KR20130099815A - 글루코코르티코이드에 기초한 조성물의 약량학 및 투여 - Google Patents

Abstract

본 발명은 개별 대체 치료요법을 최적화하므로 일시적 또는 만성 부신 부전증을 지닌 환자에 대해 개선된 장기적 결과를 초래하는 글루코코르티코이드의 정확한 개별 투약을 가능하게 하는 투여를 위한 객관적 기반의 요법을 가능하게 하는 글루코코르티코이드 대체 치료 요법에 있어서의 개선된 글루코코르티코이드 기반 조성물의 투여 방법에 관한 것이다.

Description

글루코코르티코이드에 기초한 조성물의 약량학 및 투여{POSOLOGY AND ADMINISTRATION OF GLUCOCORTICOID BASED COMOSITIONS}

본 발명은 개별 대체 치료요법을 최적화하므로 일시적 또는 만성 부신 부전증을 지닌 환자에 대해 개선된 장기적 결과를 초래하는 글루코코르티코이드의 정확한 개별 투약을 가능하게 하는 투여를 위한 객관적 기반의 요법을 가능하게 하는 글루코코르티코이드 대체 치료 요법에 있어서의 개선된 글루코코르티코이드 기반 조성물의 투여 방법에 관한 것이다.

글루코코르티코이드(GC)는 중간 대사, 면역 기능, 근골격 기능, 결합 조직 및 뇌 기능에 중요한 스테로이드이다. GC 결핍증은 뇌하수체 기능 저하증으로 인한 원발성(애디슨 질환), 속발성(중추성)일 수 있는 부신 부전증(AI)에서 발생한다.

글루코코르티코이드 대체 치료요법의 표준 치료요법은 예를 들면, 하이드로코르티손의 총 1일 용량이 15 내지 60 ㎎인 5 내지 20 ㎎ 용량으로의 하이드로코르티손의 1일 3회 투여를 포함한다. 투여되는 정확한 용량은 일반적으로 저용량의 글루코코르티코이드로부터 시작하여 환자의 피험체 반응으로부터 판단하여 피험체가 불충분한 반응을 나타내는 경우(글루코코르티코이드 결핍증의 경우)에는 용량을 점차 증가시키고 피험체가 글루코코르티코이드 과잉 증상을 나타내는 경우에는 용량을 감소시키는 개인 의사의 경험에 기초한다. 그러나, 이러한 접근법은 몇몇의 불리함을 갖고, 즉 과다 또는 과소 투약 문제는 소정 글루코코르티코이드의 소정 용량에 대한 감수성에 있어서의 개인적 다양성으로 인한 것일 수 있는 결과에 따를 수 있다. 글루코코르티코이드를 이용한 과소 또는 과다 치료의 알려진 부작용은 예를 들면, 면역 억제, 증가된 글루코스 신생 합성으로 인한 고혈당증, 인슐린 저항성 및 손상된 글루코스 내성("스테로이드 당뇨병"), 증가된 피부 취약(쉽게 멍듬), 감소된 장내 칼슘 흡수로 인한 음성 칼슘 균형, 스테로이드-유도된 골다공증(골다공증, 골괴사, 보다 높은 골절 위험, 보다 느린 골절 회복), 증가된 내장 및 복부 지방 축적으로 인한 체중 증가(중심성 비만) 및 식욕 자극, 근육 파괴(단백질 분해), 허약; 감소된 근육 질량 및 회복, 및 피부의 소혈관의 확장, 무배란, 불규칙한 월경 주기, 성장 부전, 사춘기 지연, 증가된 혈장 아미노산, 증가된 요소 형성; 음성 질소 평형, 중추 신경계에 대한 흥분 효과(다행증, 정신증), 녹내장, 증가된 뇌압, 백내장이다. 만성 부신 부전증을 지닌 환자에서의 치료는 치명적일 수 있다.

큰 용량의 하이드로코르티손은 혈압 상승, 염 및 물 보유, 및 증가된 칼륨 배출을 야기할 수 있다. 생리학적 하이드로코르티손 용량 보다 높은 용량을 이용한 장기 치료는 증가된 체지방, 복부 비만, 과민증 및 당뇨병을 갖는 쿠싱 증후군과 유사한 임상학적 특성을 초래하여 심혈관성 이환율 및 치사율이 증가될 수 있다.

노령 및 저체중 지수는 골다공증, 피부의 박화, 진성 당뇨병, 과민증 및 감염에 대한 증가된 민감성 등의 글루코코르티코이드의 약리학적 용량의 흔한 부작용으로 알려져 있는 위험 인자이다.

모든 글루코코르티코이드는 칼슘 배출을 증가시키고, 골-개형률을 감소시킨다. 장기 글루코코르티코이드 대체 치료요법에 대한 부신 부전증을 지닌 환자는 골밀도가 감소된 것으로 밝혀졌지만, 골절 빈도는 연구되지 않았다.

글루코코르티코이드의 고용량의 연장된 사용은 후부 피막하 백내장, 및 시신경에 손상을 미칠 가능성이 있는 녹내장을 생성시킬 수 있다. 이러한 효과는 부신 부전증에 사용된 용량으로의 글루코코르티코이드를 이용한 대체 치료요법을 수용받는 환자에서 보고되어 있지 않다.

정신의학적 역 반응이 전신성 글루코코이드와 함께 발생할 수 있다. 이것은 치료의 개시 동안 및 용량 조정 동안 발생할 수 있다. 고용량이 제공되는 경우, 위험이 보다 클 수 있다. 대부분의 반응은 용량 감소 후 해결되지만, 특정 치료가 필요할 수 있다.

원발성 부신 부전증의 치료는 무기질 코르티코이드의 첨가를 보장하는 경우가 많다.

따라서, 과도 또는 과소 치료의 결과를 회피하기 위해 글루코코르티코이드 대체 치료요법에 대한 환자의 적합한 평가가 대단히 중요하지만, 현재 이러한 평가를 객관적으로 행하기 위한 간단한 시험 또는 방법이 존재하지 않는다.

최근 보고(Mah, P. M., et al., Clinical Endocrinology, 2004, 61, 367-375)에는 중량 기반 노모그램을 이용한 단일 혈청 코르티솔 측정을 이용하여 모니터링되는 추천되는 종래 하이드로코르티손 정제를 이용한 음식 섭취 전 1일 3회 투약이 가장 우수한 치료 방법인 것으로 언급되어 있다. 그러나, Mah et al.에 나타낸 총 1일 용량은 본 발명에서보다 현저하게 낮고, 따라서 과소 치료를 초래할 수 있다. 또한, 상기 연구는 속발성 부신 부전증에서 흔하게 존재하고, 또한 원발성 부신 부전증을 지닌 몇몇의 환자에서 소정 정도로 존재하는 잔존 코르티솔 분비를 고려하지 않는다.

다른 보고(Debeno, M., et al., best Practise & Res. Clin. Endocrin. & Metabolism, 2009, 23, 221-232)는 Mah et al.에서와 동일한 노모그램에 따른 1일 3회 요법에서의 아침 0.12 ㎎/㎏의 하이드로코르티손의 중량 기반 투약을 제안한다.

Ross, R., et al.(WO 2003/015793)은 중량 기반 노모그램에 따른 1일 3회 투여에 대해 논의한다. 그러나, Ross et al.에 따라 추천되는 투약은 본 발명보다 총 1일 용량이 낮고, 따라서 과소 치료를 초래할 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 대체 치료에서의 적절한 용량의 발견의 표준 접근법은 최저의 가능한 유지 용량을 사용하는 것이다. 환자가 글루코코르티코이드 결핍증 또는 글루코코르티코이드 과잉증의 임상적 증상 또는 징후를 나타내는 경우, 용량은 만족스러운 반응이 관찰될 때까지 소량의 단계들로 증가되거나 감소되어야만 한다. 표준 치료요법은 하이드로코르티손 또는 코르티손 아세테이트 등의 글루코코르티코이드의 1일 2회 또는 1일 3회 투여를 포함한다. 이러한 치료요법은 과다 또는 과소 치료를 초래할 수 있으므로(상기 참조) 최적인 것은 아니다. 환자의 수용상태는 타협될 수 있고, 본래의 서캐디안 코르티솔 리듬은 좋지 않게 모방될 수 있고, 이들 모두는 준-최적 치료를 초래할 수 있다. 따라서, 과다 또는 과소 치료를 이상적으로 회피해야만 하는, 즉 과소 치료를 초래하는 너무 낮은 용량을 투여하거나 또는 고용량을 투여하여 환자를 불필요하게 고용량의 글루코코르티코이드에 노출시키는 것을 회피해야만 하는 글루코코르티코이드의 투여시 보다 정밀한 도구를 필요로 한다.

본 발명자들은 중량 기반 또는 약동학적 기반인 노모그램에 따라 투여된 글루코코르티코이드를 투약함으로써 개별화된 치료는 그 결과로서 보다 생리학적인 글루코코르티코이드 노출을 달성할 것이다. 따라서, 상기 방법은 소정 용량의 글루코코르티코이드에 대한 개별 반응/민감성을 고려하여 투여되는 용량의 발견에 있어서 보다 객관적인 접근법을 나타내고, 이러한 방법으로 과소 또는 과다 치료는 회피하는, 보다 신뢰할 수 있고 잘 알려져 있으며 객관적인 개별화된 환자 안전 치료를 초래한다.

따라서, 종래 경구 하이드로코르티손을 1일 2회 또는 3회 투여받는 환자는 아침에 1일 1회, 추가로 첫 식사 섭취 전 아침에 1일 1회일 수 있는 1일 1회 투여를 포함하는, 본 발명에 따른 글루코코르티코이드 조성물로 전환시킬 수 있다. 그러나, 종래 치료요법으로부터 본 발명에 따른 치료요법으로의 전환하는 경우에는 종래 치료요법에서 하나의 조성물로부터 간단히 전환하는 것이 아니고, 본 발명의 따른 조성물 중의 글루코코르티코이드의 이상적인 1일 용량을 구성하여 사용한다는 것을 인식하는 것이 중요하다. 본 발명자들은 피험체의 체중 또는 피험체에서의 약동학적 반응을 상호관련시킴으로써 노모그램 상호관련성을 투여되는 정확한 개별 용량을 발견하는데 이용하여 최적화된 개별 대체 치료요법이 얻어지므로, 부신 부전증을 지닌 환자의 장기 결과를 개선시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 중량 기반 노모그램을 이용한 선험적 투여 요법이 임상적으로 불충분한 것으로 밝혀진 경우, 용량 요법은 PK 노모그램을 따르는 결과적 용량 요법을 이용한 투여에 따를 수 있다.

본 발명의 발명자들은 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 경우 용량을 개별화함으로써 현저하게 개선된 치료 요법이 관찰되고, 여기서 본 발명에 따른 조성물을 이용한 투여 요법이 최적의 치료를 초래하므로, 글루코코르티코이드의 과소 또는 과다 노출이 회피된다는 것을 발견하였다.

소정 공변량(예를 들면, 연령, 체중)이 약동학 및 약력학에 영향을 미치는 것으로 알려진 경우, 이들은 사전 용량 개별화, 소위 선험적 용량 적응에 이용될 수 있다. 약물 반응의 관찰에 기초하여 용량이 유도되는 경우, 이는 결과적 용량 적응이라고 칭한다. 임상학적 종점 또는 바이오마커를 이용하기보다는 혈청 농도 등의 약물 특성의 측정에 기초한 용량 조정은 치료학적 약물 모니터링(TDM)으로서 알려져 있다. 선험적 용량 개별화 및 결과적 용량 개별화는 둘 다 의사가 공변량 또는 측정된 약물 농도에 기초하여 추천되는 용량을 쉽게 묘사할 수 있는 노모그램을 이용하는 경우가 많다. 쉽게 관찰되거나 측정되는 인구학적 변수를 이용한 선험적 용량 개별화는 이러한 공변량이 구강 잔존 및 이에 의한 노출의 우수한 예측 변수인 것으로 밝혀진 경우 부신 부전증의 치료에 유용할 수 있다. 공변량 관계를 정정한 후 구강 잔존, 즉 노출에 있어서의 높은 중간 환자 가변성은 결과적 용량 개별화에 대한 요구를 나타내고, 여기서 용량 추천은 코르티솔의 혈청 농도의 측정에 기초하여 이루어질 수 있다. 혈청 코르티솔 측정은 병원에서의 통상의 생화학적 분석에서 흔히 이용할 수 있고, 용량 적정 및 모니터링 동안, 특히 임상학적 증상 및 징후가 신뢰할만하지 않은 상황에서 대부분의 환자에 대해 높은 값일 것이다. 결과적 용량 개별화는 속발성 부신 부전증 및 몇몇의 원발성 부신 부전증 환자에서와 같은 잔존 내인성 코르티솔 생성을 지닌 환자에 있어서 특히 중요할 것이다. 이러한 목적을 위해, 본 발명의 발명자들은 선험적 투약(중량 기반 노모그램)뿐만 아니라 결과적 투약(약동학적 노모그램) 둘 다를 위한 방법을 개발하였고, 이는 중량 기반 노모그램에 따른 투여가 최적의 임상학적 반응을 덜 초래한다는 것이 발견된 경우 약동학적 노모그램을 사용할 수 있다는 점에서 임의로 조합될 수 있다.

중량 노모그램

본 발명에 따른 글루코코르티코이드의 구강 잔존은 체중에 의존하고; 따라서 체중 노모그램을 이용한 표적 용량은 치료요법에 대한 임상학적 상태 및 반응에 따라 이용될 수 있다. 중량 노모그램의 임상학적 노출 표적은 건강한 성인에서의 평균 24시간 코르티솔 노출을 기초로 한다. 중량 기반 노모그램은 과도하게 높은 용량의 하이드로코르티손을 수여받는 환자의 위험을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 발명자들은 놀랍게도 하기(표 1)에 나타낸 바와 같은 중량 노모그램의 개발에 대한 기초를 형성하는 구강 제거, 노출에 대한 개별 예측 인자, 및 체중 사이의 관계를 발견하였고, 여기서 용량은 투여되는 하이드로코르티손 또는 하이드로코르티손 당량의 용량을 나타낸다.

