KR20130079799A - Fabrication method of uniform submicron droplets and polymeric monodiperse particles using microfluidic flow-focusing devices with three-dimensional topography - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 3차원 미세유체집속채널구조를 이용하는 균일한 미세 액적 및 단분산성 입자의 제조 방법에 관한 것으로, 특히 3차원 유체집속효과를 갖는 3차원 미세채널구조를 이용하여 기존에 대량으로 생산하기 어려웠던 나노미터수준의 액적을 안정적으로 제조하는 방법을 포함한다.
The present invention relates to a method for producing uniform microdroplets and monodisperse particles using a three-dimensional microfluidic condensing channel structure, and in particular, it was difficult to produce a large amount using a three-dimensional microchannel structure having a three-dimensional fluid concentrating effect. And a method for stably preparing droplets at the nanometer level.
미세유체소자를 이용하여 작고 균일한 유상액(emulsion)을 생성하는 방법은 화학, 생물, 의료진단/치료 등 다방면에 응용 가능한 기술로서 현재 활발한 연구가 진행되고 있는 분야이다. 하지만 일반적으로 이용되는 T-정션(T-junction)이나 유체집속(flow-focusing) 구조의 미세유체소자는 안정적으로 생성 가능한 액적의 크기와 부피가 각각 수 ㎛, femtoliter(10-15L) 이상으로 제한되는 문제점을 가지고 있다. 액적의 크기가 줄어듦에 따라 유상액의 안정성, 화학 반응성, 생리학적 효율성 등 여러 측면에서 장점을 가지게 되므로, 서브마이크로미터(sub-micrometer)수준의 작은 액적을 생성하기 위한 다양한 방법들이 첨단의 학문 분야로서 연구되고 있다. A method for generating a small and uniform emulsion using a microfluidic device is a field that is currently being actively researched as a technology applicable to various fields such as chemistry, biology, and medical diagnosis / treatment. However, commonly used T-junction or flow-focusing microfluidic devices have stable droplet size and volume of several micrometers and femtoliter (10 -15 L) or more, respectively. It has a limited problem. As the size of the droplets decreases, they have advantages in terms of emulsion stability, chemical reactivity, and physiological efficiency. Therefore, various methods for producing small droplets at sub-micrometer level have been developed. Is being studied as.
말로기 등(F. Malloggi, N. Pannacci, R. Attia, F. Monti, P. Mary, H. Willaime, P. Tabeling, Langmuir, 2010, 26, 2369??2373.)은 나노스케일의 채널을 제작하여 채널의 최소 크기와 비슷한 수준의 나노액적을 생성하였다. 일반적으로 나노채널의 제작은 비싸고 복잡한 공정을 수반하며, 미세 먼지나 불순물에 의해 채널이 막히기 쉽다는 단점이 있다. 김(H. Kim, D. Luo, D. Link, D. A. Weitz, M. Marquez, Z. Cheng, Appl. Phys. Lett., 2007, 91, 133106.)등은 미세유체소자내부에 전극을 삽입함으로써, 전기장의 크기에 따라 생성된 액적의 크기를 거의 서브마이크로미터 수준으로 줄일 수 있음을 보여 주었다. 그러나 이러한 방식은 분산상의 전기적 성질에 따라 사용 가능한 물질이 제한되며, 생성된 액적의 크기가 균일하지 않은 단점이 있다. Malologi et al. (F. Malloggi, N. Pannacci, R. Attia, F. Monti, P. Mary, H. Willaime, P. Tabeling, Langmuir, 2010, 26, 2369 ?? 2373.) The nanodroplets were produced at a level similar to the minimum size of the channel. In general, the fabrication of nanochannels involves an expensive and complicated process, and there is a disadvantage in that the channels are easily clogged by fine dust or impurities. Kim (H. Kim, D. Luo, D. Link, DA Weitz, M. Marquez, Z. Cheng, Appl. Phys. Lett., 2007, 91, 133106.) by inserting electrodes inside the microfluidic device We have shown that depending on the size of the electric field, the resulting droplets can be reduced to nearly submicrometer levels. However, this method is limited in the materials available depending on the electrical properties of the dispersed phase, there is a disadvantage that the size of the resulting droplets are not uniform.
Anna(S. L. Anna, H. C. Mayer, Phys. Fluids, 2006, 18, 121512 1-13.)등은 유체 집속(flow-focusing) 구조의 미세유체소자 내에서 유체의 팁스트리밍(tip-streaming)현상을 이용하여 채널의 최소 크기에 제약을 받지 않고, 1㎛ 이하의 작은 액적을 연속적으로 생성할 수 있다. 하지만 기존의 2차원 미세유체소자에서는 팁스트리밍 현상을 관찰할 수 있는 공정범위(processing ranges)가 매우 좁기 때문에, 유체 압력 혹은 유량을 조절하는 과정에서 분산상 채널 방향으로 역류(retracting flow)가 쉽게 나타날 수 있다는 문제가 있었다. 또한 팁스트리밍 모드에 도달하기 위해서 연속상 유체의 높은 전단 응력 혹은 압력이 필요하기 때문에 채널 내부 압력이 높아져 PDMS 소자가 파손될 가능성이 크다. 이러한 문제점들 때문에 팁스트리밍 현상을 이용하여 나노 크기의 액적을 안정적으로 대량 생산하거나, 유화된 액적을 고형화된 입자 합성을 위한 템플릿(template)으로 사용한 예는 아직 보고되지 않았다. Anna (SL Anna, HC Mayer, Phys. Fluids, 2006, 18, 121512 1-13.) Utilizes tip-streaming of fluid in microfluidic devices with a flow-focusing structure. Thus, small droplets of 1 μm or less can be continuously generated without being limited by the minimum size of the channel. However, in the conventional two-dimensional microfluidic device, since the processing ranges where the tip streaming phenomenon can be observed are very narrow, retracting flow can easily occur in the direction of the dispersed phase channel in the process of adjusting the fluid pressure or flow rate. There was a problem. In addition, high shear stresses or pressures in the continuous phase fluid are required to reach the tipstreaming mode, which increases the pressure inside the channel, which is likely to damage the PDMS device. Due to these problems, there has not been reported an example of stably mass producing nano-sized droplets using a tipstreaming phenomenon or using emulsified droplets as a template for solidifying particles.
