성은 크게 개선되었으나, 모핵에 α-하이드록시 락톤 환을 가지고 있고, 이 락톤 환은 국소이성화효소 I(topoisomerase I)을 저해하여 항암활성을 나타내는 데 결정적 역할을 하지만 체내 혈장 (pH 7.4)에서 카르복실레이트 형으로 쉽게 가수분해되어 이리노테칸의 생리활성효과가 거의 없는 것으로 알려져 있다. 특히 정맥주사 시 수분 안에 97~99.5%의 활성형 락톤 형이 소실되며 정상적인 조건에서 재-락톤화(re-lactonization)는 거의 일어나지 않는다고 보고된 바 있다(PSTT 2000, 3: 205-209). 이리노테칸의 락톤 환의 가수분해 반감기는 37℃ 인산완충액(PBS, pH 7.4)과 알부민 함유 인산완충액에서 약 26분과 29분으로 매우 짧은 것으로 알려져 있다(J. Med. Chem. 1994, 37: 40-46). 이리노테칸의 락톤 환의 가수분해에는 pH, 온도, 이온강도가 중요한 역할을 하며 특히 pH에 가장 민감하게 의존하는 것으로 보고되었다. 25℃ 24시간 동안 잔존하는 이리노테칸 락톤 형은 pH 4.0, 6.0, 7.4에서 각 98.7, 80.0, 20.1% 정도로 pH가 감소할수록 락톤 환의 안정성이 매우 크게 증가하는 것으로 알려져 있다. 특히 pH 6.0에서부터 매우 급속하게 가수분해가 증가하며 pH 7.4의 가수분해속도는 pH 6.0에 비해 약 28배 정도 크다고 보고되었다(Am. J. Health-Syst Pharm. 2002, 59: 539-544). 또한 카르복실레이트 형이 락톤 형에 비해 혈장 알부민과의 친화도가 200배 정도 크기 때문에 혈중에서 비활성형의 평행이 유지되고 결국 치료효과의 큰 손실을 초래한다(Biochemistry 1995, 34: 13722-13728). 이러한 락톤 환의 가수분해를 막기 위한 방법으로 염산염과 락트산 (lactic acid)등의 산류와 포도당, 소르비톨과 같은 약산성을 유도하는 기제의 첨가가 유효한 것으로 알려져 있다. However, irinotecan significantly improved its water solubility, but it has an α-hydroxy lactone ring in the mother nucleus. This lactone ring inhibits topoisomerase I (I) and plays a decisive role in anticancer activity, It is known that irinotecan has little effect on physiological activity. In particular, 97-99.5% of the active lactone form is lost in the water during intravenous injection, and re-lactonization rarely occurs under normal conditions (PSTT 2000, 3: 205-209). 1994, 37: 40-46), the half-life of the lactone ring of irinotecan is very short at about 26 and 29 minutes in 37 ° C phosphate buffer (PBS, pH 7.4) and albumin-containing phosphate buffer . PH, temperature and ionic strength play an important role in the hydrolysis of lactone rings of irinotecan, and they are reported to be most sensitive to pH. It is known that the stability of the lactone ring is greatly increased as the pH of the irinotecan lactone type remaining at 25 ° C for 24 hours is decreased to 98.7, 80.0, and 20.1% at pH 4.0, 6.0, and 7.4, respectively. In particular, hydrolysis has been reported to increase rapidly from pH 6.0, and the hydrolysis rate at pH 7.4 is about 28 times greater than pH 6.0 (Am. J. Health-Syst Pharm. 2002, 59: 539-544). In addition, the affinity with plasma albumin is about 200 times greater than that of carboxylate type lactone type, so that inactive parallelism is maintained in the blood, resulting in a great loss of therapeutic effect (Biochemistry 1995, 34: 13722-13728) . It is known that addition of hydrochloric acid and acid such as lactic acid and base which induces weak acidity such as glucose and sorbitol is effective as a method for preventing the hydrolysis of such lactone ring.