추가로, 약 50 내지 54 ㎏의 체중을 갖는 피험체에서 약 10 ㎎의 용량이 적절할 수 있다고 예상된다. 또한, 피험체가 약 45 내지 49 ㎏의 체중을 갖는 경우, 약 5 ㎎의 용량이 적절할 수 있거나, 대안으로 약 0.5 내지 4 ㎎의 용량이 적절할 수 있다고 예상된다. 체중 기반 노모그램은 환자의 체중을 잰 후 상기 중량 기반 노모그램에 나타낸 바와 같은 용량을 투여함으로써 쉽게 적용된다. 예를 들면, 피험체가 70 내지 79 ㎏인 경우, 본 발명에 따른 조성물 중 25 ㎎의 하이드로코르티손 용량이 투여되어야 한다. 소정 예에서, 중량 기반 노모그램이 비적합할 수 있는 경우는 개별 임상학적 반응이 불충분한 것으로 밝혀진 경우이다. 이들 예에서는 약동학적 노모그램을 기초로 하는 용량으로 전환시키는 것이 적합할 수 있다. 이러한 전환이 발생할 수 있는 예는 예를 들면, 비만증을 앓고 있는 피험체 또는 임산부 피험체이다.

약동학적 노모그램

구강 잔존에 있어서의 환자간 가변성은 약 23%이다. 이것은 환자간 가변성이 중간 내지 높은 것으로 판단된다. 이것은 노출시 가변성의 모든 다른 예측 인자(즉, 용량 및 체중)가 고려된 경우, 환자간 가변성이 여전히 상당히 높은 것을 의미한다. 이는 약동학적 노모그램의 개발에 대한 기초를 이루었다. 혈청 농도를 기초로 하는 용량 개별화에 대한 노모그램은 부적절한 임상학적 반응을 갖는 환자에게 또는 일부 잔존 부신 기능을 갖는 환자에게 또는 보다 낮은 대체 용량을 필요로 할 수 있는 경우에 사용될 수 있다. 약동학적 노모그램의 임상학적 노출 표적은 건강한 성인에 있어서의 평균 24시간 코르티솔 노출을 기초로 한다. 투약 전과 투약 후 6시간의 혈청 코르티솔 농도의 차이는 약동학적(PK) 노모그램으로의 가장 우수한 입력값인 것으로 밝혀졌다. PK 노모그램은 내인성 코르티솔 수준 및 설명되지 않은 코르티솔 잔존에서의 환자간 가변성을 고려하므로 중량 노모그램에 비하여 보다 정확한 투약 도구이다. 하기 약동학적 노모그램(표 2)은 유도된 C_코르티솔 값에 기초하여 추천되는 1일 1회 경구 용량을 나타낸다.

C_코르티솔은 투약후 6시간(C_6h)과 투약전(C_0h) 사이의 혈액 내 코르티솔 농도를 나타내고, 따라서 용량이 투약되기 직전 및 용량 투여 후 6시간째에 피험체의 코르티솔 혈청 농도의 수적 차이로서 산출된다. 추정되는 투약전 코르티솔 수준을 산출하기 위해서, PK 노모그램으로부터 용량을 구하기 위해 2개의 혈액 샘플을 채취할 필요가 있다. 따라서, PK 노모그램을 기초로 하는 개별 용량을 구하기 위한 절차는 하기와 같다:

1. 투약전 공복 상태의 피험체로부터 혈액 샘플을 채취한다.

2. 본 발명에 따른 조성물 중의 20 ㎎의 하이드로코르티손 또는 하이드로코르티손 당량의 경구 시험 용량을 피험체에 투여한다. 상기 경구 시험 용량은 특정일 동안 투여되는 하이드로코르티손 또는 하이드로코르티손 당량의 제1 용량이어야 한다.

3. 정확히 투약 6시간 후, 피험체로부터 제 2 혈액 샘플을 채취한다.

4. 면역 검정법에 의해 상기 1 및 3에 언급된 바와 같은 2개의 샘플에서 혈청 코르티솔 농도를 측정한다.

5. 투약 6시간 후(C_6h)와 투약전(C_0h) 사이의 혈청 코르티솔 농도의 차이(C_코르티솔=C_6h-C_0h)를 구한다.

6. 상기 구해진 C_코르티솔 및 C_0h 값 및 PK 노모그램을 기초로 하여 조성물의 개별 용량을 구한다.

그 결과, C_코르티솔 및 C_0h를 측정함으로써, 환자에게 투여하기에 적절한 용량은 상기 표에서 쉽게 발견된다. 예를 들면, C_코르티솔은 197 내지 161nM인 것으로 밝혀지고, C0h는 150<C0h≤250nM 간격 이내인 것으로 밝혀진 경우, 본 발명에 따른 조성물 중의 10 ㎎의 하이드로코르티손 용량이 투여되어야만 한다.

본 발명에 따른 노모그램은 즉시 방출 및 지연 방출 사이의 특정 방출 패턴을 갖는 본원에 개시되어 있는 조성물을 이용한 용량 요법에 사용되는 것으로 의도된다. 그러나, 본원에 개시된 바와 같은 노모그램을 이용한 본 발명에 따른 용량 요법은 또한 본원에 개시되어 있는 바와 같은 글루코코르티코이드와 유사한 방출 패턴을 갖는 유사한 글루코코르티코이드 조성물과 함께 사용될 수 있다.

혈청 코르티솔의 모니터링은 하이드로코르티손 대체 치료요법이 직접 결핍성 호르몬 코르티솔을 대체한 후의 약물 노출 및 약력학적 반응의 측정 둘 다이다. 이와 같이, 혈청 코르티솔 샘플링은 치료학적 약물 모니터링에서의 약동학이 바이오마커 또는 임상학적 결과의 모니터링을 대체하는 다수의 상황에 비하여 보다 정확하고 정밀한 도구이어야만 한다. 또한, 혈청 코르티솔 측정에 대한 약동학적 노모그램은 속발성 부신 부전증을 지닌 환자에게 특히 필요하다. 이러한 환자 집단은 일부 잔존 내인성 코르티솔 생성물을 갖는 보다 높은 비율의 환자를 포함하므로, 애디슨 질환과 유사한 용량을 필요로 하지 않을 수 있다(Agha et al. 2004). 약동학적 노모그램은 투약전 농도로부터 투약후 농도를 뺌으로써 내인성 코르티솔 레벨을 산출할 수 있고, 개별 용량을 구하기 위해 농도 차이를 약동학적 노모그램에 대한 입력값으로서 이용할 수 있으므로 개별 용량을 맞추기 위한 도구를 제공할 것이다. 약력학과 관련된 코르티솔 약동학과 조합된 임상학적 종점에 대한 바이오마커의 결여로 인하여, 노모그램에 대한 임상학적 표적은 건강한 지원자에서 관찰된 바와 동등한 코르티솔 노출이어야만 한다.

이들 노모그램의 사용은 11세 이상의 연령의 피험체에게 적합하다.

병발성 /일시적 질병에서의 용도

병발성 질병 동안, 급성 부신 부전증 발병 위험에 크게 주의해야만 한다. 이러한 상황에서, 하이드로코르티손의 경구 투여는 비경구 치료로 대체되어야 하고, 용량의 증가가 즉시 요구된다. 하이드로코르티손의 비경구 투여는 감염, 특히 위장염, 임의의 병인의 고열 또는 일반적인 마취 하의 외과수술 등의 육체적 스트레스 등의 일시적 질병 에피소드 동안에 보장된다.

낮은 등급의 감염, 임의의 병인의 고열 또는 심각하지 않은 외과적 절차 등, 하이드로코르티손의 비경구 투여가 요구되지 않는 상황에서, 정상의 경구 대체 용량은 일시적으로 증가되어야만 하고; 플레나드렌(Plenadren)의 1일 용량은 1일 2회 또는 3회 8±2시간 간격으로 제공되어야 한다. 일단 병발성 질병 에피소드가 끝나면, 환자는 플레나드렌의 정상 유지 용량으로 되돌릴 수 있다.

예를 들면, 애디슨 질환 환자에서의 하이드로코르티손 1일 총 용량은 스트레스가 많은 사건 동안에는 충분하지 않은 유지 용량이다. 스트레스, 열 및 다른 병발성 질병 상황 등의 스트레스가 많은 사건에 대처하기 위한 환자에게 필요한 구제 용량은 매우 개인적이고, 치료하는 의사에 의해 처음 안내되는 환자의 경험에 기초한다. 이들 상황에는 투약 추천이 필요하다. 따라서, 병발성 질병 동안, 1일 1회로부터 1일 2회로 유지 용량을 배가시키는 용량 요법이 보장될 수 있다. 제 2 용량에 대해 상이한 투약 간격을 갖는 추가의 용량 요법뿐만 아니라 용량을 3배로 하는 것을 조사하는 것이 유용할 것이다. 다수의 환자를 포함하지 않고 연구하는 것은 불가능할 것이고, 이는 질환을 지닌 환자의 수가 한정되어 있고 개인 및 1년당 병발성 사건의 수가 상당히 낮으므로 사실상 어려울 것이다(White et al 2010). 따라서, 약물 계량학적 시물레이션은 병발성 질병 요법을 제안하는데 필요한 추가의 정보를 제공할 수 있다. 또한, 기존의 추천은, 용량의 배가가 보다 높은 경구 투약 동안 비-직쇄상 생체 이용성 하이드로코르티손을 고려하지 않고 코르티솔 노출을 배가시킬 것이라고 가정하였다.

본 발명자들은 병발성 질병 요법의 시물레이션이 제1 아침 투약 후 8±2시간째에 추가의 용량을 제공하는 것은 제 2 용량에 대해 약간 높은 피크 농도를 초래하지만 밤 동안에 여전히 상당히 낮은 농도를 초래함을 나타낸다는 것을 발견하였다(도 8a 내지 도 8c). 따라서, 이 요법은 보다 경미한 임상학적 병태, 예를 들면 낮은 등급의 감염에 추천된다. 본 발명에 따른 조성물 중의 하이드로코르티손을 8시간 간격으로 1일 3회 용량 제공하는 것은 제 2 용량에 비해 1일 3회 투약 후 축적을 초래하지 않고, 밤 동안에도 상승된 코르티솔 수준을 갖는다(도 8d). 따라서, 이 요법은 보다 중증의 병태에 추천된다. 경구 용량을 증가시키지만 1일 1회 투여 요법을 유지하는 것은 병발성 질병 병태에 충분한 코르티솔 제공하지 않는다(도 8e). 병발성 질병의 시물레이션은 조성물 중의 30 ㎎의 하이드로코르티손을 이용하여 이루어졌지만, 결과는 축적 및 정상 상태에 대한 시간이 용량-비의존성인 말단 반감기에만 의존성이므로 다른 용량 수준에 대해서도 유효하다.

그 결과, 병발성 질병 동안, 급성 부신 부전증 발병 위험에 크게 주의해야만 한다. 이어서, 높은 비경구 용량의 글루코코르티코이드가 보장될 수 있다. 급성 부신 부전증 동안, 고용량의 하이드로코르티손과 염수 주입의 비경구 투여는 본 발명에 따른 조성물 중의 하이드로코르티손과 동시 투여하거나 또는 동시 투여하지 않고 제공될 수 있다.

감염, 임의의 병인의 열 또는 외과수술 등의 광범위한 육체적 스트레스 등의 일시적 질병 동안, 대체 용량은 예를 들면, 적어도 5 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 10 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 15 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 20 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 25 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 30 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 35 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 40 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 45 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 50 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 55 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 60 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 65 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 70 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 75 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 80 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 90 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 100 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 150 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 200 ㎎ 이상, 예를 들면 적어도 300 ㎎ 이상 일시적으로 증가될 수 있다.

만성 부신피질 부전증에 대한 대체 치료요법에서의 용도

부신피질 부전증의 개시는 서서히 퍼지는 상황 내지 극심한 염 및 물이 결손되는 급성 위협 상황으로 다양할 수 있고, 이는 적절하게 치료되지 않는 경우 쇼크 및 사망을 초래한다. 보다 서서히 퍼지는 부신피질 부전증과 관련된 자주 보고되는 증상은 무력증, 쇠약, 기면, 쉽게 피로해짐, 신경과민, 짜증, 무신경, 현기증, 두통, 근육통, 식욕 부진, 체중 감소, 오심, 구토, 및 설사이다. Arit et al.(Lancet (2003) 361, 1881-1893)에 의한 최근 리뷰는 특히, 부신 부전증으 초래하는 병태를 기술하고, 이는 참조로서 본원에 인용된다. 3개의 일반적인 유형의 부신피질 부전증이 식별될 수 있다. 원발성 부신피질 부전증은 일반적으로 애디슨 질환으로서 언급된다. 이러한 장애에 있어서, 부신 피질이 영향을 받는다는 것은 부신 피질에서 생성된 3개의 호르몬 시스템의 기능이 손상된다는 것을 의미한다. 따라서, 애디슨 질환의 결과는 코르티솔, 부신성 안드로겐 및 무기질 코르티코이드(알도스테론)의 불충분한 생성 및 분비이다.

속발성 또는 중추성 부신피질 부전증은 주로 시상하부-뇌하수체 영역의 종양에 의해 야기된다. 그러나, 속발성 글루코코르티코이드 결핍증의 문제 및 치료의 고려는 원발성 부신 부전증을 지닌 환자에서와 유사하다.

3차 부신 부전증은 글루코코르티코이드 결핍증의 가장 흔한 원인일 것이다. 이것은 폐 질환, 자가면역 및 염증성 질환을 지닌 환자의 치료의 일부로서의 장기, 고용량 글루코코르티코이드 치료요법의 결과이고, 각종 악성 종양 치료시, 이는 부신 글루코코르티코이드의 내인성 분비의 억제를 초래한다. 3차 부신 부전증은 수주 내지 1년 동안 지속될 수 있다.

원발성 및 속발성 부신 부전증의 대부분의 경우, 글루코코르티코이드를 이용한 대체 치료요법은 평생 치료이다. 글루코코르티코이드 대체 치료요법의 목표는 서캐디안 혈청 코르티솔 프로파일을 모방하고, 육체적 및 정신적 자극 동안 증가된 코르티솔 요구에 반응하고 정상 건강, 대사 및 장기 결과를 얻는 것이다. 아동기 및 성인기 둘 다 동안, 과소-치료는 불안, 체위성 저혈압, 스트레스에 대한 열악한 반응 및 전해질 장애(disturbance) 및 심지어 급성 부신 발증도 초래할 수 있다. 아동기에 있어서, 글루코코르티코이드의 적절한 대체 용량은 성장 억제, 및 글루코코르티코이드 과잉증과 관련된 최종 신장 잠재력 감소를 회피하는데 결정적이다. 성인기에 잇어서, 과도한 글루코코르티코이드 대체는 글루코스 내성, 복부 비만, 과민증, 단백질 이화작용 및 골다공증을 유도할 수 있다.