따라서 본 발명자들은 보다 안정적으로 팁스트리밍 모드를 구현할 방법을 연구하던 중, 종래 채널의 높이가 일정하였던 2차원미세유체소자를 채널의 높이가 다른 3차원 구조로 제작 할 경우, 미세 액적 생성(droplet breakup)시 필요한 기계적인 힘을 현저히 낮출 수 있으며, 팁스트리밍 현상을 관찰할 수 있는 공정범위가 확장됨을 알아내고 본 발명을 완성하였다. Therefore, the inventors of the present invention, while studying a method of implementing the tip streaming mode more stably, when producing a two-dimensional microfluidic device having a constant height of the channel in a three-dimensional structure with a different channel height, droplet breakup The mechanical force required at the time) can be significantly lowered, and the present invention has been completed by finding that the process range for observing the tip streaming phenomenon is expanded.
그 결과 팁스트리밍 모드의 액적 생산에 최적화된 3차원 미세유체소자를 제작 할 수 있으며, 이를 이용하여 0.05∼500㎛ 수준의 단분산성 미세 액적과 광경화성 고분자 입자를 안정적으로 생산할 수 있다.
As a result, it is possible to manufacture a three-dimensional microfluidic device optimized for droplet production in the tip-streaming mode, and it is possible to stably produce monodisperse microdroplets and photocurable polymer particles having a level of 0.05 to 500㎛.
본 발명의 목적은 종래의 2차원 미세유체집속소자(microfluidic flow-focusing device)에서 수㎛ 이하의 작은 액적을 생성할 때 나타나는유체 흐름의 불안정성을 극복하기 위해 고안된 것으로, 팁스트리밍 모드를 안정적으로 구현할 수 있는 효과적인 3차원 미세유체소자의 구조적 특징과 이를 이용하여 단분산성 미세 액적과 광경화성 고분자 입자를 안정적으로 생산할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. An object of the present invention is to overcome the instability of the fluid flow when generating small droplets of several micrometers or less in a conventional two-dimensional microfluidic flow-focusing device, it is possible to stably implement the tip streaming mode The structural characteristics of the effective three-dimensional microfluidic device that can be used to provide a method capable of stably producing monodisperse microdroplets and photocurable polymer particles.
본 발명의 다른 목적은 상기 미세유체소자를 이용하여 0.05∼500㎛ 수준의 단분산성 미세 액적을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide monodisperse fine droplets of 0.05 to 500㎛ level using the microfluidic device.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법에 의해 제조된 미세 액적을 마이크로/나노 반응기(reactor)를 이용하여 균일한 기능성 고분자 마이크로/나노입자 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
Still another object of the present invention is to provide a uniform functional polymer micro / nanoparticles and a method for preparing the fine droplets prepared by the above method using a micro / nano reactor.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 도 1-c에 기재된 바와 같이, 사각파 형태의 측면도(side view) 특징으로 하는 3차원 구조의 미세유체소자를 제작하였다. 이는 도 9에 기재된 바와 같이 팁스트리밍 모드에 도달하기 위해 필요한 연속상 오일의 압력을 낮추며, 팁스트리밍 공정범위를 넓히는 효과를 가진다. 또한 불연속상 채널 방향으로의 수력학적유체저항이 커지므로 유체의 압력 혹은 유량을 조절하는 도중 발생하는 역류현상을 방지할 수 있어 안정적인 나노액적 생성이 가능하다. In order to achieve the above object, in the present invention, as shown in Figure 1-c, a three-dimensional microfluidic device having a side view (side view) of a square wave shape was produced. This lowers the pressure of the continuous phase oil required to reach the tipstreaming mode as described in FIG. 9 and has the effect of widening the tipstreaming process range. In addition, since the hydraulic fluid resistance in the discontinuous phase channel direction is increased, it is possible to prevent backflow occurring during the control of the pressure or flow rate of the fluid, and thus stable nanodroplet generation is possible.
또한 본 발명은 미세유체소자에서 생성된 단분산성 액적을 마이크로/나노 반응기 혹은 템플릿으로 사용하여, 수십nm∼수백㎛ 수준의 직경을 가지는 기능성 고분자 입자의 합성 방법을 제공한다.
The present invention also provides a method for synthesizing functional polymer particles having a diameter of several tens of nm to several hundreds of micrometers by using monodisperse droplets generated in a microfluidic device as a micro / nano reactor or template.
본 발명의 미세유체집속소자를 이용한 마이크로/나노액적 생성 방법은 0.05∼500㎛ 수준의 균일한 액적을 유지하면서, 크기와 조성을 자유롭게 조절할 수 있다. 따라서 본 발명은 화학, 생물 및 의약분야에 요구되는 다기능성 유기/무기/금속나노 입자의 효과적인 제조방법에 유용하게 이용될 수 있다.
Micro / nano droplet generation method using the microfluidic focusing device of the present invention can be freely adjusted in size and composition, while maintaining a uniform droplet of 0.05 ~ 500㎛ level. Therefore, the present invention can be usefully used for an effective method for producing multifunctional organic / inorganic / metal nanoparticles required in the chemical, biological and pharmaceutical fields.
도 1은 본 발명에 사용된 미세유체소자의 모식도로 (a)는 미세유체소자의 전체 모습을, (b, c, d)는 미세 채널 내 오리피스 부분의 확대도를 나타낸다. (c)는 미세채널의 상부도(Top view) 및 측면도(Side view)를 나타내며, (d)는 PDMS 몰드의 전자현미경 사진이다. 사진의 고대비 부분은 높이가 70㎛인 채널을 저대비 부분은 높이가 10 ㎛인 채널을 나타낸다.
도 2는 실리콘 웨이퍼 위에 3차원 SU-8 포토레지스트 패턴을 형성하기 위한 멀티레이어포토리소그래피 제작과정을 간략하게 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에서 제작된 미세유체소자를 이용한 물 액적 생성 거동을 보여주는 초고속카메라의 정지 사진이다. 각각 (a) geometry-controlled breakup, (b-d, f-i) dripping, (e, j)팁스트리밍(tip-streaming) 모드를 보여주며, 각 사진의 하단부에는 물과 오일상의 구동압력비(Pw/Po)를 표기하였다.