현재 시판되고 있는 이리노테칸은 염산염으로서, 1 mL당 이리노테칸 염산염 20 mg, 소르비톨 45 mg, 락트산(lactic acid) 0.9 mg을 함유하며, 주사액의 pH는 3.5(3.0∼3.8)로 조절되어 있다. 투여하기 전에 5% 포도당수액이나 생리식염액으로 희석하여 투여한다. 그러나 이 주사액은 희석후 및 혈중 안정성이 매우 불량하므로 중성에서 활성형인 락톤 형이 유지될 수 있는 새로운 조성물의 개발이 필요하다. The commercially available irinotecan hydrochloride contains hydrochloric acid, 20 mg of irinotecan hydrochloride per mL, 45 mg of sorbitol and 0.9 mg of lactic acid, and the pH of the injection solution is adjusted to 3.5 (3.0 to 3.8). Before administration, dilute with 5% glucose solution or saline solution. However, it is necessary to develop a new composition which can maintain the lactone form which is active in neutral, since the injection solution is diluted and very poor in blood stability.
활성형인 락톤 형의 안정성을 증진시키고자 하는 방안으로서 수용성인 이리노테칸을 리포좀 내에 봉입하고 내부를 pH 5.0 정도로 낮추어주는 방법이 시도된 바 있다. 리포좀의 물리적인 불안정성을 개선하고 혈중 지속성을 높이기 위해 폴리에틸렌글리콜을 코팅한 리포좀 형태로의 개발도 시도되었다. 그러나 리포좀 제제는 리포좀 자체의 물리적인 불안정성, 낮은 봉입효율, 제조공정의 복잡성 등으로 인하여 제품화하는 데 있어 한계점이 있다. 혈중지속성을 높이기 위한 방안으로서 또한 이리노테칸을 폴리에틸렌글리콜 분자와 결합시킨 페길화 제제도 시도되어지고 있다. 실제 페길화를 통해 반감기가 15일로 크게 증가하였고 종양조직으로의 이행도 향상되었다고 보고된 바 있다(Adv. Drug Del. Rev. 2009, 61: 1177-1188). 페길화의 경우에는 그러나 화학적으로 수식한 것이므로 화학결합의 분해를 통하여 약물이 유리되어야 활성을 나타낸다. In order to improve the stability of the active lactone form, there has been attempted a method of enclosing the water-soluble irinotecan into the liposome and lowering the pH to about 5.0. In order to improve the physical instability of the liposome and increase the persistence in blood, development in the form of liposome coated with polyethylene glycol has also been attempted. However, liposome formulations have limitations in commercialization due to physical instability of the liposome itself, low encapsulation efficiency, and complexity of the manufacturing process. Pegylation formulations combining irinotecan with polyethylene glycol molecules have also been attempted as measures for increasing blood persistence. The actual pegylation has been reported to increase the half-life to 15 days and to improve the transition to tumor tissue (Adv. Drug Del. Rev. 2009, 61: 1177-1188). In the case of pegylation, however, since it is chemically modified, the drug must be liberated through the decomposition of the chemical bond.
이에 제법이 단순하고, 이리노테칸의 혈중안정성을 높일 수 있는 새로운 약제학적 조성물의 개발이 요구되고 있다.
Therefore, it is required to develop a novel pharmaceutical composition which is simple in manufacturing and can improve the blood stability of irinotecan.
본 발명의 목적은 이리노테칸이 중성 pH 및 혈중에서 활성형인 락톤 형이 비활성형인 카르복실레이트 형으로 전환되는 것을 최소화함으로서 혈중반감기를 증진시킬 수 있는 약제학적 조성물을 개발하고자 하는 것이다. It is an object of the present invention to develop a pharmaceutical composition capable of enhancing blood half-life by minimizing the conversion of irinotecan to a carboxylate type inactive lactone type which is active at neutral pH and in blood.
본 발명은 항암제인 이리노테칸의 활성형인 락톤 형이 중성 pH 및 혈중에서 비활성형인 카르복실레이트 형으로 전환되는 것을 최소화한 약제학적 조성물과 그의 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition which minimizes the conversion of the active lactone form of irinotecan, which is an anticancer agent, into a carboxylate form which is inactive at neutral pH and in blood, and a method for producing the same.
본 발명은 이리노테칸과 단쇄 또는 중쇄 지방산사슬을 갖는 포스파티딜세린의 이온쌍을 포함하는 주사제용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for injection comprising an ion pair of phosphatidylserine having irinotecan and a short chain or medium chain fatty acid chain.