따라서, 본 발명은 노모그램에 따른 투여에 의한 글루코코르티코이드 대체 치료요법에서 사용하기 위한 글루코코르티코이드 기반 조성물에 관한 것이다. 따라서, 글루코코르티코이드 결핍증은 만성 질병으로 인한 것일 수 있거나, 일시적 병태, 예를 들면 건강한 피험체의 코르티솔의 서캐디안 혈장 농도 프로파일을 유지하는 능력을 손상시킬 수 있는 부상 또는 수술로 인한 것일 수 있다. 임의의 이러한 예에 있어서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물이 의도된다. 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 조성물이 중량 기반 또는 PK 기반 중 어느 하나인 노모그램에 따라 투여되는 대체 치료요법을 필요로 하는 피험체를 치료하는 방법을 가능하게 한다.

임상학적 상황에 의존하여, 본 발명에 따른 조성물은 추가의 용량의 글루코코르티코이드를 투여함으로써 보충될 수 있고, 예를 들면, 종래 하이드로코르티손 정제의 투여 또는 하이드로코르티손 주사의 비경구 투여로 보충된다는 것이 명확하게 이해된다. 이것은 예를 들면, 1일 2회, 또는 예를 들면, 1일 3회, 또는 예를 들면, 1일 4회, 또는 예를 들면, 1일 5회, 또는 예를 들면, 1일 6회일 수 있다. 또한, 투여된 용량들 사이의 시간 간격이 가변적일 수 있다는 것이 이해된다. 제1 투여와 제 2 투여 사이의 시간 간격은 예를 들면, 약 2시간 이상, 예를 들면 약 3시간 이상, 예를 들면 약 4시간 이상, 예를 들면 약 5시간 이상, 예를 들면 약 6시간 이상, 예를 들면 약 7시간 이상, 예를 들면 약 8시간 이상, 예를 들면 약 9시간 이상, 예를 들면 약 10시간 이상, 예를 들면 약 11시간 이상, 예를 들면 약 12시간 이상일 수 있다. 서로 독립적으로, 임의의 연속 투여들 사이의 시간 간격은 예를 들면 약 2시간 이상, 예를 들면 약 3시간 이상, 예를 들면 약 4시간 이상, 예를 들면 약 5시간 이상, 예를 들면 약 6시간 이상, 예를 들면 약 7시간 이상, 예를 들면 약 8시간 이상, 예를 들면 약 9시간 이상, 예를 들면 약 10시간 이상, 예를 들면 약 11시간 이상, 예를 들면 약 12시간 이상일 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 글루코코르티코이드의 총 1일 용량은 예를 들면 약 1 ㎎ 또는 약 5 ㎎ 또는 약 10 ㎎ 또는 약 15 ㎎ 또는 약 20 ㎎ 또는 약 25 ㎎ 또는 약 30 ㎎ 또는 약 40 ㎎ 또는 약 50 ㎎ 또는 약 60 ㎎ 또는 약 70 ㎎ 또는 약 80 ㎎ 또는 약 90 ㎎ 또는 약 100 ㎎ 또는 약 150 ㎎ 또는 약 200 ㎎이다.

또한, 본 발명에 따른 조성물 중의 글루코코르티코이드는 상이한 용량의 조합으로서 투여되어 글루코코르티코이드의 총 최종 용량이 투여되도록 구성될 수 있다는 것이 명확하게 이해된다. 예를 들면, 30 ㎎의 글루코코르티코이드 용량이 투여되는 경우, 5 ㎎의 글루코코르티코이드를 포함하는 2종의 조성물 및 20 ㎎의 글루코코르티코이드를 포함하는 1종의 조성물이 투여된다.

정의

본 발명의 내용에 사용된 바와 같은 용어 "표준 치료요법"은 글루코코르티코이드 함유 조성물의 1일 3회의 경구 투여를 포함하는 치료요법을 나타내는 것으로 의도되고, 여기서 상기 조성물은 글루코코르티코이드가 즉시 방출되는 종래 정제 조성물이다. 따라서, 용어 "표준 치료요법"은 예를 들면, 제어 방출 조성물을 이용한 치료 또는 예를 들면 제어 방출 조성물 및 즉시 방출 조성물의 조합을 이용한 치료를 포함하지 않는다. 예로서 하이드로코르티손을 이용한 표준 치료요법은 Cortef^®(Pfizer), Hydrocorton^®(Merck), 하이드로코르티손(포괄 명칭, 예를 들면, MSD, Nycomed, Teva, Auden McKenzie)를 이용하여 적절히 행한다.

용어 "글루코코르티코이드"는 게놈 및 비게놈 경로 둘 다를 통한 글루코코르티코이드 수용체를 결합 및 활성화할 수 있는 임의의 스테로이드 또는 스테로이드 유사체를 의미한다.

용어 "무기질 코르티코이드"는 알도스테론과의 유사성, 및 주로 무기질 코르티코이드 수용체를 통해 작용하는 염 및 물 밸런스에 대한 영향을 특징으로 하는 스테로이드 호르몬의 부류를 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "코르티솔의 서캐디안 혈장 농도"는 낮과 밤 동안의 코르티솔 농도가 혈청 또는 혈장 중 어느 하나에서 면역검정을 이용하여 측정된 건강한 피험체의 농도에 따른다는 것을 의미한다.

용어 "모방한다"는 특정 요법이 코르티솔의 서캐디안 분비 패턴을 모방하는 것을 의미하고, 보다 구체적으로는 낮시간 코르티솔 분비; 높은 아침 혈장 농도를 낮 동안에 혈장 농도에 있어서 느린 감소 또는 낮은 밤시간 혈장 코르티솔 농도로 대체하는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "모방하다"는 비슷한, 흉내내는, 근접한, 따르는 또는 가장하는 것인 본래의 의미를 갖지만, 정확하거나 정밀하게 복제하는 것은 아니다. 또한, 상기 논의를 참조한다.

용어 "1일 1회"는 하루 동안 투여가 단지 1회만 발생하는 것을 의미한다. 상기 투여는 1개 초과의 조성물 및 1개 초과의 투여 경로를 포함할 수 있다. 바람직하게는 1개 이상의 경구 제형가 투여된다(예를 들면, 1개 이상의 단일 단위 정제 제형). 매일 투여 시간은 하루 중 같은 시간인 것이 바람직하다(0.5 내지 1.5 시간 변화 이내).

용어 "피험체"는 개, 고양이 및 말을 포함하는 포유류 피험체를 의미한다. 바람직한 피험체는 사람이다.

용어 "부신 능력이 불충분한 피험체"는 만성 또는 일시적 질환 또는 병태로 인하여 건강한 피험체에서 발견되는 코르티솔의 서캐디안 혈장 농도 프로파일을 내생적으로 생성시키고 유지할 수 없는 피험체를 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "즉시 방출"은 일반적으로 종래, 보통의 또는 플랜(plan) 정제에 대한 조절성 용어에 따라 사용된다. 모든 방출 제어되거나 방출 변형된 정제에 대한 조절성 용어는 "변형된 방출"이다. 임의의 방출 변형 특성이 없는 종래 정제인 정제 및 개선된 방출 특성을 가질 수 있는 정제 사이의 구별이 이루어지는 경우, 종래 정제는 개선되거나, 제어되거나 변형된 방출 특성을 지니지 않는다.

용어 "코르티손"은 "코르티손 아세테이트"를 포함한다.

용어 "C_0h"는 글루코코르티코이드 조성물을 투여받기 직전에 관찰된 피험체의 코르티솔 혈청 농도를 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "C_6h"는 본 발명에 따른 글루코코르티코이드 조성물 20 ㎎을 투여받은지 6시간 후 피험체에서 관찰된 코르티솔 혈청 농도(nM)를 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "C_코르티솔"은 C_6h 및 C_0h 사이의 nM 값의 차이를 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "임상학적 노출 표적"은 건강한 정상의 코르티솔 AUC0-24h 집단 평균을 의미하는 것으로 의도된다. 보다 엄격하게는 AUC_표적 = [F_{rel .} 용량]/TV(CL/F)로서 정의되고, 여기서 AUC_표적은 임상학적 노출 표적이고, F_{rel .}는 용량과 F 사이의 비선형 관계를 고려하여 상대적인 생체 이용률(F)을 예측한 모델이다. TV(CL/F)는 공변량 관계를 포함한 전형적인 구강 잔존을 예측한 모델이다.

용어 "시험 용량"은 총 하이드로코르티손 중 20 ㎎을 함유하는 본 발명에 따른 정제를 의미하는 것으로 의도된다.

제목 약학 조성물" 하에, 투여 후 코르티솔의 캐서디안 리듬을 모방하는 것과 관련하여 바람직한 특성을 갖는 조성물에 대해서 보다 상세한 설명이 제공된다.

활성 물질

본 발명의 내용에 있어서, 용어 "글루코코르티코이드" 또는 "글루코코르티코스테로이더"는 치료학적으로, 예방학적으로 및/또는 진단학적으로 활성인 글루코코르티코이드 또는 생리학적 효과를 갖는 글루코코르티코이드를 나타내는 것으로 의도된다. 상기 용어는 임의의 적합한 형태, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 염, 착체, 용매화물, 에스테르, 활성 대사물 또는 이들의 프로드럭으로, 임의의 물질적 형태, 예를 들면 결정, 비결정 또는 다형성 형태로, 또는 적절한 경우에는 임의의 거울상 이성체 또는 라세미형을 포함하는 임의의 입체 이성체 형태로, 또는 상기 중 어느 것의 조합으로 글루코코르티코이드를 포함하는 것으로 의도된다. 글루코코르티코이드는 합성 글루코코르티코이드일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물에 함유된 1종 이상의 글루코코르티코이드는 하이드로코르티손, 코르티손, 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니손, 트리암시놀론, 파라메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 부데소니드, 플루티카손, 코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론, 알도스테론 및 베클로메타손으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 염 및 착체를 포함한다.

상기에 언급된 바와 같이, 건강한 피험체의 혈장 코르티솔 농도를 모방하는 혈장 코르티솔 농도-시간 프로파일을 달성하는 것이 중요하다. 따라서, 1종 이상의 글루코코르티코이드는 제형 등의 적합한 전달 시스템으로 존재할 수 있다. 또한, 혈장 중의 글루코코르티코이드의 신속한 출현(제1 부분과 관련됨)을 가능하게 하고, 이어서 용량을 유지(제 2 부분의 지연 방출)하기 위해서는 글루코코르티코이드의 일부(제1 부분)는 전달 시스템으로부터 다른 부분(제 2 부분)보다 신속하게 방출되어야 한다. 제1 부분 및 제 2 부분은 동일한 제형 내에 또는 별도의 제형 내에 존재할 수 있다. 바람직한 제형에 있어서, 이들은 동일한 제형, 특히 단일 단위 제형 내에 존재한다. 또한, 이들이 별도의 제형 내에 존재하는 경우, 제1 제형 및 제 2 제형은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여되도록 고안될 수 있다. 이들 양상은 하기에 추가로 논의한다.

제1 부분 및 제 2 부분의 1종 이상의 글루코코르티코이드는 동일한 글루코코르티코이드 또는 동일한 글루코코르티코이드의 혼합물일 수 있다. 제1 부분 및 제 2 부분 둘 다가 동일한 제형의 일부인 경우(예를 들면, 제1 부분 및 제 2 부분은 정제 내에 함유되고, 제1 부분은 코팅으로서 또는 제 2 부분을 함유하는 코어 상의 별도의 층으로서 제공된다)에는 제조의 관점에서 용이하므로 이러한 경우가 일반적이다. 그러나, 제1 부분 및 제 2 부분이 동일한 제형의 일부가 아닌 경우(예를 들면, 제1 부분은 발포성 정제이고, 제 2 부분은 지연 방출 정제의 형태이다) 또는 상이한 글루코코르티코이드가 사용된 경우에 개선된 치료학적 결과가 기대되는 경우에는 제1 부분 및 제 2 부분의 1개 이상의 글루코코르티코이드는 상이한 글루코코르티코이드 또는 상이한 글루코코르티코이드의 혼합물이다.

글루코코르티코이드의 제1 부분은 즉시 방출을 위해 의도되므로, 방출 및/또는 흡수는 조성물이 경구 투여되는 경우에 구강 내에서 이미 발생할 수 있다. 이러한 경우, 제1 부분에 대한 글루코코르티코이드의 선택은 하이드로코르티손(보통) 또는 코르티손일 수 없고, 그 이유는 이들 두 활성 물질은 쓴맛을 갖기 때문이다. 그러나, 이들 물질은 충분한 맛 차폐가 수득되는 것을 제공하여 사용될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 부형제"와 관련된 단락에서, 맛 차폐가 보다 상세하게 논의된다. 따라서, 제1 부분의 1개 이상의 글루코코르티코이드는 허용되는 맛을 가질 수 있거나, 무미일 수 있거나, 또는 효율적으로 맛 차폐된 것일 수 있다.

제1 부분(상기 논의된 바와 같음)의 1개 이상의 글루코코르티코이드의 예는 합성 글루코코르티코이드, 예를 들면 하이드로코르티손 21-숙시네이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니손, 트리암시놀론, 파라메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 부데소니드, 플루티카손, 코르티손 아세테이트, 및 베클로메타손이고, 이들의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 염 및 착체가 포함된다. 특히 적합한 예는 하이드로코르티손 또는 하이드로코르티손 21-숙시네이트 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 담체이다.

제 2 부분에 관해서, 상기-언급된 임의의 글루코코르티코이드를 사용할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 하이드로코르티손이 바람직하다.

약학 조성물

본 발명은 작용의 신속한 개시를 가능하게 하기 위해 글루코코르티코이드의 제1 부분을 상대적으로 신속하게 방출하고 글루코코르티코이드의 지연되고 지속된 효과를 얻기 위해 연장된 방식으로 글루코코르티코이드의 제 2 부분을 방출하도록 고안된 글루코코르티코이드 함유 약학 조성물 및 키트를 제공한다. 바람직하게, 조성물 및 키트는 1일 1회 투여를 위해 고안된다. 제1 부분의 글루코코르티코이드는 개선된 방출(즉, 정상보다 신속함) 또는 즉시 방출될 수 있다.

따라서, 약학 조성물은 1종 이상의 글루코코르티코이드를 포함하고, 여기서 1종 이상의 글루코코르티코이드의 제1 부분은 실질적으로 즉시 방출되고, 1종 이상의 글루코코르티코이드의 제 2 부분은 적어도 약 8시간의 연장된 시간에 걸쳐서 방출된다.

글루코코르티코이드의 상이한 잠재성으로 인하여, 용어 "하이드로코르티손 당량" 용량 노출이 도입되었다.

본원에서, 용어 "하이드로코르티손 당량"은 의사에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이 전신성 글루코코르티코이드 치료요법의 목적을 위해 1 ㎎의 하이드로코르티손에 상당하는 특정 글루코코르티코이드의 ㎎으로의 양을 정의하는 것으로 사용된다. 상기 용어는 각각의 글루코코르티코이드가 상이한 잠재성을 갖는다는 사실을 기초로 하고, 바람직한 치료학적 효과를 달성하기 위해, 각각의 글루코코르티코이드의 상이한 용량이 요구된다. 동등한 용량의 글루코코르티코이드를 하기 표에 기초하여 산출할 수 있다.

따라서, 조성물의 제1 부분이 1.5 ㎎의 베타메타손(40 ㎎의 하이드로코르티손에 상당함)을 함유하고 조성물의 제 2 부분이 40 ㎎의 하이드로코르티손을 함유하는 경우, 조성물 중의 하이드로코르티손 당량의 총량은 80 ㎎의 하이드로코르티손에 상당한다. 따라서, 제1 부분은 조성물 중의 총 하이드로코르티손 당량의 50%를 함유한다. 제1 부분의 글루코코르티코이드의 총량이 상기-언급된 용해 시험에서 1시간 이내에 방출된다고 가정하면, 처음 45분 이내에 제1 부분으로부터의 글루코코르티코이드의 방출에 관한 요구는 총 하이드로코르티손 당량의 적어도 25%가 방출된다는 것이다.

따라서, 본 발명에 따른 조성물에 있어서 제1 부분 및 제 2 부분의 글루코코르티코이드의 비는 예를 들면 약 1:1, 예를 들면 약 0.95:1, 예를 들면 약 0.90:1, 예를 들면 약 0.85:1, 예를 들면 약 0.80:1, 예를 들면 약 0.75:1, 예를 들면 약 0.70:1, 예를 들면 약 0.65:1, 예를 들면 약 0.60:1, 예를 들면 약 0.55:1, 예를 들면 약 0.50:1, 예를 들면 약 0.45:1, 예를 들면 0.40:1, 예를 들면 약 0.45:1, 예를 들면 약 0.40:1, 예를 들면 약 0.35:1, 예를 들면 약 0.33:1, 예를 들면 약 0.30:1, 예를 들면 약 0.25:1, 예를 들면 약 0.20:1, 예를 들면 약 0.15:1, 예를 들면 약 0.10:1, 예를 들면 약 0.05:1 또는 예를 들면 약 0.01:1일 수 있다.

하이드로코르티손 당량으로서 나타낸 제1 부분의 1개 이상의 글루코코르티코이드의 양은 조성물 중의 총 하이드로코르티손 당량의 약 15 내지 약 50%, 특히 약 15% 내지 약 35% 범위 내일 수 있다. 이 양은 USP 용해 장치 No. 2(패들), 50 rpm 및 용해 매체로서 효소를 갖지 않는 시물레이션화된 장 유액 및 37℃의 온도를 사용한 USP에 따른 시험관내 용해 시험에 있어서 조성물의 시험 개시 1시간 후에 방출된 양으로서 측정될 수 있다.

일반적으로, 제1 부분의 하이드로코르티손 당량 중 적어도 약 50%가 용해 시험의 처음 45분 내에 방출된다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 1일 1회 경구 투여를 위해 의도된 단일 조성물로서 적합하게 고안된다. 이러한 조성물은 환자가 섭취하기에 편리하므로, 바람직한 양상이다. 그러나, 본 발명 범위 내에서 본 발명의 조성물은 또한 이중 조성물, 즉 2개의 상이한 약학 형태, 예를 들면 글루코코르티코이드의 즉시 방출 경구 약학 제형과 함께 섭취되는 연장 방출 정제(또는 다른 적합한 조합)를 포함하는 이중 조성물일 수 있다. 이러한 이중 조성물은 일반적으로 키트와 같은 단일 패키지로 제공된다. 따라서, 키트는

(ⅰ) 1종 이상의 글루코코르티코이드를 포함하는 제1 성분(상기 제1 성분은 1종 이상의 글루코코르티코이드의 실질적인 즉시 방출을 위해 고안됨),

(ⅱ) 1종 이상의 글루코코르티코이드를 포함하는 제 2 성분(상기 제 2 성분은 1종 이상의 글루코코르티코이드의 지연 방출을 위해 고안됨)

을 포함할 수 있고,

여기서, 제1 성분 중의 1종 이상의 글루코코르티코이드의 적어도 약 50%는 USP 용해 장치 No. 2(패들), 50 rpm 및 용해 매체로서 효소를 갖지 않는 시물레이션화된 장 유액을 사용한 용해 시험의 처음 45분 내에 방출된다.

용해 매체는 수성일 수 있고, 예를 들면 임의로 pH 3 내지 8 범위, 예를 들면 약 4 내지 7, 예를 들면 약 5 내지 6, 또는 약 6의 완충액이 보충된 물일 수 있다. 또한, 매체의 온도는 예를 들면, 20 내지 45℃, 예를 들면 25 내지 40℃, 예를 들면 30 내지 35℃ 또는 약 35 내지 37℃ 범위 내일 수 있다.

본 발명에 따른 약물 제형으로부터의 글루코코르티코이드의 시험관내 용해 프로파일은 표준 제어된 시험관내 환경에서의 시간 경과에 따르는 것이 적합하다. 중성 pH 환경에서 약물 제형의 방출 프로파일을 획득하기 위해, 자동 샘플링 장치 및 소프트웨어에 연결된 미국 약전(USP) 용해 장치 II(패들)를 사용할 수 있다. 용해 프로파일은 총 300ml 또는 500ml의 물에서 37℃, 50 rpm 또는 1000 rpm의 패들로 적합하게 획득된다. 대안으로, 물은 pH 7.0의 포스페이트 완충액으로 교환될 수 있다. 샘플링은 본 발명에 따른 약학 조성물을 용해 매체에 삽입한 후 동일한 시간 간격, 예를 들면 0, 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 40, 50 및 60분으로 행할 수 있고, 약학 조성물의 삽입 후 360분 이상까지 이어질 수 있다.

그러나, 본 발명에 따른 조성물에 대한 비교는 본 발명에 속하지 않는 조성물에 관해서 이루어져야 하고, 용해 시험에 관한 비교는 중성 pH 환경에서 약물 제형의 방출 프로파일을 획득하기 위해 사용된 자동 샘플링 장치 및 소프트웨어에 연결된 미국 약전(USP) 용해 장치 II(패들)을 이용하여 이루어져야 한다. 용해 프로파일은 총 300ml의 물에서 37℃, 50 rpm의 패들로 획득된다. 샘플링은 약학 조성물을 삽입한 후 0, 1, 3, 5, 7, 10 및 15분에 행한다. 방출 프로파일은 360분 이상까지 균일한 간격으로 이어질 수 있다.

본 발명의 내용에서, 용어 "연장 방출"은 보통의 정제로부터 얻어진 방출과 상이하고 보통의 정제로부터 얻어진 것보다 긴 시간인 8시간 이상 동안의 방출을 제공하는 모든 유형의 방출을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 상기 용어는 소위 "제어 방출", "이중 방출", "변형 방출", "지속 방출", "지속 작용", "펄스 방출", "지연 방출", "느린 방출", "크로노 최적화 방출", 연속 방출, "시간 방출", "시한 방출" 및 용어 "pH 의존적 방출"을 포함한다.

본 발명의 내용에서, 용어 "즉시 방출" 또는 "즉각 방출"은 활성 물질(이러한 경우, 1종 이상의 글루코코르티코이드)이 삼켜진 후 즉시 약학 조성물로부터 방출되기 시작하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 시험관내 시험에서, 이 용어는 조합(예를 들면, 즉시 방출부 및 연장 방출부의 조합)된 약학 조성물의 일부일 수 있는 활성 화합물(예를 들면, 1종 이상의 글루코코르티코이드)이 하기 표에 따른 조성물로부터 방출되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명에 따른 약물 제형으로부터의 글루코코르티코이드의 시험관내 용해 프로파일(즉시 및/또는 연장 방출)은 표준 제어된 시험관내 환경에서의 시간 경과에 따르는 것이 적합하다. 중성 pH 환경에서 약물 제형의 방출 프로파일을 획득하기 위해, 자동 샘플링 장치 및 소프트웨어에 연결된 미국 약전(USP) 용해 장치 II(패들)를 사용할 수 있다. 용해 프로파일은 총 300ml 또는 500ml의 물에서 37℃, 50 rpm 또는 1000 rpm의 패들로 적합하게 획득된다. 대안으로, 물은 pH 7.0의 포스페이트 완충액으로 교환될 수 있다. 샘플링은 본 발명에 따른 약학 조성물을 용해 매체에 삽입한 후 동일한 시간 간격, 예를 들면 0, 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 40, 50 및 60분으로 행할 수 있고, 약학 조성물의 삽입 후 360분 이상까지 이어질 수 있다.

그러나, 본 발명에 따른 조성물에 대한 비교는 본 발명에 속하지 않는 조성물에 관해서 이루어져야 하고, 용해 시험에 관한 비교는 중성 pH 환경에서 약물 제형의 방출 프로파일을 획득하기 위해 사용된 자동 샘플링 장치 및 소프트웨어에 연결된 미국 약전(USP) 용해 장치 II(패들)을 이용하여 이루어져야 한다. 용해 프로파일은 총 300ml의 물에서 37℃, 50 rpm의 패들로 획득된다. 샘플링은 약학 조성물을 삽입한 후 0, 1, 3, 5, 7, 10 및 15분에 행한다. 방출 프로파일은 360분 이상까지 균일한 간격으로 이어질 수 있다.

즉시 방출을 위한 1종 이상의 글루코코르티코이드 및 연장 방출을 위한 1종 이상의 글루코코르티코이드를 특정 비율로 사용함으로써, 투여 후 코르티솔의 서캐디안 리듬을 모방하는 것이 가능하였다. 또한, 각 환자의 약물에 대한 감수성 및 이들의 체중에 있어서의 일반적인 방출 프로파일의 차이를 고려하여 적합한 치료학적 효과를 얻기 위해 요구되는 1일 용량 범위를 저하시킬 수 있다는 것이 예측될 수 있다. 따라서, 평균 성인에 대해서, 내인성 코르티솔 분비는 매우 낮거나 0 수준이고, 15 내지 30 ㎎ 범위의 하이드로코르티손 총 1일 용량 또는 다른 글루코코르티코이드의 동등한 용량은 내인성 방출 프로파일을 필수적으로 모방하기 위해 1일 1회 투여될 수 있다. 본 발명의 내용에서, 용어 "필수적으로 모방"은 본 발명에 따른 조성물 또는 키트의 투여 후 약 0.5 내지 1 내지 약 6.5 내지 7시간에 상당하는 시간 동안 얻어진 혈장 프로파일이 아침 6시부터 정오까지 건강한 피험체의 코르티솔의 혈장 프로파일의 형태를 실질적으로 흉내내거나 유사하다는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 1종 이상의 글루코코르티코이드 중의 제1 부분 및 제 2 부분(또는 키트의 경우에는 성분)이 순차적으로 섭취되는 경우, 시간은 제1 부분의 투여로부터 시작된다.

본 발명의 약학 조성물 또는 키트는 투약 후 약 12 내지 18시간 동안의 장내 약물 흡수가 제공되어야 한다.

하기에, 약학 조성물과 관련하여 본 발명의 상세한 설명이 제공된다. 그러나, 본 발명의 이러한 양상 하에 개시되어 있는 모든 상세 및 명세는 필요 부분만 수정하여 본 발명의 다른 양상에 적용한다. 특히, 본 발명에 따른 조성물의 제1 부분 및/또는 제 2 부분에 관한 설명이 본 발명에 따른 키트의 제1 성분 및 제 2 성분에도 적용된다는 것에 주목해야 한다.

그 결과, 본 발명에 따른 조성물은 포함할 수 있다(여기서, 백분율은 조성물의 제조시 사용된 모든 성분의 총 중량 중의 %로서 제공된다). 또한, 조성물의 제조 프로세스에 사용된 용매는 전체 또는 부분적으로 증발할 수 있다는 것이 이해될 것이다.

따라서, 본 발명에 따른 조성물은 예를 들면, 하기 구성을 가지거나:

또는 하기 구성을 가질 수 있고:

또는 예를 들면:

이다.

적합한 필러, 희석제 및/또는 바인더의 예로는 락토스(예를 들면, 분무-건조된 락토스, α-락토스, β-락토스, Tabletose®, 각종 등급의 Pharmatose®, Microtse® 또는 Fast-Floc®), 미세결정 셀룰로스(각종 등급의 Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Solka-Floc®), 하이드록시프로필셀룰로스, L-하이드록시프로필셀룰로스(저치환됨), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)(예를 들면, Shin-Etsu, Ltd의 Methocel E, F 및 K, Metolose SH, 예를 들면 4000cps 등급의 Methocel E 및 Metolose 60SH, 4000cps 등급의 Methocel F 및 Metolose 65 SH, 4000, 15000 및 10000cps 등급의 Methocel K; 및 4000, 5000, 39000 및 100000 등급의 Metolose 90SH), 메틸셀룰로스 폴리머(예를 들면, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카복시메틸렌, 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 슈크로스, 아가로스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 또는 변성 전분(감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분), 칼슘 포스페이트(예를 들면, 염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 수소 포스페이트, 2칼슘 포스페이트 수화물), 칼슘 설페이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 알기네이트, 콜라겐 등이 포함된다.

희석제의 구체예는 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 2염기성 칼슘 포스페이트, 3염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 미세결정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 카올린, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 슈크로스, 당 등이다.

붕해제의 구체예로는 예를 들면, 알긴산 또는 알기네이트, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴아크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 전호화 전분, 카복시메틸 전분(예를 들면, Primogel® 및 Explotab®) 등이다.

바인더의 구체예는 예를 들면, 아카시아, 알기산, 아가, 칼슘 카라기난, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액상 글루코스, 구아 검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 펙틴, PEG, 포비돈, 전호화 전분 등이다.

활택제 및 윤활제도 조성물에 포함될 수 있다. 그 예로는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 기타 금속성 스테아레이트, 탈크, 왁스 및 글리세라이드, 광물 오일, PEG, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이달 실리카, 수소화 식물성 오일, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬 설페이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 등이 포함된다.

본 발명의 조성물 또는 고체 제형에 포함될 수 있는 기타 부형제는 예를 들면, 향미제, 착색제, 맛 차폐제, pH 조절제, 완충제, 보존제, 안정화제, 항-산화제, 습윤제, 습도 조절제, 계면활성제, 현탁제, 흡수 개선제, 변형 방출제 등이다.

또한, 조성물 또는 키트 성분은 필름 코팅, 장내 코팅, 변형 방출 코팅, 보호성 코팅, 항-접착성 코팅 등으로 코팅될 수 있다.

또한, 조성물(또는 이의 일부)은 예를 들면, 1종 이상의 글루코코르티코이드의 연장 방출과 관련된 적합한 특성을 얻기 위해 코팅될 수 있다. 또한, 코팅은 즉시 방출을 위한 1종 이상의 글루코코르티코이드를 함유하는 이 가용성 필름으로서 적용될 수 있다. 또한, 코팅은 1종 이상의 글루코코르티코이드의 적합하지 않은 맛을 차폐하기 위해서도 적용될 수 있다. 코팅은 단일 단위 제형(예를 들면, 정제, 캡슐) 상에 적용될 수 있거나, 폴리데포 제형 또는 이의 개별 단위 상에 적용될 수 있다.

적합한 코팅 재료는 예를 들면, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 아크릴 폴리머, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필, 메틸셀룰로스, 프탈레이트, 폴리비닐알콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 젤라틴, 메타크릴산, 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜(Macrogol), 셸락, 슈크로스, 티타늄 디옥시드, 카르나우바 왁스, 미세결정 왁스, 글리세릴 모노스테아레이트, 탈크, 제인, 착색제 또는 안료, 또는 이들의 임의의 조합이다.

가소제 및 기타 성분이 코팅 재료에 첨가될 수 있다. 동일하거나 상이한 활성 물질도 코팅 재료에 첨가될 수 있다.

본원에서 언급된 부형제는 본 발명에 따른 최종 약학 제형 중에 임의의 조합으로 존재할 수 있고, 즉 예를 들면 윤활제/활택제 등과 바인더의 임의의 조합을 포함할 수 있다는 것이 명확히 이해될 것이다.

상기에 언급된 조성물은 20 내지 30% 범위 내의 제1 즉시 방출부(예를 들면, 정제의 코팅일 수 있다)와 제 2 연장 방출부(정제의 코어일 수 있다) 사이의 비율, 예를 들면 글루코코르티코이드 총량 중 코팅(즉시 방출되는 제1 부분)에 약 25%의 글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 총량 중 코어(연장 방출되는 제 2 부분)에 70 내지 80%, 예를 들면 약 75%의 비율을 가질 수 있다. 코팅 조성물에 사용된 필름-형성제는 폴리비닐알콜, 마크로골, 탈크 및 티타늄 옥시드를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 제조 공정에 사용되는 용매는 임의의 수성 용매, 예를 들면 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)이 보충된 물일 수 있다. 용매는 또한 유기 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜, 디클로로메탄 등일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 구체적인 비제한적 예는 5 ㎎ 또는 20 ㎎의 하이드로코르티손을 포함하는 경구 투여용 코팅 정제로서 제형화된 조성물일 수 있다. 조성물은 코팅된 코어 구조를 가질 수 있고, 상기 코어는 상기 논의된 바와 같이 연장 방출 방식으로 활성 물질을 방출하도록 제형화될 수 있다. 코팅은 상기 논의된 바와 같이 즉시 방출 방식으로 활성 물질을 방출하도록 제형화 될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 하기 구성 성분을 가질 수 있다:

제형은 하이프로멜로스에 기초한 팽윤 매트릭스 유형으로 이루어질 수 있고, 정제의 제조 공정에 집적 압출 기술을 선택할 수 있다.

따라서, 코어 정제는 파쇄에 대해 높은 내성을 갖는 정제로 혼합 및 압축된, 예를 들면, 하이드로코르티손, 하이프로멜로스, 미세결정 셀룰로스, 전호화 전분, 실리카 및 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 정제는 환형의 볼록한 정제일 수 있다.

코어 정제는 예를 들면, 하이드로코르티손 및 필름 형성제(예를 들면, 즉시 방출을 위한 하이드로코르티손을 얻기 위한 Opadry® 및 물)로 코팅되는 것이 바람직하다. 코팅 조성물에 사용되는 필름-형성제는 예를 들면, 폴리비닐 알콜, 마크로골(폴리에틸렌 글리콜), 탈크 및 티타늄 옥시드 및 임의로 착색제/안료를 포함한다. 상기 기술된 조성물은 5 ㎎ 정제의 경우에, 코팅 내에 1.25 ㎎ 양의 활성 약학 성분(예를 들면, 하이드로코르티손)을 가질 수 있고, 코어 내에 3.75 ㎎의 활성 약학 성분(예를 들면 하이드로코르티손)을 가질 수 있다. 또한, 20 ㎎의 정제에 있어서 코팅은 5 ㎎ 양의 활성 약학 성분(예를 들면, 하이드로코르티손)을 가질 수 있고, 코어 내에 15 ㎎ 양의 활성 약학 성분(예를 들면, 하이드로코르티손)을 가질 수 있다. 또한, 하이드로코르티손 당량으로 나타낸 제1 부분의 1종 이상의 글루코코르티코이드의 양은 조성물 중의 총 하이드로코르티손 당량의 약 15 내지 약 50%, 특히 약 15% 내지 약 35% 또는 약 20% 내지 약 40%, 예를 들면 약 25% 내지 약 35% 범위 내일 수 있다.

각 부형제의 기능은 하기 표에 제공된다.

따라서, 본 발명에 따른 조성물은 상기 열거된 약학 부형제 중 임의의 것을 1종 이상의 글루코코르티코이드와 함께 임의의 조합으로 포함할 수 있다.

또한, 약학 조성물 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 방출 패턴/프로파일도 PCT/EP2005/004400에서 찾을 수 있고, 이는 참조로서 본원에 인용된 WO2005/102271로서 공개되어 있다.

따라서, 본 발명은 상이한 단위 용량의 임의의 조합, 예를 들면 임의의 수의 5 ㎎ 용량 및 임의의 수의 20 ㎎ 용량의 조합일 수 있는 투여에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 따라서, 예를 들면 25 ㎎의 총 1일 용량의 하이드로코르티손(또는 하이드로코르티손 당량)이 요구되는 경우, 이를 필요로 하는 피험체에 상기 구체화된 바와 같이 동시에 또는 시간 간격 내에, 20 ㎎의 하이드로코르티손(또는 하이드로코르티손 당량)을 포함하는 정제 및 5 ㎎의 하이드로코르티손(또는 하이드로코르티손 당량)을 포함하는 정제를 투여한다. 요구되는 용량 간격에 따라, 예를 들면, 25 ㎎의 총 1일 용량이 하이드로코르티손(또는 하이드로코르티손 당량)을 포함하는 각각 5 ㎎ 정제로서 5회 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 조성물을 필요로 하는 피험체에게 투여되는 글루코코르티코이드(하이드로코르티손 당량으로서 언급됨)의 총 1일 용량이 임상학적 요구에 따라 예를 들면, 약 1 ㎎ 또는 약 5 ㎎ 또는 약 10 ㎎ 또는 약 15 ㎎ 또는 약 20 ㎎ 또는 약 25 ㎎ 또는 약 30 ㎎ 또는 약 40 ㎎ 또는 약 50 ㎎ 또는 약 60 ㎎ 또는 약 70 ㎎ 또는 약 80 ㎎ 또는 약 90 ㎎ 또는 약 100 ㎎ 또는 약 150 ㎎ EH는 약 200 ㎎인 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물의 투여는 경구 투여를 위한 임의의 고형 제형일 수 있거나, 또는 비경구 투여를 위해 적합한 임의의 형태일 수 있다. 본 조성물은 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약 또는 샤쉐로서 제형화될 수 있다. 비경구 투여는 예를 들면, 정맥내, 피하, 동맥내 또는 근육내일 수 있다.

[도면의 간단한 설명]

도 1은 전형적인 환자(80 ㎏)에 있어서, 총 1일 용량 20, 30 또는 40 ㎎의 하이드로코르티손을 1일 1회의 본 발명에 따른 조성물(실선) 또는 1일 3회의 하이드로코르티손 정제(Hydrocortone, Merck Sharp & Dome)(점선, 20 ㎎; 10+5+5 ㎎, 30 ㎎; 15+10+5 ㎎, 40 ㎎; 20+10+10 ㎎)로 투여한 후의 코르티솔 농도(nM) 대 시계 시각을 나타낸다.

도 2는 전형적인 환자(80 ㎏)에 있어서, 30 ㎎의 하이드로코르티손을 1일 1회의 본 발명에 따른 조성물 또는 1일 3회의 하이드로코르티손 정제(Hydrocortone, Merck Sharp & Dome)(30 ㎎; 15+10+5 ㎎)로 투여한 후의 코르티솔 농도(nM) 대 시계 시각을 나타낸다.

도 3은 a) 단계 II/III 연구(최고 임상 실험)에 제공된 개별 용량 및 b) 본 발명에 따른 중량 노모그램에 의해 제공된 용량에 대해 최종 집단 약동학적 모델을 기초로 한 총 AUC를 이용한 본 발명에 따른 조성물 중의 예측된 하이드로코르티손의 박스-플롯을 나타낸다. 박스는 사분위 범위 및 중앙값을 나타낸다.

도 4는 a) 단계 II/III 연구(최고 임상 실험)에 제공된 개별 용량 및 b) 본 발명에 따른 약동학적 노모그램에 의해 제공된 용량에 대해 최종 집단 약동학적 모델을 기초로 한 총 AUC를 이용한 본 발명에 따른 조성물 중의 예측된 하이드로코르티손의 박스-플롯을 나타낸다. 박스는 사분위 범위 및 중앙값을 나타낸다.

도 5는 PK 노모그램 투약 후 평균 코르티솔 농도 대 시간을 나타내고, C_0h=40nM이며, 상이한 C_코르티솔 구간(구간 1 내지 6)에서 하한이다.

도 6은 PK 노모그램 투약 후 평균 코르티솔 농도 대 시간을 나타내고, 150<C_0h≤250nM이며, 상이한 C_코르티솔 구간(구간 1 내지 6)에서 하한이다.

도 7은 PK 노모그램 투약 후 평균 코르티솔 농도 대 시간을 나타내고, 250<C_0h≤350nM이며, 상이한 C_코르티솔 구간(구간 1 내지 6)에서 하한이다.

도 8은 본 발명에 따른 조성물 중의 하이드로코르티손이 제공된 후 임상학적 연구에 있어서 AI 환자에서의 제1 투약 후의 각각 시물레이션화된 코르티솔 농도 대 시간을 연속 2일 동안 a) 30 ㎎ + 30 ㎎ 제1 투약 후 6시간, b) 30 ㎎ + 30 ㎎ 제1 투약 후 8시간, c) 30 ㎎ + 30 ㎎ 제1 투약 후 10시간, d) 30 ㎎ + 30 ㎎ 제1 투약 후 12시간, e) 30 ㎎ + 30 ㎎ 제1 투약 후 8시간 + 30 ㎎ 제1 투약 후 16시간, f) 2×30 ㎎ 및 g) 30 ㎎ + 30 ㎎ 제1 투약 후 12시간으로서 나타낸다.

도 9는 PK 노모그램으로부터 최적 샘플링 시점의 평가의 결과를 나타낸다. 표에서 알 수 있는 바와 같이, 최적 샘플링 시점은 본 발명에 따른 조성물을 투여하기 직전에 제1 혈액 샘플 채취 후 6시간인 것으로 밝혀졌다.

도 10은 상이한 용량에 대한 AUC 비율(각 중량 수준에서의 노출/표적 노출)을 나타낸다. 1의 비율은 용량이 표적 노출을 제공할 것이라는 것을 나타낸다. 1 미만의 비율은 표적에 비하여 낮은 노출을 나타낸다. 1 초과의 비율은 표적보다 높은 노출을 나타낸다. 박스표시된 부분은 각 중량 구간에 대해 선택된 용량 수준을 나타낸다.

도 11은 최종 PK 노모그램에 대한 CL 컷오프 값 및 상응하는 C_코르티솔 컷오프 값을 나타낸다.

도 12는 상이한 용량에 대한 AUC 비율(각 CL 수준에서의 노출/표적 노출)을 나타낸다. 1의 AUC 비율은 용량이 표적 노출을 제공할 것이라는 것을 나타낸다. 1 미만의 비율은 표적에 비하여 낮은 노출을 나타낸다. 1 초과의 비율은 표적보다 높은 노출을 나타낸다. 박스표시된 부분은 각 CL 컷오프에 대해 선택된 용량 수준을 나타낸다.

도 13은 최종 및 조절된 CL 컷오프 값을 이용한 최종 PK 노모그램의 평가, a) 제1 경우의 환자들(n=62)에 있어서 본 발명에 따른 조성물 20 ㎎ 투약 후 예측된 각각의 C_코르티솔(C_6h-C_0h) 대 각각의 CL, b) 예측된 각각의 코르티솔 AUC 대 PK 노모그램에 기초하여 예측된 용량, c) PK 노모그램 투약 후 예측된 각각의 코르티솔 AUC 대 본 발명에 따른 PK 모델에 기초하여 예측된 CL을 나타낸다.

도 14는 본 발명에 따른 PK 노모그램에 기초한 투약 후 시물레이션화 평균 및 90% 예측 구간(PI)을 나타낸다. 평균 코르티솔 농도 대 시계 시간, 및 건강한 자원자(HV)에서의 90% 신뢰 구간(CI)이 관찰된다.

도 15는 AUC/AUC 표적이 가능한 단위에 가까운 CL 컷오프 값을 이용한 PK 노모그램의 평가, a) 제1 경우의 환자들(n=62)에 있어서 본 발명에 따른 조성물 20 ㎎ 투약 후 예측된 각각의 C_코르티솔(C_6h-C_0h) 대 각각의 CL, b) 예측된 각각의 코르티솔 AUC 대 PK 노모그램에 기초하여 예측된 용량, c) PK 노모그램 투약 후 예측된 각각의 코르티솔 AUC 대 PK 모델에 기초하여 예측된 CL을 나타낸다.

실시예

참조예 1

하이드로코르티손 5 ㎎ 또는 20 ㎎ 용량으로 본원에 사용된 하이드로코르티손 조성물은 하기 구성을 갖는다:

상기에 설명된 조성물은 5 ㎎의 정제의 경우에 코팅 내에 1.25 ㎎ 양의 활성 약학 성분(하이드로코르티손) 및 코어 내에 3.75 ㎎의 활성 약학 성분(하이드로코르티손)을 갖는다. 또한, 20 ㎎ 정제에 있어서 코팅은 활성 약학 성분(하이드로코르티손) 5 ㎎의 양을 갖고, 코어 내에 활성 약학 성분(하이드로코르티손 15 ㎎의 양을 갖는다.

실시예 1. 집단 약동학적 모델링( POPPK )

참조예 1에 따른 조성물 중의 하이드로코르티손의 집단 PK 모델링

PK 모델 개발을 위해 하이드로코르티손(DuoCort)의 5 내지 60 ㎎ 용량 범위를 제공하기 위해 두 연구로부터 코르티솔 혈장/혈청 농도 대 시간 데이터를 모았다. 하나의 데이터 세트는 건강한 자원자에서의 단계 I 연구로부터의 혈장 코르티솔 농도 시간 데이터를 포함하고, 하나의 단계 II/III 데이터 세트는 원발성 부신 부전증 환자에서의 혈청 코르티솔 농도 대 시간 데이터를 포함하였다. 공복 상태 유래이고 면역검정 방법으로 분석된 데이터만이 단계 I 연구로부터 사용되었다. 단계 II/III 연구로부터의 PK는 공복 상태에서 연구되었다.

환자만의 데이터 조기 분석이 몇몇 환자들은 구강 잔존과 체중 사이의 관계, 환자 가변성과 임상학적 표적 기준 사이의 관계에 기초하여 20 ㎎ 미만의 용량으로 이익을 얻을 수 있다는 것을 나타내었다는 것은 환자 및 건강한 자원자 데이터 모두를 조합하는데 합리적이었다. 15 ㎎의 추천 용량을 포함하도록 중량 및 PK 노모그램을 개발하기 위해서, 20 ㎎ 미만의 데이터를 포함하는 PPK 모델이 용량 증가에 따른 생체 이용률의 비선형적 감소로 인하여 개발되어야만 한다. 공복 상태에서의 20 ㎎의 일반 투약으로 인하여, 환자와 건강한 자원자 사이의 연결이 가능하였다.

참조예 1에 따른 하이드로코르티손 조성물의 POPPK 분석에 포함된 데이터는 혈청 농도 대 시간 프로파일이 얻어진 총 116개의 경우에서 변형-방출 제형 하이드로코르티손(DuoCort)의 경구 o.d.(1일 1회) 투여 후 62명의 환자에게서 수집된 정맥혈이었다. 환자의 하이드로코르티손 용량 범위는 20 내지 60m o.d.이었다. 풍부한 혈장 농도 대 시간 프로파일을 위해, 2개의 상이한 랜덤화 경우에서 참조예 1에 따라 5 ㎎ 및 20 ㎎의 하이드로코르티손 조성물의 단일 경구 투여 후 건강한 자원자(POPPK 분석에 포함된 13명의 피험체)에서의 정맥혈을 수거하였다. 건강한 자원자에서의 내인성 코르티솔 생성은 베타메타손을 투여함으로써 억제된 참조예 1 투여에 따른 하이드로코르티손 조성물 이전이었다. 모은 데이터세트에서의 체중 범위는 중앙 체중값이 76 ㎏인 53 내지 122 ㎏이었다. 건강한 자원자 및 환자 집단에서의 중앙 체중은 각각 68 및 80 ㎏이었다.

모든 코르티솔 농도 대 시간 데이터는 1차 조건부 평가 방법(ICON, Hanover, MD, USAl Beal et al. 1989)을 이용한 NONMEM(버젼 6.0 ICON Development Solutions)에서의 비선형 혼합 효과 모델링 접근법을 이용하여 동시에 모델링되었다. 상이한 PK 모델을 탐구하고, 환자와 건강한 자원자 사이의 잠재적 PK 차이를 설명하였다.

임상학적 노출 표적을 정의하기 위해서, 참조예 1에 따른 하이드로코르티손 조성물의 상이한 투약 후 전형적인 환자에서의 코르티솔 농도 시간 곡선(AUC_{(0-무한대)}) 아래의 총 면적으로서 정의되는 모델 예측된 전형적인 코르티솔 노출을 비-억제된 건강한 자원자에서의 노출(Vgontzas et al. 2001)뿐만 아니라 약제 개발을 위해 사전에 정의된 표적 프로파일 기준에 대해 비교하였다. 유도된 임상학적 노출 표적 및 POPPK 모델에 기초하여, 임상학적 선험적 및 결과적 용량 개별화를 용이하게 하기 위해 체중 노모그램 및 PK 노모그램을 개발하였다. 5 ㎎ 증가된 15 내지 40 ㎎의 용량 범위에서, 노출이 전형적인 모델 매개변수(고정된 효과) 및 상이한 체중 범위에 기초한 임상학적 표적 노출에 가능한 한 가까운 경우에 용량이 유도된다. 중량 노모그램에 의해 제공된 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 투약 후 노출을 시물레이션화하고, 이를 연구에 제공된 투약 후의 모델-예측된 노출에 대해 비교함으로써, 임상학적 연구의 각 환자에 대해 중량 노모그램이 입증되었다.

PK 노모그램은 임의의 시점(투약 후)에서 POPPK 모델로부터의 시물레이션을 이용한 제1 조사에 의해 구성되었고, 혈액 샘플은 구강 잔존에 대한 대부분의 정보, 투약 이외에 노출을 위한 결정인자만을 함유하였다. 그 후, 시물레이션을 사용하여 15 내지 40 ㎎의 용량 범위 내에서 각각 5 ㎎ 증가 용량 간격에 대한 투약 6시간 후 혈청 농도에 관한 구간을 예측하였다. PK 노모그램에 의해 제공된 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 투약 후 노출을 시물레이션화하고, 이를 연구에 제공된 투약 후의 모델-예측된 노출에 대해 비교함으로써, 임상학적 연구의 각 환자에 대해 PK 노모그램이 입증되었다. 또한, 최종 PK 모델을 사용하여 병발성 질병에 대한 상이한 투약 요법을 시물레이션하였다.

하이드로코르티손 정제의 집단 PK 모델링

원발성 AI 환자에서의 1일 3회(t.i.d.) 하이드로코르티손 정제(Hydrocortone^®, MSD)의 상이한 투약 후 코르티솔 농도 대 시간 데이터는 분석에 포함되었다. 환자로부터의 모든 코르티솔 농도 대 시간 데이터는 1차 조건부 평가 방법(ICON, Hanover, MD, USA; Beal et al. 1989)을 이용한 NONMEM(버젼 6.0)에서의 비선형 혼합 효과 모델링 접근법을 이용하여 동시에 모델링되었다. POPPK 분석에 포함된 데이터는 혈청 하이드로코르티손 농도 대 시간 프로파일이 얻어진 총 364개의 투약시 하이드로코르티손 정제의 경구 t.i.d. 투여 후의 63명의 환자에서 수집된 정맥혈이었다. 환자에서의 용량 범위는 20 내지 40 ㎎이었다. 총 1일 용량은 하기와 같이 유도되었고: 20 ㎎; 10+5+5 ㎎, 25 ㎎; 15+5+5 ㎎, 30 ㎎; 15+10+5 ㎎, 40 ㎎; 20+10+10 ㎎, 8:00, 12:00 및 16:00시에 제공되었다. 체중 범위는 체중 중앙값이 80 ㎏인 54 내지 122 ㎏이었다.

집단 PK 모델 선택 및 평가

모델 선택은 목적 함수 값(OFV)을 기초로 하고, 이것은 데이터의 대수우도의 음의 2배, 및 적합도 플롯, 표준 오류, 가시적 예측 확인 및 과학적 타당성이다. 2개의 집합 모델 사이의 3.84의 OFV 저하는 대략 p<0.05에 상당하고, 이는 통계학적으로 유의한 것으로 여겨진다. 모델의 예측 수행을 평가하기 위해서 가시적 예측 확인이 이루어졌다.

참조예 1에 따른 조성물 중의 하이드로코르티손의 집단 PK 모델링의 결과

환자 및 억제된 건강한 자원자의 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) PK는 래그-타임을 갖는 1차 흡수를 이용한 2-구획 모델에 의해 가장 잘 설명되었다. 5 내지 60 ㎎의 용량 범위에 있어서, 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 투여 후의 코르티솔 생체 이용률은 증가하는 용량을 이용하여 비선형으로 감소시켜 투약을 이용한 노출시 용량-비례 증가의 결여를 초래한다. 이것은 보다 높은 경구 용량으로 생체내 감소된 용해률로 인한 경우가 대부분이다. 생체 이용률은 20 ㎎의 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물)에 비하여 40 ㎎ 후에 보다 낮은 36%인 것으로 예측되었다. 중량 노모그램의 개발을 위한 기초를 형성한 경구 잔존, 노출에 대한 개별 예측 인자, 및 체중 사이의 관계가 밝혀졌다. POPPK 분석에 있어서, 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) PK와 연령, 신장 기능[(신장 질환에 있어서의 변형된 식이(MDRD)] 또는 성별 사이의 유의한 관계는 지지되지 않았다.

억제된 건강한 자원자 및 환자 사이에서 단계 I 연구 단계 II/III 연구로부터의 PK 데이터의 집단 PK 모델링 접근법을 이용하여 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 투여 후의 코르티솔 PK의 차이가 평가되었다. 구강 잔존 및 중앙 구획의 분포의 체적은 환자에 비하여 억제된 건강한 자원자에서 각각 17% 및 30% 낮은 것으로 평가되었다. 하이드로코르티손은 저 추출 약물이고(Lennernas et al 2008), 따라서 결합되지 않은 분획은 구강 잔존 및 분포의 체적과 직접적으로 상호 관련되어 있다. 글루코코르티코이드를 이용한 장-기간 치료는 코르티코스테로이드-결합 글로불린의 혈청 농도를 감소시킬 수 있다(Axelrod 2006). 따라서, 결합 단백질의 혈청 농도는 건강한 자원자에서 보다 높은 경향이 있고, 이는 보다 적은 비결합 분획을 초래하여 구강 잔존 및 분포의 체적을 저하시킨다.

경구 잔존에 있어서 IIV(Inter Individual Variability)는 23%인 것으로 평가되었고, 이는 중간 내지 높은 IIV인 것으로 판단된다. 이것은 노출시 가변성의 모든 다른 예측 인자가 고려되는 경우에 환자들 사이의 가변성이 여전히 상당히 높다는 것을 의미한다. 이는 PK 노모그램의 개발을 위한 기초를 형성하였다. 경우간 가변성(IOV)은 경구 잔존에 있어서 20%, 분포의 중앙 체적에 있어서 76%인 것으로 평가되었다. 흡수율은 다른 용량 수준(0.44h^-1)에 비하여 5 ㎎ 용량(0.63h^-1) 후 보다 빠른것으로 예측되었다. 저용량에서의 흡수율의 차이에 대한 가능한 설명은 이러한 BCS 부류 II 약물의 용해 의존성 흡수율이다(Amidon et al 1995; Lennernas et al 2008).

몇몇의 건강한 자원자들에 있어서, 내인성 코르티솔 생성은 완전하게 억제되지 않아 투약전 코르티솔 농도가 양적 한계를 초과하게 하였다. 흥미롭게도, 몇몇의 환자들 또한 잔존 코르티솔 생성을 나타내는 투약전 코르티솔 농도를 가졌다. 환자 및 억제된 건강한 자원자 모두에서 투약전 코르티솔 수준을 산출하기 위해, 예측된 코르티솔 농도를 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 투여로 인한 외인성 코르티솔 및 내인성 코르티솔 생성의 총합으로서 모델링하였다. 내인성 코르티솔 기준선 수준은 큰 IIV(66%)를 갖는 환자 및 건강한 자원자에서 각각 40 및 19nM인 것으로 평가된 평균에 대한 것이었다. 내인성 코르티솔 수준 접근법은 전체 24시간 투약 간격 동안 하이드로코르티손 프로파일에 있어서의 소정 기준선 이동을 가정한다. 이것은 서캐디안 리듬이 잔존하는 경향이 있으므로 환자 데이터에 가장 유효한 경향이 있다. 그러나, 건강한 자원자 데이터에 대해서는 많은 개인에 있어서 24시간 투약후 코르티솔 농도가 제 2 최종 샘플보다 높았다. 베타메타손은 8시간 간격으로 투여되었다. 덱사메타손의 효과는 적어도 24시간 동안 유지되고(Hong et al. 2007), 덱사메타손 및 베타메타손은 하이드로코르티손과 비교하여 유사한 글루코코르티코이드 잠재성을 갖는다(Lipai et at 1992). 그러나, 건강한 자원자에 있어서의 투약 24시간 후 샘플 모두를 기재하기 위해서, 건강한 자원자에 있어서의 PK 샘플링 경우를 2개의 경우, 투약 후 22시간 초과 및 투약 후 22시간 이하로 나눔으로써 IOV를 내인성 코르티솔 수준에 도입하였다. 따라서, 경우 1, 2, 3, 4, 5, 6으로서 처리된 건강한 자원자에 있어서 3개의 비지트 넘버 2, 3, 4이다. 이들은 코르티솔 PK의 평가에 영향을 미치지 않고 모든 데이터를 예측하는 모델을 가능하게 한다. AI 환자에서 서캐디안 리듬이 존재하는지의 여부는 알려져 있지 않다. 그럼에도 불구하고, AI 환자 및 건강한 자원자로부터의 서캐디안 유래의 추정 기여는 전체 코르티솔 프로파일에 비해 경미한 경향이 있다.

최종 PK 모델은 건강한 자원자 및 환자 데이터 모두를 잘 기술한다. 모든 용량 수준은 상이한 체중 범위에서와 같이 동일하게 잘 예측되었다. 공급되지 않은 데이터에 관한 단계 I 및 단계 II/III에서의 하이드로코르티손(코르티솔) 농도를 측정하는데 사용된 2개의 검정 사이의 차이는 발견되지 않았다. 총 1일 용량 20, 30 및 40 ㎎의 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 및 종래 하이드로코르티손 정제(Hydrocortone, MSD) t.i.d. 투약 후 체중이 80 ㎏인 전형적인 환자에서의 코르티솔 대 시간 프로파일은 도 1에 나타낸다.

결과

종래 하이드로코르티손 정제의 집단 PK 모델링

흡수 래그-타임을 갖는 1차 제거 및 흡수를 갖는 2-구획 모델은 데이터를 적절하게 기재하였다. 내인성 기준선 수준은 상기 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물)에 대해 기술된 바와 같이 모델링하였다. 생체 이용률은 경구 용량을 증가시킴에 따라 비선형으로 감소하는 것으로 밝혀졌다. 구강 잔존(CL/F)은 체중에 따라 비선형으로 증가하는 것으로 밝혀졌다. 중량과 CL/F 사이의 관계는 이미 보고되어 있고, 하이드로코르티손 정제에 대한 중량 노모그램은 기술되어 있다(Mah et al. 2004). 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) PK와 연령, 신장 기능(MDRD) 또는 성별의 현저한 관계는 POPPK 분석에서 지지되지 않았다. 80 ㎏의 전형적인 환자에서의 총 1일 용량 20, 30 및 40 ㎎ 후의 하이드로코르티손 대 시간 프로파일은 도 1에 나타낸다. 동일한 총 1일 용량 후 하루 동안 최대 농도는 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 및 하이드로코르티손 정제와 대량 유사한 것으로 예측된다. 그러나, 총 AUC는 동일한 용량의 하이드로코르티손 정제에 비하여 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 후에 보다 낮고, 하이드로코르티손 정제에 비하여 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 후의 생체 이용률이 보다 낮은 경우가 대부분이다. 그러나, 정제 후의 보다 높은 AUC가 하루 동안 2개의 추가의 피크에 주로 반영되므로 하이드로 코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 후의 보다 낮은 총 AUC는 임상학적 불이점으로서 간주되지 않는다. 이들 피크가 건강한 서캐디안 코르티솔 프로파일에서 나타나지 않으므로(도 2) 정확하게는 하루 동안 이들 높은 피크가 글루코코르티코이드 관련 부작용에 관련된 것으로 생각된다. 따라서, 하이드로코르티손 정제 후와는 대조적으로 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 후의 하루 동안의 변동의 결여는 임상학적 이점이다.

중량 기반 노모그램

전형적인 매개변수 및 상이한 용량에 기초하여 유도된 AUC 비율(각 중량 수준에서의 노출/표적 노출)은 도 10에 나타낸다. 1의 비율은 용량이 표적 노출을 제공할 것이라는 것을 나타낸다. 1 미만의 비율은 표적에 비하여 낮은 노출을 나타낸다. 1 초과의 비율은 표적보다 높은 노출을 나타낸다. 황색 부분은 각 중량 구간에 대해 선택된 용량 수준을 나타낸다. 15 ㎎의 최저 용량 및 55 내지 59 ㎏의 중량 범위에 대해, 최저 중량 55 ㎏은 표적보다 7% 높은 노출(비율=1.07)을 초래할 것이다. 동일한 중량 밴드 내의 최고 중량, 59 ㎏은 표적보다 2% 낮은 노출(비율=0.98)을 초래할 것이다. 20, 25, 30, 35 및 40 ㎎의 용량 수준에 대해 상응하는 노출 범위는 1.16 내지 0.99, 1.09 내지 0.95, 1.00 내지 0.95, 0.97 내지 0.93 및 0.94 내지 0.83이었다. 노모그램에 있어서의 최저 중량, 50 ㎏은 모델(최소 중량=53 ㎏)에 포함된 데이터의 중량 분포에 의해 설정되었다. 노모그램에 있어서의 최고 중량, 100 ㎏은 표적으로부터의 편차가 최대인 것으로 설정되었다(비율=0.83). 노출은 전형적인 매개변수만을 이용하여 시물레이션화되었다. 따라서, 표적으로부터의 편차는 중량 기반 평균에 대해 예측된 것이다. 최종 중량 노모그램은 표 1에 나타낸다. 생체 이용률에 있어서의 비선형성으로 인하여, 30 내지 35 ㎎의 용량에서의 증가는 비선형 생체 이용률의 감소에 의해 대단히 보충된다. 구강 잔존과 중량 사이의 선형 관계로 인하여, 35 ㎎ 용량은 중량 범위 85 내지 89 ㎏에서의 충분한 노출을 제공하지 않는다(1 미만의 비율). 이러한 중량 범위에 대한 40 ㎎의 용량은 제공된 시물레이션을 나타낼 수 있고, 35 ㎎의 용량을 포함하지 않는 중량 노모그램을 초래할 수 있다. 그러나, 안전의 이유로, 또한 35 ㎎ 용량을 포함하기 위해서, 35 및 40 ㎎ 용량은 각각 85 내지 89 ㎏ 및 90 ㎏ 이상의 중량 범위에 대해 선택되었다.

중량 노모그램으로부터 유도된 용량과 최선의 임상학적 실시에 기초한 환자 연구에 사용된 개별 용량 사이가 양호하게 일치되었다. 2개의 요법 사이의 각각의 수준에 대한 평균 백분율 차이[(AUC_{단계 II / III}-AUC_노모그램)/AUC_{단계 II / III}]는 단지 1.7%이었다. 보다 적은 환자는 최선의 임상학적 실시에 비하여 중량 노모그램을 기초로 한 용량을 이용하여 매우 높은 코르티솔 수준으로 노출되었다. 임상학적 용량 및 중량 노모그램 후 AUC의 10 내지 90% 분위수는 각각 1735 내지 4795 h^*nM 및 1670 내지 3795h^*nM이었다. 총 AUC에 있어서의 환자간 가변성은 단계 II/III 연구에 사용된 용량 후 총 AUC(CV=37%)에 비하여 중량 노모그램 용량 후 약간 낮았다(CV=35%). 최선의 임상학적 실시에 비교한 중량 노모그램을 이용한 개별 AUC의 분포는 도 3에 나타낸다. 약물 투여로 인한 중앙 코르티솔 노출(AUC)은 최선의 임상학적 실시 및 중량 노모그램에 기초한 용량 후 각각 2840h^*nM 및 2540h^*nM인 것으로 예측되었다. 모든 환자에게 30 ㎎이 제공된 경우, 중앙 노출은 2685h^*nM인 것으로 예측되었다. 따라서, 시물레이션이 중량 노모그램 후 노출이 건강한 자원자에서의 노출과 일치하고 중량 노모그램 후 평균 노출이 비-개인화된 30 ㎎ 표준 용량의 평균 노출과 유사함을 나타냈으므로, 임상학적 용량에 비한 중량 노모그램 후의 약간 낮은 평균 노출에 대해서는 불리한 것으로 판단되지 않는다. 전형적인 환자에서의 30 ㎎(참조예 1에 따른 조성물) 후 노출은 임상학적 표적으로서 정의되었다. 표준 용량 후 노출에서의 10 내지 90% 백분율은 37%의 CV를 갖는 1810 내지 4555h^*nM이었다. 임의의 용량 개별화 없이 30 ㎎의 표준 용량에 비교한 중량 노모그램의 이점에 있어서의 개선은 중량 분포 및 노모그램에 따라 환자의 27%가 30 ㎎의 용량을 가져야만 하므로 임상학적 연구에서의 환자를 단지 보는 경우에 평가하는 것은 다소 곤란하다.

결과는 중량 노모그램이 잔존 내인성 코르티솔 농도를 갖지 않는 AI 환자 또는 150nM 이하만큼 낮은 내인성 코르티솔 농도를 갖는 환자에서의 개별화된 투약을 향상시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 그러나, PK 노모그램은 몇몇의 환자에서 발생할 수 있는 구강 잔존과 잔존 내인성 분비 사이의 환자간 가변성으로 인한 투약의 개별화를 추가로 향상시킬 것이다.

PK 노모그램의 개발

PK 노모그램을 위한 최적 샘플링 시간의 평가

PK 노모그램을 위한 최적 샘플링 시간의 시물레이션은 CL/F에서의 최고 정밀도가 샘플 투약 후 6시간과 함께 샘플 투약전을 이용한 것을 나타내었다. 25, 17 및 15%와의 비교에 있어서 6시간 샘플을 이용한 CV는 11%이었고, 샘플 투약 후 2, 4, 및 8시간에 대한 CV는 15%이었다(도 9).

PK 노모그램을 위한 코르티솔 농도 컷오프 값의 평가

PK 노모그램에 있어서의 상이한 용량에 대한 CL 컷오프 값의 2개의 상이한 세트를 평가하였다. 한 세트는 40 ㎎의 최고 용량에 대한 비가 0.85, 즉 15% 낮은 노출 표적인 CL 컷오프 값(CL=24.21146)을 포함하였다. 이어서, CL 컷오프 값은 조절되지 않은 40 및 30 ㎎ 용량에 대한 컷오프 사이의 값으로 설정되었다(CL=21.3750).

PK 노모그램에 사용된 CL 컷오프 값의 세트를 평가하기 위해, 20 ㎎ DuoCort 투약 후 단계 II/III 연구에 있어서의 각 환자로부터의 C_코르티솔 값이 예측되었고, PK 노모그램에 기초한 용량은 상이한 용량에 대해 조절 및 비-조절된 컷오프를 이용하여 유도되었다.

최종 PK 노모그램은 조절된 CL 컷오프 값에 기초하였고(도 11), 여기서 보다 높은 용량은 진단뿐만 아니라 안전의 이유로 인하여 PK 노모그램에서의 보다 낮은 중량을 제공하였다. 최종 DuoCort PK 모델에 기초한 제1 경우의 각 환자의 CL은 및 20 ㎎ 시험 용량 후 상응하는 C_코르티솔은 도 13a에 나타낸다. 이들 C_코르티솔 값은 PK 노모그램이 이들 환자에 대해 사용되는 경우에서와 같이 예측된다. CL과 C_코르티솔 사이의 관계가 우수하게 예측되었다. 이들 C_코르티솔 값과 최종 PK 노모그램에 기초하여, 개별 용량이 유도되었다. 그 후, PK 노모그램으로부터의 용량에 기초한 상응하는 AUC가 유도되었다(도 13b). 도 13c에 나타낼 수 있는 바와 같이, CL과 관계없이 PK 노모그램이 관련 노출을 초래하였음을 나타내는 경향은 AUC 대 CL에서 나타나지 않았다.

PK 노모그램으로부터 유도된 용량과 임상학적 실시에 근거한 환자 연구에 사용된 개별화된 용량 사이의 일치가 매우 양호하였다(도 4). 2개의 요법 사이의 개별 수준에 대한 평균 백분율 차이[(AUC 단계 II/III-AUC 노모그램)/AUC 단계 II/III]는 단지 0.34%이었다. PK 노모그램에 의해 투여가 예측되는 경우의 AUC에서의 중앙값은 2620h^*nM이었고, 이것은 중량 노모그램 후 중앙값(2540h^*nM) 및 30 ㎎의 표준 용량 후 중앙값(2685h^*nM)에 가까운 값이었다. 보다 적은 환자는 최선의 임상학적 실시에 비하여 중량 노모그램을 기초로 한 용량을 이용하여 매우 높은 코르티솔 수준으로 노출되었다. PK 노모그램을 이용한 AUC의 10 내지 90% 분위수는 1766 내지 3388h^*nM이었다. 임상학적 실시 또는 중량 노모그램 기반 용량이 사용된 경우, 37% 및 35%에 비교한 PK 노모그램 후 AUC에서의 CV는 25.7%이었다. 따라서, PK 노모그램은 임상학적 실시 및 중량 노모그램을 기초로 하는 용량 둘 다에 비한 노출에 있어서의 환자간 가변성을 감소시켰다. PK 노모그램에 기초한 투약 후 AUC에서의 시물레이션화된 90% 예측 간격은 도 14에 나타내고, 이는 PK 노모그램으로부터 유도된 투약 후의 노출과 임상학적 실시에 기초한 환자 연구에 사용된 개별화 용량 사이의 일치가 양호함을 나타낸다.

CL 컷오프 값이 사용된 경우, 표적에 대한 비율은 모든 용량에 대해 가능한 1에 가까웠고(부록 N 참조), AUC 대 용량 및 AUC 대 CL에서 경향이 나타났다(도 15). 최고 40 ㎎ 용량에 대해 보다 높은 AUC가 나타났고, 최고 용량(40 ㎎)에 대해 매우 낮은 CL 컷오프 값을 나타내는 간격(20L/h에 근접)에 있어서 보다 낮은 CL을 나타냈다.

IOV는 단일 혈장 농도의 CL/F를 예측하는 능력을 감소시켜 AUC를 감소시킨다. 그러나, IOV는 CL/F에 대한 IIV보다 낮은 것으로 평가되었고, 따라서 PK 노모그램은 여전히 강력하다. IOV는 분포의 중앙 체적에 대한 IIV보다 큰 것으로 평가되었지만, CL/F에서의 IOV이 우세할 6-시간 샘플에서 경미한 효과를 가질 것이다. PK 노모그램에 대한 IOV의 효과를 평가하기 위해, 단일 시험 용량만이 제공된 경우의 AUC에서의 CV는 각 투약 경우 전에 시험 용량을 제공할 수 있는 경우(실제로 불가능함)일 수 있는 완벽한 정보에 비교하였다. 각 경우에 용량이 20 ㎎의 시험 용량에 기초하여 개별화된 경우, AUC에서의 CV는 한 경우에 관한 25.7%에 비해 19.4%이었다. PK 노모그램 및 단일 용량 개별화를 이용한 AUC에서의 CV의 감소는 임상학적 실시 및 중량 노모그램에 의해 제공된 용량에 비하여 향상되었고, 따라서 단일 용량 개별화 경우 사용시보다 더 많은 추가의 이점은 비현실적 문제에 비해 경미한 것으로 판단되었다. 하나의 샘플 경우만이 제안된다.

PK 측정에 기초한 용량 추천

2, 4, 또는 8시간에 대해 비교된 6시간 샘플을 이용하여 L/F에서의 최고 정밀도가 발견되었다. 투약전 코르티솔 수준은 DC 연구에 있어서 환자의 15%인 것으로 평가되었고, 06/02 파트 A는 소정 잔존 내인성 코르티솔 생성을 나타내었다. 추정 투약전 코르티솔 수준을 계산하기 위해, 2개의 혈액 샘플을 추출하여 PK 노모그램으로부터 용량을 유도할 필요가 있다. 따라서, PK 노모그램에 기초하여 개별 용량을 유도하기 위한 절차는 하기와 같다:

a 공복 상태의 피험체로부터 투약전 혈액 샘플을 채취한다.

b 20 ㎎의 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물)의 경구 시험 용량을 제공한다. 이는 특정일 동안 투여되는 제1 용량의 하이드로코르티손이어야만 한다.

c 정확히 투약 6시간 후, 제 2 혈액 샘플을 채취한다.

d 면역 검정법에 의해 2개의 샘플에서의 혈청 코르티솔 농도를 측정한다.

e 투약 6시간 후(C_6h)와 투약전(C_0h) 사이의 혈청 코르티솔 농도의 차이(C_코르티솔=C_6h-C_0h)를 구한다.

f 구해진 C_코르티솔 및 C_0h 값 및 본 발명에 따른 PK 노모그램을 기초로 하여 개별 1일 1회 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물) 용량을 구한다.

C_코르티솔 값은 개별 구강 잔존의 간접적 측정값일 것이다. 내인성 코르티솔 수준에 의존하여, 용량은 내인성 코르티솔 수준을 갖지 않는 환자에 비해 조절될 수 있었다. PK 노모그램은 150 내지 250nM 및 250 내지 350nM 범위 내의 잔존 내인성 코르티솔 수준을 갖는 환자에 용량을 제공한다.

이들 용량은 동일한 구간 잔존이 주어진 150nM 미만의 내인성 수준을 갖는 환자에 대해 제안된 용량 미만이다(C_코르티솔). PK 노모그램에서 제안된 내인성 혈청 코르티솔 농도 간격은 임상 실험에서의 1명의 애디슨 환자를 제외한 모두는 150nM 미만의 기준선 코르티솔 수준을 갖는다는 것 및 350nM을 초과하는 수준을 갖는 개인에서의 코르티솔 대체는 작은 경우가 대부분인 것에 기초한다. 부분적 결핍증을 지닌 환자에서의 기준선 내인성 코르티솔 수준에서 범위는 대부분의 개인에서 350nM 미만인 경우가 많다(Agha et al. 2004). PK 노모그램에 있어서 제안된 내인성 간격을 위한 혈청 코르티솔 농도는 또한 임상학적 유의성이다. 100nmol/l 미만의 이른 아침(아침 7 내지 9시) 혈청 코르티솔 농도를 갖는 환자는 부신 부전증을 갖는 경우가 대부분이고, 임의의 추가의 시험 또는 평가는 종종 임상학적 징후가 명확한 경우 반드시 필요한 것은 아니다. 반면, 약 100 내지 350nmol/l의 아침 혈청 수준을 갖는 환자는 이들이 수명 연장 글루코코르티코이드 대체 치료요법을 필요로 하는지의 여부를 결정할 수 있기 전에 추가의 시험 및 임상학적 평가를 필요로 할 것이다.

약물 투여로 인한 PK 노모그램에 의해 예측된 AUC에서의 중앙값은 2620h^*nM이었다. PK 노모그램을 이용한 AUC의 10 내지 90% 분위수는 1766 내지 3388h^*nM이었다. 최선의 임상학적 실시 또는 중량 노모그램 기반 용량이 사용된 경우, 37% 및 35%에 비교한 PK 노모그램 후 AUC에서의 CV는 26%이었다.

따라서, PK 노모그램은 최선의 임상학적 실시 및 중량 노모그램을 기초로 하는 용량 둘 다에 비한 노출에 있어서의 환자간 가변성을 감소시켰다(도 4).

IOV는 단일 혈장 농도의 CL/F를 예측하는 능력을 감소시켜 AUC를 감소시킨다. 그러나, IOV는 CL/F에 대한 IIV보다 낮은 것으로 평가되었고, 따라서 PK 노모그램은 여전히 강력하다. IOV는 분포의 중앙 체적에 대한 IIV보다 큰 것으로 평가되었지만, CL/F에서의 IOV이 우세할 6-시간 샘플에서 경미한 효과를 가질 것이다. PK 노모그램에 대한 IOV의 효과를 평가하기 위해, 단일 시험 용량만이 제공된 경우의 AUC에서의 CV는 각 투약 경우 전에 시험 용량을 제공할 수 있는 경우일 수 있는 완벽한 정보에 비교하였다. 각 경우에 용량이 20 ㎎의 시험 용량에 기초하여 개별화된 경우, AUC에서의 CV는 한 경우에 관한 25.7%에 비해 19.4%이었다. PK 노모그램 및 단일 용량 개별화를 이용한 AUC에서의 CV의 감소는 임상학적 실시 및 중량 노모그램에 의해 제공된 용량에 비하여 향상되었고, 따라서 단일 용량 개별화 경우 사용시보다 더 많은 추가의 이점은 비현실적 문제에 비해 경미한 것으로 판단되었다. 하나의 샘플 경우만이 제안된다.

임상학적 연구에 있어서 1명의 환자만이 150nM 초과의 내인성 코르티솔 수준을 가졌다. 따라서, 150n 초과의 잔존 내인성 코르티솔 수준을 갖는 환자에 대한 PK 노모그램의 정확성은 관찰된 데이터를 이용하여 유효화되지 않을 수 있다. 대신에, 각 내인성 코르티솔 간격 및 C_코르티솔 하한을 위해 전형적인 환자를 시물레이션화하고 코르티솔 프로파일을 내인성 코르티솔 수준(40nM)을 갖는 전형적인 환자 프로파일에 대해 가시적으로 비교하였다(도 5). 150 내지 250nM(도 6) 및 250 내지 350nM(도 7)의 각각의 2개의 간격에 있어서의 C_코르티솔 하한 각각에 대해서, 내인성 코르티솔 수준을 갖는 환자에 대해 조절된 용량 후 코르티솔 프로파일과 150nM 이하의 내인성 코르티솔 수준을 갖는 환자에서의 비-조절된 용량의 프로파일 사이에 일치가 양호하였다(도 5).

PK 노모그램에 대한 최적의 샘플링 시간의 평가

이는 단계 II/III 연구에 있어서 62명의 환자에서의 하나의 풍부한 샘플 경우로부터의 관찰을 이용함으로써 이루어졌다. 최종 PK 모델을 이용하여 이들 상이한 상황에 대한 최종 PK 모델을 기초로 한 개별 PK 매개변수를 재-평가하였다:

- 모든 관찰된 PK 샘플링 시점

- 투약 전 + 투약 2시간 후

- 투약 전 + 투약 4시간 후

- 투약 전 + 투약 6시간 후

- 투약 전 + 투약 8시간 후

모든 관찰된 PK 샘플링 시점을 이용한 환자의 CL/F에 대한 개별 Bayes 평가를 참조값으로서 사용하였다(CL_true). 상기 각각의 개인 및 상황에 대해, CL_true/CL_xhr을 구하였고, 여기서 x는 상기 나타낸 바와 같이 투약 후 지난 시간을 나타낸다(2시간, 4시간, 6시간 및 8시간). 각각의 샘플링 시점(2, 4, 6, 또는 8시간)에 대한 CL/F에서의 정확도는 모든 CL_true/CL_xhr 값의 편차(CV)의 상수로서 계산되었다. 비율 CL_true/CL_xhr=1은 시간 x에서의 샘플이 완전 풍부 PK 프로파일만큼 우수할 수 있음을 나타낸다. 변동 상수(CV)가 이 간격에서 최저이고 총량 11%인 것으로 밝혀졌으므로, 최적 샘플링 시간은 투약후 6시간인 것으로 밝혀졌다.

병발성 질병 동안 용량 추천

단계 II/III 연구 및 단계 IIIB 연구는 1일 1회 내지 1일 2회 유지 용량을 배가시키는 병발성 질병 요법에 대한 안전성 정보를 제공하였다. 따라서, 약물 계량학적 시물레이션은 병발성 질병 요법을 제안하는데 필요한 추가의 정보를 제공할 수 있다.

병발성 질병 요법의 시물레이션은 아침 제1 용량 후 8±2시간째에 추가의 용량을 제공하는 것이 제 2 용량에 대해 약간 높은 피크 농도를 초래하지만 밤 동안 여전히 상당히 낮다는 것을 나타내었다(도 8a 내지 도 8c). 따라서, 이 요법은 보다 경미한 임상학적 병태, 예를 들면 경미한 외과수술 또는 낮은-등급의 감염에 추천된다. 8시간 간격을 갖는 하이드로코르티손(참조예 1에 따른 조성물)의 1일 3회 용량을 제공하는 것은 밤 동안 코르티솔 수준을 이용한 제 2용량에 비해 1일 3회 투약 후 축적을 초래하지 않았다(도 8d). 따라서, 이 요법은 보다 중증인 병태에 추천된다. o.d. 요법을 유지하면서 경구 용량을 증가시키는 것은 병발성 질병 상태에 있어서 충분한 코르티솔 범위를 제공하지 않는다(도 8e). 정상 상태에 대한 축적 및 시간은 단지 용량-비의존적인 말단 반감기에만 의존하므로, 병발성 질병의 시물레이션은 30 ㎎으로 이루어지지만, 결론은 다른 용량 수준에 대해서도 유효하다.

참조 문헌

약어:
AI는 부신 부전의 또는 부신 부전증을 약칭한다.
o.d.는 1일 1회를 약칭한다.
t.i.d.는 1일 3회를 약칭한다.
AUC는 곡선 아래 면적을 약칭한다.
PK는 약동학을 약칭한다.
PD는 약력학을 약칭한다.
CL/F는 구강 잔존을 약칭한다.
IOV는 경우간 가변성을 약칭한다.
OFV는 목적 함수 값을 약칭한다.
CV는 변동 계수를 약칭한다.
CL은 제거율을 약칭한다.

Claims (15)

1. 글루코코르티코이드 조성물로서,
   중량 노모그램:
   

   

   
   [여기에서, 상기 용량은 투여되는 하이드로코르티손의 총 1일 용량이고, 상기 체중은 피험체의 체중이다]; 및/또는
   약동학적 노모그램:
   

   

   
   [여기에서, 상기 용량은 투여되는 하이드로코르티손의 총 1일 용량이고, 상기 C_코르티솔(nM)은 6시간 후용량과 본원에 정의된 사전 용량 사이의 혈청 코르티솔 농도의 차이다]
   으로부터 선택되는 노모그램에 따른 하이드로코르티손에 대해 등가인 용량으로의 조성물의 아침 1일 1회 경구 투여에 의한 글루코코르티코이드 대체 치료요법에 사용하기 위한 글루코코르티코이드 조성물.
2. 제1항에 있어서, 즉시 방출부 및 지연 방출부를 포함하는 이중 조성물인 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물 중의 즉시 방출부와 지연 방출부 사이의 글루코코르티코이드의 비는 약 1:1 내지 약 0.01:1 범위인 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 제형로 투여되고, 글루코코르티코이드의 총량 중 약 15 내지 약 35% w/w는 투여시 즉시 방출되며, 글루코코르티코이드의 잔여부는 약 8시간 이상, 예를 들면 약 12시간 이상의 시간 동안 변형 방출되는 것인 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 글루코코르티코이드는 글루코코르티코이드의 지연 방출부를 함유하는 코어 및 글루코코르티코이드의 잔여부로 코팅된 코어를 포함하는 단일 단위 제형의 형태로 투여되고, 상기 코팅은 즉시 방출부인 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회 용량의 투여는 1회 이상의 추가 용량의 글루코코르티코이드로 보충되고, 추가로 1일 2회 또는 1일 3회 또는 1일 4회 또는 1일 5회 또는 1일 6회일 수 있는 것인 조성물.
7. 제6항에 있어서, 상기 투여는 예를 들면 경구 또는 비경구인 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 순차 투여 사이의 시간 간격은 서로 독립적으로 예를 들면, 약 2시간 이상, 예를 들면 약 3시간 이상, 예를 들면 약 4시간 이상, 예를 들면 약 5시간 이상, 예를 들면 약 6시간 이상, 예를 들면 약 7시간 이상, 예를 들면 약 8시간 이상, 예를 들면 약 9시간 이상, 예를 들면 약 10시간 이상, 예를 들면 약 11시간 이상, 예를 들면 약 12시간 이상인 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드의 총 1일 용량은 예를 들면, 약 15 ㎎ 또는 약 20 ㎎ 또는 약 25 ㎎ 또는 약 30 ㎎ 또는 약 40 ㎎ 또는 약 50 ㎎ 또는 약 60 ㎎ 또는 약 70 ㎎ 또는 약 80 ㎎ 또는 약 90 ㎎ 또는 약 100 ㎎ 또는 약 150 ㎎ 또는 약 200 ㎎인 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상이한 단위 용량의 임의의 조합, 예를 들면 5 ㎎ 용량을 함유하는 임의의 수의 제형 및/또는 20 ㎎ 용량을 함유하는 임의의 수의 제형의 조합일 수 있는 것인 조성물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 또는 캡슐을 포함하는 고체 제형의 형태인 조성물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하기 표에 따르고, 5 ㎎ 정제의 경우에는 1.25 ㎎의 하이드로코르티손의 양이 코팅에 존재하고 3.75 ㎎의 하이드로코르티손이 코어에 존재하고, 20 ㎎ 정제의 경우에는 코팅이 5 ㎎의 하이드로코르티손의 양을 갖고 코어에 15 ㎎의 하이드로코르티손의 양을 갖는 것인 조성물:
    

    

    .
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 글루코코르티코이드 조성물을 글루코코르티코이드 결핍증의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 글루코코르티코이드 결핍증을 치료하는 개선된 방법.
14. 글루코코르티코이드의 개별화된 투약을 유도하는 방법으로서,
    (ⅰ) 글루코코르티코이드 용량을 투여하기 전에 공복 상태의 피험체로부터 혈액 샘플을 채취하는 단계;
    (ⅱ) 20 ㎎의 하이드로코르티손 또는 하이드로코르티손 당량(hydrocortisone equivalent)의 경구 시험 용량을 피험체에 투여하는 단계로서, 상기 경구 시험 용량은 특정일 동안 투여되는 하이드로코르티손 또는 하이드로코르티손 당량의 제1 용량인 단계;
    (ⅲ) 정확히 투약 6시간 후, 피험체로부터 제 2 혈액 샘플을 채취하는 단계;
    (ⅳ) 면역 검정법에 의해 (ⅰ) 및 (ⅲ)에 언급된 바와 같은 2개의 샘플에서 혈청 코르티솔 농도를 측정하는 단계;
    (ⅴ) 투약 6시간 후(C_6h)와 투약전(C_0h) 사이의 혈청 코르티솔 농도의 차이(C_코르티솔=C_6h-C_0h)를 구하는 단계;
    (ⅵ) 하기 표에 따라 유도된 C_코르티솔 및 C_0h 값 및 PK 노모그램에 기초하여 개별 1일 1회 하이드로코르티손 또는 하이드로코르티손 당량 용량을 구하는 단계
    를 포함하는 방법:
    

    

    .
15. 제14항에 있어서, 상기 경구 시험 용량은 하기 표에 따르고, 5 ㎎ 정제의 경우에는 1.25 ㎎의 하이드로코르티손의 양이 코팅에 존재하고 3.75 ㎎의 하이드로코르티손이 코어에 존재하고, 20 ㎎ 정제의 경우에는 코팅이 5 ㎎의 하이드로코르티손의 양을 갖고 코어에 15 ㎎의 하이드로코르티손의 양을 갖는 것인 방법:
    

    

    .

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