도 4는 본 발명에서 제작된 미세유체소자를 이용한 물 액적 생성 거동을 보여주는 그래프이다. 압력비(Pw/Po)에 따른 (a)액적 생성 빈도수(generation frequency)와 (b) 액적크기를 나타낸다.
도 5는 본 발명에서 제작된 미세유체소자를 이용해 생성된 액적을 보여주는 현미경 사진으로, 액적은 각각 (a) 23㎛, (b) 5㎛, (c) 1.4㎛, (d) 400nm의 크기를 가진다.
도 6은 본 발명에서 제작된 미세유체소자를 이용해 생성된 PEG-DA 액적의 광경화를 통해 얻어진 PEG 고분자 입자의 전자 현미경 사진(a, b)과 균일도 분포를 나타내는 그래프(c, d)이다. 도 6a와 6b는 각각 물과 오일상의 압력비 Pw/Po(psi) = 3.85/4.5, Pw/Po(psi) = 3.82/4.5에서 얻어진 샘플이다. 각 샘플에 대한 균일도 분포를 나타내는 그래프(6c, 6d)는 두 가지 샘플들의 평균값과 변동계수가 각각 364.1nm, 3.38％와 181.6nm, 2.8％ 임을 나타낸다.
도 7은 본 발명에서 제작된 미세유체소자를 이용해 생성된 자성 클러스터입자(a,b)와 자성 PEG 입자(c,d)의 전자 현미경 사진이다.
도 8은 미세유체집속소자의 액적 생성시 채널기하구조에 따른 차이를 보여주기 위해 제작된 2가지 다른 형태의 미세유체소자의 상부도(Top view) 및 측면도(Side views)이다.
도 9a 및 도 9b는 2차원 (A-Type)[도 9a]과 3차원 (B-Type)[도 9b] 미세유세집속소자의 팁스트리밍모드에서의 액적 생성 거동을 보여주는 초고속카메라의 정지 사진이다. 각 사진의 하단부에는 물과 오일상의 구동압력비(Pw/Po)를 표기하였다.
도 10은 본 발명에서 제작된 미세유체소자를 이용해 생성된 폴리스티렌 클러스터 입자의 전자 현미경 사진이다. Figure 1 is a schematic diagram of the microfluidic device used in the present invention (a) shows the overall appearance of the microfluidic device, (b, c, d) is an enlarged view of the orifice portion in the microchannel. (c) shows a top view and a side view of the microchannel, and (d) shows an electron micrograph of the PDMS mold. The high-contrast portion of the picture represents a 70 μm high channel and the low contrast portion represents a 10 μm high channel.
FIG. 2 is a simplified illustration of a multilayer photolithography fabrication process for forming a three-dimensional SU-8 photoresist pattern on a silicon wafer.
3 is a still picture of a high speed camera showing the behavior of water droplet generation using the microfluidic device manufactured in the present invention. Each shows (a) geometry-controlled breakup, (bd, fi) dripping, and (e, j) tip-streaming modes.The lower part of each picture shows the water and oil drive pressure ratios (Pw / Po). Notation is shown.
4 is a graph showing water droplet generation behavior using the microfluidic device manufactured in the present invention. (A) droplet generation frequency and (b) droplet size according to the pressure ratio (Pw / Po).
Figure 5 is a micrograph showing the droplets generated using the microfluidic device manufactured in the present invention, the droplets are (a) 23㎛, (b) 5㎛, (c) 1.4㎛, (d) 400nm size respectively Have
6 is a graph (c, d) showing electron micrographs (a, b) and uniformity distribution of PEG polymer particles obtained through photocuring PEG-DA droplets produced using the microfluidic device manufactured in the present invention. 6A and 6B show the pressure ratio P w / P o (psi) in water and oil phases, respectively. = 3.85 / 4.5, P w / P o (psi) = 3.82 / 4.5 sample obtained. The graphs 6c and 6d showing the uniformity distribution for each sample indicate that the average value and the coefficient of variation of the two samples are 364.1 nm, 3.38%, 181.6 nm and 2.8%, respectively.
7 is an electron micrograph of the magnetic cluster particles (a, b) and the magnetic PEG particles (c, d) produced using the microfluidic device manufactured in the present invention.
FIG. 8 is a top view and side views of two different types of microfluidic devices fabricated to show the difference according to the channel geometry during droplet generation of the microfluidic focusing device.
9A and 9B are still pictures of a high speed camera showing droplet generation behavior in a tip streaming mode of two-dimensional (A-Type) [FIG. 9A] and three-dimensional (B-Type) [FIG. 9B] microfluidic focusing devices. . At the bottom of each picture, the water and oil phase drive pressure ratio (Pw / Po) is indicated.
10 is an electron micrograph of polystyrene cluster particles generated using the microfluidic device manufactured in the present invention.
본 발명은 미세유체집속채널은 분산상채널, 연속상채널, 오리피스 및 하류부채널로 구성되며 채널이 3차원 기하구조를 갖는 것을 특징으로 하는 미세유체집속채널의 구조를 나타낸다.
In the present invention, the microfluidic focusing channel is composed of a dispersed phase channel, a continuous phase channel, an orifice and a downstream channel, and shows a structure of the microfluidic focusing channel, wherein the channel has a three-dimensional geometry.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
먼저, 채널 구조에 대하여 설명하면 다음과 같다.First, the channel structure will be described.
도 1은 3차원 구조의 미세유체채널을 나타낸다. 1 shows a microfluidic channel of a three-dimensional structure.