상기에서, 단쇄 또는 중쇄 지방산사슬을 갖는 포스파티딜세린은 바람직하게는 탄소수 6, 8, 또는 10중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 주사제용 조성물이다.In the above, the phosphatidylserine having a short chain or a medium chain fatty acid chain is preferably at least one selected from the group consisting of 6, 8, and 10 carbon atoms.
또한, 상기 주사제 조성물은 액성이 산성이거나 중성이며, 이리노테칸 1 몰에 대해 포스파티딜세린이 1 몰∼2 몰인 것이 바람직하다.In addition, the injectable composition preferably has an acidic or neutral pH, and the phosphatidylserine is preferably 1 mol to 2 mol with respect to 1 mol of irinotecan.
이리노테칸은 염산염의 형태로서 수소이온이 결합되어 있어 도 1의 화살표로 나타낸 (I) 위치가 양전하를 가진다. 따라서 이 부위와 음전하를 갖는 물질사이에 물리적으로 이온쌍을 형성시킴으로서, 이온쌍 형성물질에 의한 입체적 방해효과로 인하여 이리노테칸의 락톤 환이 공격받는 것을 최소화할 수 있다. 특히 이온쌍을 형성시킬 수 있는 대상물질로서는 입체적인 방해효과를 발휘할 수 있을 정도로 가능한 사슬의 길이가 길면서도, 이온쌍을 형성하고서도 수용액에 대한 용해도가 유지될 수 있는 것을 사용하고자 하였다. 이와 같은 목적으로 본 발명에서는 단쇄 및 중쇄 지방산사슬을 갖는 음이온성 인지질인 포스파티딜세린을 이용하였다. 포스파티딜세린의 지방산 사슬이 긴 장쇄 포스파티딜세린은 수용액에 분산시 리포좀을 형성하므로 이온쌍 생성 후 수용액에 주사가능한 형태로 녹이기에는 적합하지 않다. 반면 단쇄 및 중쇄 지방산 사슬 포스파티딜세린은 이온쌍을 형성한 후에도 수용매중에 가용화된 형태로 유지될 수 있다. 따라서 주사제 조성물 성분으로서 적합하다. Irinotecan is in the form of a hydrochloride salt and is bound to hydrogen ions, so that the position (I) indicated by the arrow in Fig. 1 has a positive charge. Therefore, by physically forming an ion pair between this site and a substance having a negative charge, the attack of the lactone ring of irinotecan can be minimized due to the steric hindrance effect caused by the ion pair forming material. Particularly, as a target substance capable of forming an ion pair, it is intended to use a material having a long chain length capable of exhibiting a sterically hindered effect, and capable of maintaining solubility in an aqueous solution even though forming an ion pair. For this purpose, phosphatidylserine, which is an anionic phospholipid having short chain and medium chain fatty acid chains, was used in the present invention. Long-chain phosphatidylserine, which is a long-chain phosphatidylserine of phosphatidylserine, forms a liposome when dispersed in an aqueous solution, and thus is not suitable for dissolving into an aqueous solution in an aqueous solution after ion pair formation. On the other hand, short and heavy chain fatty acid chain phosphatidylserines can be maintained in a solubilized form in a water solvent even after forming an ion pair. And is therefore suitable as an injectable composition component.
단쇄Short chain 지방산사슬 ( Fatty acid chain ( C6C6 )을 갖는 ) 포스파티딜세린의Phosphatidylserine 구조 rescue
본 발명에서는 단쇄지방산 사슬은 탄소수 6인 것을, 중쇄 지방산 사슬로서는 탄소수 8개 또는 10개를 갖는 것을 대상으로 하여 이들과 이리노테칸을 산성 조건하에서 이온쌍을 형성시켰다. 이온쌍을 형성시킨 경우 중성으로 pH를 높이거나 혹은 중성의 수액으로 희석하거나, 정맥주사한 후 혈중내 활성형의 반감기를 평가히였을 때 활성형인 락톤 형의 반감기를 현저히 증가시켰다. 그리고 형성된 이온쌍을 함유하는 용액도 맑고 투명하였다.
In the present invention, the short chain fatty acid chain having 6 carbon atoms and the medium chain fatty acid chain having 8 or 10 carbon atoms were subjected to ion pair formation with irinotecan under acidic conditions. When the ion pair was formed, the half - life of the active lactone type was significantly increased when the pH was increased to neutral, or diluted with neutral liquid, or after intravenous injection, and the half - life of the active form in the blood was evaluated. The solution containing the ion pair formed was also clear and transparent.
본 발명에서 얻은 이리노테칸과 포스파티딜세린과의 이온복합체는 중성 pH나 혈중에서 이리노테칸의 활성형인 락톤 형의 분해를 최소화하여 기존 제제에 비하여 현저히 증가된 반감기를 나타내었다. The ionic complex of irinotecan and phosphatidylserine obtained in the present invention showed a markedly increased half-life compared to the conventional preparation, because the ionic complex of irinotecan and phosphatidylserine minimized the decomposition of the active lactone form of irinotecan at neutral pH and blood.
도 1은 이리노테칸의 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 이온쌍액중에서의 이리노테칸 활성형의 안정성(n=3)을 나타낸 것이다.
도 3은 중성완충액중에서의 이리노테칸의 안정성(n=3)을 대조군인 시판제제의 조성물과 함께 비교하여 나타낸 것이다.
도 4. 래트에 정맥투여시의 활성형의 혈중농도를 대조군인 시판 주사제 조성물과 함께 비교하여 나타낸 것이다.Figure 1 shows the structure of irinotecan.
Fig. 2 shows the stability (n = 3) of the irinotecan active form in the ion pair solution.
Fig. 3 shows the stability (n = 3) of irinotecan in a neutral buffer with the composition of a commercial formulation as a control.
FIG. 4 shows the blood concentration of the active form at the time of intravenous administration in rats, in comparison with a commercially available injection composition, which is a control group.
이하, 실시 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these embodiments are only for describing the present invention in more detail and that the scope of the present invention is not limited by these embodiments in accordance with the gist of the present invention .
실시예Example
. .
이리노테칸과Irinotecan
포스파티딜세린과의With phosphatidylserine
이온쌍Ion pair
형성 및 안정성 평가 Formation and stability evaluation
표 1에 나타낸 조성비로 하여, 먼저 포스파티딜세린을 pH 5의 10 mM 초산완충액 0.5 mL에 가하여 녹였다. 이 때 녹인 량은 0.03 몰 또는 0.06 몰에 해당되는 양으로 하였다. 이리노테칸 삼수화물 염산염은 pH 3.5로 조절한 락트산 액 0.5 mL에 0.03 몰 (20 mg) 녹인 후, 이를 포스파티딜세린이 함유된 액에 교반하면서 서서히 가하여 이온쌍이 형성되도록 하였다. 이렇게 형성된 이온쌍 액중의 활성형인 락톤 형을 액체크로마토그라피법으로 정량하였다. 그 결과 도 2에서 보는 바와 같이 활성형인 락톤 형이 시험기간인 1개월간 안정하게 유지되었다. Phosphatidylserine was dissolved in 0.5 mL of 10 mM acetic acid buffer solution of pH 5 with the composition ratio shown in Table 1. At that time, the dissolved amount was adjusted to an amount corresponding to 0.03 mol or 0.06 mol. The irinotecan trihydrate hydrochloride was dissolved in 0.03 mol (20 mg) of 0.5 mL of lactic acid solution adjusted to pH 3.5, and then added slowly to the phosphatidylserine-containing solution with stirring to form ion pairs. The active lactone form in the ion pair solution thus formed was quantified by liquid chromatography. As a result, as shown in Fig. 2, the active lactone form was stably maintained for one month as a test period.
C6 포스파티딜세린 : 1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine C6 phosphatidylserine: 1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine
C8 포스파티딜세린: 1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine C8 phosphatidylserine: 1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine
C10 포스파티딜세린: 1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine
C10 phosphatidylserine: 1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine
실험예Experimental Example 1. 중성 1. Neutral 완충액중에서의In buffer 이리노테칸의Irinotecan 안정성 stability
pH 7.4 인산완충액 9 mL에 실시예 1∼6의 이온쌍액 1 mL을 가한 후 시간별로 취하여 활성형인 락톤 형의 이리노테칸을 HPLC를 통하여 정량하였다. 또한 비교대상으로 시판제제의 조성물(1 mL당 이리노테칸 염산염 20 mg, 소르비톨 45 mg, 락트산(lactic acid) 0.9 mg, pH 3.5)을 가지고 동일하게 시험하였다. 그 결과 도 3에서 보는 바와 같이 시판제제조성은 24시간 후 초기량의 약 20%이하로 저하되었지만 이온쌍을 형성한 실시예 1∼6에서는 초기량의 75%∼80%정도로 유지되었다. 1 mL of the ionic liquids of Examples 1 to 6 was added to 9 mL of pH 7.4 phosphate buffer and taken over time to quantify the active lactone-type irinotecan by HPLC. As a comparative test, the same test was conducted using a commercially available composition (20 mg of irinotecan hydrochloride per mL, 45 mg of sorbitol, 0.9 mg of lactic acid, pH 3.5). As a result, as shown in FIG. 3, the composition of the commercial formulation was lowered to about 20% or less of the initial amount after 24 hours, but 75% to 80% of the initial amount was maintained in Examples 1 to 6 in which ion pairs were formed.