분산상 주입구와 유도관으로 구성된 물 분산상 채널이 오리피스에 연결되고, 연속상 주입구에서 유도관이 양편으로 구비된 오일 연속상 채널이 오리피스에 연결되고, 오리피스에서 생성된 물-오일 에멀전이 하류부 채널을 경유하여 배출구를 통해 유출 되는 구조를 갖도록 구비하는 것을 특징으로 하는 3차원 미세유체집속채널의 구조를 갖는다.(도 1a)이때 분산상(dispersed phase) 채널과 오리피스(orifice)의 높이는 20㎛ 이고, 연속상(continuous phase)과 하류(downstream) 채널의 높이는 140㎛ 로서 채널구조에 의한 3차원 유체집속효과를 높이기 위해서는 적어도 2배의 높이 차이를 가지도록 제작된다. 유상(oil phase)의 연속상으로 사용되는 미네랄 오일이 채널 양쪽에서 수상(water phase)의 분산상인 수용성 유체를 집속함으로써 물-오일 에멀전(water in oil emulsion)을 연속적으로 생성할 수 있다(도 1c). 이때 양 옆(lateral sides)뿐 아니라 위 아래에서도 유체를 집속하는 3차원 오리피스 입구 구조는 액적을 생성하는 데, 요구되는 최소 압력, 전단응력을 낮추는 효과를 가진다. 나노액적을 생성하기 위해서는 분산상 유체의 압력 혹은 유속을 매우 낮은 수준으로 유지시켜야 하는데, 이때 상대적으로 매우 높은 연속상(오일) 유체의 압력으로 인해, 분산상 채널 입구 방향으로 유체가 역류하는 문제를 방지하기 위해 지그재그 형태로 분산상 채널을 연장시켜 줌으로써, 역류하는 유체의 흐름에 대한 저항력을 증가시켜 주었다. A water disperse phase channel consisting of a disperse phase inlet and an induction tube is connected to the orifice, an oil continuous phase channel having both induction tubes at the continuous phase inlet is connected to the orifice, and the water-oil emulsion produced at the orifice passes through the downstream channel. It has a structure of a three-dimensional microfluidic focusing channel characterized in that it has a structure flowing out through the outlet (Fig. 1a) at this time the height of the dispersed phase channel and orifice (20㎛), continuous phase The heights of the continuous phase and downstream channels are 140 μm and are designed to have a height difference of at least twice to increase the three-dimensional fluid concentrating effect by the channel structure. Mineral oil used as a continuous phase of the oil phase can continuously produce a water in oil emulsion by concentrating a water-soluble fluid that is a dispersed phase of the water phase on both sides of the channel (FIG. 1C). ). At this time, the three-dimensional orifice inlet structure that focuses the fluid not only on the lateral sides but also on the top and bottom has the effect of lowering the minimum pressure and shear stress required to generate the droplets. To produce nanodroplets, the pressure or flow rate of the dispersed phase fluid must be maintained at a very low level, which prevents the backflow of the fluid towards the inlet of the dispersed phase channel due to the relatively high pressure of the continuous phase (oil) fluid. By extending the dispersed phase channels in a zigzag manner, the resistance to the flow of backflow is increased.
도 1a-d에 기재된 바와 같이 본원 발명에 사용된 구체적인 미세유체소자의 제작은 도 2에서 기재된 바와 같다. 보다 구체적으로는, 우선 멀티레이어 포토리소그래피를 통해 얻어진 3차원 구조의 실리콘 마스터 위에 PDMS(polydimethylsiloxane)를 경화시켜 PDMS 몰드(도 1d)를 얻는다. 지그재그 형태의 분산상 채널 때문에 거울상을 가지는 실리콘 마스터를 동일한 리소그래피 공정을 통해 제작한다. 각각의 실리콘 마스터로부터 얻은 두 개의 PDMS 몰드를 PDMS alinger를 이용해 서로 마주 보도록 놓고 접착시키게 되는데, 이 때 PDMS 채널의 점착성을 증대시키기 위해 아래와 위 PDMS 몰드는 서로 다른 주재료와 경화제(curing agent) 비율을 갖도록 한다. 산소 플라즈마 처리를 통해 접착된 PDMS 미세유체소자는 오븐에서 추가적으로 경화(1시간, 70℃)를 시켜 완전하게 접착시킨다.
The fabrication of specific microfluidic devices used in the present invention as described in FIGS. 1A-D is as described in FIG. More specifically, first, PDMS (polydimethylsiloxane) is cured on a three-dimensional silicon master obtained through multilayer photolithography to obtain a PDMS mold (FIG. 1D). Due to the zigzag dispersed phase channel, a mirror-shaped silicon master is fabricated through the same lithography process. Two PDMS molds from each silicon master are placed facing each other using a PDMS alinger and glued together, in order to increase the adhesion of the PDMS channels, the PDMS molds below and above have different ratios of main materials and curing agents. do. The PDMS microfluidic device bonded through the oxygen plasma treatment is completely cured (1 hour, 70 ° C.) in an oven and completely attached.
본 발명은 3차원 미세유체집속채널은 분산상과 오리피스의 높이가 연속상과 하류부 채널에 비하여 상대적으로 낮은 2단형 구조를 갖도록 하는 것을 특징으로 하는 3차원 미세유체집속채널의 제작 방법을 나타낸다.The present invention shows a method for producing a three-dimensional microfluidic converging channel, wherein the three-dimensional microfluidic converging channel has a two-stage structure having a height of the dispersed phase and the orifice relatively lower than that of the continuous phase and the downstream channel.
상기에서 연속상채널과 하류채널의 높이는 분산상 채널과 오리피스의 높이에 비하여 적어도 2배의 높이 차이를 갖도록 할 수 있다.The height of the continuous phase channel and the downstream channel may have a height difference of at least twice the height of the dispersion phase channel and the orifice.
상기에서 미세유체채널은 측면에서 보면 사각파 형태의 구조를 갖을 수 있다.The microfluidic channel may have a square wave structure when viewed from the side.
상기에서 미세유체 채널은 멀티레이어 포토리소그래피를 이용하여 3차원 구조의 실리콘 마스터를 제작할 수 있다.The microfluidic channel may be a silicon master of a three-dimensional structure using multilayer photolithography.
상기에서 분산상 채널 입구 방향으로 유체의 역류를 방지하기 위해 지그재그 형태로 길어진 분산상 채널을 도입할 수 있다.
In the above, the dispersed phase channel elongated in a zigzag shape may be introduced to prevent the backflow of the fluid toward the dispersion phase channel inlet direction.
본 발명은 연속흐름의 압력/유량을 조절함으로써, 수 마이크로미터 이하의 액적을 생성하는 팁스트리밍(tipstreaming) 모드에 도달하고 이를 안정한 상태로 유지하는 것을 특징으로 하는 나노액적 제조용 미세유체소자를 나타낸다.The present invention represents a microfluidic device for manufacturing nanodroplets, which is characterized by reaching a tipstreaming mode for generating droplets of several micrometers or less by controlling the pressure / flow rate of continuous flow and maintaining them in a stable state.
본 발명은 마이크로/나노액적 제조용 미세유체소자에 있어서, 미세유체소자의 채널에 포함된 PDMS 몰드는 멀티레이어 포토리소그래피를 통해 얻어진 3차원 구조의 실리콘 마스터에 PDMS를 경화시켜 제작되는 것을 특징으로 하는 미세유체소자의 제작방법을 나타낸다.The present invention provides a microfluidic device for manufacturing micro / nano droplets, wherein the PDMS mold included in the channel of the microfluidic device is manufactured by curing PDMS on a silicon master having a three-dimensional structure obtained through multilayer photolithography. The manufacturing method of a fluid element is shown.
상기에서 3차원 구조의 PDMS 몰드(도 1d)는 위 아래로 거울상을 가지는 두 개의 PDMS 채널을 접착하여 3차원 미세유체소자로 제작될 수 있다.
The PDMS mold having a three-dimensional structure (FIG. 1D) may be manufactured as a three-dimensional microfluidic device by adhering two PDMS channels having a mirror image up and down.
본 발명은 상기 미세유체 채널의 분산상 채널로는 수용성 유체를, 연속상 채널로는 오일을 흘러주고, 액적 안정화를 위하여 임계 마이쉘 농도이상의 계면활성제를 포함하는 오일을 연속상 유체로 사용하는 것을 특징으로 하는 미세 액적의 제조방법을 나타낸다.The present invention is characterized in that an aqueous fluid is flowed into the dispersed phase channel of the microfluidic channel, and an oil is flowed into the continuous phase channel, and an oil containing a surfactant having a concentration higher than the critical micelle concentration is used as the continuous phase fluid to stabilize the droplets. The manufacturing method of the fine droplet which is set to the following is shown.
상기에서 미세유체소자는 내부 유체의 흐름 요동을 줄이기 위해 기체 압력 펌프에 의해 구동될 수 있다.본 발명의 유체 주입방법에 있어서, 소수성과 친수성의 두 섞이지 않는 유체는 10 m psi 이하의 민감도를 가지는 기체 펌프에 의해 각각의 저장용기(pressurized reservoirs)로부터 주입되었다. 이는 미세유체소자의 구동원으로써 일반적으로 이용되는 마이크로 시린지 펌프에 비해 유량 요동(flucturation)이 훨씬 적어 팁스트리밍 모드에서의 나노액적 생성에 유리하다.
The microfluidic device may be driven by a gas pressure pump to reduce the flow fluctuation of the internal fluid. In the fluid injection method of the present invention, both the hydrophobic and hydrophilic immiscible fluids have a sensitivity of 10 m psi or less. Injected from each pressurized reservoir by a gas pump. This is much smaller in flow rate fluctuations than the microsyringe pump generally used as a driving source of the microfluidic device, which is advantageous for generating nanodroplets in the tipstreaming mode.
본 발명은 미세유체 채널의 불연속상 수용성 유체에는 고형화가 가능한 고분자/단량체를 포함하고, 이를 유화한 후 고형화시키는 것을 특징으로 하는 단분산성 마이크로/나노 고분자 입자의 합성방법을 포함한다. The present invention includes a method for synthesizing monodisperse micro / nanopolymer particles, characterized in that the discontinuous phase water-soluble fluid of the microfluidic channel comprises a polymer / monomer that can be solidified, and then emulsifies it and solidifies it.
상기에서 고형화 가능한 고분자/단량체는 이온성 가교결합, 수소결합 방법을 포함하여 물리적으로 고형화 시킬 수 있는 물질이거나, 광경화 혹은 열경화의 화학적 가교 방법을 통해 고형화 할 수 있는 물질을 포함할 수 있다.The polymerizable monomer / monomer may be a material that can be physically solidified, including an ionic crosslinking and a hydrogen bonding method, or may include a material that can be solidified through a chemical crosslinking method of photocuring or thermosetting.
상기에서 가교 가능한 물질은 아크릴레이트작용기를 가진 히드록시에틸 메타아크릴레이트, 아크릴산, 메타아크릴레이트 또는 폴리에틸렌글리콜을 포함할 수 있다.The crosslinkable material may include hydroxyethyl methacrylate, acrylic acid, methacrylate or polyethylene glycol having an acrylate functional group.
상기에서 상기 미세유체 채널의 분산상 수용성 유체에 폴리스티렌, 실리카, 타이타니아의 유/무기입자 또는 금, 철 등 금속 입자를 0.1-30wt％로 분산 및 유화시킨 후 용매를 증발시켜 클러스터 입자를 제조할 수 있다.The cluster particles may be prepared by dispersing and emulsifying polystyrene, silica, and organic / inorganic particles of gold, iron, and metal particles such as gold and iron in 0.1-30wt% in the dispersed phase aqueous fluid of the microfluidic channel, and then evaporating the solvent. .
상기에서 미세유체 채널의 분산상 수용성 유체에 폴리스티렌, 실리카, 타이타니아의 유기/무기입자 또는 금, 철의 금속 입자를 0.1-30wt％를 고형화 가능한 고분자 입자 내에 분산 및 유화시켜 제조 할 수 있는, 콜로이드 입자를 표면 혹은 내부에 가지도록 할 수 있다.Colloidal particles, which can be prepared by dispersing and emulsifying polystyrene, silica, and organic / inorganic particles of titania, or metal particles of gold and iron in a polymer particle capable of solidifying to 0.1-30 wt% in the dispersed phase aqueous fluid of the microfluidic channel. It can be on the surface or inside.
본 발명의 고분자 나노 입자 분석방법에 있어서, 두 가지 전자현미경 scanning electron microscopy(HITACHI, S-4800), Scanning transmission electron micrographs (Hitachi, HD-2300A)을 사용하였다. 생성된 나노 입자의 크기 분포는 표준 편차를 평균크기로 나눈 값으로 정의되는 변동계수(coefficient of variation, CV=100×SD/Dm) 로 계산되었다.
In the polymer nanoparticle analysis method of the present invention, two electron microscope scanning electron microscopy (HITACHI, S-4800) and Scanning transmission electron micrographs (Hitachi, HD-2300A) were used. The size distribution of the produced nanoparticles was calculated with a coefficient of variation (CV = 100 × SD / Dm) defined as the standard deviation divided by the average size.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 치환 및 균등한 타 실시예로 변경할 수 있음은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진자에게 있어서 명백할 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on the following examples. However, the following examples are only for illustrating the present invention, and the present invention is not limited to the following examples and may be changed to other embodiments equivalent to substitutions and equivalents without departing from the technical spirit of the present invention. Will be apparent to those of ordinary skill in the art.
<실시예 1> 3차원 미세유체소자의 제작Example 1 Fabrication of 3D Microfluidic Devices
본 발명은 멀티레이어 포토리소그래피(photolithography)를 이용하여 미세유체소자를 제작하였다. 먼저 실리콘 웨이퍼(silicon wafer) 위에 네거티브 포토레지스트(negative photoresist SU-8 10, MicroChem Co.)를 10 ㎛ 두께로 스핀 코팅한다. 소프트 베이킹(soft-baking) 후, 첫 번째 포토마스크를 통해 UV를 노광하여 분산상 채널과 오리피스 부분을 경화시킨다. 포스트 베이킹(post-baking) 후, 미경화(uncrosslinked)된 포토레지스트의 현상 없이 두 번째 네거티브 포토레지스트 층을 60㎛ 두께로 스핀 코팅한다. 소프트 베이킹 후, 두 번째 포토마스크를 통해 UV를 노광하여 연속상 채널과 하류부 채널을 경화시킨다. 포스트 베이킹한 후, 경화되지 않은 네거티브 포토레지스트를 PGMEA(propylene glycol methyl ether acetate)를 이용하여 제거한다. PDMS 몰드와 실리콘 웨이퍼와의 강한 접착을 방지하기 위해 실리콘 마스터는 대기 중에서 HMDS(hexamethyldisilazane, Sigma-Aldrich)처리를 한다. 거울상을 가지는 실리콘 마스터를 동일한 공정을 통해 제작한 후, 아래 채널과 위 채널로 사용되는 거울상의 PDMS(Sylgard 184; Dow Corning) 몰드를 얻는다. 도 1d은 단일 PDMS 몰드의 전자 현미경 사진을 나타내며, 사진의 고대비 부분은 높이가 70㎛인 채널을, 저대비 부분은 높이가 10㎛인 채널을 나타낸다. 지그재그 형태의 분산상 채널을 인해 거울상을 갖는 동일한 PDMS 몰드를 서로 마주보게 하여 접착시키면, 연속상 채널과 하류부 채널의 높이는 140㎛이며, 분산상 채널과 오리피스의 높이는 20㎛인 3차원 구조의 미세 채널이 완성된다. 이 때 PDMS 몰드의 점착성을 증대시키기 위해 아래와 위 PDMS 몰드는 서로 다른 주재료(base)와 경화제(curing agent) 비율을 갖도록 한다. 통상적으로 각 몰드는 15 : 1 에서 10 : 1 과 10 : 1 에서 5 : 1 사이의 주재료 : 경화제 비율을 갖는다. 두 개의 PDMS 몰드는 산소플라스마처리 후 PDMS alinger를 이용해 접착한다. 추가적 접착력 강화를 위해 미세유체소자를 70℃ 오븐에서 1시간 가량 보관한다. The present invention fabricated a microfluidic device using multilayer photolithography. First, a negative photoresist SU-8 10 (MicroChem Co.) is spin coated on a silicon wafer to a thickness of 10 μm. After soft-baking, UV is exposed through the first photomask to cure the dispersed phase channel and orifice portion. After post-baking, the second negative photoresist layer is spin coated to a thickness of 60 μm without developing uncrosslinked photoresist. After soft baking, UV is exposed through a second photomask to cure the continuous and downstream channels. After post-baking, the uncured negative photoresist is removed using propylene glycol methyl ether acetate (PGMEA). To prevent strong adhesion of the PDMS mold to the silicon wafer, the silicon master is subjected to hexamethyldisilazane (Sigma-Aldrich) treatment in air. After the silicon master having the mirror image is manufactured through the same process, the mirror image PDMS (Sylgard 184; Dow Corning) mold used as the lower channel and the upper channel is obtained. 1D shows an electron micrograph of a single PDMS mold, where the high contrast portion of the photograph shows a channel of 70 μm in height and the low contrast portion shows a channel of 10 μm in height. When the same PDMS molds having mirror images are faced to each other due to the zigzag-shaped dispersed phase channels, the three-dimensional microchannels having the height of the continuous phase channel and the downstream channel are 140 μm and the height of the dispersed phase channel and the orifice are 20 μm. do. At this time, in order to increase the adhesion of the PDMS mold, the PDMS molds below and above have different base and curing agent ratios. Typically each mold has a main material: hardener ratio between 15: 1 to 10: 1 and 10: 1 to 5: 1. The two PDMS molds are glued using a PDMS alinger after oxygen plasma treatment. The microfluidic device is stored in an oven at 70 ° C. for 1 hour for additional adhesion.
<실시예 2> 미세유체소자를 이용한 나노액적의 제조Example 2 Preparation of Nanodroplets Using Microfluidic Devices
분산상 유체로는 초순수물(DI-water)을 연속상 유체로는 ABIL EM90(Degussa) 계면활성제를 3wt％ 섞은 미네랄 오일(mineral oil, ACROS)을 사용하였다.
Ultra-pure water (DI-water) was used as the dispersed phase fluid and mineral oil (ACROS) containing 3 wt% of ABIL EM90 (Degussa) surfactant was used as the continuous phase fluid.
<비교예 1>≪ Comparative Example 1 &
기존의 2차원 미세유체소자와 본 발명에서 제시된 3차원 구조의 미세유체소자에서의 액적 생성 거동을 비교실험 하기 위해, 상단도는 동일하나 측면도는 서로 다른 2가지 형태의 미세유체소자를 제작하였다(도 8, 도 9a, 도 9b). 기존의 2차원 구조(도 9a, A-Type)의 경우 팁스트리밍(tip-streaming) 모드에 도달하기 위해 요구되는 연속상 오일의 최소 압력이 17psi이었으나, 본 발명에서 처음 제시된 3차원 구조(도 9b, B-Type)는 팁스트리밍 모드에 필요한 연속상 오일의 최소 압력이 5.5 psi로써, 3차원 채널 구조에서 작은 액적 생성을 위해 필요한 전단응력, 압력이 현저히 낮아짐을 확인할 수 있었다. 또한 3차원의 기하구조가 팁스트리밍이 나타나는 공정범위를 넓히는 효과를 가짐을 관찰하였다. 예를들어 A-Type(2-D)인 경우 1.96psi/20psi(Pw/Po) ∼ 1.92psi/20psi(Pw/Po) 의 좁은 압력 범위에서 팁스트리밍 현상이 나타난 반면, B-Type (3-D)인 경우 1.95psi/7psi(Pw/Po)∼2.36psi/7psi(Pw/Po) 사이의 넓은 범위에 걸쳐 팁스트리밍 현상이 유지되었다. 또한 채널 부피의 차이로 인해 하류 채널 방향에 비해 분산상 채널 방향으로의 수력학적 유체저항(hydraulic resistance)이 훨씬 커지므로, 유체를 압력 혹은 유량을 조절하는 과정에서 종종 발생하는 역류현상이 방지되며, 결과적으로 2-3일 이상 안정적인 나노액적 생성을 가능하였다.
To compare the droplet generation behavior of the conventional two-dimensional microfluidic device and the three-dimensional microfluidic device proposed in the present invention, two types of microfluidic devices having the same top view but different side views were manufactured ( 8, 9A, 9B). In the case of the conventional two-dimensional structure (Fig. 9A, A-Type), the minimum pressure of the continuous phase oil required to reach the tip-streaming mode was 17 psi, but the three-dimensional structure first shown in the present invention (Fig. 9B). , B-Type) showed that the minimum pressure of the continuous phase oil required for the tipstreaming mode was 5.5 psi, which significantly lowered the shear stress and pressure required to generate small droplets in the three-dimensional channel structure. It was also observed that the three-dimensional geometry has the effect of widening the process range in which tipstreaming occurs. For example, in the case of A-Type (2-D), tipstreaming occurs in a narrow pressure range of 1.96 psi / 20 psi (P w / P o ) to 1.92 psi / 20 psi (P w / P o ), while B- the broad range for the tip streaming phenomenon over between Type (3-D) in the case 1.95psi / 7psi (P w / P o) ~2.36psi / 7psi (P w / P o) was maintained. In addition, due to the difference in channel volume, the hydrodynamic resistance in the direction of the dispersed phase channel is much greater than in the downstream channel direction, thereby preventing the backflow phenomenon that often occurs during the pressure or flow control of the fluid. As a result, it was possible to generate stable nanodroplets over 2-3 days.
<실시예 3> 미세유체소자를 이용한 PEG나노 입자의 제조Example 3 Preparation of PEG Nanoparticles Using Microfluidic Devices
미세유체 채널의 불연속상 수용성 유체에는 고형화가 가능한 고분자/단량체를 포함하고, 고형화 가능한 고분자/단량체는 이온성 가교결합, 수소결합 방법을 포함하여 물리적으로 고형화 시킬 수 있는 물질이거나, 광경화 혹은 열경화의 화학적 가교 방법을 통해 고형화 할 수 있는 물질을 포함한다. 또한 가교 가능한 물질은 아크릴레이트작용기를 가진 히드록시에틸 메타아크릴레이트(hydroxyethyl methacrylate), 아크릴산(acrylic acid), 메타아크릴레이트(Methacrylates), 폴리에틸렌글리콜(poly(ethylene glycol) terminated with diacrylate)등을 포함한다. The discontinuous water-soluble fluid in the microfluidic channel includes polymers / monomers that can be solidified, and the polymerizable polymers / monomers can be physically solidified materials including ionic crosslinking and hydrogen bonding, or photocuring or thermosetting. It includes a substance that can be solidified through a chemical crosslinking method. Crosslinkable materials also include hydroxyethyl methacrylate with acrylate functionality, acrylic acid, methacrylates, poly (ethylene glycol) terminated with diacrylate, and the like. .
상기 실시예에서 분산상 유체로는 광경화성 고분자의 PEG-DA(poly(ethylene glycol) terminated with diacrylate, Mn=700, Sigma-Aldrich)와 광개시제인 Irgacure 2959 (4-(2-hydroxyethoxy)phenyl-(2-hydroxy-2-propyl)ketone, Ciba Specialty Chemicals, Co.)를 각각 4wt％, 0.2wt％씩 물과 섞었다. 연속상 유체로는 ABIL EM90 (Degussa) 계면활성제를 3wt％ 섞은 미네랄 오일(mineral oil, ACROS)을 사용하였다. 팁스트리밍 모드를 구현하는 데 있어서 최적화된 3차원 미세유체소자(도 1-5)를 이용해 나노액적으로 제조한 후, 수은 램프(80 W, Lichtzen, INNO-CURE 100N)로 경화시켜 고형화된 입자를 얻었다. 전자 현미경(HITACHI, S-4800)을 이용해 고분자 나노 입자의 크기와 균일도를 분석하였다. 예시된 두 가지 샘플들은 평균값과 변동계수가 각각 364.1nm, 3.38％와 181.6nm, 2.8％로서, 본 미세유체소자는 변동계수 5％ 이내의 균일한 고분자 나노 입자를 제조할 수 있음이 제시되었다(도 6c, 도 6d).
In this embodiment, the dispersed phase fluid includes PEG-DA (poly (ethylene glycol) terminated with diacrylate, Mn = 700, Sigma-Aldrich) of a photocurable polymer and Irgacure 2959 (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl- (2) as a photoinitiator. -hydroxy-2-propyl) ketone and Ciba Specialty Chemicals, Co.) were mixed with water at 4wt% and 0.2wt%, respectively. As a continuous fluid, mineral oil (ACROS) mixed with 3 wt% of ABIL EM90 (Degussa) surfactant was used. Nanoparticles were prepared using a three-dimensional microfluidic device (Figs. 1-5) optimized for implementing the tipstreaming mode, and then cured with a mercury lamp (80 W, Lichtzen, INNO-CURE 100N) to solidify the particles. Got it. The size and uniformity of the polymer nanoparticles were analyzed using an electron microscope (HITACHI, S-4800). The two samples exemplified are 364.1 nm, 3.38%, 181.6 nm, and 2.8%, respectively, with an average value and coefficient of variation, suggesting that the microfluidic device can produce uniform polymer nanoparticles within a coefficient of variation of 5%. 6c, 6d).
<실시예 4> 미세유체소자를 이용한 자성 입자와 폴리스티렌 입자의 클러스터 제조Example 4 Cluster Preparation of Magnetic Particles and Polystyrene Particles Using Microfluidic Devices
상기 미세유체 채널의 분산상 수용성 유체에 폴리스티렌, 실리카, 타이타니아 등의 유/무기입자 또는 금, 철 등 금속 입자를 0.1-30 wt％로 분산 및 유화시킨 후 용매를 증발시켜 클러스터 입자를 제조한다. Cluster particles are prepared by dispersing and emulsifying organic / inorganic particles such as polystyrene, silica, and titania, or metal particles such as gold and iron in 0.1-30 wt% of the microfluidic channel in a water-soluble fluid of the microfluidic channel, and then evaporating the solvent.
분산상 유체로는 hydroxyl groups로 표면 안정화된 자기나노입자 (magnetic nanoparticles, 8 nm)를 0.3wt％로 물에 분산시켰다. 제조된 3-D 미세유체소자를 이용해 나노액적으로 제조한 후, 물을 증발 시켜 자성 클러스터 입자를 얻었다. 입자들의 상자성(paramagnetic)특성을 확인하기 위해 기판에 자기장을 걸어주면 클러스터 입자들이 체인 형태로 배열함을 볼 수 있다(도 7a, 도 7b). 두 번째 실험에서는 분산상 유체로 폴리스티렌 나노 입자(∼300nm)를 2 wt％로 물에 분산시켰다. 앞서와 동일한 유화 및 증발 과정을 통해 폴리스티렌 클러스터를 제조하였다(도 10).
As the dispersed phase fluid, magnetic nanoparticles (8 nm) surface-stabilized with hydroxyl groups were dispersed in water at 0.3 wt%. After preparing nanodroplets using the prepared 3-D microfluidic device, water was evaporated to obtain magnetic cluster particles. Applying a magnetic field to the substrate to check the paramagnetic properties of the particles can be seen that the cluster particles are arranged in a chain form (Fig. 7a, 7b). In the second experiment, polystyrene nanoparticles (˜300 nm) were dispersed in water at 2 wt% as a dispersed phase fluid. Polystyrene clusters were prepared through the same emulsification and evaporation process as before (FIG. 10).
<실시예 5> 미세유체소자를 이용한 자성 PEG 고분자 입자의 제조 Example 5 Preparation of Magnetic PEG Polymer Particles Using Microfluidic Devices
상기 미세유체 채널의 분산상 수용성 유체에 폴리스티렌, 실리카, 타이타니아의 유/무기입자 또는 금, 철 등의 금속 입자 0.1-30wt％를 고형화 가능한 고분자/단량체와 혼합 및 유화한 후 고형화시켜 콜로이드 입자를 표면 혹은 내부에 가지는 것을 특징으로 하는 단분산성 마이크로/나노 고분자 입자의 합성방법에 관한 것이다. The colloidal particles are surface-or-solidified by mixing and emulsifying 0.1-30wt% of polystyrene, silica and titania organic / inorganic particles or metal particles such as gold and iron with the polymerizable / monomer which can be solidified in the dispersed phase aqueous fluid of the microfluidic channel. The present invention relates to a method for synthesizing monodisperse micro / nano polymer particles.
분산상 유체로는 SDS(sodium dodecyl sulfate)로 표면 안정화된 자기나노입자 (15 nm)와 PEGDA, Irgacure 2959를 물에 각각 0.3wt％, 6wt％, 0.3wt％로 섞어 주었다. 제조된 3-D 미세유체소자를 이용해 나노액적으로 제조한 후, 수은 램프(80W, Lichtzen, INNO-CURE 100N)를 이용해 광경화된 입자를 제조한 후, 투과형 전자 현미경(Scanning transmission electron micrographs, Hitachi, HD-2300A) 을 이용해 분석하였다(도 7c, 도 7d).
As the dispersed fluid, surface stabilized magnetic nanoparticles (15 nm), PEGDA, and Irgacure 2959 were mixed with water at 0.3 wt%, 6 wt%, and 0.3 wt%. After nanoparticles were prepared using the prepared 3-D microfluidic device, photocured particles were prepared using a mercury lamp (80W, Lichtzen, INNO-CURE 100N), and then transmission transmission electron micrographs (Hitachi). , HD-2300A) (FIG. 7C, FIG. 7D).
상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예 및 시험예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is evident that many alternatives, modifications and variations will be apparent to those skilled in the art without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the following claims. It will be understood that the invention may be modified and varied without departing from the scope of the invention.
본 발명에 의한 미세유체집속소자를 이용한 마이크로/나노액적 생성 방법은 종래 유화기(homogenizer) 등을 통한 불균일한 액적 생성 방법과는 달리 액적의 균일성을 유지하면서, 크기와 조성을 자유롭게 조절할 수 있다. 특히 팁스트리밍모드를 통해 균일한 유기/무기, 금속 나노 입자 생성 방식은 입자의 미세한 크기와 균일성이 생리학적 효율성에 큰 영향을 미치는 약물전달, 화장품 분야를 포함한 광범위한 용도를 위한 고기능성 나노 입자 제조에 이용될 수 있으므로 산업상이용가능성이 있다.Micro / nano droplet generation method using a microfluidic focusing device according to the present invention can be freely adjusted in size and composition while maintaining the uniformity of the droplet, unlike the non-uniform droplet generation method using a conventional emulsifier (homogenizer). In particular, the method of generating uniform organic / inorganic and metal nanoparticles through the tipstreaming mode produces high-functional nanoparticles for a wide range of applications, including drug delivery and cosmetics, in which the fine size and uniformity of particles greatly affect physiological efficiency. There is industrial availability as it can be used for.
Claims (15)
The method according to claim 11, wherein the dispersed phase water-soluble fluid of the microfluidic channel can be prepared by dispersing and emulsifying 0.1-30 wt% of polystyrene, silica and organic / inorganic particles of titania or metal particles of gold and iron in polymer particles which can be solidified. A method of synthesizing monodisperse micro / nano polymer particles, wherein the colloid particles
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