실험예Experimental Example 2. 2. 혈액중에서의In the blood 이리노테칸의Irinotecan 안정성 stability
래트(SD, 230∼250 g)를 16시간 동안 절식시킨 후 에테르 마취하에서 대퇴정맥 및 대퇴동맥에 카데터를 삽입하였다. 래트가 마취에서 회복된 후 이리노테칸 시판주사제 조성물(1 mL당 이리노테칸 염산염 20 mg, 소르비톨 45 mg, 락트산 (lactic acid) 0.9 mg, pH 3.5)을 대조군으로 하여 실시례 1∼3을 이리노테칸으로서 20 mg/kg의 용량으로 정맥을 통하여 주사한 후 시간별로 혈액을 취하여 3500 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈장을 얻은 다음, 100 μL 혈장에 얼음상에서 차갑게 식힌 0.1% 초산 및 내부표준물질(토포테칸액)을 10 μg/mL로 함유하는 아세토니트릴 100 μL를 가하여 5분간 그런 다음 4oC에서 10,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 얻은 상층액 150 μL를 취하여 이중 50μL를 분석용 HPLC 칼럼에 주입하였다. HPLC 조작조건은 Imtakt사의 ODS C-18 칼럼을 사용하였으며(4.6 x 150 mm), 이동상용매는 100% 아세토니트릴액과 pH 3.0 물(20% orthophosphoric acid로 pH 조절)을 45:55로 하였으며, 유량은 분당 1 mL로 하였다. 용리액중의 이리노테칸은 380 nm에서의 흡광도를 측정하여 검출하였다. 그 결과 시판주사제 조성인 대조군의 경우에는 혈중반감기가 약 20분 정도로서 매우 짧았다. 반면 실시예 1∼3의 경우에는 반감기가 약 2시간 정도로 현저히 증가되었다. 이는 혈중에서 약물의 활성형이 락톤 형의 안정성이 개선되었기 때문으로 볼 수 있다. Rats (SD, 230-250 g) were fasted for 16 hours and catheters were inserted into the femoral vein and femoral artery under ether anesthesia. After the rats were recovered from the anesthesia, the irinotecan injection preparations (20 mg of irinotecan hydrochloride per mL, 45 mg of sorbitol, 0.9 mg of lactic acid, pH 3.5) kg of blood, and the blood was taken by time, centrifuged at 3500 rpm for 10 minutes to obtain plasma, and then 0.1% acetic acid and the internal standard substance (topotecan solution) cooled in ice on a ice- 100 μL of acetonitrile in μg / mL was added for 5 minutes. Then, 150 μL of the supernatant obtained by centrifugation at 10,000 rpm for 10 minutes at 4 ° C was taken and 50 μL of the supernatant was injected into the analytical HPLC column. The mobile phase solvent was 100% acetonitrile solution and pH 3.0 water (pH adjusted with 20% orthophosphoric acid) to 45:55, and the flow rate Was made 1 mL per minute. Irinotecan in the eluent was detected by measuring the absorbance at 380 nm. As a result, the half-life of the control group, which is the composition of the commercial injection preparation, was about 20 minutes, which was very short. On the other hand, in Examples 1 to 3, the half life was remarkably increased to about 2 hours. This can be attributed to the improved stability of lactone type in the active form of the drug in the blood.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120032490A KR101842279B1 (en) | 2012-03-29 | 2012-03-29 | Injectable composition of irinotecan with improved stability |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120032490A KR101842279B1 (en) | 2012-03-29 | 2012-03-29 | Injectable composition of irinotecan with improved stability |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130110476A KR20130110476A (en) | 2013-10-10 |
| KR101842279B1 true KR101842279B1 (en) | 2018-03-26 |
Family
ID=49632279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020120032490A KR101842279B1 (en) | 2012-03-29 | 2012-03-29 | Injectable composition of irinotecan with improved stability |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101842279B1 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101646181B1 (en) * | 2015-08-18 | 2016-08-05 | 한양대학교 에리카산학협력단 | Composition of irinotecan-loaded dual-reverse thermosensitive hydrogel |
| KR20190093165A (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 주식회사 제넥신 | Composition for promoting stability of Fusion Polypeptide Comprising GLP-1 and Immunoglobulin Hybrid Fc |
| CN109908077A (en) * | 2019-03-08 | 2019-06-21 | 浙江华海药业股份有限公司 | A kind of preparation method of Irinotecan hydrochloride injection |
| CN115671043A (en) * | 2022-11-15 | 2023-02-03 | 海南锦瑞制药有限公司 | Preparation of irinotecan hydrochloride injection and content detection method thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003030864A1 (en) | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
| KR100889139B1 (en) * | 2004-06-01 | 2009-03-17 | 테루모 가부시키가이샤 | Irinotecan preparation |
| WO2011066684A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Liposome of irinotecan or its hydrochloride and preparation method thereof |
| WO2012028101A1 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-08 | 北京大学 | Liquid compositions of insoluble drugs and preparation methods thereof |
-
2012
- 2012-03-29 KR KR1020120032490A patent/KR101842279B1/en active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003030864A1 (en) | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
| KR100889139B1 (en) * | 2004-06-01 | 2009-03-17 | 테루모 가부시키가이샤 | Irinotecan preparation |
| WO2011066684A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Liposome of irinotecan or its hydrochloride and preparation method thereof |
| WO2012028101A1 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-08 | 北京大学 | Liquid compositions of insoluble drugs and preparation methods thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20130110476A (en) | 2013-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102350489B1 (en) | Stable insulin secretagogue peptide hydro-injection pharmaceutical composition | |
| KR101842279B1 (en) | Injectable composition of irinotecan with improved stability | |
| EA023208B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration | |
| WO2015038431A1 (en) | Stable compositions of peptide epoxy ketones | |
| AU2016240119A1 (en) | Docetaxel albumin nanoparticle pharmaceutical composition, preparation method therefor and use thereof | |
| EP2620153B1 (en) | 5 alpha-androstane (alkyl)-3 beta,5,6 beta-triol injection and preparation method therefor | |
| CN109152763B (en) | Artesunate-containing composition | |
| WO2016008289A1 (en) | Irinotecan hydrochloride nano lipid bundle preparation and preparation method thereof | |
| CN106913882B (en) | Polyethylene glycol-gambogic acid liposome, preparation method and application thereof in treating malignant tumor | |
| US10370348B2 (en) | Tocopherol and tocopheryl quinone derivatives as correctors of lysosomal storage disorders | |
| WO2017085151A1 (en) | Fast-acting insulin composition comprising a substituted citrate | |
| KR101807903B1 (en) | Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions | |
| CN102233130B (en) | Stable pharmaceutical preparation containing thymosin 1 derivatives | |
| JPH06510042A (en) | Leukotriene receptor antagonist-antihistamine complex | |
| JP2001163776A (en) | Stabilized liquid agent | |
| CN104688677B (en) | A kind of insulin glargine injecta of stabilization and preparation method thereof | |
| CN105520955A (en) | Ferric carboxymaltose pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| EP3679925A1 (en) | Pharmaceutical composition of docetaxel conjugate and preparation method | |
| WO2009103209A1 (en) | Stable s-(-)- nadifloxacin-l-arginine composition, its preparation method and use | |
| US20150057305A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP3174526B2 (en) | Composition containing apomorphine and a divalent metal cation | |
| CZ300664B6 (en) | Sterile liquid pharmaceutical composition and process for preparing thereof | |
| JPWO2007020871A1 (en) | Depsipeptide-containing injection solution | |
| AU2023202089A1 (en) | Pemetrexed formulations | |
| JP2022549201A (en) | Subcutaneous Injectable Insulin and Glucagon Formulations and Methods of Administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |