KR20120123695A - Derivatives of 4-N-Azacycloalkyl Aniilides as Potassium Channel Modulators - Google Patents

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마르다 데라로사
후안밍 첸
짐 젠 우
개리 리 라슨
란 웨인 체니
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베일언트 파마슈티컬스 인터내셔널
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Abstract

본 발명은 X=0 또는 S; Y=0 또는 S; q=1 또는 0; 그리고 다른 치환기들은 본원에 정의 되어진 화학식 ⅠA의 화합물을 제공한다. 상기 화합물들은 전위-의존성 칼륨 채널의 개방 또는 조절에 영향을 미칠 수 있다. 상기 화합물들은 칼륨 채널의 활성 또는 조절에 의해 영향을 받는 질병 및 장애의 치료와 예방에 유용하다. 그러한 한가지 상태는 발작 장애이다. The present invention relates to X = 0 or S; Y = 0 or S; q = 1 or 0; And other substituents provide compounds of Formula IA as defined herein. The compounds may affect the opening or regulation of the potential-dependent potassium channel. The compounds are useful for the treatment and prevention of diseases and disorders affected by the activity or regulation of potassium channels. One such condition is a seizure disorder.

Description

칼륨 채널 조절제로서 4-(Ｎ-아자사이클로알킬)아닐리드 유도체 {Derivatives of 4-(N-Azacycloalkyl) Aniilides as Potassium Channel Modulators}Derivatives of 4- (N-Azacycloalkyl) Aniilides as Potassium Channel Modulators}

관련출원의 참조Reference to Related Application

본 출원은 2006년 8월 23일자로 출원된 미국 임시출원 제 60/839,941호의 출원일 이익을 주장하는, 2007년 8월 22일 출원된 미국 출원 제 11/894,877호의 일부계속출원이며, 이들 각각의 전체 내용들은 모두 본원에 포함된다.
This application is partly pending application of US Application No. 11 / 894,877, filed August 22, 2007, claiming benefit date of US Provisional Application No. 60 / 839,941, filed August 23, 2006, each of which is incorporated in its entirety. The contents are all incorporated herein.

본 발명은 전위의존성(voltage-gated) 칼륨 채널을 활성화거나 조절하는 새로운 화합물들에 관한 것이다. 상기 화합물들은 칼륨 이온 채널의 조절에 영향을 받는 질병 및 장애의 치료와 예방에 유용하다. 이러한 상태는 발작 장애(seizure disorders)이다.The present invention relates to novel compounds that activate or regulate voltage-gated potassium channels. The compounds are useful for the treatment and prevention of diseases and disorders that are affected by the regulation of potassium ion channels. This condition is seizure disorders.

간질(epilepsy)은 잘 알려진 신경질환이며, 인구의 약 3%에서 발견된다. 간질환자의 대략 30% 정도는 일반적으로 통용되는 치료법에 반응을 하지 않는다. 그러한 불행한 환자들은-전 세계적으로 수 십만의 사람들은 조절되지 않는 발작 및 건강보험, 취업 그리고 운전과 같은 인생의 중요한 부분들에서 그들의 좁은 선택의 폭과 싸워야만 한다.
Epilepsy is a well-known neurological disorder and is found in about 3% of the population. Approximately 30% of people with liver disease do not respond to commonly used therapies. Such unfortunate patients-hundreds of thousands of people around the world have to fight their narrow choices in important parts of their lives such as uncontrolled seizures and health insurance, employment and driving.

레티가빈(N-[2-아미노-4-(4-플로로벤질아미노)페닐]카르밤산, 에틸 에스터) (Retigabine(N-[2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenyl]carbamic acid, ethyl ester))(U.S. Patent No. 5,384,330)는 발작 장애의 효과적인 처리임을 알아냈고 또한 고통을 치료하는데 유용함을 알아냈다. 레티가빈은 특히 약물불응성(drug-refractory) 타입의 간질 형태에 특히 효과적임을 알아냈다(문헌[Bialer, M. et al., Epilepsy Research 1999, 34, 1-4 1; Blackburn-Munro and Jensen, Eur . J. Pharmacol . 2003, 460, 109-116; Wickenden, A.D. et al ., Expert Opin . Tlier . Patents , 2004, 14(4)]).
Retigabine (N- [2-amino-4- (4-fluorobenzylamino) phenyl] carbamic acid, ethyl ester) (Retigabine (N- [2-amino-4- (4-fluorobenzylamino) phenyl] carbamic acid, ethyl ester)) (US Patent No. 5,384,330) has been found to be an effective treatment of seizure disorders and has also been found useful in treating pain. Retigabine has been found to be particularly effective for epileptic forms of drug-refractory type (Bialer, M. et al., Epilepsy Research 1999, 34, 1-4 1; Blackburn-Munro and Jensen, Eur . J. Pharmacol . 2003, 460, 109-116; Wickenden, AD et al ., Expert Opin . Tlier . Patents , 2004, 14 (4)].

간질의 유전적 형태인, "양성 가족성 신생아 경련(Benign familial neonatal convulsions)"은 KCNQ2l3 채널의 돌연변이와 관련이 있다. (문헌 [Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N.A., et al ., Nat . Genet . 1998, 18, 25-29; Charlier, C. et al ., Nat . Genet . 1998, 18, 53-55; Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398]). 뒤이은 연구로 레티가빈 활성의 한가지 중요한 부위는 KCNQ2/3 채널임을 밝혀냈다. (문헌 [Wickenden, A.D. et a1 .,11 r1Q1 . Pharmacol. 2000, 58,591-600; Main, M.J. et al ., Ma ! Pharmcol . 2000, 58, 253-62]). 레티가빈은 KCNQ2/3 채널의 활성화 게이트에 결합하는 작용기작으로 휴지막 전위(resting membrane potential)에서 채널의 전기전도도를 증가시키는 것을 보여준다. [Wuttke, T.V., et al ., Mal . Pharmacol . 2005.] 추가로, 레티가빈은 뉴런의 M흐름을 증가시키고 KCNQ2/3 채널의 통로가 열릴 가능성을 증가시키는 것을 보여준다. [Delmas, P. and Brown, D.A. Nat . Rev5NeuroSci ., vol . 6, 2005, 850-62; Tatulian, L. and Brown, D.A., J. Physaol ,, (2003) 549, 57-63].
The genetic form of epilepsy, "Benign familial neonatal convulsions," is associated with mutations in the KCNQ2l3 channel. (Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, NA, et al ., Nat . Genet . 1998, 18, 25-29; Charlier, C. et al ., Nat . Genet . 1998, 18, 53-55; Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398]. Subsequent research revealed that one important site of retigabine activity is the KCNQ2 / 3 channel. (Wickenden, AD et a1 ., 11 r1Q1 . Pharmacol. 2000, 58,591-600; Main, MJ et al ., Ma ! Pharmcol . 2000, 58, 253-62]. Retigabine is a mechanism that binds to the activation gate of the KCNQ2 / 3 channel and shows an increase in the electrical conductivity of the channel at the resting membrane potential. Wuttke, TV, et al ., Mal . Pharmacol . 2005. ] In addition, retigabine has been shown to increase the M flow of neurons and increase the likelihood of opening of channels of KCNQ2 / 3 channels. Delmas, P. and Brown, DA Nat . Rev 5 NeuroSci ., Vol . 6, 2005, 850-62; Tatulian, L. and Brown, DA, J. Physaol ,, (2003) 549, 57-63].

치료에 가장 저항력이 있는 발작 타입은 소위 "복합 부분 발작(complex partial seizure)"으로 불리는 것이다. 레티가빈은 앞서 언급한 약물불응성 간질을 포함한 몇가지 발작 형태에 효과적이다. 레티가빈의 넓은 작용범위와 그것의 독특한 분자 메카니즘 때문에, 레티가빈은 치료에 저항력이 있는 복합 부분 발작을 포함한 몇 가지 발작성 타입의 치료에 효과가 있을 것으로 기대된다. ]Porter, R. J., Nohria, V., and Rundfeldt, C., Neurotherapeutics , 2007, vol. 4, 149-154].
The most resistant type of treatment is called so-called "complex partial seizure". Retigabine is effective for several types of seizures, including the aforementioned drug-resistant epilepsy. Because of its wide range of action and its unique molecular mechanism, retigabine is expected to be effective in the treatment of several seizure types, including complex partial seizures that are resistant to treatment. Porter, RJ, Nohria, V., and Rundfeldt, C., Neurotherapeutics , 2007, vol. 4, 149-154.

칼륨 채널 개시자로서 레티가빈의 평가는 칼륨 이온 채널을 여는데 영향을 미칠 수 있거나 조절할 수 있는 레티가빈과 구조적으로 유사한 다른 화합물들에 대한 연구에 영향을 미쳤다. The evaluation of retigabine as a potassium channel initiator has influenced the study of other compounds that are structurally similar to retigabine that can influence or regulate the opening of potassium ion channels.

아래에 보여지는 레티가빈보다 우수한 칼륨 채널 조절 화합물, 벤질 아민 유도체를 설계하기위한 노력으로, 본 발명자는 아래의 화학식 IA 구조의 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체, 특히, 파라-N-(1,2,3,4-테트라하이드로) 이소퀴놀릴 아닐리드(para-.N-(1,2,3,4-tetrahydro) isoquinolyl anilides) 및 카바메이트(carbamates), 그리고 그들의 몇 가지 황 유사체(sulfur analogues)의 시리즈에서 놀랍고 이례적으로 기대할만한 특성을 발견하였다.In an effort to design a potassium channel modulating compound, a benzyl amine derivative, which is superior to retigabine shown below, the present inventors have described tetrahydroisoquinoline derivatives of the formula IA structure below, in particular, para-N- (1,2,3 In a series of, 4-tetrahydro) isoquinolyl anilide (para-.N- (1,2,3,4-tetrahydro) isoquinolyl anilides) and carbamates, and several sulfur analogues thereof We have found some surprising and unusually expected properties.

Figure pct00001

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이러한 테트라하이드로퀴놀린 유도체는, 물론 벤질의 질소가 페닐 고리에 축합된 두번째 고리의 한 부분이기 때문에 특별한 구조에 제한적인 벤질 아민이다. 게다가, 본 발명자는 레티가빈의 첫 번째 아미노 그룹이 할로겐(halogen), CrC3 알킬, OC~-C3 알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 치환기로의 치환은 놀랍고 바람직한 특성을 제공한다는 것을 또한 발견하였다.
Such tetrahydroquinoline derivatives are, of course, benzyl amines, which are limited to particular structures because the nitrogen of benzyl is part of the second ring condensed on the phenyl ring. In addition, the inventors have also found that substitution of the first amino group of retigabine with substituents such as halogen, CrC 3 alkyl, OC-C 3 alkyl, and trifluoromethyl provides surprising and desirable properties. It was.

따라서, 일 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물을 제공하거나 포함하며Thus, in one embodiment, the present invention provides or includes a compound of Formula IA

Figure pct00002
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상기 R1 및 R2, 는 각각, H, CN, 할로겐, CH2CN, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6 알킬, C(=O)C1-C6 알킬; NH2, NH-C1-C6 알킬; N(CrC6 알킬)-C1-C6 알킬, NHC(=O)C1-C6 알킬, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, C(=O)NH2-C1-C6 알킬, SO2NH2, NHSO2-C1-C6 알킬; C(=O)OC1-C6 알킬, OC(=O)C1-C6 알킬, OC1-C6 알킬, SC1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (CH2)mC3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알케닐, (CH2)mC3-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, Ar, (CH2)티에닐, (CH2)m퓨릴(CH2)m이미다졸릴, (CH2)m피라질, (CH2)m옥사졸릴, (CH2)m이소옥사졸릴, (CH2)m티아졸릴, (CH2)m이소티아졸릴, (CH2)m페닐, (CH2)m피롤릴, (CH2)m피리딜, 또는 (CH2)m피리미딜이며, 사이클로알킬 과 상기 사이클로알케닐 그룹은 선택적으로 0, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하며, 그리고 이들은 선택적으로 아래에 서술된 바와 같이 치환되며; 상기 m은 0, 1, 또는 2이고, Ar은 독립적으로 N, 0, 및 S로부터 선택된 1- 4 고리 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 10개의 원소를 갖는 단일(mono-) 또는 두 개의 고리구조의(bicyclic) 방향족기이며; 또는 RI 및 R2는, 그들이 부착된 탄소 원자 고리에 같이 5- 또는 6- 원자 축합고리를 형성하며, 고리는 포화, 불포화 또는 방향족이며, 이들은 선택적으로 0, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하며, 이들은 아래에 서술된 바와 같이 선택적으로 치환되고; R`은 H, 할로겐, 페닐, 2-(N,N-다이메틸아미노)에틸(2-(N,N-dimethylamino)ethyl), CF3, OCF3-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬; R3 및 R4는 독립적으로 H, CN, 할로겐, CF3, OCF3, OC1-C3 알킬, 또는 C1-C6 알킬; X= O 또는 S; Y 는 O 또는 S; q = 1 또는 제로(zero); R5는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr 또는 (CHR6)CH2Ar 이고, 상기 w = 제로(zero), 1, 2, 또는 3, Ar 는 독립적으로 N, 0, 및 S로부터 선택된 1- 4 고리 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 10개의 원소를 갖는 단일(mono-) 또는 두개의 고리구조의(bicyclic) 방향족기이며; R6 는 H 또는 C1-C3 알킬; 상기 모든 사이클로알킬 및 사이클로알케닐기는 N, 0, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 고리 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며; R1, R2, R', R3, R4, R5, R6, 및 Ar에 있는 모든 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아키닐, 아릴, 및 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬, 할로겐, CN, OH, OMe, OEt, CN, CH2F, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 그리고 추가적으로 상기 모든 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 카보닐기로 치환된다. 이와 같은 화합물들은 칼륨 채널 활성제(activators) 또는 조절제(modulators)이다.
R 1 and R 2 , are H, CN, halogen, CH 2 CN, OH, NO 2 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CF 2 CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, C (= O) C 1 -C 6 alkyl; NH 2 , NH-C 1 -C 6 alkyl; N (CrC 6 alkyl) -C 1 -C 6 alkyl, NHC (= 0) C 1 -C 6 alkyl, C (= 0) N (CH 3 ) 2 , C (= 0) N (Et) 2, C (═O) NH 2 , C (═O) NH 2 -C 1 -C 6 alkyl, SO 2 NH 2 , NHSO 2 -C 1 -C 6 alkyl; C (= 0) OC 1 -C 6 alkyl, OC (= 0) C 1 -C 6 alkyl, OC 1 -C 6 alkyl, SC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, (CH 2 ) m C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, (CH 2 ) m C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Ar, (CH 2 ) thienyl, (CH 2 ) m furyl (CH 2 ) m imidazolyl, (CH 2 ) m pyrazil, (CH 2 ) m oxazolyl, (CH 2 ) m isoxazolyl, (CH 2 ) m thiazolyl, (CH 2 ) m isothiazolyl, (CH 2 ) m phenyl, (CH 2 ) m pyrrolyl, (CH 2 ) m pyridyl, or (CH 2 ) m pyrimidyl, cycloalkyl and The cycloalkenyl group optionally comprises one or two heteroatoms independently selected from 0, N, and S, and these are optionally substituted as described below; M is 0, 1, or 2, and Ar is a mono- or two ring having 5 to 10 elements, optionally including 1-4 ring heteroatoms independently selected from N, 0, and S Bicyclic aromatic groups; Or R I and R 2 form a 5- or 6-membered condensed ring as to the carbon atom ring to which they are attached, the ring being saturated, unsaturated or aromatic, which are optionally selected independently from 0, N, and S One or two heteroatoms, which are optionally substituted as described below; R` is H, halogen, phenyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl (2- (N, N-dimethylamino) ethyl), CF 3 , OCF 3 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkyl ; R 3 and R 4 are independently H, CN, halogen, CF 3 , OCF 3 , OC 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 6 alkyl; X = O or S; Y is O or S; q = 1 or zero; R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 Cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar Or (CHR 6 ) CH 2 Ar, wherein w = zero, 1, 2, or 3, Ar is 5 to optionally including 1-4 ring heteroatoms independently selected from N, 0, and S Mono- or bicyclic aromatic groups having 10 elements; R 6 is H or C 1 -C 3 alkyl; All said cycloalkyl and cycloalkenyl groups optionally comprise one or two ring heteroatoms independently selected from N, 0, and S; R 1 , R 2 , R ', R 3 , R 4 , R 5 , All of the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, alkynyl, aryl, and heteroaryl groups in R 6 , and Ar are C 1 -C 3 alkyl, halogen, CN, Optionally substituted with one or two substituents independently selected from OH, OMe, OEt, CN, CH 2 F, and trifluoromethyl; And additionally all of the cycloalkyl and heterocycloalkyl groups are optionally substituted with carbonyl groups. Such compounds are potassium channel activators or modulators.

기본적으로 화학식 IA의 다양한 모든 조합들이 본 발명에 의해 제공된다.
Basically all the various combinations of formula (IA) are provided by the present invention.

다른 실시예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제 및 다음에 기재된 것 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공하거나 포함한다: 약학적으로 유효한 양의 화학식 IA 화합물, 화학식 IA 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 IA 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 및 화학식 IA 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터.
In another embodiment, the present invention provides or includes a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent and at least one of the following: pharmaceutically effective amount of a compound of Formula IA, a compound of Formula IA Acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates of compounds of formula IA, and pharmaceutically acceptable esters of compounds of formula IA.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제, 소아용(pediatric) 시럽, 및 다음에 기재된 것 중 적어도 하나를 포함하는 소아의 약학적 조성물을 제공하거나 포함한다: 화학식 IA 화합물의 약학적으로 유효한 양, 화학식 IA 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 IA 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터 및 화학식 IA 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화합물.
In another embodiment, the present invention provides or includes a pediatric pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, a pediatric syrup, and at least one of the following: A pharmaceutically effective amount, a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula IA, a pharmaceutically acceptable ester of a compound of formula IA and a pharmaceutically acceptable solvate of a compound of formula IA.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제 및 다음에 기재된 것 중 적어도 하나를 포함하는 소아용 약제학적 용도로 적합한 씹어먹을 수 있는(chewable) 정제를 제공하거나 포함한다; 화학식 IA 화합물의 약학적으로 허용가능한 양, 화학식 IA 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 IA 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 및 화학식 IA 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터.
In yet another embodiment, the present invention provides or includes a chewable tablet suitable for pediatric pharmaceutical use comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent and at least one of the following; A pharmaceutically acceptable amount of a compound of formula IA, a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula IA, a pharmaceutically acceptable solvate of a compound of formula IA, and a pharmaceutically acceptable ester of a compound of formula IA.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 화학식 IA 화합물, 또는 이들의 염 또는 에스터 또는 용매화합물을 필요로 하는 환자들에게 이를 투여하는 것을 포함하는, 활성 전위의존성 칼륨 채널에 의해 영향을 받는 질병 또는 장애를 예방하거나 치료하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the invention is effected by an action potential dependent potassium channel comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutically effective amount of a compound of Formula IA, or a salt or ester or solvate thereof Provide or provide a method for preventing or treating a disease or disorder.

본 발명은 본 발명의 화합물들의 모든 토토머(tautomers) 및 염을 포함한다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물들의 하나 또는 그 이상의 원자들이 방사성 동위원소로 치환된 화합물들을 모두 포함한다.
The present invention includes all tautomers and salts of the compounds of the present invention. The invention also encompasses all compounds in which one or more atoms of the compounds of the invention are substituted with radioisotopes.

본 발명은 상기 화학식 IA의 NH-C(=X)-(Y)q R5 이 다음에 해당하는 화합물을 제공하거나 포함한다: NHC(=O)R5, NHC(=O)OR5, NHC(=S)R5, NHC(=S)SR5, NHC(=S)OR5, 및 NHC(=O)SR5.
The present invention provides or includes compounds wherein NH—C (═X) — (Y) q R 5 of Formula IA is: NHC (═O) R 5, NHC (═O) OR 5 , NHC (= S) R 5 , NHC (= S) SR 5 , NHC (= S) OR 5 , and NHC (= O) SR 5 .

따라서, 일 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 NH-C(=X)-(Y)q R5 가 NHC(=O)R5인 화합물을 제공하거나 포함한다.
Thus, in one embodiment, the present invention provides or includes a compound wherein NH-C (= X)-(Y) q R 5 of Formula (IA) is NHC (= 0) R 5 .

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 NH-C(=X)-(Y)q R5 가 NHC(=S)R5인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a compound wherein NH-C (= X)-(Y) q R 5 of Formula (IA) is NHC (= S) R 5 .

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 NH-C(=X)-(Y)q R5 가 NHC(=S)SR5인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a compound wherein NH-C (= X)-(Y) q R 5 of Formula (IA) is NHC (= S) SR 5 .

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 NH-C(=X)-(Y)q R5 가 NHC(=O)OR5.인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a compound wherein NH—C (═X) — (Y) q R 5 of Formula (IA) is NHC (═O) OR 5 .

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 NH-C(=X)-(Y)q R5 가 NHC(=S)OR5인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a compound wherein NH-C (= X)-(Y) q R 5 of Formula (IA) is NHC (= S) OR 5 .

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 NH-C(=X)-(Y)q R5 가 NHC(=O)SR5인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a compound wherein NH-C (═X) — (Y) q R 5 of Formula (IA) is NHC (═O) SR 5 .

다른 일반적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 q 는 제로(zero)이고, R5는 C1-C6알킬, 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another general embodiment, the present invention provides or includes compounds wherein q in formula IA is zero and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl. .

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 가 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 'of Formula (IA) is hydrogen, methyl, ethyl, or halogen.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'는 페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R ′ in Formula (IA) is phenyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 가 OC1-C3 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R ′ in Formula IA is OC 1 -C 3 alkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 가 2-다이메틸아미노에틸(2-dimethylaminoethyl)인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 'of Formula (IA) is 2-dimethylaminoethyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 는 수소인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R ′ in Formula IA is hydrogen.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R ′ in Formula IA is halogen.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 는 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R ′ in Formula (IA) is methyl or ethyl.

다른 하위 실시예에서, R1은 아래 보이는 바와 같이 위치한다.In another subembodiment R 1 is located as shown below.

Figure pct00003

Figure pct00003

다른 하위 실시예에서, R1은 아래 보이는 바와 같이 위치한다.In another subembodiment R 1 is located as shown below.

Figure pct00004
Figure pct00004

다른 하위 실시예에서, R1은 아래 보이는 바와 같이 위치한다.In another subembodiment R 1 is located as shown below.

Figure pct00005

Figure pct00005

다른 하위 실시예에서, R1은 아래 보이는 바와 같이 위치한다.In another subembodiment R 1 is located as shown below.

Figure pct00006

Figure pct00006

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 화합물을 제공하거나 포함한다.In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound of the structure shown below.

Figure pct00007

Figure pct00007

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 화합물을 제공하거나 포함한다.In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound of the structure shown below.

Figure pct00008

Figure pct00008

더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R5 가 C5-C6 알킬 또는 (CH2)C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In an even more particular sub-embodiment, the present invention R 5 is of the structure shown below, provide a C 5 -C6 alkyl, or (CH 2) C 5 -C 6 cycloalkyl, or compounds containing.

Figure pct00009

Figure pct00009

다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R5 가 C5-C6 알킬 또는 (CH2)WC5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 5 of the structure shown below is C 5 -C 6 alkyl or (CH 2 ) W C 5 -C 6 cycloalkyl.

Figure pct00010

Figure pct00010

다른 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R3 및 R4 가 독립적으로 수소, 메틸 또는 메톡시인 화합물을 제공하거나 포함한다.In another specific sub-example, the present invention provides or includes compounds wherein R 3 and R 4 of the structure shown below are independently hydrogen, methyl or methoxy.

Figure pct00011

Figure pct00011

더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R3 및 R4 가 독립적으로 수소, 메틸 또는 메톡시이고, R5 가 C5-C6 알킬 또는 (CH2)wC5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In a more specific sub-embodiment, the invention provides that R 3 and R 4 of the structure shown below are independently hydrogen, methyl or methoxy and R 5 is C 5 -C 6 alkyl or (CH 2) w C 5 -C 6 cyclo Provide or include compounds that are alkyl.

Figure pct00012

Figure pct00012

더욱더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R5 가 C5-C6 알킬 또는 (CH2)wC5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In even more specific sub-embodiments, the present invention provides or includes compounds wherein R 5 of the structure shown below is C 5 -C 6 alkyl or (CH 2 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl.

Figure pct00013

Figure pct00013

다른 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R3 및R4가 독립적으로 수소, 메틸 또는 메톡시인 화합물을 제공하거나 포함한다. In another specific sub-example, the present invention provides or includes compounds wherein R 3 and R 4 of the structure shown below are independently hydrogen, methyl or methoxy.

Figure pct00014

Figure pct00014

다른 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R3 및R4가 독립적으로 수소, 메틸 또는 메톡시인 화합물을 제공하거나 포함한다. In another specific sub-example, the present invention provides or includes compounds wherein R 3 and R 4 of the structure shown below are independently hydrogen, methyl or methoxy.

Figure pct00015

Figure pct00015

더욱더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R5 가 C5-C6 알킬 또는 (CH2)w C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In even more specific sub-embodiments, the present invention provides or includes compounds wherein R 5 of the structure shown below is C 5 -C 6 alkyl or (CH 2 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl.

Figure pct00016

Figure pct00016

다른 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R3 및 R4가 각각 H, 메틸, Cl, CF3, OCF3, 또는 메톡시인 화합물을 제공하거나 포함한다.In another specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 3 and R 4 of the structure shown below are each H, methyl, Cl, CF 3 , OCF 3 , or methoxy.

Figure pct00017

Figure pct00017

더욱더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R5 가 C5-C6 알킬 또는 (CH2)w C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In even more specific sub-embodiments, the present invention provides or includes compounds wherein R 5 of the structure shown below is C 5 -C 6 alkyl or (CH 2 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl.

Figure pct00018

Figure pct00018

다른 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R3 및 R4가 각각 H, 메틸, Cl, CF3, OCF3, 또는 메톡시인 화합물을 제공하거나 포함한다.In another specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 3 and R 4 of the structure shown below are each H, methyl, Cl, CF 3 , OCF 3 , or methoxy.



더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R이 C5-C6 알킬 또는(CH2) CS-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In an even more particular sub-embodiment, the present invention is of the structure shown below R C 5 -C 6 alkyl or (CH 2) C S -C 6 Provide or include compounds that are cycloalkyl.

Figure pct00020

Figure pct00020

다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R5 가 CS-C6 알킬 또는 (CH2) C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In another more specific subembodiment, the present invention provides a structure wherein R 5 is C S -C 6 Alkyl or (CH 2 ) C 5 -C 6 Provide or include compounds that are cycloalkyl.

Figure pct00021

Figure pct00021

또다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R5 가 (CH3)Ar 또는 C3-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 5 of the structure shown below is (CH 3 ) Ar or C 3 -C 6 alkyl.

Figure pct00022

Figure pct00022

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R3 및 R4가 독립적으로 H, 메틸, Cl, CF3, OCF3, 또는 메톡시인 화합물을 제공하거나 포함한다.In another subembodiment, the invention provides or includes compounds wherein R 3 and R 4 of the structure shown below are independently H, methyl, Cl, CF 3 , OCF 3 , or methoxy.

Figure pct00023

Figure pct00023

더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 R3 및 R4가 각각 H, 메틸, Cl, CF3, OCF3, 또는 메톡시이고, R5 가 (CH2)wAr 또는 C3-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In a more specific sub-embodiment, the present invention provides that R 3 and R 4 are each H, methyl, Cl, CF 3 , OCF 3 , or methoxy, R 5 Or provides a compound wherein is (CH 2 ) w Ar or C 3 -C 6 alkyl.

Figure pct00024

Figure pct00024

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R5 가 (CH2)wAr 또는 C3-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In another subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 5 of the structure shown below is (CH 2 ) w Ar or C 3 -C 6 alkyl.

Figure pct00025

Figure pct00025

또 다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 아래 보이는 구조의 R3 및 R4가 독립적으로 H, 메틸, Cl, CF3, OCF3, 또는 메톡시이고, R5가 (CH2)wAr 또는 C3-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.In another more specific subembodiment, the present invention provides that R 3 and R 4 of the structure shown below are independently H, methyl, Cl, CF 3 , OCF 3 , or methoxy, and R 5 is (CH 2 ) w Ar Or C 3 -C 6 alkyl.

Figure pct00026

Figure pct00026

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R2가 H인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 2 in formula (IA) is H.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R2 가 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 2 of formula (IA) is halogen.

다른, 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R2 가 Cl 또는 F인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another, more specific sub-embodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 2 of Formula (IA) is Cl or F.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R2 가 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 2 of Formula (IA) is trifluoromethyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R3 및 R4 가 독립적으로 H, Cl, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 3 and R 4 of Formula (IA). Or independently provides a compound wherein H is Cl, methyl, ethyl, trifluoromethyl or methoxy.

다른, 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 q가 제로(zero)이고, R3 및 R4 가 Cl, 에틸, 메톡시 또는 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another, more specific sub-embodiment, the present invention provides or includes compounds wherein q in Formula IA is zero and R 3 and R 4 are Cl, ethyl, methoxy or methyl.

다른, 더욱 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 q가 제로(zero)이고, R3 및 R4 가 모두 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another, more specific embodiment, the present invention provides or includes compounds wherein q in Formula IA is zero and R 3 and R 4 are both methyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 가 메틸, 할로겐 또는 H이고; R3 및 R4 가 각각 H, Cl, 에틸, 메톡시 또는 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'is methyl, halogen or H; Provide or include compounds wherein R 3 and R 4 are each H, Cl, ethyl, methoxy or methyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 가 메톡시이고; R3 및 R4 가 독립적으로 H, Cl, 에틸, 메톡시 또는 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides that R 'of formula (IA) is methoxy; Provide or include compounds wherein R 3 and R 4 are independently H, Cl, ethyl, methoxy or methyl.

다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 가 H이고; R3 및 R4 가 각각 H, Cl, 에틸 또는 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'is H; Provide or include compounds wherein R 3 and R 4 are each H, Cl, ethyl or methyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R이 H, q는 제로(zero), 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another sub-embodiment, the present invention provides compounds wherein R in Formula IA is H, q is zero, and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl Provide or include.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'가 H; q는 1; Y는 0; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'is H; q is 1; Y is 0; And R 5 is or comprises a compound that is C 1 -C 6 alkyl or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'가 H; q는 1; Y는 S; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'is H; q is 1; Y is S; And R 5 provides or comprises a compound that is C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.

더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 및 R2 가 H 이고, R5 는 C1-C6 알킬 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific sub-embodiment, the invention provides or comprises a compound wherein R ′ and R 2 of Formula IA are H and R 5 is C 1 -C 6 alkyl or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl do.

더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 및 R2 가 H 이고, R5 는 Ar, (CHRs)wAr, CH2(CHR6)wAr,또는 (CHR6)wCH2Ar인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'and R 2 are H and R 5 is Ar, (CHRs) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Provide or include a compound that is Ar.

더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 및 R2 가 H 이고, R5 는 (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2 (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'and R 2 are H and R 5 is (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C Or provide a compound that is 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 및 R2 가 H 이고, R5 는 CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬 또는 CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'and R 2 are H and R 5 is CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl or CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl Provide or include a phosphorus compound.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'가 할로겐이고; R3 및 R4 가 H, Cl, 에틸 또는 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'is halogen; Provide or include compounds wherein R 3 and R 4 are H, Cl, ethyl or methyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'가 Cl 또는 F이고; R3 및 R4 는 H, Cl, 에틸 또는 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'is Cl or F; R 3 and R 4 provide or include compounds which are H, Cl, ethyl or methyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'가 Cl 또는 F이고; R3 및 R4 는 H, Cl, 에틸 또는 메틸; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'is Cl or F; R 3 and R 4 are H, Cl, ethyl or methyl; And R 5 is or comprises a compound that is C 1 -C 6 alkyl or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'가 선택적으로 치환된 페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R ′ in Formula IA is optionally substituted phenyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'가 선택적으로 치환된 1-페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 'of Formula (IA) is optionally substituted 1-phenyl.

다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 가 선택적으로 치환된 4-페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 'of Formula (IA) is optionally substituted 4-phenyl.

다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R' 가 페닐로 선택적으로 치환되고, 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds wherein R 'of Formula (IA) is optionally substituted with phenyl and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl Provide or include.

다른 더욱 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 NH-C1-C6알킬, N(C1-C6 알킬 )-C1-C6 알킬, C(=O)NH-C1-C6 알킬, NH-C(=O)C1-C6 알킬; O-C1-C6 알킬, C(=O)-C1-C6 알킬, C(=O)-OC1-C6 알킬, or OC(=O)C1-C6 알킬; R' 은 페닐로 선택적으로 치환되고, 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific embodiment, the invention provides that R 1 of formula IA is NH-C 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) -C 1 -C 6 Alkyl, C (═O) NH—C 1 -C 6 alkyl, NH—C (═O) C 1 -C 6 alkyl; OC 1 -C 6 alkyl, C (═O) —C 1 -C 6 alkyl, C (═O) -OC 1 -C 6 alkyl, or OC (═O) C 1 -C 6 alkyl; R ′ is optionally substituted with phenyl, and R 5 provides or comprises a compound wherein C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'가 H, 메틸 또는 에틸; 그리고 R1 은 NH-C1-C6 알킬, N(C1-C5 알킬 )-C1-C6 알킬, C(=O)NH-C1-C6 알킬, 또는 NH-C(=O)C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'is H, methyl or ethyl; And R 1 is NH-C 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 5 alkyl) -C 1 -C 6 alkyl, C (═O) NH-C 1 -C 6 alkyl, or NH-C (= O) Provide or comprise a compound that is C 1 -C 6 alkyl.

또 다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'가 H, 메틸 또는 에틸; 그리고 R1 은 C(=O)OC1-C6 알킬, OC(=O)C1-C6 알킬, 또는 OC1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 'is H, methyl or ethyl; And R 1 provides or comprises a compound that is C (═O) OC 1 -C 6 alkyl, OC (═O) C 1 -C 6 alkyl, or OC 1 -C 6 alkyl.

다른 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 H, 메틸, 메톡시, 또는 할로겐이고, R'이 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 1 of Formula IA is H, methyl, methoxy, or halogen, and R ′ is methyl or ethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 H, 메틸, 메톡시, 또는 할로겐이고, R'이 페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 1 of Formula IA is H, methyl, methoxy, or halogen, and R ′ is phenyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 H, 메틸, 메톡시, 또는 할로겐이고, R'이 F인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 1 of Formula IA is H, methyl, methoxy, or halogen and R ′ is F.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 메톡시, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 또는 메톡시에틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 of Formula (IA) is methoxy, methoxymethyl, ethoxyethyl, or methoxyethyl.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 메톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 메톡시에틸; R2 는 H, 메틸, 또는 할로겐; 그리고 R3 는 메틸 또는 Cl인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 1 is methoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl or methoxyethyl; R 2 is H, methyl, or halogen; And R 3 provides or comprises a compound that is methyl or Cl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 4-페닐로 선택적으로 치환되고, R2 is H, 메틸, 메톡시 또는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 1 of Formula (IA) is optionally substituted with 4-phenyl and R 2 is H, methyl, methoxy or halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'이 CF3 또는 C1-C3 알킬, 그리고 R2 는 H, 메틸, 메톡시 또는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 'of Formula (IA) is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl, and R 2 is H, methyl, methoxy or halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'이 메톡시, 그리고 R2 는 수소, 메틸, 메톡시 또는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 'of Formula (IA) is methoxy and R 2 is hydrogen, methyl, methoxy or halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R'이 2-다이메틸아미노 에틸(2-dimethylamino ethyl), 그리고 R2 는 H, 메틸, 메톡시,또는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 'of formula IA is 2-dimethylamino ethyl, and R 2 is H, methyl, methoxy, or halogen. .

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 q는 제로(zero), R2 는 H, 메틸, 메톡시, 또는 할로겐, R' 는 1-페닐로 선택적으로 치환되고; 그리고 R3 및 R4 는 H, Cl, 에틸 또는 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein q is zero, R 2 is H, methyl, methoxy, or halogen, R 'is optionally substituted with 1-phenyl; And R 3 and R 4 provide or comprise a compound which is H, Cl, ethyl or methyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 q는 제로(zero), R2 는 H, 메틸, 메톡시 또는 할로겐, R' 는 4-페닐로 선택적으로 치환되고; 그리고 R3 및 R4는 H, Cl, 에틸 또는 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein q is zero, R 2 is H, methyl, methoxy or halogen, R 'is optionally substituted with 4-phenyl; And R 3 and R 4 provide or comprise a compound which is H, Cl, ethyl or methyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 q는 제로(zero), R2 는 H, 메틸, 메톡시 또는 할로겐, R' 는 CF3 또는 C1-C3 알킬; 그리고 R3 및 R4 는 H, Cl, 에틸 또는 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein q is zero, R 2 is H, methyl, methoxy or halogen, R 'is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl; And R 3 and R 4 provide or comprise a compound which is H, Cl, ethyl or methyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 q는 제로(zero), R2 는 H, 메틸, 메톡시 또는 할로겐, R' 는 메톡시; 그리고 R3 및 R4 는 H, Cl, 에틸 또는 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein q is zero, R 2 is H, methyl, methoxy or halogen, R 'is methoxy; And R 3 and R 4 provide or comprise a compound which is H, Cl, ethyl or methyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 q는 제로(zero); R' 는 (2-다이메틸아미노)에틸((2-dimethylamzno) ethyl); R2 는 H, 메틸, 메톡시 또는 할로겐; 그리고 R3 및 R4 는 H, Cl, 에틸 또는 메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA), wherein q is zero; R 'is (2-dimethylamino) ethyl ((2-dimethylamzno) ethyl); R 2 is H, methyl, methoxy or halogen; And R 3 and R 4 provide or comprise a compound which is H, Cl, ethyl or methyl.

더 구체적인 하위-일반적인 실시예에서, 본 발명은 아래의 화학식 IA-1의 화합물을 제공하거나 포함한다. In a more specific sub-general embodiment, the present invention provides or includes a compound of formula (IA-1) below.

Figure pct00027

Figure pct00027

다른 더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 아래의 화학식 IA-2의 화합물을 제공하거나 포함한다. In another more specific embodiment, the present invention provides or includes a compound of formula (IA-2) below.

Figure pct00028

Figure pct00028

다른 더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 아래의 화학식 IA-3의 화합물을 제공하거나 포함한다. In another more specific embodiment, the present invention provides or includes a compound of formula (IA-3) below.

Figure pct00029

Figure pct00029

다른 더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 아래의 화학식 IA-4의 화합물을 제공하거나 포함한다. In another more specific embodiment, the present invention provides or includes a compound of formula (IA-4) below.

Figure pct00030

Figure pct00030

다른 더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 아래의 화학식 IA-5의 화합물을 제공하거나 포함한다. In another more specific embodiment, the present invention provides or includes a compound of Formula (IA-5) below.

Figure pct00031

Figure pct00031

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2 또는 화학식 IA-3의 R2 가 H, 알킬, 또는 할로겐; 그리고 R5 가 C1-C6 알킬, (CHR6)C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)WCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)C3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention provides that R 2 of formula (IA-2) or formula (IA-3) is H, alkyl, or halogen; And R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) W CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) C 3 -C 6 Provide or include compounds that are cycloalkyl.

더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 화학식 IA-3의 R1 이 (CH2),C3-C6 사이클로알킬; R2 는 H, 알킬, 또는 할로겐; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific sub-embodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1) or (IA-3), wherein R 1 is (CH 2 ), C 3 -C 6 cycloalkyl; R 2 is H, alkyl, or halogen; And R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C Or comprises a compound that is 6 cycloalkyl.

다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 화학식 IA-3의 R1 이 메톡시, 메톡시메틸, 또는 메톡시에틸; R2 이 H, 알킬, 또는 할로겐; 그리고 R5 이 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C5 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1) or (IA-3), wherein R 1 is methoxy, methoxymethyl, or methoxyethyl; R 2 is H, alkyl, or halogen; And R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 5 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3- C 6 Provide or include compounds that are cycloalkyl.

또다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides that R 5 of formula (IA-2) is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 include (CHR 6) w C 3 -C 6 cycloalkyl provides a compound or.

또다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R5 가 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)CH2Ar인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides compounds wherein R 5 of Formula IA-2 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) CH 2 Ar. Or include.

또다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA.-2의 R5 가 CR6-CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, or C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 5 of Formula IA.-2 Is CR 6 -CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 Provide or include a compound that is -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.

또다른 더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R2 및 R' 가 H; R3 is 메틸; 그리고 R5 가 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)CH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)C3-C5 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-3), wherein R 2 and R ′ are H; R 3 is methyl; And R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) C 3 -C 5 Provide or include compounds that are cycloalkyl.

더욱더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 H, F, Cl, Br, 메톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸 또는 트리플루오로메틸; R3 이 메틸; 그리고 R 은 C4-C6 알킬, (CHR6)wCH2C5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl or trifluoromethyl; R 3 is methyl; And R is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R5 가 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 는 H, F, Cl, Br, 메톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another, more specific sub-embodiment, the invention relates to R 5 of Formula IA-2 Is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 Cycloalkyl; And R 1 Provides or comprises a compound that is H, F, Cl, Br, methoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl or trifluoromethyl.

다른 더더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 이H, F, Cl, Br, 메톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸 또는 트리플루오로메틸; R2 이 H, 메틸 또는 F; R' 이 H 또는 메틸; R3 이 메틸; 그리고 R5 이 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another, more specific sub-embodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 H, F, Cl, Br, methoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl or trifluoromethyl; R 2 This H, methyl or F; R 'is H or methyl; R 3 2 methyl; And R 5 2 C 4 -C 6 Or provides a compound that is alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 일반적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 (CH2)mC3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알케닐, 또는 (CH2)mC3-C6 사이클로알케닐; R' 은 할로겐; 그리고 R3 는 메틸 또는 Cl인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more general embodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 1 is (CH 2 ) m C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 Cycloalkenyl, or (CH 2 ) mC 3 -C 6 cycloalkenyl; R 'is halogen; And R 3 Provides or includes a compound that is methyl or Cl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 RI 이 (CH2)mC3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알케닐, 또는 (CH2)mC3-C6 사이클로알케닐; 그리고 R. 이 F 또는 Cl인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R I is (CH 2 ) m C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, or (CH 2 ) m C 3 − C 6 cycloalkenyl; And provides or comprises a compound wherein R. is F or Cl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R 1 이 메톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸; 또는 메톡시에틸; R2 이 H 또는 F; R3 는 메틸; R4 는 메틸 또는 Cl; 그리고 R5 는 (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐 또는 (CHR6)wAr인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 1 is methoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl; Or methoxyethyl; R 2 is H or F; R 3 is methyl; R 4 is methyl or Cl; And R 5 provides or comprises a compound wherein (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl or (CHR 6 ) w Ar.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 선택적으로 치환된 페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 1 of Formula (IA- 1) is optionally substituted phenyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 메틸, 할로메틸, 에틸 또는 할로에틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 1 of Formula (IA- 1) is methyl, halomethyl, ethyl, or haloethyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R' 이 2-(다이메틸아미노) 에틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 'of Formula IA-1 is 2- (dimethylamino) ethyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R' 이 1-메틸 또는 1-에틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R ′ in Formula IA-1 is 1-methyl or 1-ethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R' 이 1-플루오로, R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 은 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 'is 1-fluoro, R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound which is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R' 이 4-플루오로, R5 이 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 이 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 'is 4-fluoro, R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And provides or comprises a compound wherein R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 (CH2)m이미다졸릴, (CH2)m피라질, (CH2)m 퓨릴, (CH2)m 티에닐, (CH2)m옥사졸릴, (CH2)m이소옥사졸릴, (CH2)m티아졸릴, (CH2)m이소티아졸릴, (CH2)m페닐, (CH2)m피롤릴, (CH2)m피리딜, 또는 (CH2)m피리미딜; 그리고 R2 및 R' 는 H인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific sub-embodiment, the present invention is R 1 of formula IA-1 (CH 2) m imidazolyl, (CH 2) m pyrazyl, (CH 2) m furyl, (CH 2) m thienyl , (CH 2 ) m oxazolyl, (CH 2 ) m isoxazolyl, (CH 2 ) m thiazolyl, (CH 2 ) m isothiazolyl, (CH 2 ) m phenyl, (CH 2 ) m pyrrolyl, (CH 2 ) m pyridyl, or (CH 2 ) m pyrimidyl; And R 2 and R ′ provide or comprise a compound which is H.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 (CH2)m이미다졸릴, (CH2)m피라질, (CH2)m 퓨릴, (CH2)m 티에닐, (CH2)m옥사졸릴, (CH2)m이소옥사졸릴, (CH2)m티아졸릴, (CH2)m이소티아졸릴, (CH2)m페닐, (CH2)m피롤릴, (CH2)m피리딜, 또는 (CH2)m피리미딜; 그리고 R2 및 R' 는 4-페닐로 선택적으로 치환되는 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific sub-embodiment, the present invention is R 1 of formula IA-1 (CH 2) m imidazolyl, (CH 2) m pyrazyl, (CH 2) m furyl, (CH 2) m thienyl , (CH 2 ) m oxazolyl, (CH 2 ) m isoxazolyl, (CH 2 ) m thiazolyl, (CH 2 ) m isothiazolyl, (CH 2 ) m phenyl, (CH 2 ) m pyrrolyl, (CH 2 ) m pyridyl, or (CH 2 ) m pyrimidyl; And R 2 and R ′ provide or comprise a compound optionally substituted with 4-phenyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R'이 CF3 또는 C1-C3 알킬; R5 이 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 이 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 'is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And provides or comprises a compound wherein R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R'는 4-메틸 또는 4-에틸; 그리고 R5 이 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 은 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 'is 4-methyl or 4-ethyl; And R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound which is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R'이 메톡시 또는 에톡시; 그리고 R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 이 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 'is methoxy or ethoxy; And R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And provides or comprises a compound wherein R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R'이 1-페닐로 선택적으로 치환되고; R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 은 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of the general formula (IA-1), wherein R 'is optionally substituted with 1-phenyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound which is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R'이 4-페닐로 선택적으로 치환되고; R5 은 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 이 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of the general formula (IA-1), wherein R 'is optionally substituted with 4-phenyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And provides or comprises a compound wherein R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R'이 CF3 또는 C1-C3 알킬; R5 은 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wCS-C6 사이클로알킬; 그리고 Rl 은 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 'is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C S -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound that is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R'이 4-메틸 또는 4-에틸; R5 은 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 은 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 'is 4-methyl or 4-ethyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound which is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R'이 메톡시 또는 에톡시, R5 이 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)C5-C6 사이클로알킬; 그리고 Rl 이 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 'is methoxy or ethoxy and R 5 is C 4 -C 6 Alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) C 5 -C 6 cycloalkyl; And provides or comprises a compound wherein R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-4의 R1 이 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸; R5 이 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 이 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-4), wherein R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And provides or comprises a compound wherein R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-4의 R2 는 H, F, 또는 메틸; R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6),wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)C5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 은 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-4), wherein R 2 is H, F, or methyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ), w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound which is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R' 은 H인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R ′ in Formula IA-2 is H.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R' 은 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R ′ in Formula IA-2 is halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R' 은 F인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R ′ in Formula IA-2 is F.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R'는 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R ′ in Formula IA-2 is methyl or ethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R'는 메틸 또는 에틸; R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 는 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-2), wherein R 'is methyl or ethyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound that is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R'는 할로겐; R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)C5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 은 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-2), wherein R 'is halogen; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound which is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R'는 H; R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6)C5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 는 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-2), wherein R 'is H; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound that is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R'는 선택적으로 치환된 1-페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R ′ in Formula IA-2 is optionally substituted 1-phenyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R'는 선택적으로 치환된 4-페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R ′ in Formula IA-2 is optionally substituted 4-phenyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R'는 CF3 또는 C1-C3 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R ′ in Formula IA-2 is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R'는 H; R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5--C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)C5-C6 사이클로알킬; 그리고 Rl 는 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-3), wherein R 'is H; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound that is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R'는 F; R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 는 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-3), wherein R 'is F; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound that is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R'는 1-페닐로 선택적으로 치환되고; R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 는 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of the general formula (IA-3), wherein R 'is optionally substituted with 1-phenyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound that is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R'는 4-페닐로 선택적으로 치환되고; R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 는 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of the general formula (IA-3), wherein R 'is optionally substituted with 4-phenyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound that is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R'는 CF3 또는 C1-C3 알킬; R5 는 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬; 그리고 R1 는 H, F, Cl, Br, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-3), wherein R 'is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl; R 5 is C4-C6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; And R 1 provides or comprises a compound that is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 및 R가 독립적으로, H, CN, F, Cl, Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2 CH2OCH3, CH2OCH2CH3; CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 또는 C1-C6 알킬 그리고 R5 는 Cl-C6 알킬 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, 상기 w = 0, 1, 또는 2인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1) wherein R 1 and R are independently H, CN, F, Cl, Br, CH 2 CN, OCH 3 , CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 ; CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CF 2 CF 3 , or C 1 -C 6 alkyl and R 5 are C 1 -C 6 alkyl or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, w Or provides a compound wherein = 0, 1, or 2.

다른 더더욱 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 H, CN, F, Cl, Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 또는 C1-C6 알킬; R2 은 H, F, Cl, 또는 메틸; R3 는 메틸 또는 클로로; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬이고, R6 은 H 또는 메틸이며, w = 1 또는 2인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another, more specific sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1) wherein R 1 is H, CN, F, Cl, Br, CH 2 CN, OCH 3 , CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CF 2 CF 3 , or C 1 -C 6 alkyl; R 2 is H, F, Cl, or methyl; R 3 is methyl or chloro; And R 5 is C 1 -C 6 alkyl or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, R 6 Is H or methyl and provides or comprises a compound wherein w = 1 or 2.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 5 of Formula IA is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar do.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar1인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another sub-embodiment, the invention provides compounds wherein R 5 of Formula IA-2 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar 1 ; Include.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 5 of Formula IA-3 Provides or comprises a compound that is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, 또는 IA-5의 R1 및 R2는 독립적으로, 메틸, 에틸, F, Cl, CF3, 메톡시 또는 메톡시메틸, R' 는 메틸, 그리고 R5는 C4-C6 알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific sub-embodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), (IA-2), (IA-3), (IA-4), or R 1 and R 2 of IA-5, independently, methyl, ethyl, F, Cl, CF 3 , methoxy or methoxymethyl, R 'is methyl, and R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5- Or comprises a compound that is C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R5 는 CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 5 is CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 Or provides a compound that is —C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R5가 할로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 5 of formula (IA) is haloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5가 할로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 5 of formula (IA-1) is haloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R5가 할로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 5 of formula (IA-2) is haloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R5가 할로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 5 of formula (IA-3) is haloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R5가 메톡시 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 5 of formula (IA) is methoxy alkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R5가 시아노 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 5 of Formula (IA) is cyano alkyl.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-4의 R5가 할로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 5 of formula (IA-4) is haloalkyl.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R5가 CH2-사이클로알킬 또는 CH2CH2- 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 5 of formula (IA) is CH 2 -cycloalkyl or CH 2 CH 2 -cycloalkyl.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-4의 R5가 CH2-사이클로알킬 또는 CH2CH2- 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 5 of formula (IA-4) is CH 2 -cycloalkyl or CH 2 CH 2 -cycloalkyl.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-5의 R5가 CH2-사이클로알킬 또는 CH2CH2- 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 5 of formula (IA-5) is CH 2 -cycloalkyl or CH 2 CH 2 -cycloalkyl.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4 가 클로로, 메톡시, 또는 메틸 그리고 R5 는 CH2-사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 3 and R 4 of formula IA-1 are chloro, methoxy, or methyl and R 5 is CH 2 -cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4 가 클로로, 메톡시, 또는 메틸 그리고 R5 는 할로알킬, 하이드록시알킬, 또는 메톡시알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 3 and R 4 of Formula IA-1 are chloro, methoxy, or methyl and R 5 is haloalkyl, hydroxyalkyl, or methoxyalkyl.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4 가 클로로, 메톡시, 또는 메틸 그리고 R5 는 메톡시 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific sub-embodiment, the invention relates to R 3 of formula IA-1 And R 4 is chloro, methoxy, or methyl and R 5 is methoxy alkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R3 및 R4 가 클로로, 메톡시, 또는 메틸 그리고 R5 는 클로로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 3 of Formula IA-2 And R 4 is chloro, methoxy, or methyl and R 5 is chloroalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R3 및 R4 가 클로로, 메톡시, 또는 메틸 그리고 R5 는 메톡시 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 3 of Formula IA-2 And R 4 is chloro, methoxy, or methyl and R 5 is methoxy alkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4 가 모두 메틸 그리고 R5 는 2-(2-할로 사이클로펜틸) 에틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides R 3 of Formula (IA-1) And R 4 is both methyl and R 5 is 2- (2-halocyclopentyl) ethyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4 가 모두 메틸 그리고 R5 는 2-(2-퓨릴) 에틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides R 3 of Formula (IA-1) And R 4 is both methyl and R 5 is 2- (2-furyl) ethyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4 가 모두 메틸 그리고 R5 는 2-(2-테트라하이드로퓨릴) 에틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides R 3 of Formula (IA-1) And R 4 is both methyl and R 5 is 2- (2-tetrahydrofuryl) ethyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4 가 모두 메틸 그리고 R5 는 2-페닐 에틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides R 3 of Formula (IA-1) And R 4 is both methyl and R 5 is 2-phenyl ethyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4 가 모두 메틸 그리고 R5 는 3-페닐 프로필인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides R 3 of Formula (IA-1) And R 4 is both methyl and R 5 is 3-phenyl propyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4 가 모두 메틸 그리고 R5 는 2-페닐 프로필인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides R 3 of Formula (IA-1) And R 4 is both methyl and R 5 is 2-phenyl propyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6) wC3-C6 사이클로알킬; R' 는 할로겐 또는 C1-C3 알킬; 그리고 R1 는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl; R 'is halogen or C 1 -C 3 alkyl; And R 1 provides or comprises a compound that is halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬; R' 는 할로겐 또는 C1-C3 알킬; R2 는 H 또는 할로겐; 그리고 R1 는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides that R 5 of formula (IA-1) is C 1 -C 6 Alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl; R 'is halogen or C 1 -C 3 alkyl; R 2 is H or halogen; And R 1 provides or comprises a compound that is halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)CH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬; R' 는 페닐로 선택적으로 치환되고; R2 는 H 또는 할로겐; 그리고 R1 는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 Cycloalkyl, (CHR 6 ) CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl; R 'is optionally substituted with phenyl; R 2 is H or halogen; And R 1 provides or comprises a compound that is halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C5 사이클로알킬; R' 는 할로겐 또는 C1-C3 알킬; R2 는 H 또는 할로겐; 그리고 Rl 는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 5 cycloalkyl; R 'is halogen or C 1 -C 3 alkyl; R 2 is H or halogen; And R 1 provides or includes a compound that is halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)CH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬; R' 는 할로겐 또는 C1-C3 알킬; 그리고 Rl 는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides that R 5 of formula IA-2 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) CH 2 C 3 -C 6 Cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl; R 'is halogen or C 1 -C 3 alkyl; And R 1 provides or includes a compound that is halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬; R' 는 할로겐 또는 C1-C3 알킬; 그리고 R1 는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention provides that R 5 of formula (IA-3) is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl; R 'is halogen or C 1 -C 3 alkyl; And R 1 provides or comprises a compound that is halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R5 는 CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, or C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 5 is CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 Provide or include a compound that is alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar1인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific sub-embodiment, the invention provides compounds wherein R 5 of Formula (IA) is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar 1 ; Include.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 는 할로알킬; R2 는 H 또는 F; R3 및 R4 는 Cl, 메톡시, 또는 메틸; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)CH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 Is haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 are Cl, methoxy, or methyl; And R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C Or comprises a compound that is 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 는 C1-C3 알킬, 할로겐, 또는 할로알킬; R2 는 H 또는 F; R3 및 R4 는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R5 는 CH2CR6-C3-C6 사이클로알킬, CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C4-C6 알킬, C2-C6 알케닐, or C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula (IA) Is C 1 -C 3 alkyl, halogen, or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 5 is CH 2 CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 4 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl Or include.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 는 C1-C3 알킬, 할로겐, 또는 할로알킬; R2 는 H 또는 F; R3 및 R4 는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R5 는 CH2CR6-C3-C6 사이클로알킬, CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C4-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA- 1 Is C 1 -C 3 alkyl, halogen, or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 5 is CH 2 CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 4 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl Or include.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 는 C1-C3 알킬, 할로겐, or 할로알킬; R2 는 H 또는 F; R3 및 R4 는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R5 는 CH2CR6-C3-C6 사이클로알킬, CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C4-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 Is C 1 -C 3 alkyl, halogen, or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 5 is CH 2 CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 alkenyl -C 6 cycloalkyl, CH 2 (CHR 6) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 4 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 provides -C6 alkynyl the compound or Include.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 는 C1-C3 알킬, 할로겐, 또는 할로알킬; R2 는 H 또는 F; R3 및 R4 는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R5 는 CH2CR6-C3-C6 사이클로알킬, 또는 C2-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA- 1 Is C 1 -C 3 alkyl, halogen, or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 5 provides or comprises a compound that is CH 2 CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 2 -C 6 alkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 는 C1-C3 알킬, 할로겐, 또는 할로알킬; R2 는 H 또는 F; R3 및 R4 는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R5 는 CH2CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 Is C 1 -C 3 alkyl, halogen, or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 5 is CH 2 CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2- Provide or include a compound that is C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 는 할로겐 또는 할로알킬; R2 는 H 또는 F; 그리고 R5 는 CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 Is halogen or haloalkyl; R 2 is H or F; And R 5 is CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) or provides a compound that is w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 는 할로겐 또는 할로알킬; R2 는 H 또는 F; 그리고 R5 는 CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 Is halogen or haloalkyl; R 2 is H or F; And R 5 is CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) or provides a compound that is w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 는 할로겐 또는 할로알킬; R2 는 H 또는 F; R3 및 R4 는 Cl, 메톡시, 또는 메틸; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)C3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 Is halogen or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 are Cl, methoxy, or methyl; And R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) C 3 -C Or comprises a compound that is 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 는 할로겐 또는 할로알킬; R2 는 H 또는 F; 그리고 R5 는 CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 Is halogen or haloalkyl; R 2 is H or F; And R 5 is CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) or provides a compound that is w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 는 메틸,플루오로, 또는 플루오로알킬; R2 는 H 또는 F; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 Is methyl, fluoro, or fluoroalkyl; R 2 is H or F; And R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3- Or comprises a compound that is C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 는 Cl, F, 또는 CF3; R2 는 H 또는 F; R' 는 H 또는 CH3; 그리고 R5 는 CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)C5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, or C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 Is Cl, F, or CF 3 ; R 2 is H or F; R 'is H or CH 3 ; And R 5 is CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) Provided or comprises a compound that is C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 는 Cl, F, 또는 CF3; R2 는 H 또는 F; R' 는 H 또는 CH3; 그리고 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 Is Cl, F, or CF 3 ; R 2 is H or F; R 'is H or CH 3 ; And R 5 provides or comprises a compound that is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-4의 R3 및 R4는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of Formula (IA-4), wherein R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3- Or comprises a compound that is C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-5의 R3 및 R4는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R5 는 CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH-CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of Formula (IA-5), wherein R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 5 is CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH - CR 6 -C 3 -C 6 Cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl Provide or include a compound.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R1 및 R2 는 인접한 탄소들에 있고, 육원자 고리를 형성하는 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of Formula (IA-1), wherein R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 1 and R 2 Is in adjacent carbons and provides or includes a compound that forms a six-membered ring.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4는 H, 메틸, 또는 Cl; R5 는 C2-C6 알킬, CH2-C5-C6 사이클로알킬, CH2CH2-C5-C6 사이클로알킬, CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, 또는 C2-C6 알케닐; 그리고 R1 및 R2, 는 인접한 탄소에 있고, 모두 H이외의 것인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of Formula (IA-1), wherein R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; R 5 is C 2 -C 6 alkyl, CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl, CH 2 CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6- C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 2 -C 6 alkenyl; And R 1 and R 2 , which are at adjacent carbons, both provide or comprise compounds other than H.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R 및 R4 는 H, 메틸, 또는 Cl; R5 는 C2-C6 알킬, CH2-C5-C6 사이클로알킬, CH2CH2-C5-C6 사이클로알킬, CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, 또는 C2-C6 알케닐; 그리고 Rl 및 R2 는 인접한 탄소에 있고, 모두 할로겐 이외의 것인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R and R 4 are H, methyl, or Cl; R 5 is C 2 -C 6 alkyl, CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl, CH 2 CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6- C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 2 -C 6 alkenyl; And R l and R 2 Provides or includes compounds which are at adjacent carbons and are all other than halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4 는 H, 메틸, 또는 Cl; R5 는 C2-C6 알킬, CH2-C5-C6 사이클로알킬, CH2CH2-C5-C6 사이클로알킬, CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, 또는 C2-C6 알케닐; 그리고 R1 및 R2는 인접한 탄소에 있고, 모두 플루오린인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to R 3 and R 4 of Formula IA-1. Is H, methyl, or Cl; R 5 is C 2 -C 6 alkyl, CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl, CH 2 CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6- C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 2 -C 6 alkenyl; And R 1 and R 2 are on adjacent carbons and provide or include compounds which are both fluorine.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R' 는 F, 메틸, 또는 H; R3 및 R4 는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 'is F, methyl, or H; R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3- Or comprises a compound that is C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R' 는 F, 메틸, 또는 H; R5 는 CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5- C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 'is F, methyl, or H; R 5 is CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 - to provide a C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, or a compound containing.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R' 는 할로겐 그리고 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar1인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 'is halogen and R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Provide or include a compound that is Ar 1 .

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 및 R2 이 인접한 탄소에 위치하고 모두 H 이외의 것인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 and R 2 of Formula IA-1. Provide or include a compound that is located on this adjacent carbon and that is all other than H.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 및 R2 이 인접한 탄소에 위치하고 독립적으로 트리플루오로메틸 또는 할로겐이며; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific sub-embodiment, the invention relates to R 1 and R 2 of Formula IA-1. Is located in adjacent carbon and is independently trifluoromethyl or halogen; And R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3- Or comprises a compound that is C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention provides that R 5 of formula (IA-1) is (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2- Provide or include a compound that is C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 은 할로겐이고 R2 는 H 이거나 인접한 탄소 원자에 있는 R1 및 R2은 독립적으로 트리플루오로메틸 또는 할로겐; 그리고 R5 는 CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 1 is halogen and R 2 is H or R 1 and R 2 at adjacent carbon atoms are independently trifluoromethyl or halogen; And R 5 is CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) or provides a compound that is w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar1인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention provides compounds wherein R 5 of Formula IA-1 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar 1 ; Include.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 은 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고 R2 는 수소이거나, 인접한 탄소에 있는 R1 및 R2는 독립적으로 트리플루오로메틸 또는 할로겐; 그리고 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 1 is halogen or trifluoromethyl and R 2 is hydrogen, or R 1 and R 2 on adjacent carbons are independently trifluoromethyl or halogen ; And R 5 provides or comprises a compound that is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 X 는 S, q =1, Y는 O, 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA) wherein X is S, q = 1, Y is O, and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, ( CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 X 는 S, q =1, Y는 O, 그리고 R5 는 CR6=CH--C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein X is S, q = 1, Y is O, and R 5 is CR 6 = CH--C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3- C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl Provide or include a compound.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 X 는 S, q =1, Y는 O, 그리고 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein X is S, q = 1, Y is O, and R 5 is Ar, (CHR6) w Ar, CH 2 (CHR6) w Ar, or (CHR6) or provides a compound that is w CH 2 Ar.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 X 는 S, q = 제로(zero), 그리고 R5 는 C1-C6 알킬, (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wCH2C3-C6 사이클로알킬, 또는 CH2(CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein X is S, q = zero, and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 X 는 S, q = 제로(zero), 그리고 R5 는 CR6=CH-C3-C6 사이클로알킬, CH=CR6-C3-C6 사이클로알킬, (CHR6)wC5-C6 사이클로알케닐, CH2(CHR6)C5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein X is S, q = zero, and R 5 is CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3- C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl Provide or include a phosphorus compound.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R5 는 C1-C6 알킬 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 5 of Formula IA-2 is C 1 -C 6 alkyl or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R5 는 C1-C6 알킬 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 5 of Formula (IA-3) is C 1 -C 6 alkyl or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R1 는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고 R2 는 H 이거나, 인접한 탄소에 있는 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐 또는 트리플루오로메틸; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-2), wherein R 1 is halogen or trifluoromethyl and R 2 is H, or R 1 and R 2 on adjacent carbons are independently halogen or trifluoromethyl; And R 5 is or comprises a compound that is C 1 -C 6 alkyl or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고 R2 는 H 이거나, 인접한 탄소에 있는 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐 또는 트리플루오로메틸; 그리고 R5 는 Cr-Cb 알킬 또는 (CHRo)C3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-3), wherein R 1 is halogen or trifluoromethyl and R 2 is H, or R 1 and R 2 on adjacent carbons are independently halogen or trifluoromethyl; And R 5 provides or comprises a compound that is Cr—C b alkyl or (CHRo) C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R1 및 R2 은 독립적으로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, F, Cl, 또는 H; 그리고 R5 는 CI-C6 알킬 또는 (CHR6)C3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-2), wherein R 1 and R 2 are independently methyl, methoxy, trifluoromethyl, F, Cl, or H; And R 5 provides or comprises a compound which is C I -C 6 alkyl or (CHR 6 ) C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 및 R2 은 독립적으로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, F, Cl, 또는 H; R' 는 H; 그리고 R5 는 C1-C6 알킬 또는 (CHR6)wC3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-3), wherein R 1 and R 2 are independently methyl, methoxy, trifluoromethyl, F, Cl, or H; R 'is H; And R 5 is or comprises a compound that is C 1 -C 6 alkyl or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2 또는 IA-3의 R1 이 할로겐, C1-C6, 알킬, 모노-할로 C1-C6 알킬, CN, 다이-할로 C1-C6 알킬, CF3, CN, 또는 O-C1-C6 알킬; R' 는 메틸 또는 에틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another sub-embodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1) or (IA-2) or (IA-3), wherein R 1 is halogen, C 1 -C 6 , alkyl, mono-halo C 1 -C 6 alkyl, CN, C 1 -C 6 alkyl, CF 3 , CN, or OC 1 -C 6 alkyl; R 'is methyl or ethyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2 또는 IA-3의 R1 이 H, 할로겐, 시아노, CF3, 또는 메톡시, R2 는 H, F, 또는 메틸, R' 는 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 또는 메톡시, 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1) or (IA-2) or (IA-3), wherein R 1 is H, halogen, cyano, CF 3 , or methoxy, R 2 is H, F, or methyl , R 'is H, halogen, methyl, ethyl, or methoxy, and R 5 is or comprises a compound wherein C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 F, Cl, 또는 CF3; R2 는 H; 그리고 R' 는 할로겐, 메틸, 에틸, 또는 메톡시; R3 및 R4 는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C3-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 1 is F, Cl, or CF 3 ; R 2 is H; And R 'is halogen, methyl, ethyl, or methoxy; R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 3 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 할로겐 또는 CF3; R2 는 H, F, 또는 메틸, R' 는 페닐; R3 및 R4 는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 1 is halogen or CF 3 ; R 2 is H, F, or methyl, R 'is phenyl; R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 할로겐 또는 CF3; R2 는 H, F, 또는 메틸, R' 는 할로페닐; R3 및 R4 는 H, 메틸, 또는 Cl; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 1 is halogen or CF 3 ; R 2 is H, F, or methyl, R 'is halophenyl; R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 NH2, NH-C1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)-C1-C6 알킬, NHC(=O)C1-C6 알킬, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, C(=O)NH-C1-C6 알킬, SO2NH2, NHSO2-C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides a compound of formula (IA) wherein R 1 is NH 2 , NH-C 1 -C 6 alkyl; N (C 1 -C 6 alkyl) -C 1 -C 6 alkyl, NHC (= 0) C 1 -C 6 alkyl, C (= 0) N (CH 3 ) 2 , C (= 0) N (Et) Or provide a compound that is 2 , C (= 0) NH 2 , C (= 0) NH-C 1 -C 6 alkyl, SO 2 NH 2 , NHSO 2 -C 1 -C 6 alkyl.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 NH2, NH-C1-C6 알킬; 또는 N(C1-C6 알킬)-C1-C6 알킬; 그리고 R2 는 H 또는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 1 is NH 2 , NH—C 1 -C 6 alkyl; Or N (C 1 -C 6 alkyl) -C 1 -C 6 alkyl; And R 2 provides or comprises a compound that is H or halogen.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 NHC(=O)C1-C6 알킬, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, 또는 C(=O)NH-C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 1 is NHC (= 0) C 1 -C 6 alkyl, C (= 0) N (CH 3 ) 2 , C (= 0) N (Et) Or provide a compound that is 2 , C (═O) NH 2 , or C (═O) NH—C 1 -C 6 alkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 NHC(=O)C1-C6 알킬, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, 또는 C(=O)NH-C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1) wherein R 1 is NHC (= 0) C 1 -C 6 alkyl, C (= 0) N (CH 3 ) 2 , C (= 0) N ( Et) Provides or comprises a compound that is 2 , C (═O) NH 2 , or C (═O) NH—C 1 -C 6 alkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 SO2NH2 또는 NHSO2-C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 1 of Formula IA- 1 is SO 2 NH 2 or NHSO 2 -C 1 -C 6 alkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R1 이 SO2NH2 또는 NHSO2-C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 1 of Formula IA-2 is SO 2 NH 2 or NHSO 2 -C 1 -C 6 alkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 C(=O)OC1-C6 알킬, OC(=O)C1-C6 알킬, OC1-C6 알킬, 또는 SC1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 1 is C (═O) OC 1 -C 6 alkyl, OC (= 0) C 1 -C 6 alkyl, OC 1 -C 6 alkyl, or SC Or comprises a compound that is 1- C 6 alkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 (CH2)mC3-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention provides compounds wherein R 1 of Formula IA is (CH 2 ) m C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl Include.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 이 CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OC1-C6 알킬, 또는 SC1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 1 of Formula IA is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 , OC 1 -C 6 alkyl, or SC 1 -C 6 alkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 C(=O)OC1-C6 알킬, OC(=O)C1-C6 알킬, OC1-C6 알킬, 또는 SC1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1) wherein R 1 is C (= 0) OC 1 -C 6 alkyl, OC (= 0) C 1 -C 6 alkyl, OC 1 -C 6 alkyl, Or a compound that is SC 1 -C 6 alkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OC1-C6 알킬, 또는 SC1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 1 of Formula IA-1 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 , OC 1 -C 6 alkyl, or SC 1 -C 6 alkyl. .

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 C(=O)OC1-C6 알킬, OC(=O)Cl--C6 알킬, OC1-C6 알킬, 또는 SC1-C6 알킬; R2 는 H, F, 또는 메틸, R' 는 할로겐 또는 메틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific sub-embodiment, the present invention R 1 is C (= O) OC 1 -C 6 alkyl, OC (= O) C l- -C 6 alkyl, OC 1 -C 6 alkyl of the formula IA-1 Or SC 1 -C 6 alkyl; R 2 is H, F, or methyl, R 'is halogen or methyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 NH2, NH-C1-C6 알킬; 또는 N(C1-C6 알킬)-C1-C6 알킬; R2 는 H, F, 또는 메틸, R' 는 할로겐 또는 메틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 1 is NH 2 , NH—C 1 -C 6 alkyl; Or N (C 1 -C 6 alkyl) -C 1 -C 6 alkyl; R 2 is H, F, or methyl, R 'is halogen or methyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 이 NHC(=O)C1-C6 알킬, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, C(=O)NH-C1-C6 알킬, SO2NH2, 또는 NHSO2-C1-C6 알킬; R2 는 H, F, 또는 메틸, R' 는 할로겐 또는 메틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1) wherein R 1 is NHC (= 0) C 1 -C 6 alkyl, C (= 0) N (CH 3 ) 2 , C (= 0) N ( Et) 2 , C (= 0) NH 2 , C (= 0) NH-C 1 -C 6 alkyl, SO 2 NH 2 , or NHSO 2 -C 1 -C 6 alkyl; R 2 is H, F, or methyl, R 'is halogen or methyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA) Lt; RTI ID = 0.0 &gt; Or provides a compound that is C 2 -C 6 alkynyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 및 R2 는 융합된(fused) 질소포함 고리를 형성하는 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA) And R 2 provides or includes a compound that forms a fused nitrogen-containing ring.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 및 R2 는 융합된(fused) 산소포함 고리를 형성하는 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA) And R 2 provides or includes a compound that forms a fused oxygenous ring.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 및 R2 는 융합된 티아졸로(thiazolo) 또는 이소티아졸로(isothiazolo)기를 형성하는 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA) And R 2 provides or includes a compound that forms a fused thiazolo or isothiazolo group.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 및 R2 는 융합된 사이클로펜탄을 형성하고, 선택적으로 치환된 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA) And R 2 forms a fused cyclopentane and provides or includes an optionally substituted compound.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 및 R2 는 융합된 사이클로헥산을 형성하고, 선택적으로 치환된 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA) And R 2 forms a fused cyclohexane and provides or includes an optionally substituted compound.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2의 R1 및 R2 는 융합된 질소포함 고리를 형성하고, 선택적으로 치환된 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA-1) or (IA-2) And R 2 forms a fused nitrogen-containing ring and provides or includes an optionally substituted compound.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2의 R1 및 R2 는 융합된, 산소포함 고리를 형성하고, 선택적으로 치환된 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA-1) or (IA-2) And R 2 forms a fused, oxygenous ring and provides or includes a compound that is optionally substituted.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2의 R1 및 R2 는 융합된 티아졸로 또는 이소티아졸로기를 형성하는 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention is in another subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-1 or IA-2 And R 2 provides or includes a compound that forms a fused thiazolo or isothiazolo group.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2의 R1 및 R2 는 융합된 사이클로펜탄을 형성하고, 선택적으로 치환된 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA-1) or (IA-2) And R 2 forms a fused cyclopentane and provides or includes an optionally substituted compound.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2의 R1 및 R2 는 융합된 사이클로헥산을 형성하고, 선택적으로 치환된 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA-1) or (IA-2) And R 2 forms a fused cyclohexane and provides or includes an optionally substituted compound.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2의 R1 및 R2 는 융합된 질소포함고리를 형성하고; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-c5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA-1) or (IA-2) And R 2 forms a fused nitrogen-containing ring; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -c 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2의 R1 및 R2 는 융합된 산소포함 고리를 형성하고; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA-1) or (IA-2) And R 2 forms a fused oxygenous ring; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2의 R1 및 R2 는 융합된 티아졸로 또는 이소티아졸로기를 형성하고; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA-1) or (IA-2) And R 2 forms a fused thiazolo or isothiazolo group; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2의 R1 및 R2 는 융합된 사이클로펜탄을 형성하고, 선택적으로 치환되며; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA-1) or (IA-2) And R 2 forms a fused cyclopentane and is optionally substituted; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1 또는 IA-2의 R1 및 R2 는 융합된 사이클로헥산을 형성하고, 선택적으로 치환되며; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA-1) or (IA-2) And R 2 forms a fused cyclohexane and is optionally substituted; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1은 할로겐; R2 는 H, F, 또는 메틸, R' 는 할로겐 또는 메틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 1 is halogen; R 2 is H, F, or methyl, R 'is halogen or methyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1은 할로겐; R2 는 H, F, 또는 메틸, R' 는 2-(다이메틸아미노)에틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 1 is halogen; R 2 is H, F, or methyl, R 'is 2- (dimethylamino) ethyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1은 할로겐; R2 는 H, 할로겐, 또는 메틸, R' 는 H; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 1 is halogen; R 2 is H, halogen, or methyl, R 'is H; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R1은 할로겐; R2 는 H 또는 메틸, R' 는 할로겐 또는 메틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-2), wherein R 1 is halogen; R 2 is H or methyl, R 'is halogen or methyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

C(=O)OC1-C5 알킬, OC(=O)C1-C6 알킬, OC1-C6 알킬 다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 화합물을 제공하거나 포함하며, 다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1은 트리플루오로메틸; R2 는 H 또는 메틸, R' 는 할로겐 또는 메틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
C (= 0) OC 1 -C 5 alkyl, OC (= 0) C 1 -C 6 alkyl, OC 1 -C 6 alkyl In another more specific sub-embodiment, the invention provides a compound of Formula IA-1 In another, more specific sub-embodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 1 is trifluoromethyl; R 2 is H or methyl, R 'is halogen or methyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R1 은 트리플루오로메틸; R2 는 H 또는 메틸, R' 는 할로겐 또는 메틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-2), wherein R 1 is trifluoromethyl; R 2 is H or methyl, R 'is halogen or methyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 은 트리플루오로메틸; R2 는 H 또는 메틸, R' 는 할로겐 또는 메틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-3), wherein R 1 is trifluoromethyl; R 2 is H or methyl, R 'is halogen or methyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-4 또는 IA-5의 R1 은 트리플루오로메틸; R2 는 H 또는 메틸, R' 는 할로겐 또는 메틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-4) or (IA-5), wherein R 1 is trifluoromethyl; R 2 is H or methyl, R 'is halogen or methyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R1 은 트리플루오로메틸; R2 는 F; R' 는 할로겐 또는 메틸; 그리고 R5 는 C5-C6 알킬 또는 CH2-C5-C6 사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific subembodiment, the invention relates to compounds of formula (IA-2), wherein R 1 is trifluoromethyl; R 2 is F; R 'is halogen or methyl; And R 5 provides or comprises a compound that is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 또는 R5 은 CH2Ar 또는 CH2CH2-Ar이며, 상기 Ar은 페닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention provides that R 1 or R 5 of formula IA is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 -Ar, wherein Ar is phenyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl or thiazolyl Provide or include a phosphorus compound.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1은 F인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 in Formula IA is F.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1은 Cl인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 of Formula IA is Cl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1은 Br인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 of Formula IA is Br.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1은 F인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 in Formula IA- 1 is F.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1은 Cl인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 in Formula IA- 1 is Cl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1은 Br인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 in Formula IA- 1 is Br.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1은 F이고, R2 는 H, OCH3, 또는 F 인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes compounds wherein R 1 of Formula IA-1 is F and R 2 is H, OCH 3 , or F.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1은 F; R3 및 R4 는 모두 메틸; 그리고 R' 는 H인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention provides that R 1 of Formula IA- 1 is F; R 3 and R 4 are both methyl; And R 'provides or comprises a compound which is H.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1은 CF3; R3 및 R4 는 모두 메틸; 그리고 R'는 H인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention provides that R 1 of formula IA- 1 is CF 3 ; R 3 and R 4 are both methyl; And R ′ provides or comprises a compound that is H.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 및 R2 는 모두 F인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA) And R 2 provides or comprises a compound that is both F.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 은 모노-, 다이- 또는 트리-할로메틸인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA) Or provides a compound that is mono-, di- or tri-halomethyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 은 CH2F, CHF2, 또는 CF3인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA) Provides or comprises a compound that is CH 2 F, CHF 2 , or CF 3 .

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 은 CH2Cl인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA) Provides or comprises a compound that is CH 2 Cl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 은 CH2Br인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of formula (IA) Or comprises a compound that is CH 2 Br.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 및 R2는 모두 F; R3 및 R4 는 모두 메틸; 그리고 R' 는 H인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides R 1 of Formula (IA- 1) And R 2 are all F; R 3 and R 4 are both methyl; And R 'provides or comprises a compound which is H.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R1 은 F인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides R 1 of Formula (IA-2) Provide or include a compound wherein is F.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R1 및 R2는 모두 F인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides R 1 of Formula (IA-2) And R 2 provides or comprises a compound that is both F.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1은 F인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 in Formula IA-3 is F.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R1 및 R2는 모두 F인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 1 of Formula IA-3 And R 2 provides or comprises a compound that is both F.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 또는 R5 는 CH2Ar 또는CH2CH2-Ar이고, 상기 Ar은 이소옥사졸릴 또는 이소티아졸릴인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 or R 5 of Formula IA is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, wherein Ar is isoxoxazolyl or isothiazolyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 또는 R5 는 CH2Ar 또는 CH2CH2-Ar이고, 상기 Ar은 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 or R 5 of Formula IA is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, wherein Ar is quinolyl or isoquinolyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 또는 R5 는 CH2Ar 또는 CH2CH2-Ar이고, 상기 Ar은 피리미딜 또는 퓨리닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 or R 5 of Formula (IA) is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, wherein Ar is pyrimidyl or purinyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 또는 R5 는 CH2Ar 또는 CH2CH2-Ar이고, 상기 Ar은 인돌릴, 이소인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 or R 5 of Formula IA is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 -Ar, wherein Ar is indolyl, isoindoleyl or benzimidazolyl do.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 또는 R5 는 CH2Ar 또는 CH2CH2-Ar이고, 상기 Ar은 할로 페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 or R 5 of Formula (IA) is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, wherein Ar is halophenyl.

다른 더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 또는 R5 는 CH2Ar 또는 CH2CH2-Ar이고, 상기 Ar은 다이할로페닐 또는 다이할로피리딜인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific embodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 or R 5 of Formula IA is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, wherein Ar is dihalophenyl or dihalopyridyl do.

다른 더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 또는 R5 는 CH2Ar 또는 CH2CH2-Ar이고, 상기 Ar은 모노- 또는 다이-할로티에닐, 모노- 또는 다이-할로퓨릴, 모노- 또는 다이-할로벤조티에닐, 또는 모노- 또는 다이-할로벤조퓨릴인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 -Ar, wherein Ar is mono- or di-halothienyl, mono- or di-halofuryl Or mono- or di-halobenzothienyl, or mono- or di-halobenzofuryl.

다른 더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 또는 R5 는 CH2Ar 또는 CH2CH2-Ar이고, 상기 Ar은 o-, m-, 또는 p- 크실릴(xylyl) 또는 o-, m-, 또는 p-아니실(anisyl)인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 -Ar, wherein Ar is o- , m- , or p- xylyl or o or provide a compound that is- , m-, or p -anisyl.

다른 더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R1 또는 R5 는 CH2Ar 또는 CH2CH2-Ar이고, 상기 Ar은 m- 또는 p-시아노페닐 또는 m- 또는 p-시아노메틸 페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 -Ar, wherein Ar is m- or p- cyanophenyl or m- or p- cyano Provide or include a compound that is methyl phenyl.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R3 및 R4 는 할로겐, CF3, 또는 C1-C3 알킬 그리고 R5 는 Cl-C6 알킬, 상기 알킬기는 OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl, 또는 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 기(group)로 치환된 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides that R 3 and R 4 of formula IA are halogen, CF 3 , or C 1 -C 3 alkyl and R 5 is C 1 -C 6 Alkyl, the alkyl group provides or includes a compound substituted with one or two groups independently selected from OH, OMe, OEt, F, CF 3 , Cl, or CN.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA의 R3 및 R4 는 할로겐, CF3, OCF3, C1-C3 알킬, 또는 OC1-C3 알킬, 그리고 R5 는 (CH2)wC3-C6 사이클로알킬, 상기 w 는 1 또는 2이며, 상기 사이클로알킬기는 Me, OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl, 또는 CN으로 치환된 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA), wherein R 3 and R 4 are halogen, CF 3 , OCF 3 , C 1 -C 3 alkyl, or OC 1 -C 3 alkyl, and R 5 is (CH 2 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, wherein w is 1 or 2 and the cycloalkyl group provides or comprises a compound substituted with Me, OH, OMe, OEt, F, CF 3 , Cl, or CN.

더 구체적인 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R3 및 R4 는 할로겐, CF3, 또는 C1-C3 알킬이고, 그리고 R5 는 선택적으로 치환된 (CH2)w-C5-C6 사이클로알킬 이거나, 선택적으로 치환된 (CH2)w-C5-C6 헤테로사이클로알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific sub-embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 3 and R 4 are halogen, CF 3 , or C 1 -C 3 alkyl, and R 5 is optionally substituted (CH 2 ) w -C 5 -C 6 cycloalkyl or optionally substituted (CH 2 ) w -C 5 -C 6 heterocycloalkyl.

다른 더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 는 CH2페닐 또는 CH2CH2-페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific embodiment, the present invention provides or includes a compound wherein R 1 in Formula (IA- 1) is CH 2 phenyl or CH 2 CH 2 -phenyl.

다른 더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R1 는 Ar, CH2Ar 또는 CH2CH2-Ar이고, 상기 Ar은 3,5- 다이클로로페닐 또는 3,5-다이플루오로페닐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another more specific embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 1 is Ar, CH 2 Ar or CH 2 CH 2 -Ar, wherein Ar is 3,5-dichlorophenyl or 3,5-difluoro Provide or include a compound that is phenyl.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; R3 및 R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이며, 치환되지 않거나 OH, OMe로부터 선택된 하나 또는 두개의 그룹으로 치환되며; 그리고 R6 은 CN, CH2CN, 또는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention provides that R 5 of Formula IA-1 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl Or pyridyl; R 3 and R 4 are H or C 1 -C 6 alkyl and are unsubstituted or substituted with one or two groups selected from OH, OMe; And R 6 provides or comprises a compound that is CN, CH 2 CN, or halogen.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; 그리고 R1 은 F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CF2CF3인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the present invention provides that R 5 of Formula IA-1 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl Or pyridyl; And R 1 provides or comprises a compound that is F, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , or CF 2 CF 3 .

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; 그리고 R1 은 OC1-C6 알킬 또는 C(=O)C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention provides that R 5 of Formula IA-1 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl Or pyridyl; And R 1 provides or comprises a compound that is OC 1 -C 6 alkyl or C (═O) C 1 -C 6 alkyl.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; 그리고 R1 은 C(=O)OC1-C6 알킬 또는 OC(=O)C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-1), wherein R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or Pyridyl; And R 1 provides or comprises a compound that is C (═O) OC 1 -C 6 alkyl or OC (═O) C 1 -C 6 alkyl.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; 그리고 R1 은 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐, q 은 1, 그리고 X 및 Y는 모두 O인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention provides that R 5 of Formula IA-1 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl Or pyridyl; And R 1 is C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, q is 1, and X and Y are both O or include a compound.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; 그리고 R1 은 SC1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention provides that R 5 of Formula IA-1 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl Or pyridyl; And R 1 is or comprises a compound that is SC 1 -C 6 alkyl.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; 그리고 R3 및 R4 는 H, Cl, 메톡시, 또는 C1-C3 알킬, 그리고 R1 은 C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention provides that R 5 of Formula IA-1 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl Or pyridyl; And R 3 and R 4 provide or comprise a compound wherein H, Cl, methoxy, or C 1 -C 3 alkyl, and R 1 is C 1 -C 6 alkyl.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; 그리고 R3 및 R4 는 H, Cl, 메톡시, 또는 C1-C3 알킬, 치환되지 않거나 OH, OMe로부터 선택된 하나 또는 두개의 그룹으로 치환되며; 그리고 R1 은 CN, CH2CN, 또는 할로겐인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention provides that R 5 of Formula IA-1 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl Or pyridyl; And R 3 and R 4 are substituted with one or two groups selected from H, Cl, methoxy, or C 1 -C 3 alkyl, unsubstituted or OH, OMe; And R 1 provides or comprises a compound that is CN, CH 2 CN, or halogen.

다른 하위 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; 그리고 R1 은 F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CF2CF3인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In another subembodiment, the invention relates to R 5 of Formula IA-2 Is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or pyridyl; And R 1 provides or comprises a compound that is F, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , or CF 2 CF 3 .

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)CH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; 그리고 R1 은 OC1-C6 알킬 또는 C(=O)C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the invention relates to R 5 of formula IA-1 Is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or pyridyl; And R 1 provides or comprises a compound that is OC 1 -C 6 alkyl or C (═O) C 1 -C 6 alkyl.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; 그리고 R1 은 OC1-C6 알킬 또는 C(=O)C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the invention relates to R 5 of formula IA-2 Is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or pyridyl; And R 1 provides or comprises a compound that is OC 1 -C 6 alkyl or C (═O) C 1 -C 6 alkyl.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜; 그리고 R1 은 OC1-C6 알킬 또는 C(=O)C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the invention relates to R 5 of formula IA-3 Is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or pyridyl; And R 1 provides or comprises a compound that is OC 1 -C 6 alkyl or C (═O) C 1 -C 6 alkyl.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-3의 R'는 페닐 또는 메톡시, R2 는 H, 그리고 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)wCH2Ar 이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜, 그리고 R1 은 C(=O)OC1-C6 알킬 또는 OC(=O)C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-3) wherein R 'is phenyl or methoxy, R 2 is H, and R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or pyridyl, and R 1 is C (═O) OC 1 -C 6 alkyl or OC (═O) C 1 -C 6 alkyl Include.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)CH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜, 그리고 R1 은 SC1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-2), wherein R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or Pyridyl and R 1 provides or comprises a compound that is SC 1 -C 6 alkyl.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-2의 R5 는 Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, 또는 (CHR6)CH2Ar이며, 상기 Ar은 페닐 또는 피리딜, 그리고 R3 및 R4 는 H 또는 C1-C3 알킬, 그리고 R1 는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IA-2), wherein R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or Pyridyl and R 3 and R 4 provide or comprise a compound wherein H or C 1 -C 3 alkyl and R 1 is C 1 -C 6 alkyl.

다른 실시예에서, 본 발명은 하루에 2000 mg 이하의 화학식 IA의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 칼륨 이온 채널의 조절에 의해 발생하는 질병, 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a method for treating or preventing a disease, disorder or condition caused by the modulation of a potassium ion channel in a patient, comprising administering up to 2000 mg of a compound of formula IA per day do.

다른 실시예에서, 본 발명은 하루에 약 10 mg 에서 약 2000 mg 양의 화학식 IA의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 칼륨 이온 채널의 조절에 의해 발생하는 질병, 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing a disease, disorder or condition caused by the modulation of a potassium ion channel in a patient, comprising administering a compound of Formula IA in an amount of about 10 mg to about 2000 mg per day. Provide or include the method.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 하루에 대략 2000 mg 이하의 화학식 IA-i의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 칼륨 이온 채널의 조절에 의해 발생하는 질병, 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the invention provides a method of treating or preventing a disease, disorder or condition caused by the modulation of a potassium ion channel in a patient, comprising administering up to about 2000 mg of a compound of formula IA-i per day Provide or include.

더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 하루에 대략 2000 mg 이하의 양의 화학식 IA의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 발작 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In a more specific embodiment, the present invention provides or includes a method of treating or preventing a seizure disorder in a patient, comprising administering a compound of Formula IA in an amount of up to about 2000 mg per day.

다른 실시예에서, 본 발명은 하루에 대략 10 mg에서 2000 mg의 화학식 IA의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 발작 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a method of treating or preventing a seizure disorder in a patient, comprising administering approximately 10 mg to 2000 mg of a compound of Formula IA per day.

다른 실시예에서, 본 발명은 하루에 대략 300 mg에서 2000 mg의 화학식 IA의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 발작 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a method for treating or preventing a seizure disorder in a patient, comprising administering approximately 300 mg to 2000 mg of a compound of Formula IA per day.

다른 실시예에서, 본 발명은 하루에 대략 300 mg에서 1200 mg의 화학식 IA의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 발작 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a method of treating or preventing a seizure disorder in a patient, comprising administering approximately 300 mg to 1200 mg of a compound of Formula IA per day.

다른 더 구체적인 실시예에서, 본 발명은 하루에 대략 2000 mg 정도의 화학식 IA-1의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 발작 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In another more specific embodiment, the present invention provides or includes a method for treating or preventing a seizure disorder in a patient, comprising administering approximately 2000 mg of the compound of Formula IA-1 per day.

다른 실시예에서, 본 발명은 하루에 대략 10 mg 에서 2000 mg 정도의 화학식 IA-1의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 발작 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a method for treating or preventing a seizure disorder in a patient, comprising administering about 10 mg to 2000 mg of the compound of Formula IA-1 per day.

다른 실시예에서, 본 발명은 하루에 대략 300 mg 에서 2000 mg 정도의 화학식 IA-1의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 발작 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a method for treating or preventing a seizure disorder in a patient, comprising administering about 300 mg to 2000 mg of the compound of Formula IA-1 per day.

다른 실시예에서, 본 발명은 하루에 대략 300 mg 에서 1200 mg 정도의 화학식 IA-1의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 발작 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.
In another embodiment, the present invention provides or includes a method of treating or preventing a seizure disorder in a patient, comprising administering about 300 mg to 1200 mg of the compound of Formula IA-1 per day.

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 화합물의 투여를 포함하는, 환자의 KCNQ2/3, KCNQ4, 및 KCNQ5 로부터 선택된 적어도 하나의 칼륨 이온 채널의 조절에 의해 발생하는 질병, 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다. 앞서 언급한 실시예에서, KCNQ1은 대체로 영향을 받지 않는다.
In another embodiment, the present invention relates to a disease, disorder or condition caused by the modulation of at least one potassium ion channel selected from KCNQ2 / 3, KCNQ4, and KCNQ5 in a patient, comprising administering a compound of Formula IA-1 Provide or include methods for treating or preventing. In the aforementioned embodiment, KCNQ1 is largely unaffected.

다른 실시예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 하루에 약 10 mg 에서 약 2000 mg의 화합물 A의 투여를 포함하는, 환자의 KCNQ2/3, KCNQ4, 및 KCNQ5 로부터 선택된 적어도 하나의 칼륨 이온 채널의 조절에 의해 발생하는 질병, 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하거나 포함한다.In another embodiment, at least one potassium ion channel selected from KCNQ2 / 3, KCNQ4, and KCNQ5 in a patient, comprising administering about 10 mg to about 2000 mg of Compound A per day to a patient in need thereof It provides or includes a method for treating or preventing a disease, disorder or condition resulting from the control of a.

Figure pct00032
A
Figure pct00032
A

앞서 언급한 실시예에서, KCNQ1은 대체로 영향을 받지 않는다.
In the aforementioned embodiment, KCNQ1 is largely unaffected.

본 발명은 전위의존성(voltage-gated) 칼륨 채널을 활성화거나 조절하는 새로운 화합물들에 관한 것이다. 상기 화합물들은 칼륨 이온 채널의 조절에 영향을 받는 질병 및 장애의 치료와 예방에 유용하다.The present invention relates to novel compounds that activate or regulate voltage-gated potassium channels. The compounds are useful for the treatment and prevention of diseases and disorders that are affected by the regulation of potassium ion channels.

도 1a-c는 래트(rat)에서 세가지 다른 투약 단계에서 약물동태적/약력학적 반응(pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) response)을 나타낸다. 도 1a는 0.75 mg/kg 투약시 PK/PD 데이터를 나타내고; 도 1b는 1.5 mg/kg 투약시 PK/PD 데이터를 나타내며, 그리고 도 1c는 3.0mg/kg 투약시 PK/PD 데이터를 나타낸다.1A-C show pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK / PD) responses at three different dosing stages in rats. 1A shows PK / PD data at 0.75 mg / kg dosing; FIG. 1B shows PK / PD data at 1.5 mg / kg dosing, and FIG. 1C shows PK / PD data at 3.0 mg / kg dosing.

본 발명에 포함된 화학식 lA의 화합물은 하루에 2000 mg 경구(oral) 또는 정맥 내(intravenous)로 투여되도록 계획되어진다. 그럼에도 불구하고 이러한 화합물들 대다수의 높은 활성으로 하루에 1200mg 이하로-현재 예상되는 성인의 레티가빈 투여량-으로 투여할 수 있는 것으로 나타난다. 따라서, 본 발명은 경구 투여를 위해 제형화된 화학식 IA의 화합물읜 정제, 캡슐, 물약 및 현탁액을 포함한다. 유사하게, 화학식 IA의 화합 물이외에도, 많은 다른 예시들 중에서, 소르비톨 또는 프로필렌 글리콜과 같은 시럽을 포함하는 소아용 경구 투여에 적합한 물약 및 현탁액이 또한 포함된다. 더욱 구체적으로, 화학식 IA의 화합물 이외에도, 소아용 경구 투여에 적합한 색소 및 향료와 함께 소르비토 또는 프로필렌 글리콜과 같은 시럽을 포함하는 물약 및 현탁액이 또한 포함된다. 추가적으로, 약학적으로 허용가능한 정제화제(tabletting agents) 및 다른 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 부형제들과 함께 화학식 IA의 화합물을 포함하는, 씹어먹을 수 있는(chewable) 정제 및 씹어먹을 수 없는(non- chewable) 정제 모두가 또한 포함된다. 본원에 나타나 바와 같이, 상기 용어 약학적으로 허용가능한 캐리어는 약제의 제형화 분야에서 일반적으로 사용되는 상기 부형제(excipients), 바인더(binders), 윤활제(lubricants), 정제화제(tabletting agents), 붕해제(disintegrant), 방부제(preservatives), 항산화제(anti-oxidants), 향료(flavours) 및 염료(olourants)와 같은 것을 포함한다. 상기 물질들의 종류는 전분(starch), 탄산 칼슘염(calcium carbonate), 이염기성 인산칼슘(dibasic calcium phosphate), 제2인산칼슘(dicalcium phosphate), 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose) 락토스(lactose), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 폴리소르베이트(polysorbates), 글리콜(glycols), 홍화씨 오일(safflower oil), 들깨 오일(sesame oil), 대두유(soybean oil), 및 포비돈(Povidone)DMF 포함하며, 이들에 제한되지 않는다. 또한, 각 그룹의 많은 예들 중에서, 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate)과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 스테아린 산(stearic acid) 및 SiO2와 같은 윤활제; 및 사이클로덱스트린(cyclodextrins)과 같은 수용성 향상제(solubility enhancers) 들이 포함된다. 각각의 물질들과 이들을 사용하는 방법은 제약 분야에서 이미 널리 알려져 있다. 추가적인 예시들은 Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, London, Pharmaceutical Press, 2000.에서 제공된다.
Compounds of formula lA included in the present invention are intended to be administered 2000 mg oral or intravenous per day. Nevertheless, the high activity of the majority of these compounds has been shown to be able to be administered at up to 1200 mg per day-currently expected adult retigabine doses. Accordingly, the present invention includes compounds, tablets, capsules, potions and suspensions of formula (IA) formulated for oral administration. Similarly, in addition to the compounds of formula (IA), among many other examples, potions and suspensions suitable for pediatric oral administration, including syrups such as sorbitol or propylene glycol, are also included. More specifically, in addition to the compounds of formula (IA), also included are solutions and suspensions comprising syrups such as sorbito or propylene glycol, together with pigments and flavorings suitable for pediatric oral administration. In addition, chewable tablets and non-chewable tablets comprising a compound of formula (IA) together with pharmaceutically acceptable tabletting agents and other pharmaceutically acceptable carriers and excipients All chewable tablets are also included. As indicated herein, the term pharmaceutically acceptable carrier refers to the excipients, binders, lubricants, tabletting agents, disintegrants commonly used in the formulation of pharmaceuticals. such as disintegrants, preservatives, anti-oxidants, flavors and dyes. The types of materials are starch, calcium carbonate, dibasic calcium phosphate, dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose and hydroxypropyl cellulose. (hydroxypropylcellulose), hydroxypropylmethylcellulose lactose, polyethylene glycols, polysorbates, glycols, safflower oil, sesame oil, Soybean oil, and Povidone DMF. In addition, among many examples of each group, disintegrants such as sodium starch glycolate; Lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and SiO 2 ; And water solubility enhancers such as cyclodextrins. Individual materials and methods of using them are already well known in the pharmaceutical art. Additional examples are Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, London, Pharmaceutical Press, 2000.

본원에 사용된, "약학적으로 허용가능한 산염(acid salts)"이라는 용어는 비-독성 음이온을 제공하는 산으로부터 형성된 산부가염을 나타낸다. 상기 약학적으로 허용가능한 음이온은 많은 다른 예들 중에서, 아세테이트(acetate), 아스파테이트(aspartate), 벤조에이트(benzoate), 바이카보네이트(bicarbonate), 카보네이트(carbonate), 바이설페이트(bisulfate), 설페이트(sulfate), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 벤젠 설포네이트(benzene sulfonate), 메틸 설포네이트(methyl sulfonate), 포스레이트(phosphate), 산 인산염(acid phosphate), 락테이트(lactate), 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 말로네이트(malonate), 퓨마레이트(fumarate), 락테이트(lactate), 주석산염(tartrate), 붕산염(borate), 캄시레이트(camsylate), 시트레이트(citrate), 에디실레이트(edisylate), 에실레이트(esylate), 포르메이트(forrnate), 퓨마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루쿠로네이트(glucuronate), 글루코네이트(gluconate) 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 사카레이트(saccharate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(suceinate), 주석산염(tartrate), 토실레이트(tosylate) 및 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate) 염을 포함하며, 이들에 제한되지 않는다. 이것에 제한되지 않지만, 헤미-설페이트를 포함하는 Herni-salts도 마찬가지로 포함된다.
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable acid salts" refers to acid addition salts formed from acids that provide non-toxic anions. The pharmaceutically acceptable anions are, among many other examples, acetate, aspartate, benzoate, bicarbonate, carbonate, bisulfate, sulfate ), Chloride, bromide, benzene sulfonate, methyl sulfonate, phosphate, acid phosphate, lactate, maleate ( maleate, malate, malonate, malonate, fumarate, lactate, tartrate, borate, camsylate, citrate, Edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, glucuronate, gluconate oxalate , Palmitate, pamoe Include, but are not limited to, pamoate, saccharate, stearate, succinate, tartrate, tosylate and trifluoroacetate salts It doesn't work. Although not limited to this, Herni-salts including hemi-sulfate are likewise included.

적합한 염을 찾기 위하여, Stahl and Wermuth의 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" 을 보라(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
To find suitable salts, see Stahl and Wermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

알려진 것처럼, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물과 바람직한 산과의 반응에 의해; 락톤이나 락탐과 같은 바람직한 산 또는 염기를 사용하여, 화학식 I의 화합물의 적절한 전구체로부터 보호기를 제거하거나 적절한 환형 전구체의 고리열림(ring-opening)에 의해; 그리고 적절한 산 또는 염기와의 반응 또는 적절한 이온-교환 컬럼(ion-exchange column)에 의해 화학식 I의 화합물의 하나의 염이 다른 것으로의 전환에 의해 준비될 수 있다.
As is known, pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) can be prepared by the reaction of compounds of formula (I) with preferred acids; By using a preferred acid or base such as lactone or lactam, by removing the protecting group from the appropriate precursor of the compound of formula (I) or by ring-opening of the appropriate cyclic precursor; And one salt of a compound of formula (I) may be prepared by the reaction with a suitable acid or base or by a suitable ion-exchange column.

본원에 사용된, "약학적으로 허용가능한 용매화물(solvate)"은 물과 에탄올을 포함하며, 이들에 제한되는 것은 아니고, 본 발명의 화합물 및 하나 또는 더 많은 화학량론적(stoichiometric) 양의 약학적으로 허용가능한 용매 분자를 나타낸다. 따라서, 상기 용어 용매 화합물은 일 예로 수화물(hydrate)을 그리고 다른 예로 에탄올레이트(ethanolate)를 포함한다.
As used herein, “pharmaceutically acceptable solvate” includes, but is not limited to, water and ethanol, and the compounds of the present invention and one or more stoichiometric amounts of pharmaceuticals. To acceptable solvent molecules. Thus, the term solvent compound includes, for example, hydrates and, for example, ethanolate.

본원에 사용된, 이온 채널의 조절은 이온 채널을 활성화하는 것, 이온 채널의 개폐운동을 유발하는 것 또는 이온 채널의 채널이 열릴 가능성에서 어떠한 변화가 야기되는 것을 가리킨다.
As used herein, regulation of an ion channel refers to activating the ion channel, causing the opening and closing motion of the ion channel, or causing any change in the likelihood of the channel of the ion channel being opened.

몇 가지 실시예에서, 본 발명은 화학식 IA-1의 화합물의 투여를 포함하는 환자에서 KCNQ2/3, KCNQ4, 및 KCNQ5로부터 선택된 적어도 하나의 칼륨 이온 채널의 조절에 의해 발생하는 질병, 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 그러한 실시예에서, KCNQ1은 대체로 영향을 받지 않는다. 따라서, 화학식 IA-1의 화합물은 신경계와 관련된 칼륨 채널의 KCNQ류의 한 종류, KCNQ2-5,는 선택적으로 영향을 받으나, 반면에 심근전위(cardiac potential)와 관련된, KCNQ1는 영향을 받지 않는다는 것이 밝혀졌다. 이러한 선택성은 심장과 관련된 칼륨 채널 KCNQ1에 영향을 미치지 않고 신경계와 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 화학식 IA-1의 화합물은 예를 들어, 항간질제(antiepileptics), 항경련제(anticonvulsants)로서 그리고 신경성 동통(neuropathic pain)의 치료에 사용될 수 있다.
In some embodiments, the present invention relates to a disease, disorder or condition caused by the modulation of at least one potassium ion channel selected from KCNQ2 / 3, KCNQ4, and KCNQ5 in a patient comprising administration of a compound of Formula IA-1. Provides ways to treat or prevent In such embodiments, KCNQ1 is largely unaffected. Thus, compounds of formula (IA-1) are selectively affected by one type of KCNQ family, KCNQ2-5, of potassium channels related to the nervous system, whereas KCNQ1, which is associated with cardiac potential, is not affected. It turned out. This selectivity is useful for treating diseases, disorders or conditions associated with the nervous system without affecting the potassium associated channel KCNQ1. The compounds of formula (IA-1) can be used, for example, as antiepileptics, anticonvulsants and in the treatment of neuropathic pain.

어떤 실시예에서, 본 발명은 환자에게 하루에 약 10 mg 에서 약 2000 mg 정도의 화합물 A의 투여를 포함하는 환자의 KCNQ2/3, KCNQ4, 및 KCNQ5 로 부터 선택된 적어도 하나의 칼륨 이온 채널의 조절에 의해 발생하는 질병, 장애 도는 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다:In some embodiments, the present invention relates to the control of at least one potassium ion channel selected from KCNQ2 / 3, KCNQ4, and KCNQ5 in a patient comprising administering about 10 mg to about 2000 mg of Compound A per day to the patient. It provides a method of treating or preventing a disease, disorder or condition caused by:

Figure pct00033
A
Figure pct00033
A

그러한 실시예에서, KCNQ1은 대체로 영향을 받지 않는다. 따라서, 화합물 A는 신경계와 관련된 칼륨 채널의 KCNQ류의 한 종류, KCNQ2-5,는 선택적으로 영향을 받으나, 반면에 심근전위(cardiac potential)와 관련된, KCNQ1는 영향을 받지 않는다는 것이 밝혀졌다. 이러한 선택성은 심장과 관련된 칼륨 채널 KCNQ1에 영향을 미치지 않고 신경계와 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 화합물 A는 예를 들어, 항간질제(antiepileptics), 항경련제(anticonvulsants)로서 그리고 신경성 동통(neuropathic pain)의 치료에 사용될 수 있다.
In such embodiments, KCNQ1 is largely unaffected. Thus, it was found that Compound A is selectively affected by one type of KCNQ family of potassium channels related to the nervous system, KCNQ2-5, while KCNQ1, which is associated with cardiac potential, is not affected. This selectivity is useful for treating diseases, disorders or conditions associated with the nervous system without affecting the potassium associated channel KCNQ1. Compound A can be used, for example, as antipileptics, anticonvulsants and in the treatment of neuropathic pain.

화합물의 준비Preparation of the Compound

일반적인 전략(General strategy ( GeneralGeneral StrategyStrategy ))

섹션 Ⅰ. 화학식VI의 화합물의 준비를 반응식 1에 개략적으로 나타내었고, 편의를 위하여, 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린은 Section I. The preparation of the compound of formula VI is shown schematically in Scheme 1, for convenience the substituted tetrahydroisoquinoline

Figure pct00034
Figure pct00034

구조 V로 기호로 나타내었다. Represented by structure V as symbol.

Figure pct00035
V
Figure pct00035
V

그러한 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린은 상용된 것이거나 상용된 물질로부터 준비된다. 많이 융합된 이소티아졸(isothiazole), 피페리디노(piperidino) 및 피롤리디노(pyrrolidino) 유도체를 포함한, 매우 많은 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린이 알려져 있다. 따라서, 예를 들어, R1 은 5-플루오로-인 화학식 IA 화합물은 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 시작으로 준비될 수 있다. 유사하게, 많은 다른 예들 중에서, R1 또는 R2 이 6-메틸-인 화학식 IA의 화합물은 6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 시작으로 준비될 수 있고, 다시, 많은 예들 중 두 개의 예에서, R1 및 R2 는 각각 6- 및 7- 클로로인 화학식 IA 화합물은 6-, 7- 다이클로로-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린을 시작으로 준비될 수 있으며, 9-위치에 치환기가 있는 화합물은 적합한 9-치환된 테트라하이드로이소퀴놀린을 시작으로 준비될 수 있다. 유사하게, R'는 H이외의 것인 화합물은 적절한 1-, 3-, 또는 4- 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린을 시작으로 준비될 수 있다. 예를 들어, 1- 및 4- 위치의 R'가 페닐, 메톡시, 에틸, 메틸, F, 또는 2-(N-, N-다이메틸아미노)에틸인 화합물은 상용된 1- 및 4- 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린을 통해서 이용가능하다. Such substituted tetrahydroisoquinolines are either commercially available or prepared from commercially available materials. Highly fused isothiazole, piperidino and pyrrolidino derivatives Many substituted tetrahydroisoquinolines are known, including. Thus, for example, R 1 is 5-fluoro-phosphorus Formula IA compounds can be prepared starting with 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. Similarly, among many other examples, compounds of formula (IA) wherein R 1 or R 2 is 6-methyl- can be prepared starting with 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, again, In two of many examples, Formula IA compounds wherein R 1 and R 2 are 6- and 7-chloro, respectively, are prepared starting with 6-, 7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Compounds with substituents at the 9-position may be prepared starting with a suitable 9-substituted tetrahydroisoquinoline. Similarly, compounds wherein R 'is other than H can be prepared starting with the appropriate 1-, 3-, or 4- substituted tetrahydroisoquinoline. For example, compounds wherein R 'in the 1- and 4-positions are phenyl, methoxy, ethyl, methyl, F, or 2- (N-, N-dimethylamino) ethyl are compatible 1- and 4-substitutions. Available via tetrahydroisoquinoline.

반응식 1:Scheme 1:

Figure pct00036

Figure pct00036

이러한 과정에서 방향족 아민 I은 아세토니트릴(acetonitrile)과 같은 비양자성 용매에서 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)와 같은 시약과의 반응을 포함하는, 기본적인 과정에 따라서 브롬화되며, 이에 제한되지 않는다. 상기 반응 혼합물은 일반적으로 대략 8 시간에서 대략 48시간 동안 환류하에서 가열된다.
In this process the aromatic amine I is brominated according to a basic procedure, including but not limited to reaction with a reagent such as N-bromosuccinimide in an aprotic solvent such as acetonitrile. Do not. The reaction mixture is generally heated at reflux for about 8 hours to about 48 hours.

일반적인 과정에서, 브로모 유도체II 결과물은 셀라이트(Celite)를 통하여 미정제 반응 혼합물의 여과에 의해 정제화된다. 바람직하다면, 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)를 포함하는 다른 기본적인 정제화 기술이 사용될 수 있다.
In a general procedure, bromo derivative II product is purified by filtration of the crude reaction mixture through Celite. If desired, other basic tableting techniques may be used, including flash chromatography.

다음 단계에서, 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매에서 적절한 아실 클로라이드 III와 화합물 II의 반응은 일반식 IV의 아마이드(amide)를 생산한다. 이러한 반응은 일반적으로 대략 4에서 대략 48시간 동안 실온에서 수행된다. 일반식 IV의 최종 아마이드는 플래쉬 크로마토크래피 또는 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)와 같은 기본적인 크로마토그래피 기술에 의해 정제화 될 수 있다.
In the next step, the reaction of the appropriate acyl chloride III with compound II in an aprotic solvent such as acetonitrile produces the amide of formula IV. This reaction is generally carried out at room temperature for about 4 to about 48 hours. The final amide of formula IV can be purified by basic chromatography techniques such as flash chromatography or thin layer chromatography.

연속 반응의 다음 단계는 상용된 다이사이크로헥실 포스피노-2'-(NN ,- 다이메틸아미노)바이페닐(dicyclohexyl phosphino-2'-(NN ,- dimethylamino)biphenyl)과 같은 포스핀(phosphine) 리간드를 이용하여 잘 알려진 팔라듐 커플링 반응을 통해 일반식 VI의 바람직한 반응물을 준비하는 것이다. 따라서, 일반식 V의 아민은 비양성자성 용매에서, 예를 들어 비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐(bis(dibenzylidineacetone)palladium)과 같은 팔라듐 유도체, 칼륨 터셔리-부톡사이드(tert-butoxide) 및 다이사이클로헥실 포스피노- 2'-(NN ,- 다이메틸아미노)바이페닐(dicyclohexyl phosphino-2'-(NN ,- dimethylamino)biphenyl)리간드를 사용하여 일반식 IV의 브로민 유도체에 연결될 수 있다. 반응 혼합물은 일반적으로 대략 8시간에서 대략 48시간 동안 90℃ 유조(oil bath)서 가열되거나 대략 90℃에서 250℃ 범위의 온도에서 마이크로파 기구(Horizon unit, Biotage)를 이용하여 가열될 수 있다. 일반식 VI의 바람직한 화합물은 플래쉬 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피와 같은 기본적인 크로마토그래피 기술에 의해서 정제화될 수 있다. 그것은 톨루엔으로부터 또한 재결정화될 수 있다.
The next step in the continuous reaction is cyclohexyl phosphino -2 in a commercial die sayikeu phosphine (phosphine), such as '- (NN, - dimethylamino) biphenyl (dicyclohexyl phosphino-2' - dimethylamino ) biphenyl - (NN,) Ligands are used to prepare the desired reactants of Formula VI through well known palladium coupling reactions. Thus, the amines of Formula V are, for example, palladium derivatives, such as bis (dibenzylidineacetone) palladium, potassium tert-butoxide and aprotic solvents in aprotic solvents. dicyclohexyl phosphino - 2 '- (NN, - dimethylamino) biphenyl (dicyclohexyl phosphino-2' - may be connected to using the ligand bromine derivative of general formula IV dimethylamino) biphenyl - (NN, ). The reaction mixture may generally be heated in a 90 ° C. oil bath for about 8 to about 48 hours or by using a microwave unit (Horizon unit, Biotage) at temperatures ranging from about 90 ° C. to 250 ° C. Preferred compounds of formula VI can be purified by basic chromatography techniques such as flash chromatography or thin layer chromatography. It can also be recrystallized from toluene.

섹션 Ⅱ. 화학식 IX의 화합물의 준비는 반응식 2에 개략적으로 나타내었다. Section II. The preparation of the compound of formula IX is schematically shown in Scheme 2.

반응식 2:Scheme 2:

Figure pct00037
Figure pct00037

섹션 Ⅱ의 반응에서, 일반식 IX의 화합물은 섹션I에 적용된 방법과 유사하게 준비된다. 상기 아닐린 유도체Ⅱ(섹션 1)는 일반식 Ⅷ의 바람직한 티오에스터를 생산하기 위한 기본적인 조건하에서 할로알킬 화합물 Ⅶ과 결합된다. 상기 반응은 일반적으로 대략 8시간에서 대략 48시간 동안 약 20℃에서 90℃의 온도에서 수행되거나, 약 90℃에서 약 250℃의 온도에서 마이크로파 기구(Horizon unit, Biotage)에서 수행된다. 앞선 순서에서처럼, 티오에스터는 플래쉬 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피와 같은 기본적인 크로마토그래피 기술에 의해서 정제될 수 있다. 마지막 단계에서, 일반식 Ⅸ의 화합물을 생산하기 위한 팔라듐 커플링 반응은 섹션 Ⅰ의 대응하는 단계에 나타난 바와 동일하다.
In the reaction of section II, the compound of general formula IX is prepared similarly to the method applied in section I. Said aniline derivative II (section 1) is combined with haloalkyl compound VII under basic conditions for producing the preferred thioester of general formula VII. The reaction is generally carried out at a temperature of about 20 ° C. to 90 ° C. for about 8 to about 48 hours, or at a microwave unit (Horizon unit, Biotage) at a temperature of about 90 ° C. to about 250 ° C. As in the preceding sequence, thioesters can be purified by basic chromatography techniques such as flash chromatography or thin layer chromatography. In the last step, the palladium coupling reaction for producing the compound of formula V is the same as shown in the corresponding step of section I.

섹션 Ⅲ. 화학식 XII의 화합물의 준비는 반응식 3에 개략적으로 나타내었다. Section III. The preparation of the compound of formula XII is schematically shown in Scheme 3.

반응식 3:Scheme 3:

Figure pct00038
Figure pct00038

섹션 Ⅲ에서, 일반식 XI의 carbatnate 유도체는 기본적인 조건을 이용해 일반식 TI (see section I)의 아닐린 유도체로부터 얻어진다. 일반적으로, 상기 아닐린은 메틸렌 클로라이드와 같은 비양성자성의 용매에서 트리에틸아민 또는 다이이소프로필 에틸아닐린과 같은 염기의 존재하에서 일반식 Ⅹ의 무수물 유도체와 반응이 허용된다. 상기 반응은 특정 배양기에서 대략 30분에서 48시간 동안 대략 -20℃에서 대략 40℃의 온도에서 수행된다. 일반식 XI의 최종 카바메이트 유도체는 플래쉬 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피와 같은 일반적인 크로마토그래피 기술에 의해서 정제화될 수 있다. 섹션 I 및 Ⅱ에서처럼, 마지막 단계는 팔라듐 커플링이다.
In section III, carbatnate derivatives of general formula XI are obtained from aniline derivatives of general formula TI (see section I) using basic conditions. Generally, the aniline is allowed to react with anhydride derivatives of general formula X in the presence of a base such as triethylamine or diisopropyl ethylaniline in an aprotic solvent such as methylene chloride. The reaction is carried out at a temperature of approximately −20 ° C. to approximately 40 ° C. for approximately 30 minutes to 48 hours in a specific incubator. The final carbamate derivatives of formula XI can be purified by conventional chromatography techniques such as flash chromatography or thin layer chromatography. As in sections I and II, the last step is palladium coupling.

섹션 Ⅳ. 화학식 XIII 화합물의 준비는 반응식 4에 개략적으로 나타내었다. Section IV. The preparation of the compound of formula XIII is shown schematically in Scheme 4.

반응식 4:Scheme 4:

Figure pct00039
Figure pct00039

여기서, 섹션Ⅲ에서 처럼 얻어진, 화학식 XII의 화합물은 티오카바메이트를 생산하기 위한 메틸렌 클로라이드와 같은 비양성자성 용매에서 Lawesson 시약에 반응한다. 배양기에서 상기 반응은 실온에서 교반되거나, 대략 2 시간에서 대략 48시간 동안 환류하에서 가열된다. 최종 화합물 Ⅷ은 플래쉬 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피와 같은 일반적인 크로마토그래피 기술에 의해서 정제화 될 수 있다.
Here, the compound of formula (XII), obtained as in section III, reacts with Lawesson's reagent in an aprotic solvent such as methylene chloride for producing thiocarbamate. In the incubator the reaction is stirred at room temperature or heated under reflux for approximately 2 hours to approximately 48 hours. The final compound VII can be purified by conventional chromatography techniques such as flash chromatography or thin layer chromatography.

섹션 Ⅴ. 화학식 XIV 화합물의 준비는 반응식 5에 개략적으로 나타내었다. Section Ⅴ. Preparation of the compound of formula XIV is schematically shown in Scheme 5.

반응식 5:Scheme 5:

Figure pct00040
Figure pct00040

일반식 XIV의 화합물은 섹션 Ⅳ에 나타난 동일한 조건하에서 얻어진다. 상기 반응은 일반적으로 환류하에서 가열되거나 실온에서 대략 2시간에서 대략 48시간 동안 교반된다. 일반식 XIV의 최종 유도체는 플래쉬 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피와 같은 일반적인 크로마토그래피 기술에 의해서 정제화 될 수 있다.
Compounds of formula XIV are obtained under the same conditions shown in section IV. The reaction is generally heated at reflux or stirred at room temperature for about 2 to about 48 hours. The final derivatives of general formula XIV can be purified by conventional chromatography techniques such as flash chromatography or thin layer chromatography.

예시적인 화합물들Exemplary Compounds

출발 물질: 브로모다이메틸아닐린은 알파 에이사(Alfa Aesar) 또는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로 부터 얻었다.Starting material: Bromodimethylaniline was obtained from Alfa Aesar or Sigma Aldrich.

상용된 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린; 본원의 예시적 반응에서 사용된 것들은 New Brunswick,NJ의 ASW MedChem Inc. 로부터 얻었다. 다른 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린은 기본적인 합성 기술을 통하여 상용되는 출발 물질로부터 합성될 수 있다.
Compatible substituted tetrahydroisoquinolines; Those used in the exemplary reactions herein are described in ASW MedChem Inc., New Brunswick, NJ. Obtained from Other substituted tetrahydroisoquinolines can be synthesized from commercially available starting materials through basic synthetic techniques.

실시예Example 1 One

N-(2-N- (2- 클로로Chloro -4-(3,4--4- (3,4- 다이하이드로이소퀴놀린Dihydroisoquinoline -2 (-2 ( 1H1H )-일)-6-() -Sun) -6- ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )) 페닐Phenyl )-3,3- ) -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide

StepStep A: A: 4-4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6-(-6- ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )아닐린)aniline

Figure pct00041
Figure pct00041

N-브로모 숙시니미드 (910 mg, 5.1 mmol)는 실온에서, 아세토니트릴(10 mL)에 2-클로로-6- (트리플루오로메틸)아닐린 (1.0 g, 5.1 mmol) 및 아세트 산 (3 mL)이 포함된 용액에 추가되었다.상기 혼합물은 18시간 동안 교반하면서 역류에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 그 다음 셀라이트(Celite)를 통해 걸러지고 상기 제목의 화합물을 얻기 위하여 농축되며, 이것은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.N-bromo succinimid (910 mg, 5.1 mmol) was diluted to 2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (1.0 g, 5.1 mmol) and acetic acid (3) in acetonitrile (10 mL) at room temperature. mL) was added to the solution. The mixture was heated at reflux with stirring for 18 h. The reaction mixture is then filtered through Celite and concentrated to obtain the title compound, which is used in the next step without further purification.

StepStep B: B: N- (4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6--6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )) 페닐Phenyl -3,3- -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00042
Figure pct00042

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (1.08 g, 8.0 mmol)는 아세토니트릴 (10 mL)에서 4- 브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.0 g, 7.3 mmol) 수용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 하루 밤 동안 실온에서 교반하였다. 물이 추가되었고, 그리고 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층은 소듐 설페이트로 건조되고 농축되었다. 디클로로메탄에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 상기 제목의 화합물을 파우더로 제공했다.(1.22 g, 65% over the two steps) 3,3-dimethylbutanoyl chloride (1.08 g, 8.0 mmol) is an aqueous solution of 4-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (2.0 g, 7.3 mmol) in acetonitrile (10 mL). Was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. Purification by column chromatography in dichloromethane provided the title compound as a powder. (1.22 g, 65% over the two steps)

StepStep C: C: N-(2-N- (2- 클로로Chloro -4-(3,4--4- (3,4- 다이하이드로이소퀴놀린Dihydroisoquinoline -2 (-2 ( 1H1H )-일)-6-() -Sun) -6- ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )) 페닐Phenyl )-3,3-) -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00043
Figure pct00043

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.003Smmol) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 추가되었고 (아르곤(argon)으로 정화된 10 mL), 그리고 상기 용액은 아르곤 존재 하에서 15분간 교반하였다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (122 mg, 1.08 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (87 mg, 0.65 mmol), 및 N-(2-클로로-4-(3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6- (트리플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.54 mmol)는 그 다음 추가되었고, 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 고체 상태의 상기 제목의 화합물을 얻기 위하여 그 다음 실온에서 냉각, 농축 그리고 박층 크로마토그래피로(다이클로로메탄: 메탄올 5%) 정제되었다(106 mg, 47%). 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.92 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.62(t, J= 6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.33 (m, 6H), 9.30 (s, 1H).
Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.003Smmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) added to dry toluene (10 mL clarified with argon), and the solution was stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (122 mg, 1.08 mmol), 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (87 mg, 0.65 mmol), and N- (2-chloro-4- (3,4-di Hydroisoquinolin-2 ( 1H ) -yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.54 mmol) was then added and the reaction mixture was overnight 90 Stir at ° C. The reaction mixture was then purified (106 mg, 47%) by cooling, concentration and thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%) at room temperature to obtain the title compound in the solid state. 1 H NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6 Hz , 2H), 4.48 (s, 2H), 7.33 (m, 6H), 9.30 (s, 1H).

실시예Example 2 2

N-(4-(3,4-N- (4- (3,4- 다이하이드로이소퀴놀린Dihydroisoquinoline -2 (-2 ( 1H1H )-일)-2,6-) -Day) -2,6- 다이메틸페닐Dimethylphenyl )-3, 3-) -3, 3- 다이die 메틸부탄아마이드Methylbutaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2,6--2,6- 다이메틸Dimethyl -- 페닐Phenyl )-3 3-) -3 3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00044
Figure pct00044

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3.5 mL, 25 mmol)은 아세토니트릴 (30 mL)내에 4-브로모-2,6-다이메틸-페닐아민 (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고, 형성된 침전물은 파우더형태의 제목의 혼합물을 제공하기 위하여 모아졌다.(7.46 g, 100%, yield) 3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol) were diluted to 4-bromo-2,6- in acetonitrile (30 mL). To a solution containing dimethyl-phenylamine (5.0 g, 25 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected to give a titled mixture in powder form (7.46 g, 100%, yield).

StepStep B: B: N-(4- 3,4- N- (4- 3,4- 다이하이드로이소퀴놀린Dihydroisoquinoline -2 (-2 ( 1H1H )-2,6-) -2,6- 다이메틸페닐Dimethylphenyl )-3,3- 다이메틸부탄아마이드:) -3,3-dimethylbutaneamide:

Figure pct00045
Figure pct00045

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmo1) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스패닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol) 이 트라이 톨루엔에 첨가되었고,(아르곤으로 정화된 10 mL) 아르곤 존재하에서 15분간 교반하였다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (150 mg, 1.34 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (107 mg, 0.8 mmol) 및 N-(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-3,3-다이메틸-부탄아마이드 (200 mg, 0.67 mmol) 는 그 다음 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 그 다음, 고체상태로 제목의 화합물을 얻기 위하여 실온에서 냉각, 농축 그리고 박층 크로마토그래피로(다이클로로메탄:메탄올 5%) 정제되었다. (113.20 mg, 50%).Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphfanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) added to tritoluene (10 mL clarified with argon) and stirred for 15 min in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (150 mg, 1.34 mmol), 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (107 mg, 0.8 mmol) and N- (4-bromo-2,6-dimethyl-phenyl ) -3,3-dimethyl-butanamide (200 mg, 0.67 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then purified by cooling, concentration and thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%) at room temperature to obtain the title compound in the solid state. (113.20 mg, 50%).

1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.2 (m, 4H), 8.86 (s, 1 H). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.2 (m, 4H), 8.86 (s, 1H).

실시예Example 3  3

N-(2-N- (2- 클로로Chloro -4-(3,4--4- (3,4- 다이하이드로이소퀴놀린Dihydroisoquinoline -2(-2( 1H1H )-) - ylyl )-6-() -6- ( 트리플루오로메Trifluoromethane 틸)Yl) 페닐Phenyl )-3- ) -3- 사이클로펜틸Cyclopentyl 프로판아마이드Propaneamide

Step A: 4- 브로모 -2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 )아닐린: Step A: 4- bromo- 2- chloro -6- ( trifluoromethyl ) aniline:

Figure pct00046
Figure pct00046

N-브로모숙신이미드 (910 mg, 5.1 mmol)는 실온에서, 아세토니트릴(10 mL) 내에 2-클로로-6- (트리플루오로메틸)아닐린 (1.0 g, 5.1 mmol) 및 아세트산 (3 mL) 가 포함된 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 18시간 동안 역류에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통하여 걸러졌고 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용된 제목의 혼합물을 제공하기 위하여 농축되었다. N-bromosuccinimide (910 mg, 5.1 mmol) was diluted with 2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (1.0 g, 5.1 mmol) and acetic acid (3 mL) in acetonitrile (10 mL) at room temperature. ) Was added to the solution. The mixture was stirred for 18 hours at reflux. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated to give the title mixture used in the next step without further purification.

StepStep B:  B: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6--6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -- 페닐Phenyl )-3-) -3- 사이클로펜틸Cyclopentyl - 프로피온아마이드:Propionamide:

Figure pct00047
Figure pct00047

3-사이클로펜틸 프로피오닐 클로라이드 (1.28 g, 8.0 mmol)는 아세토니트릴(10 mL)내에 4- 브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.0 g, 7.3 mmol)이 포함된 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 물이 추가되고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 그 다음 추출되었다. 상기 유기 층은 소듐 설펠이트로 건조되었고 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피(100% DCM)에 의한 정제는 파우더 상태의 제목의 화합물을 가져왔다. 3-cyclopentyl propionyl chloride (1.28 g, 8.0 mmol) contains 4-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (2.0 g, 7.3 mmol) in acetonitrile (10 mL). Added to solution. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added and the mixture was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfite and concentrated. Purification by column chromatography (100% DCM) gave the title compound in powder form.

StepStep C: C: N-(2-N- (2- 클로로Chloro -4-(3,4--4- (3,4- 다이하이드로이소퀴놀린Dihydroisoquinoline -2(-2( 1H1H )-일)-6- () -Sun) -6- ( 트리플triple 루오로메틸)Luomethyl) 페닐Phenyl )-3-) -3- 사이클로펜틸Cyclopentyl 프로판아마이드Propaneamide ;;

Figure pct00048
Figure pct00048

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mrno1) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 첨가되었고 (아르곤으로 정화된 10 mL) 그리고 아르곤 존재하에서 15분간 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (150 mg, 1.34 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (107 mg, 0.8 mmol), 및 N-(4-브로모-2-클로로-6-트리플루오로메틸 페닐)-3-사이클로펜틸 프로피온아마이드 (200 mg, 0.5 mmol)는 그 다음 추가되었고, 그리고 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체 상태의 상기 제목의 화합물을 얻기 위하여 그 다음 실온에서 냉각, 농축 및 박층 크로마토그래피로(다이클로로메탄: 메탄올 5%) 정제되었다. Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035mrno1) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) were added to dry toluene (10 mL purified with argon) and stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (150 mg, 1.34 mmol), 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (107 mg, 0.8 mmol), and N- (4-bromo-2-chloro-6-tri Fluoromethyl phenyl) -3-cyclopentyl propionamide (200 mg, 0.5 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then purified by cooling, concentration and thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%) at room temperature to obtain the title compound in the solid state.

Yield: 28%. 1H NMR (CDC13, 300 MHz)δ 1.15 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.7. Hz, 2H), 3.6 (t, J = 5.7. Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.24 (m, 4H).Yield: 28%. 1 H NMR (CDC1 3 , 300 MHz) δ 1.15 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.6 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.24 (m, 4H).

실시예Example 4 4

N-(2-N- (2- 클로로Chloro -4-(6--4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로이소퀴놀린Dihydroisoquinoline -2 (-2 ( 1H1H )-일)-6- () -Sun) -6- ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )) 페닐Phenyl )-3,3-) -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

StepStep A: A: 6-6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로이소퀴놀린Dihydroisoquinoline -1(-One( 2H2H )-온:)-On:

Figure pct00049
Figure pct00049

소듐 아자이드 (0.870 g, 13.33 mmol) 은 0℃에서 다이클로로메탄(4 mL)에 5-플루오로-l-인다논 (1.0 g, 6.67 mmol) 및 메탄설폰산 (4 mL)이 포함된 교반된 용액에 일부 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물은 그 다음 0℃로 냉각시켰고 2N NaOH로 중화하였다. 상기 층은 분리되었고, 수성(aqueous) 층은 다이클로로메탄으로 추출되었으며, 섞여있는 유기 층은 Na2SO4 로 건조시켰고 흰색 파우더 형태로 제목의 혼합물을 제공하기 위하여 농축되었다. 미정제된 산물은 다음 단계에서 사용되었다. Sodium azide (0.870 g, 13.33 mmol) was stirred with difluoromethane (4 mL) in 5-chloro-l-indanone (1.0 g, 6.67 mmol) and methanesulfonic acid (4 mL) at 0 ° C. To the prepared solution. The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The mixture was then cooled to 0 ° C. and neutralized with 2N NaOH. The layers were separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane, the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the title mixture in the form of a white powder. The crude product was used in the next step.

StepStep B: B: 6-6- 플루오로Fluoro -1,2,3,4--1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린Tetrahydroisoquinoline ::

Figure pct00050
Figure pct00050

디보란(Diborane) (1 M, THF, 24 mL)은 THF (8 mL)에 6-플루오로-3,4-다이하이드로 이소퀴놀린-1(2H)-온 (1.14g, 6.9 mmol)이 포함된 용액에 0℃에서 포함되었다. 상기 혼합물은 18시간 동안 역류에서 교반되었다. 그것은 실온에서 냉각되었고 물이 추가되었다. 상기 혼합물은 다이클로로메탄으로 추출되었고 상기 유기층은 소듐 설페이트로 건조되었고 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트 1:1)에 의한 정제로 상기 제목의 화합물이 제공되었다. Diborane (1 M, THF, 24 mL) contains 6-fluoro-3,4-dihydro isoquinolin-1 ( 2H ) -one (1.14 g, 6.9 mmol) in THF (8 mL) Solution was included at 0 ° C. The mixture was stirred for 18 hours at reflux. It was cooled at room temperature and water was added. The mixture was extracted with dichloromethane and the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. Purification by column chromatography (hexane: ethyl acetate 1: 1) provided the title compound.

StepStep C: C: N-(2-N- (2- 클로로Chloro -4-(6--4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로이소퀴놀린Dihydroisoquinoline -2(-2( 1H1H )-일)-6- ) -Sun) -6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl ) ) 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00051
Figure pct00051

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmo1) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐 바이페닐-2-일) 다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 첨가되었고 (아르곤으로 정화된 10 mL) 아르곤 존재하에서 15분간 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (122 mg, 1.08 mmol), 6-플루오토(fluoato)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (96 mg, 0.65 mmol), 및 N-(4-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.54 mmol) 는 그 다음 투입되었고, 상기 반응 혼합물은 90℃에서 밤새 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태의 제목의 화합물을 얻기 위하여 그 다음 실온에서 냉각, 농축되었고, 그리고 박층 크로마토그래피로(다이클로로메탄:메탄올 5%) 정제되었다. m/z = 441 [M-1].Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl biphenyl-2-yl) dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) were added to dry toluene ( 10 mL) purified with argon) was stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (122 mg, 1.08 mmol), 6-fluoato-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (96 mg, 0.65 mmol), and N- (4-bromo 2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.54 mmol ) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature to give the title compound in the solid state, concentrated and purified by thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%). m / z = 441 [M-1].

실시예Example 5 5

N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(3,4--4- (3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6-Isoquinolin-2-yl) -6- 메틸methyl -- 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6--6- 메틸페닐Methylphenyl )-3,3-) -3,3- 다이메틸Dimethyl 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00052
Figure pct00052

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3,37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3.5 mL, 25 mmol)은 아세토니트릴(30 mL)에 4-브로모-2-클로로-6-메틸-페닐아민 (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 투입되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 투입되었고, 형성된 침전물은 파우더 상태로 제목의 혼합물을 제공하기 위하여 수집되었다.(7.46 g, 100% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (3,37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol) was added to a solution containing 4-bromo-2-chloro-6-methyl-phenylamine (5.0 g, 25 mmol) in acetonitrile (30 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected in powder form to give the title mixture (7.46 g, 100% yield).

StepStep B: B: N-[2- N- [2- 클로로Chloro -4-(3,4--4- (3,4- 다이하이드로Dihydro -1H-이소퀴놀린-2-일)-6--1H-isoquinolin-2-yl) -6- 메틸methyl -- 페닐Phenyl -3,3- -3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

본 화합물의 합성은 실시예 4의 step C에 개략적으로 나타낸 바대로 수행되었다. Synthesis of this compound was carried out as outlined in step C of Example 4.

Figure pct00053
Figure pct00053

1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9.6, 2H), 7.2 (m, 4H), 9.08 (s, 1 H). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9.6, 2H), 7.2 (m, 4H), 9.08 (s, 1H).

실시예 6Example 6

N- [2-N- [2- 클로로Chloro -4-(6--4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6-Isoquinolin-2-yl) -6- 트리tree 플루오로메틸--Fluoromethyl-- 페닐Phenyl )-3-) -3- 사이클로펜틸Cyclopentyl -- 프로피온아마이드Propionamide

StepStep A: A: 4-4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6-(-6- ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )아닐린:)aniline:

Figure pct00054
Figure pct00054

N-브로모숙신이미드 (910 mg, 5.1 mmol)는 아세토니트릴(10 mL)내에 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.0 g, 5.1 mmol) 및 아세트산 (3 mL) 용액에 실온에서 투입되었다. 상기 혼합물은 18시간 동안 역류에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통하여 걸러졌고 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용된 타이틀 화합물을 제공하기 위하여 농축되었다. N-bromosuccinimide (910 mg, 5.1 mmol) was dissolved in a solution of 2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (1.0 g, 5.1 mmol) and acetic acid (3 mL) in acetonitrile (10 mL). Was added at room temperature. The mixture was stirred for 18 hours at reflux. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated to give the title compound used in the next step without further purification.

StepStep B: B: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6--6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -- 페닐Phenyl )-3-) -3- 사이클로펜틸Cyclopentyl 프F 로피온아마이드:Ropionamide:

Figure pct00055
Figure pct00055

3-사이클로펜틸 프로피오닐 클로라이드 (1.28 g, 8.0 mmol)는 아세토니트릴(10 mL)내에 4- 브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.0 g, 7.3 mmol) 포함된 용액에 투입되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 투입되었고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 소듐 설페이트로 건조되었고 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(100% DCM)는 파우더 상태의 제목의 화합물을 제공하였다. 3-cyclopentyl propionyl chloride (1.28 g, 8.0 mmol) is a solution containing 4-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (2.0 g, 7.3 mmol) in acetonitrile (10 mL) Was put into. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. Purification by column chromatography (100% DCM) provided the title compound in powder form.

Step C: N-[2- 클로로 -4-(6- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 - 1H -이소퀴놀린-2-일)-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-3- 사이클로펜틸 프로피온아마이드 : Step C: N- [2 -Chloro- 4- (6- fluoro- 3,4 -dihydro - 1H -isoquinolin-2- yl ) -6 -trifluoromethyl - phenyl ] -3 -cyclopentyl Propionamide :

Figure pct00056
Figure pct00056

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmo1) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)이 드라이 톨루엔에 투입되었고 (아르곤으로 정화된 10 mL) 그리고 아르곤 존재하에서 15분간 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (140 mg, 1.25 mmol), 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (150 mg, 0.8 mmol) 및 N-(4-브로모-2-클로로-6-트리플루오로메틸- 페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드 (200 mg, 0.5 mmol)는 그 다음 투입되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체 상태로 상기 제목의 화합물을 제공하기 위하여 실온에서 냉각, 농축되었고 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 5%)에 의해 정제되었다. Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) were added to dry toluene. (10 mL purified with argon) and stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary-butoxide (140 mg, 1.25 mmol), 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride salt (150 mg, 0.8 mmol) and N- (4-bromo- 2-Chloro-6-trifluoromethyl-phenyl) -3-cyclopentyl-propionamide (200 mg, 0.5 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled, concentrated at room temperature to give the title compound in the solid state and purified by thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%).

1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 1.07 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.75 (m, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 9.39 (s, 1H). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz) δ 1.07 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.75 (m, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).

실시예 7Example 7

N-[2,6-다이메틸-4-(6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H- 이소퀴놀린-2-일)-페닐-3,3- 다이메틸 부탄아마이드N- [2,6-dimethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 1H -isoquinolin-2-yl) -phenyl-3,3-dimethyl butanamide

Step A: N-(4- 브로모 -2 6- 다이메틸 - 페닐 -3,3- 다이메틸 - 부탄아마이드 : Step A: N- (4- bromo- 2 6 -dimethyl - phenyl- 3,3 -dimethyl - butaneamide :

Figure pct00057
Figure pct00057

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3.5 mL, 25 mmol)은 아세토니트릴 (30 mL)에 4-브로모-2,6-다이메틸-페닐아민 (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 투입되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 투입되었고 형성된 침전물은 파우더상태로 상기 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집되었다. (7.46 g, 100% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol) were diluted to 4-bromo-2,6- in acetonitrile (30 mL). To a solution containing dimethyl-phenylamine (5.0 g, 25 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected to provide the title compound in powder form. (7.46 g, 100% yield).

StepStep B: B: N-[2,6-N- [2,6- 다이메틸Dimethyl -4-(6--4- (6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일- Isoquinolin-2-yl 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸Dimethyl 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00058
Figure pct00058

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (390 mg, 0.68 mmol) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (800 mg, 2.0 mmol)은 드라이 톨루엔(아르곤으로 정화된 150 mL)에 투입되었고 아르곤 존재하에서 30분간 교반하였다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (4.75 mg, 42.3 mmol), 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (4.82 g, 20.3 mmol) 및 N-(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-3,3-다이메틸-부탄아마이드 (5 g, 16.8 mmol)는 그 다음 투입되었고, 상기 반응 혼합물은 밤새 80℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 그 다음 실온에서 냉각되었고 고체 상태로 상기 제목의 혼합물을 얻기 위하여 톨루엔으로부터 재결정화하였다. (5.55 g, 79%).Bis (dibenzylideneacetone) palladium (390 mg, 0.68 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (800 mg, 2.0 mmol) were dried toluene (argon) To 150 mL) and stirred in the presence of argon for 30 minutes. Potassium tertiary -butoxide (4.75 mg, 42.3 mmol), 6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride salt (4.82 g, 20.3 mmol) and N- (4- Bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide (5 g, 16.8 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature and recrystallized from toluene to obtain a mixture of the title in the solid state. (5.55 g, 79%).

1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, IH), 7.52 (m, 2H), 8.87 (s, 1 H). 1 H NMR (DMSO- d 6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, IH), 7.52 (m, 2H), 8.87 (s, 1H).

실시예 8Example 8

N-[2-N- [2- 클로로Chloro -6--6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -4-(6--4- (6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2- 일)-Isoquinolin-2-yl) 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸Dimethyl 부탄아마이드Butaneamide

StepStep A: A: 4-4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6-(-6- ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )아닐린:)aniline:

Figure pct00059
Figure pct00059

N-브로모숙신이미드 (910 mg, 5.1 mmol)는 아세토니트릴 (10 mL) 및 아세트산 (3 mL)에 2-클로로-6- (트리플루오로메틸)아닐린 (1.0 g, 5.1 mmol)이 포함된 용액에 실온에서 투입되었다. 상기 혼합물은 18시간 역류에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 그 다음 셀라이트를 통하여 걸러졌고 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용된 제목의 혼합물을 제공하기 위하여 농축되었다. N-bromosuccinimide (910 mg, 5.1 mmol) contains 2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (1.0 g, 5.1 mmol) in acetonitrile (10 mL) and acetic acid (3 mL) Solution was added at room temperature. The mixture was stirred at reflux for 18 hours. The reaction mixture was then filtered through celite and concentrated to give the title mixture used in the next step without further purification.

StepStep B: B: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6(-6 ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )페닐)-3,3-) Phenyl) -3,3- 다이메틸부탄Dimethylbutane 아마이드:Amide:

Figure pct00060
Figure pct00060

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (1.08 g, 8.0 mmol)은 아세토니트릴(10 mL)에 4- 브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.0 g, 7.3 mmol)이 포함된 용액에 투입되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 첨가되었고 그다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층은 소듐 설페이트로 건조되었고 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(100% DCM)는 두개의 스텝 동안 파우더 상태로(1.22 g, 65%) 제목의 화합물을 제공하였다. 3,3-dimethylbutanoyl chloride (1.08 g, 8.0 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 mL) with 4-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (2.0 g, 7.3 mmol). It was added to the solution contained. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. Purification by column chromatography (100% DCM) provided the title compound in powder state (1.22 g, 65%) during two steps.

StepStep C: C: N-[2-N- [2- 클로로Chloro -6--6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -4-(6--4- (6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다이die 하이드로-Hydro 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-Isoquinolin-2-yl) 페닐Phenyl ]-3 3-] -3 3- 다이메틸Dimethyl 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00061
Figure pct00061

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmo1) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 투입되었고 (아르곤으로 정화된 10 mL) 아르곤 존재하에서 15분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (197 mg, 1.75 mmol), 6-트리프루오로-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 (154 mg, 0.65 mmol) 및 N-(4-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-3,3- dimethylbutananaide (200 mg, 0.54 mmol)는 그 다음 투입되었고, 그리고 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태로 제목의 혼합물을 얻기 위하여 그 다음 실온에서 냉각, 농축되었고 그리고 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 5%)에 의해서 정제되었다. Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) were added to dry toluene (10 mL purified with argon) and stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (197 mg, 1.75 mmol), 6-trifluorouro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (154 mg, 0.65 mmol) and N- (4-bromo-2 -Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutananaide (200 mg, 0.54 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature to give the title mixture in solid state, concentrated and purified by thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%).

1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 3.02 (t, J = 5.35 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7,49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 9.32 (s, 1H). 1 H NMR (DMSO- d 6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 3.02 (t, J = 5.35 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 4.61 (s, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7,49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).

실시예 9Example 9

N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(6--4- (6- 클로로Chloro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6-Isoquinolin-2-yl) -6- 트리플루Triple 오로메틸-Oromethyl- 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸Dimethyl 부탄아마이드Butaneamide

StepStep A: A: 4-4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6-(-6- ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )아닐린:)aniline:

Figure pct00062
Figure pct00062

N-브로모숙신이미드 (910 mg, 5.1 mmol)는 아세토니트릴 (10 mL) 및 아세트산 (3 mL)에 2-클로로-6- (트리플루오로메틸)아닐린 (1.0 g, 5.1 mmol)이 포함된 용액에 실온에서 투입되었다. 상기 혼합물은 18시간 동안 역류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 그 다음 셀라이트를 통하여 걸러졌고 그리고 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용된 제목의 화합물을 제공하기 위하여 농축되었다. N-bromosuccinimide (910 mg, 5.1 mmol) contains 2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (1.0 g, 5.1 mmol) in acetonitrile (10 mL) and acetic acid (3 mL) Solution was added at room temperature. The mixture was stirred at countercurrent for 18 hours. The reaction mixture was then filtered through celite and concentrated to provide the title compound used in the next step without further purification.

StepStep B: B: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6-(-6- ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )) 페닐Phenyl )-3,) -3, 3다이메틸부탄3-dimethylbutane 아마이드:Amide:

Figure pct00063
Figure pct00063

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (1.08 g, 8.0 mmol)는 아세토니트릴 (10 mL)에 4- 브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.0 g, 7.3 mmol)이 포함된 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 첨가되었고 그 다음 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 소듐 설페이트로 건조 및 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피(100% DCM)에 의한 정제는 두개의 스텝 동안 파우더 상태의 제목의 화합물(1.22 g, 65%)을 제공하였다. 3,3-dimethylbutanoyl chloride (1.08 g, 8.0 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 mL) with 4-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (2.0 g, 7.3 mmol). Was added to the included solution. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. Purification by column chromatography (100% DCM) provided the title compound (1.22 g, 65%) in powder form during two steps.

StepStep C: C: N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(6--4- (6- 클로로Chloro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -1H-이소퀴놀린-2-일)-6-트리플루오로메틸--1H-isoquinolin-2-yl) -6-trifluoromethyl- 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00064
Figure pct00064

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmo1) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 투입되었고 (아르곤으로 정화된 10 mL) 아르곤 존재하에서 15분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (151 mg, 1.35 mmol), 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (133 mg, 0.65 mmol) 및 N-(4-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.54 mmol) 는 그 다음 투입되었고, 그리고 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 실온에서 그 다음 냉각, 농축되었고 박층 크로마토그래피에 의해 (다이클로로메탄:메탄올 5%) 정제되었다. Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) were added to dry toluene (10 mL purified with argon) and stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium Tertiary Butoxide (151 mg, 1.35 mmol), 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (133 mg, 0.65 mmol) and N- (4-bromo-2-chloro-6- (tri Fluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.54 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature, concentrated to give the title compound in the solid state and purified by thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%).

1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz)δ 1.02 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.35 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.16 (s, IH), 7.29 (m, 3H), 7.34 (s, IH), 9.31(s, IH). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 500 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.35 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H), 7.16 (s, IH), 7.29 (m, 3H), 7.34 (s, IH), 9.31 (s, IH).

실시예 10Example 10

N-[4-(6-N- [4- (6- 클로로Chloro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2,6--Isoquinolin-2-yl) -2,6- 다이메틸Dimethyl -- 페닐Phenyl -3,3-다-3,3- 이this 메틸-methyl- 부탄아마이드Butaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2,6--2,6- 다이메틸Dimethyl -- 페닐Phenyl )-3,3-) -3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00065
Figure pct00065

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3,5 mL, 25 mmol)은 아세토니트릴 (30 mL)에 4-브로모-2,6-다이메틸 페닐아민 (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 투입되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 투입되었고 파우더 상태로 제목의 혼합물을 제공하기 위하여 생성된 침전물을 수집하였다(7.46 g, 100% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3,5 mL, 25 mmol) were dissolved in acetonitrile (30 mL) in 4-bromo-2, Into a solution containing 6-dimethyl phenylamine (5.0 g, 25 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the resulting precipitate was collected to give the title mixture in powder form (7.46 g, 100% yield).

StepStep B: B: N-[4-(6-N- [4- (6- 클로로Chloro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2,6--Isoquinolin-2-yl) -2,6- 다이메Daime 틸-Til- 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸Dimethyl 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00066
Figure pct00066

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmol) 및 2'-다이사이클로헥실포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol) 은 드라이 톨루엔 (아르곤으로 정화된 5 mL)에 투입되었고 아르곤 존재하에서 15분간 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (188 mg, 1.7 mmol), 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로 ㅇ이이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (165 mg, 0.8 mmol), 및 N-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.67 mmol)는 그 다음 투입되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 80℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 그 다음 냉각되었고 실리카 겔을 통하여 걸러졌다. 준비된 박층 크로마토그래피에 의한 정제는 고체 상태로 상기 제목의 혼합물을 제공하였다. Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and 2'-dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) were converted to dry toluene (argon). Clarified 5 mL) and stirred for 15 min in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (188 mg, 1.7 mmol), 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline hydrochloride salt (165 mg, 0.8 mmol), and N- (4-bro Parent-2,6-dimethylphenyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.67 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled at room temperature and filtered through silica gel. Purification by preparative thin layer chromatography provided the mixture of the titles in the solid state.

1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.25 (m, 3H), 8.85 (s, 11-1). 1 H NMR (DMSO- d 6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.25 (m, 3H), 8.85 (s, 11-1).

실시예 11Example 11

N-[4-(6-N- [4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2,6--Isoquinolin-2-yl) -2,6- 다이메틸Dimethyl 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸Dimethyl 부탄아마이드Butaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2,6--2,6- 다이메틸Dimethyl -- 페닐Phenyl )-3,3-) -3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00067
Figure pct00067

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3.5 mL, 25 mmol)은 아세토니트릴(30 mL)에 4-브로모-2,6-다이메틸-페닐아민 (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 투입되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고, 형성된 침전물은 파우더 형태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집되었다. (7.46 g, 100% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol) were diluted to 4-bromo-2,6- in acetonitrile (30 mL). To a solution containing dimethyl-phenylamine (5.0 g, 25 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected to provide the title compound in powder form. (7.46 g, 100% yield).

StepStep B: B: N-[4-(6-N- [4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2,6--Isoquinolin-2-yl) -2,6- 다이die 메틸페닐-3,3-Methylphenyl-3,3- 다이메틸Dimethyl 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00068
Figure pct00068

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (390 mg, 0.68 mmol) 및 (2'-다이사이클로헥식 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (800 mg, 2.0 mmol)은 드라이 톨루엔에 첨가되었고 (30분 동안 아르곤으로 정화된 150 mL) 그리고 아르곤 존재하에서 30분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (4.75 mg, 42.3 mmol), 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (3.2 g, 17.0 mmol), 및 N-(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-3,3-다이메틸-부탄아마이드 (5 g, 16.8 mmol)는 그 다음 첨가되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 80℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 그 다음 실온에서 냉각되었고 고체상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 톨루엔으로부터 재결정화되었다. Bis (dibenzylideneacetone) palladium (390 mg, 0.68 mmol) and (2'-dicyclohex phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (800 mg, 2.0 mmol) were added to dry toluene (150 mL clarified with argon for 30 minutes) and stirred for 30 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (4.75 mg, 42.3 mmol), 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride salt (3.2 g, 17.0 mmol), and N- (4-bro Parent-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide (5 g, 16.8 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature and recrystallized from toluene to give the title compound in the solid state.

1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.84 (s, 1H). 1 H NMR (DMSO- d 6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.84 (s, 1H).

실시예 12Example 12

N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(7--4- (7- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6-Isoquinolin-2-yl) -6- 트리플triple 루오로메틸-Luomethyl- 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide

StepStep A: A: 4,4, 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6-(-6- ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )아닐린:)aniline:

Figure pct00069
Figure pct00069

N-브로모숙신이미드 (910 mg, 5.1 mmol)은 실온에서 아세토니트릴(10 mL) 및 아세트산 (3 mL)에 2-클로로-6- (트리플루오로메틸)아닐린 (1.0 g, 5.1 mmol)이 포함된 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 18시간 동안 역류에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 그 다음 셀라이트를 통하여 걸러졌고 추가적인 정화없이 다음 단계에서 사용된 제목의 화합물을 제공하기 위하여 농축되었다. N-bromosuccinimide (910 mg, 5.1 mmol) was diluted with 2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (1.0 g, 5.1 mmol) in acetonitrile (10 mL) and acetic acid (3 mL) at room temperature. Was added to the contained solution. The mixture was stirred for 18 hours at reflux. The reaction mixture was then filtered through celite and concentrated to provide the title compound used in the next step without further purification.

StepStep B: B: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6--6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl ) ) 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00070
Figure pct00070

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (1.08 g, 8.0 mmol)은 아세토니트릴(10 mL)에 4- 브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.0 g, 7.3 mmol)이 포함된 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 첨가되었고 그 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층은 소듐 설페이트로 건조되었고 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(100% DCM)는 상기 두 스텝 동안 파우더 상태(1.22 g, 65%)로 상기 제목의 화합물을 제공하였다. . 3,3-dimethylbutanoyl chloride (1.08 g, 8.0 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 mL) with 4-bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline (2.0 g, 7.3 mmol). Was added to the included solution. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. Purification by column chromatography (100% DCM) provided the title compound in powder state (1.22 g, 65%) during the two steps. .

StepStep C: C: N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(7--4- (7- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6-트Isoquinolin-2-yl) -6-t 리플루오로메Reflux Romero 틸-Til- 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00071
Figure pct00071

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmo1) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 첨가되었고(아르곤으로 정화된 10 mL) 아르곤 존재하에서 15분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (151 mg, 1.35 mmol), 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (122 mg, 0.65 mmol) 및 N-(4-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.54 mmol)는 그 다음 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태의 제목의 화합물을 제공하기 위하여 그 다음 실온에서 냉각, 농축되었고 박층 크로마토그래피에 의해 정제되었다. (다이클로로메탄:메탄올 5%) Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) were added to dry toluene (10 mL clarified with argon) and stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (151 mg, 1.35 mmol), 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (122 mg, 0.65 mmol) and N- (4-bromo-2 -Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.54 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature, concentrated to give the title compound in the solid state and purified by thin layer chromatography. (Dichloromethane: methanol 5%)

1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2,3 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.6, 1H), 9.30 (s, 1H). 1 H NMR (DMSO- d 6, 500 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.49 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2,3 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 2.6, 1 H), 9.30 (s, 1 H).

실시예 13Example 13

N-[4-(7-N- [4- (7- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2,6--Isoquinolin-2-yl) -2,6- 다이메틸Dimethyl -- 페Pe 닐]-3,3-Nil] -3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2,6--2,6- 다이메틸Dimethyl -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00072
Figure pct00072

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3.5 mL, 25 mmol)은 아세토니트릴(30 mL)에 4-브로모-2,6-다이메틸- 페닐아민 (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 투입되었고, 형성된 침전물은 파우더 상태로 제목의 혼합물을 제공하기 위하여 수집되었다.(7.46 g, 100% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol) were diluted to 4-bromo-2,6- in acetonitrile (30 mL). To a solution containing dimethyl-phenylamine (5.0 g, 25 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected to provide the title mixture in powder form (7.46 g, 100% yield).

StepStep B: B: N-[4-(7-N- [4- (7- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2,6--Isoquinolin-2-yl) -2,6- 다이die 메틸-methyl- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00073
Figure pct00073

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (156 mg, 0.28 mmol) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (320 mg, 0.8 mmol)은 드라이 톨루엔에 첨가되었고 (아르곤으로 정화된 60 mL) 아르곤 존재하에서 15분간 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (1.9 g, 16,25 mmol), 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (1.28 g, 6.8 mmol), 및 N-(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-3,3-다이메틸-부탄아마이드 (5 g, 6.8 mmol)는 그 다음 투입되었고, 상기 반응 혼합물은 밤새 80℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 그 다음 실온에서 냉각되었고 고체 상태로 상기 제목의 화합물을 제공하기 위하여 톨루엔으로부터 재결정화되었다. (1.9 g, 76%).Bis (dibenzylideneacetone) palladium (156 mg, 0.28 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (320 mg, 0.8 mmol) were added to dry toluene (60 mL clarified with argon) and stirred for 15 min in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (1.9 g, 16,25 mmol), 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride salt (1.28 g, 6.8 mmol), and N- (4 -Bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide (5 g, 6.8 mmol) was then charged and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature and recrystallized from toluene to give the title compound in the solid state. (1.9 g, 76%).

1H NMR (DMBO-d 6 , 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.0 (m, IH), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1 H), 8.9 (s, 1 H). 1 H NMR (DMBO- d 6 , 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.0 (m, IH), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1 H), 8.9 (s, 1 H ).

실시예 14 Example 14

N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(6--4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6-Isoquinolin-2-yl) -6- 메틸페Methylfe 닐]-3,3- Nil] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6--6- 메틸methyl -- 페닐Phenyl -3 3--3 3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00074
Figure pct00074

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3.5 mL, 25 rnmol)은 아세토니트릴(30 mL)에 4-브로모-2-클로로-6-메틸-페닐아민 (5.0 g, 25 rnmol)이 포함된 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고 형성된 침전물은 파우더 상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집되었다. (7.46 g, 100% yield). 3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 rnmol) were dissolved in acetonitrile (30 mL) in 4-bromo-2-chloro- 6-methyl-phenylamine (5.0 g, 25 rnmol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected to provide the title compound in powder form. (7.46 g, 100% yield).

StepStep B: B: N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(6--4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6-메Isoquinolin-2-yl) -6-meth 틸페Tilpe 닐]-3,3-Nil] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00075
Figure pct00075

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmo1) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 추가되었고 (아르곤으로 정화된 10 mL) 아르곤 존재하에서 15분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (197 mg, 1.75 mmol), 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (121 mg, 0.65 mmol) 및 N-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐)-3,3-다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.63 mmol) 은 그 다음 첨가되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 그 다음 실온에서 냉각되었고, 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 5%)에 의해 농축되고 정제되었다.Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) added to dry toluene (10 mL purified with argon) and stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (197 mg, 1.75 mmol), 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride salt (121 mg, 0.65 mmol) and N- (4-bromo-2-chloro-6-methylphenyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.63 mmol) were then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. . The reaction mixture was then cooled to room temperature to provide the title compound in solid state, concentrated and purified by thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%).

1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.85 (s, IH), 6.9 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.3 (m, 1 H), 9.10 (s, 1 H). 1 H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.85 (s, IH), 6.9 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 9.10 (s, 1H ).

실시예 15 Example 15

N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(7--4- (7- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6-Isoquinolin-2-yl) -6- 메틸페Methylfe 닐]-3,3- Nil] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6--6- 메틸methyl -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00076
Figure pct00076

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3.5 mL, 25 mmol) 은 아세토니트릴(30 mL)에 4-브로모-2-클로로-6-메틸- 페닐아민 (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고 파우더 상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 형성된 침전물은 수집되었다.(7.46 g, 100% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol) were diluted to 4-bromo-2-chloro- in acetonitrile (30 mL). 6-Methyl-phenylamine (5.0 g, 25 mmol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the precipitate formed to provide the title compound in powder form (7.46 g, 100% yield).

StepStep B: B: N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(7--4- (7- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6- Isoquinolin-2-yl) -6- 메틸페닐Methylphenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00077
Figure pct00077

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmol) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔(아르곤으로 정화된 10 m L) 에 추가되었고 아르곤 존재 하에서 15분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드(197 mg, 1.75 mmol), 7-플루오로-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (121 mg, 0.65 mmol) 및 N-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐)-3,3-다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.63 mmol)는 그 다음 추가되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 그 다음 실온에서 냉각되었고, 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 5%)에 의해서 농축 및 정제되었다. Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) are dry toluene (argon) Was purified to 10 ml) and stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (197 mg, 1.75 mmol), 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride salt (121 mg, 0.65 mmol) and N- (4-bromo- 2-chloro-6-methylphenyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.63 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature to give the title compound in the solid state, and concentrated and purified by thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%).

1H NMR (DMSQ-d 6 , 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.25 Hz, 2ff), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.88 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 9.10 (s, 1 H). 1 H NMR (DMSQ- d 6 , 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.25 Hz, 2ff), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m , 1 H), 9.10 (s, 1 H).

실시예 16Example 16

N-[2-N- [2- 클로로Chloro -6--6- 메틸methyl -4-(6--4- (6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)- Isoquinolin-2-yl) 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide

Step A: N-(4- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸 - 페닐 -3,3- 다이메틸 - 부탄아마이드: Step A: N- (4- bromo- 2- chloro -6- methyl - phenyl- 3,3 -dimethyl - butanamide :

Figure pct00078
Figure pct00078

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3.5 mL, 25 mmol) 은 아세토니트릴(30 mL)에 4-브로모-2-클로로-6-메틸-페닐아민 (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고 파우더 상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 형성된 침전물은 수집되었다. (7.46 g, 100% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol) were diluted to 4-bromo-2-chloro- in acetonitrile (30 mL). 6-methyl-phenylamine (5.0 g, 25 mmol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the precipitate formed to provide the title compound in powder form. (7.46 g, 100% yield).

Step B: N-[2- 클로로 -6- 메틸 -4-(6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 - 1H -이소퀴놀린--2-일)- 페닐 -3,3- 다이메틸부탄아마이드 : Step B: N- [2 -Chloro -6- methyl -4- (6 -trifluoromethyl- 3,4 -dihydro - 1H - isoquinolin -2 -yl ) -phenyl- 3,3 -dimethyl Butaneamide :

Figure pct00079
Figure pct00079

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmo1) 및 (2-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 추가되고 (아르곤으로 정화된 10 mL) 아르곤 존재하에서 15분 동안 교반하였다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (197 mg, 1.75 mmol), 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (154 mg, 0.65 mmol) 및 N-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐)-3,3- 다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.63 mmol)은 그 다음 추가되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 그 다음 실온에서 냉각되었고, 박층 크로마토그래피에 의해서(다이클로로메탄:메탄올 5%) 농축 및 정제되었다. Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) were added to dry toluene (10 mL clarified with argon) Stir for 15 min in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (197 mg, 1.75 mmol), 6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride salt (154 mg, 0.65 mmol) and N- (4-bro Parent-2-chloro-6-methylphenyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.63 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature to provide the title compound in solid state, concentrated and purified by thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%).

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 1.08 (s, 9H), 2.17(s, 3H), 2.21 (s, 2H), 3.0 (t, J= 5.25 Hz, 2H), 3.6 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.9 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.5 (m, 2H), 9.13 (s, 1 H). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) 6 1.08 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 3.0 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.6 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 9.13 (s, 1 H).

실시예 17Example 17

N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(6--4- (6- 클로로Chloro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6-Isoquinolin-2-yl) -6- 메틸methyl -- 페Pe 닐]-3,3- Nil] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6--6- 메틸methyl -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00080
Figure pct00080

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3.5 mL, 25 mmol)은 아세토니트릴(30 mL)에 4-브로모-2-클로로-6-메틸-페닐아민 (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고 형성된 침전물은 파우더 상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집되었다. (7.46 g, 100% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol) were diluted to 4-bromo-2-chloro- in acetonitrile (30 mL). 6-methyl-phenylamine (5.0 g, 25 mmol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected to provide the title compound in powder form. (7.46 g, 100% yield).

StepStep :: N- 2-N-2 클로로Chloro -4-(6--4- (6- 클로로Chloro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6-Isoquinolin-2-yl) -6- 메Me 틸-Til- 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00081
Figure pct00081

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmol) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 추가되었고 (아르곤으로 정화된 10 mL) 그리고 아르곤 존재하에서 15분 동안 ㄱ교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (197 mg, 1.75 mmol), 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (133 mg, 0.65 mmol), 및 N-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐)-3,3-다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.63 mmol)는 그 다음 추가되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 그 다음 실온에서 냉각되었고, 박층 크로마토그래피에 의해서 (다이클로로메탄:메탄올 5%)농축되고 정제되었다. Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) added to dry toluene (10 mL purified with argon) and a stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (197 mg, 1.75 mmol), 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride salt (133 mg, 0.65 mmol), and N- (4-bromo- 2-chloro-6-methylphenyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.63 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature to provide the title compound in solid state, concentrated and purified by thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%).

1H NMR (DMS4-d 6 , 400 MHz) δ 1.06 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.9 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.5 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 9.1 (s, 1 H). 1 H NMR (DMS4- d 6 , 400 MHz) δ 1.06 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.9 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.5 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 9.1 (s, 1H).

실시예 18Example 18

N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(6--4- (6- fluorofluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-Isoquinolin-2-yl) 페닐Phenyl ]-3,3-다이메틸부탄아마이드] -3,3-dimethylbutaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00082
Figure pct00082

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (717 mg, 0.74 mL, 5.32 mmol)는 아세토니트릴 (10 mL)에 4-브로모-2-클로로-페닐아민 (1.0 g, 4.84 mmol)이 포함된 용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고 파우더 상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 형성된 침전물은 수집되었다. (1.04 g, 72% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (717 mg, 0.74 mL, 5.32 mmol) was dissolved in a solution containing 4-bromo-2-chloro-phenylamine (1.0 g, 4.84 mmol) in acetonitrile (10 mL). Was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and the precipitate formed to provide the title compound in powder form. (1.04 g, 72% yield).

StepStep B: B: N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(6--4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-Isoquinolin-2-yl) 페닐Phenyl -3,3- -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00083
Figure pct00083

1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.93 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 7.04 (m, 3H), 7.27 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.93 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 7.04 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1 H).

실시예 19Example 19

N-[4-(6-N- [4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2-Isoquinolin-2-yl) -2- 메틸methyl -- 페닐Phenyl ]-3,3- 다이메틸부탄아마이드] -3,3-dimethylbutaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 메틸methyl -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00084
Figure pct00084

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (724 mg, 0.75 mL, 5.4 mmol)은 아세토니트릴(10 mL)에 4-브로모-2-메틸-페닐아민 (1.0 g, 5.4 mmol)이 포함된 용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고 형성된 침전물은 파우더 상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집되었다. (830 mg, 56% yield)3,3-dimethylbutanoyl chloride (724 mg, 0.75 mL, 5.4 mmol) was dissolved in a solution containing 4-bromo-2-methyl-phenylamine (1.0 g, 5.4 mmol) in acetonitrile (10 mL). Was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected to provide the title compound in powder form. (830 mg, 56% yield)

StepStep B: B: N-[4-(6-N- [4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2-Isoquinolin-2-yl) -2- 메틸methyl -- 페Pe 닐-3,3- Neal-3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

본 화합물의 합성은 실시예 4의 C 단계에 기술된 바에 따라 수행되었다. Synthesis of this compound was carried out as described in step C of Example 4.

Figure pct00085
Figure pct00085

1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.8 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 8.98 (s, 1 H).1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.8 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8 Hz , 1 H), 7.3 (m, 1 H), 8.98 (s, 1 H).

실시예 20Example 20

N-[4-(6-N- [4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2-Isoquinolin-2-yl) -2- 트리플루오로메Trifluoromethane 틸페닐]-3,3-Ylphenyl] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00086
Figure pct00086

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (617 mg, 0.64 mL, 4.6 mmol)는 아세토니트릴(10 mL)에 4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아민 (1.0 g, 4.16 mmol)이 포함된 용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 물이 혼합물에 추가되었고 형성된 침전물은 파우더 상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집되었다. (1.1 g, 79% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (617 mg, 0.64 mL, 4.6 mmol) contains 4-bromo-2-trifluoromethyl-phenylamine (1.0 g, 4.16 mmol) in acetonitrile (10 mL) To the prepared solution. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected to provide the title compound in powder form. (1.1 g, 79% yield).

StepStep B: B: N-[4-(6-N- [4- (6- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일-2-Isoquinolin-2-yl-2- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

본 화합물의 합성은 실시예 4의 C단계에 기술된 바에 따라 수행되었다. Synthesis of this compound was carried out as described in step C of Example 4.

Figure pct00087
Figure pct00087

1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 2.94 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.3 (m, 1 H), 9.18 (s, 1 H). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 2.94 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 9.18 (s , 1 H).

실시예 21Example 21

N-[2N- [2 .. -- 클로로Chloro -4-(6--4- (6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일-페닐]-3,3- Isoquinolin-2-yl-phenyl] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -- 페닐Phenyl )- 3,3-) -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00088
Figure pct00088

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (717 mg, 0.74 mL, 5.32 mmol)는 아세토니트릴 (10 mL)에 4-브로모-2-클로로-페닐아민 (1.0 g, 4.84 mmol)이 포함된 용액에 투입되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 투입되었고, 형성된 침전물은 파우더 상태로 상기 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집되었다. (1.04 g, 72% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (717 mg, 0.74 mL, 5.32 mmol) was dissolved in a solution containing 4-bromo-2-chloro-phenylamine (1.0 g, 4.84 mmol) in acetonitrile (10 mL). Committed. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected to provide the title compound in powder form. (1.04 g, 72% yield).

Step B: N-[2- 클로로 -4-(6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 - 1H -이소퀴놀린-2-일)- 페닐 -3,3- 다이메틸부탄아마이드 : Step B: N- [2 -Chloro- 4- (6 -trifluoromethyl- 3,4 -dihydro - 1H -isoquinolin - 2-yl) -phenyl- 3,3 -dimethylbutanamide :

Figure pct00089
Figure pct00089

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035rnmol) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 투입되었고 (아르곤으로 정화된 10 mL) 아르곤 존재 하에서 15분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (197 mg, 1.75 mmol), 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (154 mg, 0.65 mmol) 및 N-(4-브로모-2-클로로)-3,3-다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.66 mmol)는 그 다음 투입되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태로 상기 제목의 화합물을 얻기 위하여 그 다음 실온에서 냉각되었고, 박층 크로마토 그래피에 의해서 (다이클로로메탄:메탄올 5%) 농축 및 정제되었다. Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035rnmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) were added to dry toluene (10 mL clarified with argon) and stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (197 mg, 1.75 mmol), 6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride salt (154 mg, 0.65 mmol) and N- (4-bro Mo-2-chloro) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.66 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature to obtain the title compound in solid state, concentrated and purified by thin layer chromatography (dichloromethane: methanol 5%).

1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.99 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 9.19 (s, 1 H). 1 H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.99 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.48 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H) , 7.48 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 9.19 (s, 1H).

실시예 22Example 22

N-[4-(7-N- [4- (7- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2-Isoquinolin-2-yl) -2- 트리플루오로메Trifluoromethane 틸-Til- 페닐Phenyl ]-3,3- ] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00090
Figure pct00090

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (617 mg, 0.64 mL, 4.6 mmol) 는 아세토니트릴(10 mL)에 4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아민 (1.0 g, 4.16 mmol)이 포함된 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 첨가되었고 형성된 침전물은 파우더 상태로 상기 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집되었다. (1.1 g, 79% yield)3,3-dimethylbutanoyl chloride (617 mg, 0.64 mL, 4.6 mmol) contains 4-bromo-2-trifluoromethyl-phenylamine (1.0 g, 4.16 mmol) in acetonitrile (10 mL) To the prepared solution. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected to provide the title compound in powder form. (1.1 g, 79% yield)

StepStep B: B: [N- 4-(7-(N- 4- (7- 플루오로Fluoro -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2-Isoquinolin-2-yl) -2- 트리플triple 루오로메틸- Luomethyl- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00091
Figure pct00091

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035rnmol) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mm.ol) 은 드라이 톨루엔(아르곤으로 정화된 10 mL)에 투입되었고 아르곤 존재하에서 15분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (197 mg, 1.75 mmol), 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (122 mg, 0.65 mmol) 및 N-(4-브로모-2-트리플루오로메틸)-3,3-다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.59 mmol) 는 그 다음 추가되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태로 상기 제목의 화합물을 얻기 위하여 그 다음 실온에서 냉각되었고 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄 100%)에 의해서 농축 및 정제되었다.Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035rnmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mm.ol) are dry toluene (10 mL clarified with argon) and stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (197 mg, 1.75 mmol), 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride salt (122 mg, 0.65 mmol) and N- (4-bromo- 2-trifluoromethyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.59 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature to obtain the title compound in solid state and concentrated and purified by thin layer chromatography (dichloromethane 100%).

1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.02 (s, 911), 2.18 (s, 2H), 2.90 (t, J 8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.23 (m, 5H), 9.17(s, 1H). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.02 (s, 911), 2.18 (s, 2H), 2.90 (t, J 8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.23 (m, 5H), 9.17 (s, 1H).

실시예 23Example 23

3,3-3,3- 다이메틸Dimethyl -N-[2--N- [2- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -4-(7--4- (7- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다이하이드Die Hyde 로-in- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-Isoquinolin-2-yl) 페닐Phenyl ]-] - 부탄아마이드Butaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -- 페닐Phenyl )-3,3-) -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00092
Figure pct00092

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (617 mg, 0.64 mL, 4.6 mmol)는 아세토니트릴(10 mL)에 4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아민 (1.0 g, 4.16 mmol)이 포함된 용액에 투입되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고 형성된 침전물은 파우더 상태로 상기 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집되었다. (1.1 g, 79% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (617 mg, 0.64 mL, 4.6 mmol) contains 4-bromo-2-trifluoromethyl-phenylamine (1.0 g, 4.16 mmol) in acetonitrile (10 mL) To the prepared solution. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected to provide the title compound in powder form. (1.1 g, 79% yield).

StepStep B: B: 3,3-3,3- 다이메틸Dimethyl -N-2--N-2- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -4-(7--4- (7- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다All 이하이드로Ehydro -1H--1H- 이소퀴놀린-2-일)-Isoquinolin-2-yl)- 페닐Phenyl ]] 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00093
Figure pct00093

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmo1) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 추가되었고 (아르곤으로 정화된 10 mL) 아르곤 존재하에서 15분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (197 mg, 1.75 mmol), 7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (154 mg, 0.65 mmol) 및 N-(4-브로모-2-트리플루오로메틸)-3,3-다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.59 mmol)는 그 다음 추가되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 90℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태로 상기 제목의 화합물을 제공하기 위하여 그 다음 실온에서 냉각되었고, 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄 100%)에 의해 농축되고 정제되었다. Bis (dibenzylideneacetone) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) added to dry toluene (10 mL purified with argon) and stirred for 15 minutes in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (197 mg, 1.75 mmol), 7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride salt (154 mg, 0.65 mmol) and N- (4-bro Mo-2-trifluoromethyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.59 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature to provide the title compound in solid state, concentrated and purified by thin layer chromatography (dichloromethane 100%).

1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 3.01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.44 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 3.01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.56 (s, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 9.18 ( s, 1 H).

실시예 24Example 24

N- [4-(6-N- [4- (6- 메톡시Methoxy -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2,6--Isoquinolin-2-yl) -2,6- 다이메틸Dimethyl -- 페Pe 닐]-3,3- Nil] -3,3- 다이메틸Dimethyl 부탄아마이드Butaneamide

StepStep A: A: N- (4-N- (4- 브로모Bromo -2,6--2,6- 다이메틸Dimethyl -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00094
Figure pct00094

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3.5 mL, 25 mmol)은 아세토니트릴 (30 mL)에 4-Bromo-2,6-di메틸-페닐amine (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고 형성된 침전물은 파우더 상태로 상기 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집되었다 (7.46 g, 100% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol) was added to a solution containing 4-Bromo-2,6-dimethyl-phenylamine (5.0 g, 25 mmol) in acetonitrile (30 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected in powder form to provide the title compound (7.46 g, 100% yield).

Step B: N-[4-(6- 메톡시 -3,4- 다이하이드로 - 1H -이소퀴놀린-2-일)-2 6- 다이메틸- 페닐 ]-3,3- 다이메틸부탄아마이드 : Step B: N- [4- (6- methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2 6-di methyl-phenyl] -3,3-dimethyl-butane amide:

Figure pct00095
Figure pct00095

비스(다이벤질리딘아세탄)팔라듐 (2 mg, 0.0035mmo1) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (3.3 mg, 0.0084 mmol)은 드라이 톨루엔에 추가되었고 (아르곤으로 정화된 10 mL) 아르곤 존재하에서 15분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (197 mg, 1.75 mmol), 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (134 mg, 0.67 mmol) 및 N-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)-3,3- 다이메틸부탄아마이드 (200 mg, 0.67 mmol)은 그 다음 추가되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 80℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 그 다음 실온에서 냉각되었고, 농축되고, 실리카겔 패드로 걸러지고 고체상태로 상기 제목의 화합물을 제공하기 위하여 톨루엔으로부터 재결정화되어진다. Bis (dibenzylideneacetan) palladium (2 mg, 0.0035 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (3.3 mg, 0.0084 mmol) were added to dry toluene. Added (10 mL clarified with argon) and stirred for 15 min in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (197 mg, 1.75 mmol), 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride salt (134 mg, 0.67 mmol) and N- (4-bromo- 2,6-dimethylphenyl) -3,3-dimethylbutanamide (200 mg, 0.67 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature, concentrated, filtered through a pad of silica gel and recrystallized from toluene to give the title compound in solid state.

1H NMR (DMS4-d 6 , 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 2.14 (s, 2H), 2.87 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 8.85 (s, 1H). 1 H NMR (DMS4- d 6 , 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 2.14 (s, 2H), 2.87 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 8.85 (s, 1H).

실시예 25Example 25

N-[2,6-N- [2,6- DitnethylDitnethyl -4-(7--4- (7- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-Isoquinolin-2-yl) 페닐Phenyl ]-3,3- ] -3,3- 다이메틸Dimethyl 부탄아마이드Butaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2,6--2,6- 다이메틸Dimethyl -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00096
Figure pct00096

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol)은 아세토니트릴 (30 mL)에 4-브로모-2,6-다이메틸-페닐아민 (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고 형성된 침전물은 파우더 상태로 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집되었다(7.46 g, 100% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol) were diluted to 4-bromo-2,6- in acetonitrile (30 mL). To the solution containing dimethyl-phenylamine (5.0 g, 25 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected in powder form to provide the title compound (7.46 g, 100% yield).

StepStep B: B: N-[2,6-N- [2,6- 다이메틸Dimethyl -4-(7--4- (7- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)- Isoquinolin-2-yl) 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00097
Figure pct00097

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (390 mg, 0.68 mmol) 및 (2'-다이사이클로헥실 포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (800 mg, 2.0 mmol)은 드라이 톨루엔에 추가되었고 (아르곤으로 정화된 150 mL) 아르곤 존재하에서 15분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (4.75 g, 42.3 mmol), 7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (4.82 g, 20.3 mmol) 및 N-(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-3,3-다이메틸-부탄아마이드 (5 g, 16.8 mmol)는 그 다음 추가되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 80℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 그다음 실온에서 냉각되었고 실리카 겔을 통하여 걸러지고, 고체 상태로 상기 제목의 화합물을 얻기 위하여 톨루엔으로부터 재결정화되었다. (5.94 g, 85%)Bis (dibenzylideneacetone) palladium (390 mg, 0.68 mmol) and (2'-dicyclohexyl phosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (800 mg, 2.0 mmol) added to dry toluene (150 mL purified with argon) and stirred for 15 min in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (4.75 g, 42.3 mmol), 7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride salt (4.82 g, 20.3 mmol) and N- (4- Bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide (5 g, 16.8 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature and filtered through silica gel and recrystallized from toluene to obtain the title compound in the solid state. (5.94 g, 85%)

1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.06 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.89 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.06 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.89 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (s , 1 H), 8.87 (s, 1 H).

실시예 26Example 26

N-[4-(3,4-N- [4- (3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -- 이소퀴날린Isoquinalin -2-일)-2-Yl) -2- 메톡시Methoxy -6--6- 메틸methyl -- 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다All 이메틸- Imethyl- 부탄아마이드Butaneamide

StepStep A: A: 4-4- 브로모Bromo -2--2- 메톡시Methoxy -6--6- 메틸methyl -아닐린:-aniline:

Figure pct00098
Figure pct00098

30 mL 메탄올 및 10 mL 아세트산에 2-메톡시-6-메틸aniline (10 g, 72.9 mmol) 포함된 얼음-물 냉각 용액에 한방울씩(dropwise) 브로민이 추가되었다.(3.75 mL, 72.9 mmol). 상기 반응 혼합물은 밤새 유지시켰다. 상기 용매는 감압(reduced pressure)하에서 제거되었고 잔기는 IN NaOH 60 mL 내에 떠있었으며, 에틸 아세테이트로 추출하고 소듐 설페이트로 건조시키고 붉은색의 미정제 산물을 제공하기 위하여 건조상태가 되도록 증발시켰으며, 순수한 산물을 제공하기 위하여 헥산으로부터 재결정화시켰다. (14.3 g, 91 %)Dropwise bromine was added to an ice-water cooling solution containing 2-methoxy-6-methylaniline (10 g, 72.9 mmol) in 30 mL methanol and 10 mL acetic acid (3.75 mL, 72.9 mmol). The reaction mixture was kept overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was suspended in 60 mL of IN NaOH, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to give a red crude product, which was pure Recrystallized from hexane to give the product. (14.3 g, 91%)

StepStep B: B: 4-4- 브로모Bromo -2--2- 메톡시Methoxy -6--6- 메틸methyl -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸Dimethyl 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00099
Figure pct00099

무수 다이클로로메탄(50 mL)에 4-브로모-2-메톡시-6-메틸-아닐린 (2.2 g, 10mmo1) 및 트리에틸아민 (1.5 g, 15 mmol)이 포함된 용액에 터셔리-부틸아세틸 클로라이드 (1.6g, 12mmol)를 실온에서 교반하면서 한방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었고, 그 다음 상기 반응 혼합물은 다이클로로메탄으로 희석되었으며 물로 세척되고 무수 소듐 설페이트로 건조되고 감압하에서 건조상태가 되도록 증발시켰다. 상기 잔기는 흰색 고체(2.8 g, 89%)를 제공하기 위하여 실리카 겔 컬럼(ISCO, hexane/EtOAc, 0-40%, 40 rnin) 에 의해서 정제되었다. In anhydrous dichloromethane (50 mL) to 4-bromo-2-methoxy-6-methyl-aniline (2.2 g, 10mmo1) and triethylamine emitter to the solution containing the (1.5 g, 15 mmol) tert-butyl Acetyl chloride (1.6 g, 12 mmol) was added dropwise with stirring at room temperature. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h, then the reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (ISCO, hexane / EtOAc, 0-40%, 40 rnin) to give a white solid (2.8 g, 89%).

StepStep C: C: N-[4-3,4-N- [4-3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2-Isoquinolin-2-yl) -2- 메톡시Methoxy -6--6- 메틸methyl -- 페Pe 닐]-3,3-Nil] -3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00100
Figure pct00100

톨루엔은 10 mL 마이크로파 관(microwave tube)에서 15분 동안 질소로 탈가스되어지고, 그 다음 (4-브로모-2-메톡시-6-메틸-페닐)-3,3-다이메틸-부탄아마이드 (188mg, 0.6mmo1) 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (96 mg, 0.72 mmol)은 추가되고, 칼륨 터셔리-부톡사이드 (101mg, 0.9mmol), 비스(다이벤질리딘 아세톤)팔라듐 (17 mg, 0.03 mmol), 및 2-다이사이클로헥시포스피노-2-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐 (24 mg, 0.06 mmol)이 뒤이어 추가된다. 상기 반응 관은 밀봉되고 2시간 동안 100℃에서 마이크로파에서 반응을 일으킨다. 상기 반응 혼합물은 흰색 고체상태의 순수 화합물을 제공하기 위하여 실리카 겔 컬럼(ISCO, hexane/EtOAc, 0-40%, 40 min)에 의해서 정제되어진다. Toluene is degassed with nitrogen for 15 minutes in a 10 mL microwave tube and then (4-bromo-2-methoxy-6-methyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butaneamide (188 mg, 0.6 mmol) and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (96 mg, 0.72 mmol) are added, potassium tertiary -butoxide (101 mg, 0.9 mmol), bis (dibenzylidene acetone Palladium (17 mg, 0.03 mmol), and 2-dicyclohexyphosphino-2- (N, N-dimethylamino) biphenyl (24 mg, 0.06 mmol) are added subsequently. The reaction tube is sealed and causes a reaction in microwave at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is purified by silica gel column (ISCO, hexane / EtOAc, 0-40%, 40 min) to give pure compound in white solid state.

1H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 8.64 (brs, 1H, D20로 교체가능함), 7.20 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.92 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.13 (s, 2H), 2.08 (S, 3H), 1.04 (s, 9H). MS: 367 (M+1). 1 H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.64 (brs, 1H, replaceable with D 2 0), 7.20 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.92 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.13 (s, 2H), 2.08 (S, 3H), 1.04 (s, 9H). MS: 367 (M + 1).

실시예 27 Example 27

N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(3,4--4- (3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-6-Isoquinolin-2-yl) -6- 트리플루아로메톡Triple luaromethock 시-city- 페닐Phenyl ]-3,3- ] -3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2--2- 클로로Chloro -6--6- 트리플루오로메톡시Trifluoromethoxy -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부part 탄아마이드:Tanamide:

무수 다이클로로메탄(50 mL)에 4-브로모-2-클로로-6-트리플루오로메톡시-아닐린 (2.9 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 g, 15 mmol)이 포함된 용액에 실온에서 교반하면서 터셔리-부틸아세틸 클로라이드 (1.6 g, 12 mmol)를 한방울씩 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었고, 그 다음 상기 반응 혼합물은 다이클로로메탄으로 희석되었고 물로 세척되고 무수 소듐 설페이트로 건조되고 감압하에서 건조상태로 증발되었다. 잔기는 흰색 고체(3.6 g, 93%)를 제공하기 위하여 실리카 겔 컬럼 (ISCO, hexane/EtOAc, 0-40%, 40 min)에 의해서 정제되었다. Room temperature in a solution containing 4-bromo-2-chloro-6-trifluoromethoxy-aniline (2.9 g, 10 mmol) and triethylamine (1.5 g, 15 mmol) in anhydrous dichloromethane (50 mL). with stirring at tertiary-butyl chloride was added (1.6 g, 12 mmol) dropwise. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h, then the reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (ISCO, hexane / EtOAc, 0-40%, 40 min) to give a white solid (3.6 g, 93%).

StepStep B: B: N-[2-N- [2- 클로로Chloro -4-(3,4--4- (3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일-6-Isoquinolin-2-yl-6- 트리플루Triple 오로Oro 메톡시Methoxy -- 페닐Phenyl ] -3,3-] -3,3- 다이메틸부탄아마이드Dimethylbutaneamide ::

Figure pct00102
Figure pct00102

실시예 26에 따라 합성됨: 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 9.28 (brs, 1H, D2O로 교체가능함), 7.20 (m, 4H), 7.10 (s, I H), 6.89 (s, 1 H), 4.45 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.04 (s, 9H). MS: 441 (M+1),Example 26 was synthesized according to the search: 1 H-NMR (DMSO- d 6, 400MHz): δ 9.28 (brs, 1H, replaced with D 2 O are possible), 7.20 (m, 4H) , 7.10 (s, IH), 6.89 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.04 (s , 9H). MS: 441 (M + 1),

실시예 28 Example 28

N-[4-(3,4-N- [4- (3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2,6--Isoquinolin-2-yl) -2,6- 다이메톡시Dimethoxy -- 페닐Phenyl ]-3,3-] -3,3- 다All 이메틸-Imethyl- 부탄아마이드Butaneamide

StepStep A: A: 5-5- 브로모Bromo -1,3--1,3- 다이메톡시Dimethoxy -2-니트로-벤젠:2-nitro-benzene:

Figure pct00103
Figure pct00103

1-브로모-3,5-다이메톡시벤젠 (10.9 g, 50 mmol)은 100 mL의 아세트산 무수물에서 용해되어지고 0℃로 냉각되어진다. 20 mL의 아세트산 무수물에 70% HNO3 (6.4 mL, 100 mmol)가 포함된 냉각된 용액이 한 방울씩 추가되고 최종 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 3시간 동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 강하게 교반하면서 얼음-물 내로 투입되고 노란색 고체가 걸러지며 물로 세척된다. 두개 이성질체 혼합물인 상기 고체는 노란색 고체인 순수한 5-브로모-1,3-다이메톡시-2-니트로-벤젠 3.3 g(25%)을 제공하기 위하여 실리카 겔 컬럼(ISCO, hexane/EtOAc, 0-30%, 40 min)에 의해 분리된다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): ? 7.17 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).1-Bromo-3,5-dimethoxybenzene (10.9 g, 50 mmol) is dissolved in 100 mL of acetic anhydride and cooled to 0 ° C. To 20 mL of acetic anhydride is added dropwise a cooled solution containing 70% HNO 3 (6.4 mL, 100 mmol) and the final mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is poured into ice-water with vigorous stirring and the yellow solid is filtered off and washed with water. The solid, a mixture of two isomers, was subjected to a silica gel column (ISCO, hexane / EtOAc, 0) to give 3.3 g (25%) of pure 5-bromo-1,3-dimethoxy-2-nitro-benzene as a yellow solid. -30%, 40 min). 1 H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz):? 7.17 (s, 2 H), 3.89 (s, 6 H).

StepStep B: B: 5-5- 브로모Bromo -1,3--1,3- 다이메톡시Dimethoxy -2-아미노-벤젠:2-amino-benzene:

Figure pct00104
Figure pct00104

5-브로모-1,3-다이메톡시-2-니트로-벤젠 (2.6 g, 10 mmol)은 200 mL의 메탄올로 용해되고 40 mL의 물이 추가되며, 뒤이어 2.5 g의 철(Fe) 분말 및 2.5 g의 염화 암모늄이 추가된다. 상기 혼합물은 2시간 동안 80℃에서 역류로 가열되고 냉각된 반응 혼합물은 걸러지며 메탄올로 세척된다. 상기 여과액은 미정제 산물을 제공하기 위하여 감압하에서 증발되어지고 이것은 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 사용되어진다. 5-bromo-1,3-dimethoxy-2-nitro-benzene (2.6 g, 10 mmol) is dissolved in 200 mL of methanol and 40 mL of water is added followed by 2.5 g of iron (Fe) powder And 2.5 g ammonium chloride are added. The mixture is heated to countercurrent at 80 ° C. for 2 hours and the cooled reaction mixture is filtered and washed with methanol. The filtrate is evaporated under reduced pressure to give crude product which is used for the next step without further purification.

StepStep C: C: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2,6--2,6- 다이메톡시Dimethoxy -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00105
Figure pct00105

무수 다이클로로메탄(50 mL)에 상기로부터의 미정제 5-브로모-1,3-다이메톡시-2-아미노-벤젠 및 트리에틸아민(1.5 g, 15 mmol)이 포함된 용액에 실온에서 교반하면서 터셔리-부틸 아세틸 클로라이드(1.6 g, 12 mmol)를 한 방울씩 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 그 다음 상기 반응 혼합물은 다이클로로메탄으로 희석되었고 물로 세척되고 무수 소듐 설페이트로 건조되며, 감압하에서 건조상태로 증발되었다. 잔기는 흰색 고체(3.0 g, 91%)를 제공하기 위하여 실리카 겔 컬럼(ISCO, hexane/EtOAc, 0-40%, 40 min)에 의해서 정제되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 8.69 (brs, 1H, exchangeable with D20), 6.87 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.11 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).In a solution containing crude 5-bromo-1,3-dimethoxy-2-amino-benzene and triethylamine (1.5 g, 15 mmol) from above in anhydrous dichloromethane (50 mL) at room temperature tertiary stirring-butyl acetyl chloride (1.6 g, 12 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction mixture was then diluted with dichloromethane and washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (ISCO, hexane / EtOAc, 0-40%, 40 min) to give a white solid (3.0 g, 91%). 1 H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.69 (brs, 1H, exchangeable with D 2 0), 6.87 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.11 (s, 2H), 1.02 ( s, 9H).

StepStep D: D: N-[4-(3,4-N- [4- (3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-2,6--Isoquinolin-2-yl) -2,6- 다이메톡시Dimethoxy -- 페닐Phenyl -3,3- -3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부탄아마이드Butaneamide ::

Figure pct00106
Figure pct00106

톨루엔 (6 mL)은 10 mL의 마이크로파 관에서 15분 동안 질소로 탈가스화되고, 그 다음 N-(4-브로모-2,6-다이메톡시 페닐)-3,3-다이메틸 부탄아마이드 (200 mg, 0.6 mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (96 mg, 0.72 mmol)은 추가되고, 뒤이어 칼륨 터셔리-부톡사이드 (101 mg, 0.9 mmol), 비스(다이벤질리딘 아세톤)팔라듐 (17 mg, 0.03 mmol), 및 2-다이사이클로헥시포스피노-2-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐 (24 mg, 0.06 mmol)이 추가된다. 상기 반응 관은 밀봉되고 2시간 동안 100℃ 마이크로파에서 반응시킨다. 상기 반응 혼합물은 흰색 고체의 순수 화합물을 제공하기 위하여 실리카 겔 컬럼(ISCO, hexane/EtOAc, 0-40%, 40 min)에 의해서 정제된다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 8.36 (brs, 1H, exchangeable with D2O), 7.20 (m, 4H), 6.25 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.55 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.95 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1,03 (s, 9H). MS: 383 (M+1).Toluene (6 mL) is degassed with nitrogen for 15 minutes in a 10 mL microwave tube, followed by N- (4-bromo-2,6-dimethoxy phenyl) -3,3-dimethyl butaneamide ( 200 mg, 0.6 mmol) and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (96 mg, 0.72 mmol) are added followed by potassium tertiary -butoxide (101 mg, 0.9 mmol), bis (dibenzyli) Dean acetone) palladium (17 mg, 0.03 mmol), and 2-dicyclohexyphosphino-2- (N, N-dimethylamino) biphenyl (24 mg, 0.06 mmol) are added. The reaction tube is sealed and reacted at 100 ° C. microwave for 2 hours. The reaction mixture is purified by silica gel column (ISCO, hexane / EtOAc, 0-40%, 40 min) to give pure compound as a white solid. 1 H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.36 (brs, 1H, exchangeable with D 2 O), 7.20 (m, 4H), 6.25 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.72 ( s, 6H), 3.55 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.95 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1,03 (s, 9H). MS: 383 (M + 1).

실시예 28Example 28

N-[2,6-N- [2,6- 다이메틸Dimethyl -4-(6--4- (6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-Isoquinolin-2-yl) 페닐Phenyl ]-3,3- ] -3,3- 다이메틸Dimethyl -- 티오부탄아마이드Thiobutaneamide

StepStep A: A: N-(4-N- (4- 브로모Bromo -2,6--2,6- 다이메틸Dimethyl -- 페닐Phenyl -3,3--3,3- 다이메틸Dimethyl -- 부틸아마이Butyl Amai 드:De:

Figure pct00107
Figure pct00107

3,3-다이메틸부타노일 클로라이드 (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) 및 트리에틸아민 (2.53g, 3.5 mL, 25 mmol)은 아세토니트릴(30 mL)에 4-브로모-2,6-다이메틸-페닐아민 (5.0 g, 25 mmol)이 포함된 용액에 추가된다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되어진다. 물은 상기 혼합물에 추가되고 형성된 침전물은 파우더 상태로 상기 제목의 화합물을 제공하기 위하여 수집된다(7.46 g, 100% yield).3,3-dimethylbutanoyl chloride (3.37 g, 3.5 mL, 25 mmol) and triethylamine (2.53 g, 3.5 mL, 25 mmol) were diluted to 4-bromo-2,6- in acetonitrile (30 mL). To the solution containing dimethyl-phenylamine (5.0 g, 25 mmol). The reaction mixture is stirred for 4 hours at room temperature. Water is added to the mixture and the precipitate formed is collected in powder form to give the title compound (7.46 g, 100% yield).

Step B: N-[2,6- 다이메틸 -4-(6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 - 1H -이소퀴놀린-2-일)- 페닐 ]-3,3- 다이메틸 - 부탄아마이드 ; Step B: N- [2,6- dimethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethyl- Butaneamide ;

Figure pct00108
Figure pct00108

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (390 mg, 0.68 mmol) 및 (2'-다이사이클로헥실포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (800 mg, 2.0 mmol)은 드라이 톨루엔 (아르곤으로 정화된 150 mL)에 추가되고 아르곤 존재하에서 15분 동안 교반되어진다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (4.75 mg, 42.3 mmol), 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (4.82 g, 20.3 mmol) 및 N-(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-3,3-다이메틸-부티르아미드 (5 g, 16.8 mmol) 이 그 다음 투입되어지고 상기 반응 혼합물은 밤새 80℃에서 교반되어진다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 냉각되고 고체상태로 상기 제목의 화합물을 제공하기 위하여 톨루엔으로부터 재결정화된다. (5.55 g, 79%).Bis (dibenzylideneacetone) palladium (390 mg, 0.68 mmol) and (2'-dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (800 mg, 2.0 mmol) are dry toluene (argon) To 150 mL) and stirred for 15 min in the presence of argon. Potassium tertiary -butoxide (4.75 mg, 42.3 mmol), 6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride salt (4.82 g, 20.3 mmol) and N- (4-bro Parent-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyrylamide (5 g, 16.8 mmol) is then charged and the reaction mixture is stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture is cooled at room temperature and recrystallized from toluene to give the title compound in solid state. (5.55 g, 79%).

1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, 1 H), 7.52 (m, 2H), 8.87 (s, 1 H). 1 H NMR (DMSO- d 6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.87 (s, 1H).

Step C: N-[2,6- 다이메틸 -4-(6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 - 1H -이소퀴놀린-2-일- 페닐 ]-3,3- 다이메틸 - 티오부탄아마이드 : Step C: N- [2,6- dimethyl- 4- (6 -trifluoromethyl- 3,4 -dihydro - 1H - isoquinolin-2-yl- phenyl ] -3,3 -dimethyl - thio Butaneamide :

Figure pct00109
Figure pct00109

다이클로로에탄 (10 mL)에 N-[2,6-다이메틸-4-(6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-3,3-다이메틸-부티르아마이드 (200 mg, 0.48 mmol)이 포함된 용액에 Lawesson's 시약 (193 mg, 0.48 mmol)이 추가되었고, 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 역류에서 교반되었다. 상기 혼합물은 그 다음 실온에서 냉각되었고 농축되었다. 준비된 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄 100%)에 의한 정제는 고체 상태로 목적으로 하는 화합물을 제공하였다. N- [2,6-dimethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 1H -isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3 in dichloroethane (10 mL), Lawesson's reagent (193 mg, 0.48 mmol) was added to a solution containing 3-dimethyl-butyramide (200 mg, 0.48 mmol) and the reaction mixture was stirred at reflux for 2 hours. The mixture was then cooled to room temperature and concentrated. Purification by prepared thin layer chromatography (dichloromethane 100%) provided the desired compound in solid state.

1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.12 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 3.0 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, IH), 7.56 (m, 2H), 10.7 (s, 1H). 1 H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.12 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 3.0 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, IH), 7.56 (m, 2H), 10.7 (s, 1H).

실시예 29Example 29

[2,6-[2,6- 다이메틸Dimethyl -4-(6--4- (6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일)-Isoquinolin-2-yl) 페닐Phenyl ]-] - 카르밤산Carbamic acid 에틸 에스터: Ethyl ester:

StepStep A: A: (4-(4- 브로모Bromo -2,6--2,6- 다이메틸Dimethyl -- 페닐Phenyl -- 카르밤산Carbamic acid 에틸 에스터: Ethyl ester:

Figure pct00110
Figure pct00110

에틸 클로로포르메이트 (0.55g, 0.48 mL, 5 mmol)는 아세토니트릴(20 mL)에 4--브로모-2,6-다이메틸-페닐아민 (1.0 g, 5 mmol)이 포함된 용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 16시간 동안 역류에서 교반되었다. 물이 상기 혼합물에 추가되었고 형성된 침전물은 파우더 상태로 제목의 혼합물을 제공하기 위하여 수집되었다 (1.32 g, 97% yield).Ethyl chloroformate (0.55 g, 0.48 mL, 5 mmol) was added to a solution containing 4--bromo-2,6-dimethyl-phenylamine (1.0 g, 5 mmol) in acetonitrile (20 mL). It became. The reaction mixture was stirred at countercurrent for 16 hours. Water was added to the mixture and the precipitate formed was collected in powder form to give the title mixture (1.32 g, 97% yield).

StepStep B: B: [2,6-[2,6- 다이메틸Dimethyl -4-6--4-6- 트리플루오로메틸Trifluoromethyl -3,4--3,4- 다이하이드로Dihydro -- 1H1H -이소퀴놀린-2-일-Isoquinolin-2-yl 페닐Phenyl ]-] - 카르밤산Carbamic acid 에틸 에스터: Ethyl ester:

Figure pct00111
Figure pct00111

비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐 (17 mg, 0.03 mmol) 및 (2'- 다이사이클로헥실포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸아민 (35 mg, 0.09 mmol) 은 드라이 톨루엔 (아르곤으로 정화된 5 mL)에 추가되었고 아르곤 존재하에서 15분 동안 교반되었다. 칼륨 터셔리-부톡사이드 (166 mg, 1.48 mmol), 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염 (176 mg, 0.74 mmol) 및 (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-카르밤산 에틸 에스터 (200 mg, 0.74 mmol)는 그 다음 추가되었고 상기 반응 혼합물은 밤새 80℃로 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 고체상태로 목적으로하는 화합물을 제공하기 위하여 그 다음 실온에서 냉각되고 실리카겔을 통해 여과되고 준비된 박층 크로마토그래피(DCM 100%)에 의해 정제되었다.Bis (dibenzylideneacetone) palladium (17 mg, 0.03 mmol) and (2'-dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethylamine (35 mg, 0.09 mmol) are dry toluene (argon To 5 mL) and stirred in the presence of argon for 15 minutes. Potassium Tertiary Butoxide (166 mg, 1.48 mmol), 6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride salt (176 mg, 0.74 mmol) and (4-bromo-2,6-dimethyl -Phenyl) -carbamic acid ethyl ester (200 mg, 0.74 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was then purified by thin layer chromatography (DCM 100%), cooled to room temperature and filtered through silica gel to give the desired compound in the solid state.

1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.12 (s, 6H), 3.0 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 13.6, 8.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H) 6.73 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.4, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.32 (s, 1H). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.12 (s, 6H), 3.0 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 13.6, 8.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H) 6.73 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.4, 1H), 7.54 (m, 2H) , 8.32 (s, 1 H).

생물학적 결과Biological results

본 발명 화학식의 화합물들은 세포기반 Rb+ 배출 분석(efflux assay)에서 칼륨 채널에 대한 활성을 측정하였다. 이러한 세포 생물학적 검정은 KCNQ2/3 헤테로멀티머로 밝혀진 M 전류 채널 활성을 확실히 나타내준다고 믿어진다. 본 발명의 가장 활성 화합물은 레티가빈보다 40-에서 400-배 우수함을 나타내는 한자리수 nM 범위에서 EC50s을 가진다. 또한, 생체내에서 항발작 활성은 마우스 maximal electroshock seizure (MES) model에서 측정했고 신경독성은 rotorod neurocognitive motor impairment model로부터 결정되었다.Compounds of the present invention were measured for potassium channel activity in a cell-based Rb + efflux assay. It is believed that this cell biological assay clearly demonstrates the M current channel activity found to be KCNQ2 / 3 heteromultimer. The most active compounds of the invention are single digit nM, which shows 40- to 400-fold better than retigabine EC 50 s in the range. Also, in vivo Anti-seizure activity was measured in mouse maximal electroshock seizure (MES) model and neurotoxicity was determined from rotorod neurocognitive motor impairment model.

방법Way ::

루비듐(rubidium( RubidiumRubidium ) 방출 테스트A) emission test

PC-12 세포는 DMEM/F12 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium with Nutrient Mix F-12, available from Invitrogen of Carlsbad, CA)에서 37℃, 5% CO2로 배양되었고, 10 % 말 혈청, 5% 소태아혈청, 2 mM 글루타민, 100 U/ml 페니실린, 및 100 U/ml 스트렙토마이신이 공급되었다. 이들은 40,000 cells/well 농도에서 폴리-D-라이신으로 코팅된 96-well 세포 배양 마이크로플레이트에서 배양되었고 2-5일 동안 100 ng/ml NGF-7s 로 분화되었다. 이러한 분석 동안 상기 배지는 흡인되고 세포들은 0.2 ml 워시 버퍼(wash buffer, 25 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 0.8 mM NaH2PO4, 2 mM CaC12)로 세척되었다. 상기 세포들은 그 다음 0.2 ml Rb+ 로딩버퍼(loading buffer, 워시 버퍼와 5.4 rnM RbC12, 5 mM 글루코즈 혼합)로 로드되고(loaded) 37℃로 2시간 동안 배양되었다. 부착된 세포들은 세포밖의 Rb+.을 제거하기 위하여 버퍼(Rb+ 로딩 버퍼와 같으나, RbCI 대신에 5.4 mM KCl 포함함)로 3번 신속하게 세척되었다. 즉시 세척한 후에, 화합물들과 함께 또는 화합물 없이 0.2 ml의 탈분극 버퍼(depolarization buffer, 워시 버퍼와 15 mM KC1 혼합)는 칼륨 이온 채널의 방출을 활성화하기 위하여 세포들에 추가되었다. 실온에서 10분동안 배양(incubation)한 후에, 상등액(supernatant)은 조심스럽게 제거되고 수집되었다. 세포들은 0.2 ml 용해 버퍼(lysis buffer, 탈분극 버퍼와 0.1 % Triton X-100 혼합)를 추가하여 용해되었고 세포 용해물(lysates)은 또한 수집되었다. 만약 수집된 샘플들은 원자흡광광도법(atomic absorption spectroscopy, 아래 참조)에 의해 Rb+ 함량을 즉시 분석하지 않는다면, 뒤이어 이루어지는 Rb+ 분석에 어떠한 부정적인 영향을 미치지 않도록 4℃에서 저장된다.
PC-12 cells were incubated at 37 ° C., 5% CO 2 in DMEM / F12 medium (Dulbecco's Modified Eagle Medium with Nutrient Mix F-12, available from Invitrogen of Carlsbad, CA), 10% horse serum, 5% fetal bovine Serum, 2 mM glutamine, 100 U / ml penicillin, and 100 U / ml streptomycin were fed. They were cultured in 96-well cell culture microplates coated with poly-D-lysine at 40,000 cells / well concentration and differentiated to 100 ng / ml NGF-7s for 2-5 days. During this assay the medium was aspirated and cells were washed with 0.2 ml wash buffer (25 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl 2 , 0.8 mM NaH 2 PO 4 , 2 mM CaC1 2 ). The cells were then loaded with 0.2 ml Rb + loading buffer (wash buffer and 5.4 rnM RbC1 2 , 5 mM glucose mix) and incubated at 37 ° C. for 2 hours. Attached cells were washed three times rapidly with buffer (like Rb + loading buffer but containing 5.4 mM KCl instead of RbCI) to remove extracellular Rb + . After immediate washing, 0.2 ml of depolarization buffer (mix with wash buffer and 15 mM KC1) with or without compounds was added to the cells to activate the release of potassium ion channels. After incubation for 10 minutes at room temperature, the supernatant was carefully removed and collected. Cells were lysed by adding 0.2 ml lysis buffer (mixed depolarization buffer and 0.1% Triton X-100) and cell lysates were also collected. Collected samples are stored at 4 ° C. so as not to adversely affect any subsequent Rb + analysis unless the Rb + content is immediately analyzed by atomic absorption spectroscopy (see below).

상등액에서 Rb+ 의 농도(Rb+ Sup) 및 세포 용해물에서 Rb+ 의 농도(Rb+ Lys)는 제조자에 의해 정의된 상태하에서 ICR8000 플레임(flame) 원자흡광광도기(Aurora Biomed Inc., Vancouver, B.C.)를 사용하여 정량화하였다. 0.05 ml부피의 샘플은 같은 부피의 Rb+ 샘플 분석 버퍼로 희석하고 공기 - 아세틸렌 플레임내로 주입하여 마이크로타이터 플레이트(microtiter plates)로부터 자동적으로 가공되었다. 샘플내의 Rb+ 의 양은 광원(light source)인 중공 음극 램프(hollow cathode lamp) 및 PMT 탐지기를 사용하여 780 nm에서 흡광도를 측정하였다. 샘플 분석 버퍼에서 0-5 mg/L Rb+ 범위를 나타내는 검량선은 각각의 플레이트로 만들어진다. Rb+ 방출 (F) 함량은 다음과 같이 정의된다. The concentration of Rb + in the supernatants (Rb + Sup) and cell concentration of Rb + in the lysates (Rb + Lys) is under the conditions defined by the manufacturer ICR8000 flame (flame) atomic absorption photometric group (Aurora Biomed Inc., Vancouver, BC). 0.05 ml volumes of sample were automatically processed from microtiter plates by diluting with equal volume of Rb + sample analysis buffer and injecting into the air-acetylene frame. The amount of Rb + in the sample was measured for absorbance at 780 nm using a hollow cathode lamp as a light source and a PMT detector. A calibration curve representing the range 0-5 mg / L Rb + in the sample assay buffer is made of each plate. Rb + release ( F ) content is defined as follows.

F = [Rb + Sup / (Rb + Sup + Rb + Lys)] X 100 %. F= [Rb+ Sup / (Rb+ Sup + Rb+ Lys)] X 100%.

상기 F c 는 탈분극 버퍼내에서 화합물의 존재하에서 방출, F b 는 기초 버퍼(basal buffer)내에서 방출, 그리고 Fs 는 탈 분극 버퍼 내에서 방출, 그리고 Fc 는 탈분극 버퍼에서 화합물의 존재하에서 방출이다. 방출 (F) 과 화합물 농도 관계는 EC 50 값을 측정하The efflux (F) and compound concentration relationship was plotted to calculate an EC 50 value, a compound's concentration for 50% of maximal Rb+ efflux, 그 결과는 아래에 나타나 있다. F c Is released in the presence of compound in depolarization buffer, F b Is the release in the basal buffer, and F s is the release in the depolarization buffer, and F c is the release in the presence of the compound in the depolarization buffer. The relationship between release (F) and compound concentration is EC 50 The efflux (F) and compound concentration relationship was plotted to calculate an EC 50 value, a compound's concentration for 50% of maximal Rb + efflux, the results are shown below.

최대 경련 역치(Maximum cramp threshold ( MaximalMaximal ElectroshockElectroshock SeizureSeizure ( ( MESMES )) 및 급성 독성 실험()) And acute toxicity experiments ( AcuteAcute ToxicityToxicity TestsTests ))

최대 경련 역치 테스트Max Cramp Threshold Test

MES 테스팅 프로토콜은 유타 대학교에 항경련 스크리닝 프로그램(Anticonvulsant Screening Program (ASP))과 함께 National Institute of Neurological Disorders and Stroke에서 확립된 과정에 기초한다.(White, H.S., Woodhead, J.H., Wilcox, K.S., Stables, J.P., Kupferberg, H.J and Wolf, H.H. 2002. "General Principles: Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs," in Antiepileptic Drugs , 5th Edition, R.H. Levy, ed.; R.H. Mattson, B.S. Meldrum, and E. Perucca. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins.), 이러한 테스트의 목표는 생체내에서 항발작 활성의 동일성과 특징을 보여 주는 화합물들이 PC-12 세포 기반 Rb+ 배출 분석에서 활성화되는 것을 보여주는 것이다.
The MES testing protocol is based on a process established at the University of Utah at the National Institute of Neurological Disorders and Stroke, along with the Antiotic Vulnerability Screening Program (ASP) (White, HS, Woodhead, JH, Wilcox, KS, Stables). , JP, Kupferberg, HJ and Wolf, HH 2002. "General Principles: Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs," in Antiepileptic Drugs , 5th Edition, RH Levy, ed .; RH Mattson, BS Meldrum, and E. Perucca. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins.), The goal of this test is to show that compounds that show identity and characterization of anti-seizure activity in vivo are activated in PC-12 cell based Rb + excretion assays.

성장한 수컷 CF-I 알비노 마우스(albino mice,18-25 g, Charles River Laboratories)는 집에서 화합물들의 MES 스크린을 위하여 사용되었다. 수컷 스프래그-다우리 알비노 래트(Sprague-Dawley albino rats (100-125g, Charles River Laboratories))는 또한 항발작 화합물 실험을 위하여 사용되었다. 테스트 결과의 가변성은 동일한 성별, 나이, 그리고 무게의 동물을 사용함으로써 감소되었다. 동물들은 실험을 하기 전 적어도 48시간 동안 휴식을 취하도록 하고 이동으로부터 기운을 회복하도록 하였다. 동물들은 AED 테스트를 오직 한번 시행하였다. 몇가지 예에서, 상기 동물들은 약물 동태학 분석을 위한 채혈 및/또는 전체 뇌 추출을 하기 전에 마취를 하지 않을 수 있다. 모든 동물들은 기본적인 동물 보호 지침에 따라 유지하고 취급하였다.
Grown male CF-I albino mice (18-25 g, Charles River Laboratories) were used for MES screening of compounds at home. Male Sprague-Dawley albino rats (100-125 g, Charles River Laboratories) were also used for anti-seizure compound experiments. Variability in test results was reduced by using animals of the same gender, age, and weight. Animals were allowed to rest for at least 48 hours before experimenting and to recover energy from movement. Animals performed the AED test only once. In some instances, the animals may not be anesthetized prior to blood collection and / or whole brain extraction for pharmacokinetic analysis. All animals were maintained and handled according to basic animal care guidelines.

실험에서, 테스트 화합물들은 용해도와 상관없이, 물에 0.5% 메틸 셀룰로오스 (Sigma, Cat # M0512, 4000 cP 20℃에서 점도 4000 cP)에서 현탁액으로 준비된다. 건조된 파우더 화합물들은 반죽을 만들고 큰 덩어리들을 쪼개기 위하여 처음에 메틸 셀룰로오스 몇방울을 테스트 튜브에 유리막대로 바닥에 떨어 뜨린다. 잘게 으깬 몇 분 후에, 현탁액의 부피는 최종 목적으로 하는 농도까지 증가하였다. 상기 현탁액은 그 다음 실온에서 15분 동안 수조에서 브란손 초음파기 모델 3510(Branson sonicator model 3510)을 이용하여 초음파로 파괴하였다. 화합물 현탁액은 동물에 주입하기 전에 추가로 혼합(vortex)하였다. 몇 가지 경우에서, 덜 응집된 화합물 현탁액을 만들기 위하여, DMSO 는 처음에 적은 부피의 화합물을 용해하는데 사용되고 그 다음 이 용액은 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액에 추가된다. DMSO의 최종 농도는 3.75%이며, 이는 우리의 일반적인 로타로드(rotarod) 실험 및 MES 실험에서 어떠한 특징적인 독성이나 신경보호 효과(neuroprotective effects)를 나타내지 않는 양이다. 메틸 셀룰로오스/DMSO 화합물 현탁액은 마이스에 복막 내에(intraperitoneally, i.p.) 투여하거나 랫트에 구강내에(orally, p.o.)투여하기 위하여 동일하게 준비하였다.
In the experiments, test compounds are prepared as suspensions in 0.5% methyl cellulose (Sigma, Cat # M0512, 4000 cP at 20 ° C. viscosity 4000 cP) in water, regardless of solubility. The dried powdered compounds first drop several drops of methyl cellulose to the bottom of the test tube in a glass rod to make a dough and break up the large chunks. After a few minutes of crushing, the volume of the suspension increased to the final desired concentration. The suspension was then ultrasonically destroyed using a Branson sonicator model 3510 in a water bath at room temperature for 15 minutes. Compound suspensions were further vortexed before injection into animals. In some cases, to make a less aggregated compound suspension, DMSO is first used to dissolve a small volume of compound and then this solution is added to a 0.5% methyl cellulose solution. The final concentration of DMSO is 3.75%, which is the amount that does not show any characteristic toxicity or neuroprotective effects in our normal rotarod and MES experiments. Methyl cellulose / DMSO compound suspensions were prepared equally for intraperitoneally (ip) administration to mice or for orally (po) administration to rats.

처음에 동물들은 전자 저울로 체중을 재고 그 다음 기록하였다. 데이터 기록 시트는 각각 화합물 평가를 위하여 만들어졌다. 마우스 또는 래트는 체중의 0.01 mL/g 의 화합물 현탁액을 투여하였다. 일반적인 마우스의 주사 용량 범위는 180-250㎕이다. 화합물들은 현탁액의 점도에 따라 25 또는 22 게이지 바늘(gauge needle)를 사용하여 마우스에 복막 내로 투여하였다. 래트는 일반적으로 5 mg/kg의 화합물 투여를 시작으로, 유동성있는 급식 튜브를 사용하여 구강에 투여하였다.
Initially the animals weighed on electronic scales and then recorded. Each data record sheet was made for compound evaluation. Mice or rats received a 0.01 mL / g compound suspension of body weight. The injection dose range of a typical mouse is 180-250 μl. Compounds were administered intraperitoneally to mice using 25 or 22 gauge needles depending on the viscosity of the suspension. Rats were generally administered orally using fluid feeding tubes, beginning with 5 mg / kg of compound administration.

설치류의 전기충격 자극기(Electroconvulsive Stimulator, (Model 200, Hamit-Darvin-Freesh, Snow Canyon Clinic, Ivins, UT))는 MES 테스팅을 위하여 사용되었다. 60-Hz 교류(마이스는 50 mA; 랫트는 150 mA)는 마이스에 각막 전극(corneal electrodeㄴ)을 통하여 0.2초 동안 전달되었다. 0.5% 테트라카인(Sigma, Cat. # T-7508) 용액 한 방울은 전류를 전달하기 전에 눈에 투여된다. 상기 전극은 뒤이어 동물의 눈에 서서히 흐르게 되고 전기적 충격은 발-페달 활성제를 통하여 활성화되어 시작된다. 동물들은 손으로 억누르고 충격이 전달되고 발작이 시작됨으로써 서서히 놓아준다. 동물들은 이 테스트를 위한 마지막 포인트로 뒷다리의 강직성 신전(hind limb tonic extension)이 기록된다. 전류 전달은 전체 발작-유도 전위(seizure-induction potential)의 측정으로 기록된다. 전기의 전류 전달은 동물의 임피던스(impedance) 및 전류 전달의 질(ie. correct placement of the electrodes on the cornea)에 따라서 대략 30-55 mA (mice) 또는 90-160 mA (rats) 로 다양할 수 있다. 발작은 이러한 전류 범위를 통하여 대조군 동물에서 성공적으로 유도될 수 있다. 만약 뒷 다리가 몸의 수평으로 180℃까지 완전히 펴지지 않을 경우 강직성 신전은 실패한 것으로 간주된다. 강직성 신전이 부족하면 테스트 화합물은 신경 조직을 통한 발작 방출의 확대를 예방하는 것으로 생각된다. 비록 마이스에서는 불필요하지만, 랫트는 화합물을 투여하기 24시간 전에 MES 를 이용한 발작 유도 전위를 위한 사전-선별(pre-screened)을 하고 뒤이어 MES 테스트를 한다. 92-100%의 성공적인 비율은 랫트의 발작 유도 전위로 결정되었다. 사전-선별을 하는 동안 지속성(tonic)/간헐적(clonic) 발작을 보이지 않은 랫트는 테스트 동안 사용되지 않았다.
Electroconvulsive Stimulators of Rodents Stimulator, (Model 200, Hamit-Darvin-Freesh, Snow Canyon Clinic, Ivins, UT) was used for MES testing. 60-Hz alternating current (50 mA in mice; 150 mA in rats) was delivered to the mice via corneal electrodes for 0.2 seconds. A drop of 0.5% tetracaine (Sigma, Cat. # T-7508) solution is administered to the eye before delivering a current. The electrode then slowly flows into the animal's eye and the electrical shock is activated and activated through the foot-pedal activator. Animals are released slowly by depressing by hand, sending a shock and starting a seizure. Animals recorded the hind limb tonic extension of the hind limb as the last point for this test. Current transfer is recorded as a measure of the overall seizure-induction potential. Electric current transfer can vary from approximately 30-55 mA (mice) or 90-160 mA (rats), depending on the animal's impedance and the quality of the current transfer (ie. Correct placement of the electrodes on the cornea). have. Seizures can be successfully induced in control animals through this current range. If the hind legs are not fully extended to 180 ° C horizontally, the tonic extension is considered to have failed. Lack of tonic extension is believed to prevent test compounds from escalating seizure release through neural tissue. Although not required in mice, rats are pre-screened for seizure induction potential with MES 24 hours before compound administration followed by MES testing. The successful rate of 92-100% was determined by the seizure induction potential of rats. Rats that showed no tonic / clonic seizures during pre-screening were not used during the test.

화합물 테스트를 위하여, 시간-극치 효과 (time-to-peak effect) 연구는 일반적으로 5 또는 25 mg/kg을 단일 투여하여 처음에 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간 시간 포인트를 이용하여 수행되었다. 측정된 시간-극치 효과는 마우스와 랫트 모델 모두에서 화합물의 효능((ED50,전기적으로 유도되는 발작으로부터 동물의 50%를 보호하는 약물의 투여)의 추가적인 적정을 이용하였다. 적정 동안, 8마리의 동물은 농도별로 사용되었고 투여(보통 농도 5)는 완전한 투약 반응 곡선이 얻어질 때 까지 다양하게 이루어졌다. Graph Pad (억제하는 농도/효과 값)에 대한 프로빗 분석(ASP method) 또는 비선형 회귀 분석은 테스트 화합물의 ED50 값을 측정하는데 사용되었다.For compound testing, time-to-peak effect studies are generally performed at a single dose of 5 or 25 mg / kg, initially using 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hour time points. Was performed. The measured time-extreme effect utilized an additional titration of the compound's efficacy (ED 50 , administration of drug protecting 50% of animals from electrically induced seizures) in both mouse and rat models. Of animals were used by concentration and dosing (usually concentration 5) varied until a complete dosing response curve was obtained: Probit analysis (ASP method) or nonlinear regression on Graph Pad (inhibiting concentration / effect value) The assay was used to determine the ED 50 value of the test compound.

로타로드Rotarod 테스트 Test

MES테스트 이전에, 화합물을 투여한 마이스는 로타로드 장치(Model 755, Series 8, IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA)를 천천히 작동시켜(6 rpm) 운동신경 장애로 정의되는 비정상적인 신경 상태에 대해 면밀히 조사하였다. 1분 동안(세번의 하강(falls) = 실패) 로타로드에서 그것의 균형을 유지하기 위한 마우스의 불능은 운동신경 장애 및 그로인한 급성의(acute) 독성을 의미한다. 이러한 측정은 MES 분석과 마찬가지로 동시에 이루어진다. 처치하지 않은 보통 마이스는 하강 없이 적어도 1분 동안 로타로드에서 균형을 유지할 수 있다. 화합물의 중간 독성(TD50, 동물의 50%에서 운동신경 장애의 결과를 보여주는 약물의 투여)은 측정되었다.
Prior to the MES test, the mice administered the compound were operated slowly (6 rpm) on a rotarod device (Model 755, Series 8, IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA) to closely examine the abnormal neurological conditions defined as motor neuron dysfunction. Investigate. The inability of the mouse to maintain its balance on rotarods for 1 minute (three falls = failures) means motor neuron impairment and thus acute toxicity. These measurements are made at the same time as the MES analysis. Untreated normal mice can be balanced on Rotarod for at least 1 minute without descent. Moderate toxicity of the compound (TD 50 , administration of drugs showing the result of motor neuron disorder in 50% of animals) was measured.

쥐과의 간질의 MES모델에서, 테스트 2시간 전에 경구 투여할 때, 아래의 화합물 A는 1.06-2.89 mg/kg의 95% 신뢰수준을 갖는 2.2 mg/kg의 ED50 로 명백한 발작 억제를 야기한다.In the MES model of murine epilepsy, Compound A below results in apparent seizure inhibition with 2.2 mg / kg ED50 with a 95% confidence level of 1.06-2.89 mg / kg when administered orally 2 hours before the test.

Figure pct00112
A
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행동 로타로드 모델로부터 판단된 최소한의 근육신경 장애는 12.6 mg/kg의 TD50 값으로 평가되었다. 유사하게, 랫트의 간질의 MES 모델에서, 테스트하기 1시간 전에 경구 투여하였을 때, KCNQ2/3 활성제 화합물 A는 통계적으로 명백히 1.1mg/kg 의 ED50 로 발작 억제를 야기한다. 이러한 결과는 화합물 A는 항경련제로서 투약될 수 있음을 보여준다.
The minimal muscular neuropathy determined from the behavioral rotarod model was assessed with a TD 50 value of 12.6 mg / kg. Similarly, in the MES model of rat epilepsy, KCNQ2 / 3 activator compound A, when administered orally 1 hour prior to testing, statistically clearly causes seizure inhibition with an ED 50 of 1.1 mg / kg. These results show that Compound A can be administered as an anticonvulsant.

오픈 필드 실험(Open field experiments ( OpenOpen FieldField TestTest ))

MES 테스트 전에, 화합물을 처치한 랫트는 오픈 필드 실험에서 대략 1분 동안 급성 독성 신호가 가시적으로 관찰되었다. 여기서, 랫트는 플렉시글라스 구획안으로 천천히 옮겨지고 운동실조(ataxia), 떨림(trembling), 활동저하(hypoactivity) (벽을 찾는데 실패하는 것을 포함하여), 과민증(hypersensitivity), 탐구적인 행동의 부족 및 개방된 구역을 회피하는 능력의 부족을 포함하는 독성과 밀접한 관련이 있는 행동에 대해서 측정하였다. 일반적으로 랫트가 이러한 비정상적인 행동을 둘 또는 그 이상 보인다면 독성으로 기록하였다. 이러한 테스트에 의해 판단된 바에 따르면 운동신경 장애는 랫트 모델에서 관찰되지 않았고 5 mg/kg보다 더 큰 TD50 값을 발생시켰다. Prior to the MES test, rats treated with compounds visually observed acute toxicity signals for approximately 1 minute in an open field experiment. Here, rats are slowly moved into the Plexiglas compartment and ataxia, trembling, hypoactivity (including failing to find walls), hypersensitivity, lack of exploratory behavior and openness Of the ability to evade Behavior was closely related to toxicity, including deficiency. In general, if rats show two or more of these abnormal behaviors, they are recorded as toxic. Judging by these tests, motor neuropathy was not observed in the rat model and resulted in TD 50 values greater than 5 mg / kg.

표 1Table 1

Figure pct00113
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Figure pct00114
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Figure pct00117
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개구리 난모세포에서 전기생리학적 패치 클램프(electrophysiological patch clamp)를 이용한 KCNQ213 개방 활성 및 KCNQ 아류형 선택성의 연구
Study of KCNQ213 Open Activity and KCNQ Subtype Selectivity Using Electrophysiological Patch Clamp in Frog Oocytes

KCNQ 칼륨 채널은 심장, 신경 조직 및 대다수의 상피에서 발견될 수 있다. KCNQ1은 보조적인 β서브유닛, IKs 전류를 형성할 수 있는 KCNE1 과 연결될 수 있는 동질사량체 칼륨 채널을 형성할 수 있다. 이러한 칼륨 전류는 심장 활성 전위의 재분극에 기여하는 지연된 정류기(rectifier) 칼륨 흐름의 느린 구성요소 때문이다. [Sanguinetti et al. Nature 384:80-83 (1996)]. KCNQ2, KCNQ3 and KCNQ5 are mainly found in the nervous system and they colocalize in several neuronal populations [Cooper et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 97:4914-4919 (2000)]. 이러한 서브유닛들은 적절한 조합에서 기능적인 사량체 칼륨 채널을 형성할 수 있고 M-타입 칼륨 흐름을 형성할 수 있다. KCNQ4는 주로 감각의 외측 유모세포(sensory outer hair cell)에서 발현되는 것으로 밝혀졌고 KCNQ1, KCNQ2 및 KCNQ3 채널에 의해 만들어지나, 더딘 활성 속도를 가진, 이런 것들에 유사한 M-유사 전류의 증가를 가져온다[Shieh et al Pharmacol. Rev. 52:557-593 (2000)].
KCNQ potassium channels can be found in the heart, nervous tissue and the majority of epithelium. KCNQ1 can form isomeric tetrameric potassium channels that can be connected to KCNE1, which can form an auxiliary β subunit, I Ks current. This potassium current is due to the slow component of the delayed rectifier potassium flow, which contributes to the repolarization of the cardiac activation potential. Sanguinetti et al. Nature 384: 80-83 (1996). KCNQ2, KCNQ3 and KCNQ5 are mainly found in the nervous system and they colocalize in several neuronal populations [Cooper et al. Proc . Natl . Acad . Sci . 97: 4914-4919 (2000). These subunits can form functional tetrameric potassium channels and form M-type potassium flows in a suitable combination. KCNQ4 has been found to be expressed mainly in sensory outer hair cells and is produced by KCNQ1, KCNQ2 and KCNQ3 channels, but with similar slowing activity rates, these lead to an increase in M-like currents. Shieh et al Pharmacol . Rev. 52: 557-593 (2000).

제노푸스Xenopus 개구리 난모세포에서 발현 Expression in Frog Oocytes

난소를 추출한 암컷 제노푸스 개구리는 eNASCO (LM00935MX, eNASCO Fort Atkinson, WI)에서 구입하였다. 난모세포에서 더 작은 그룹으로 해부하는 매뉴얼에 따라서, 난모세포는 칼슘이 없는 배양조 용액 (88 mM NaC1, 1 mM KCI, 0.82 mM MgSO4, 2.4 mM NaHCO3, and 5 mM HEPES, pH 7.5)존재하에서 1-1/2 시간 동안 콜라게나아제(callagenase) 타입 2(LS004177, Worthington, Lakewood, NJ)로 효소처리하여 여포를 제거(defolliculated))하였다. 난모세포는 그 다음 cRNA 의 주입 전에 24시간 동안 19℃에서 배양조 용액(88 mM NaCI, 1 mM KC1, 0.82 mM MgSO4 , 0.9 mM CaCl2, 2.4 mM NaHCO3, 1 mM 피루브산 나트륨, 0.05 mg/ml 게네티신, 100 U/ml 페니실린, 0.1 mg/ml 스트렙토마이신 및 5 mM HEPES, pH 7.5)을 계속 공급해주었다. 나노젝트 마이크로인젝터(Nanoject microinjector (Drummond, Broomall, PA, USA))를 이용하여 대략 50 nl cRNA (about 50 ng)을 KCNQ1, KCNQ4, 및 KCNQ5에 주입하였다. KCNQ2 및 KCNQ3, 그리고 KCNQ1 및 KCNE1의 동시 발현을 위하여, 대략 50 nl의 주입 전에 cRNA는 동일한 몰 비로 혼합되었다. 상기 혼합물은 각각 약 10 + 10 ng 그리고 12.5 + 2.5 ng 의 cRNA를 포함하였다. KCNQ2/KCNQ3 및 KCNQI/KCNE1 이 동시발현될 때 많은 전류가 발생하므로 적은 양이 필요하였다. 난모세포는 배양조 용액에서 19℃로 유지하고 전류는 3 에서 5일 지난 후에 기록하였다.Ovarian-extracted female Xenopus frogs were purchased from eNASCO (LM00935MX, eNASCO Fort Atkinson, WI). According to the manual dissecting the oocytes into smaller groups, oocytes are present in calcium-free culture solution (88 mM NaC1, 1 mM KCI, 0.82 mM MgSO 4, 2.4 mM NaHCO 3 , and 5 mM HEPES, pH 7.5). The follicles were defolliculated by enzymatic treatment with callagenase type 2 (LS004177, Worthington, Lakewood, NJ) for 1-1 / 2 hours. Oocytes were then cultured in culture solution at 19 ° C. (88 mM NaCI, 1 mM KC1, 0.82 mM MgSO 4 , 0.9 mM CaCl 2 , 2.4 mM NaHCO 3 , 1 mM sodium pyruvate, 0.05 mg / 24 h) prior to infusion of cRNA. ml geneticin, 100 U / ml penicillin, 0.1 mg / ml streptomycin and 5 mM HEPES, pH 7.5) were continued. Approximately 50 nl cRNA (about 50 ng) was injected into KCNQ1, KCNQ4, and KCNQ5 using a Nanoject microinjector (Drummond, Broomall, Pa., USA). For simultaneous expression of KCNQ2 and KCNQ3, and KCNQ1 and KCNE1, cRNAs were mixed in the same molar ratio before injection of approximately 50 nl. The mixture contained about 10 + 10 ng and 12.5 + 2.5 ng cRNA, respectively. When KCNQ2 / KCNQ3 and KCNQI / KCNE1 are coexpressed, a large amount of current is generated, so a small amount is required. Oocytes were maintained at 19 ° C. in culture solution and currents were recorded after 3 to 5 days.

전기생리학(Electrophysiology ElectrophysiologyElectrophysiology ))

제노푸스 개구리 난모세포에서 발현되는 KCNQ 채널 전류는 2전극 전압-클램프를 이용하여 기록하였다. 상기 기록은 실온에서, 2전극 전압-클랩프 증폭기(OC-725C, Warner Instrument, Hamden, CT, USA)를 이용하여 기록장치 용액(96 mM NaC1, 2 mM KC1, 1 mM MgCl2 ,1.8 mM CaCl2, and 5 mM HEPES, pH 7.5)에서 이루어졌다. 상기 난모세포는 연속적인 플로우 시스템(flow system)에 연결된 주문제작한 살포 챔버에 두었고 전류 전극을 꽂았고, 전압-클램프는 Flaming/Brown Micropipette Puller (Sutter Instruments Co, Novato, CA, USA)의 붕규산염 유리(borosilicate glass)로부터 끌어당겼다. 기록 전극은 3 M KC1 으로 가득차고 0.5 에서 2.5 M의 저항을 갖는다. KCNQ channel currents expressed in Xenopus frog oocytes were recorded using a two-electrode voltage-clamp. The recording was performed at room temperature using a two-electrode voltage-clamp amplifier (OC-725C, Warner Instrument, Hamden, CT, USA) using a recorder solution (96 mM NaC1, 2 mM KC1, 1 mM MgCl 2 , 1.8 mM CaCl). 2 , and 5 mM HEPES, pH 7.5). The oocytes were placed in a custom sparging chamber connected to a continuous flow system, plugged with current electrodes, and the voltage-clamp borosilicate of Flaming / Brown Micropipette Puller (Sutter Instruments Co, Novato, CA, USA). Pulled from borosilicate glass. The recording electrode is filled with 3 M KC1 and has a resistance of 0.5 to 2.5 M.

화합물compound

모든 화합물들은 농축된 저장용액(stock solutions)을 얻기 위하여 DMS에서 용해되었다. 전기생리학적 실험이 행해지는 날 상기 저장용액은 최종 농도로 기록 용액에 녹고 그리고 희석된다. 상기 최종 DMSO농도는 0.1%를 결코 초과하지 않는다. 화합물 전달은 플로우 시스템에 연결된 주문제작된 멀티-배럴(multi-barrel)장치를 이용하여 수행되었다. All compounds were dissolved in DMS to obtain concentrated stock solutions. On the day of the electrophysiological experiment, the stock solution is dissolved and diluted in the recording solution to the final concentration. The final DMSO concentration never exceeds 0.1%. Compound delivery was performed using a customized multi-barrel apparatus connected to the flow system.

산출Calculation

데이터는 Axograph X software (Axograph Scientific, Sydney, AU) 수단에 의해 얻어지고 Graph Pad Prism (GraphPad Software Inc., CA, USA)을 이용하여 분석하였다.
Data was obtained by means of Axograph X software (Axograph Scientific, Sydney, AU) and analyzed using Graph Pad Prism (GraphPad Software Inc., CA, USA).

농도-반응 곡선은 약물 농도의 함수로써 백분율로 표현되는 안정상태 전류에서 증가 그래프로 그려진다. 실험 과정 동안, 약물의 다양한 농도가 투여되었지만, 휴지 전위는 -90 mV으로 유지되었고 5시간 동안 KCNQ2/KCNQ3, KCNQ4 및 KCNQ5 채널 각각은 -60 mV, -40 mV, 및 -50 mV으로 측정되었다. 그래프는 힐(Hill)함수에 합치하였다.:Concentration-response curves are plotted as increasing graphs at steady-state current expressed as a percentage as a function of drug concentration. During the course of the experiment, various concentrations of drug were administered but the resting potential was maintained at -90 mV and the KCNQ2 / KCNQ3, KCNQ4 and KCNQ5 channels, respectively, were measured at -60 mV, -40 mV, and -50 mV for 5 hours. The graph fits the Hill function:

반응 = R2 + (R1-R2)/[1+(C/EC50)^nH]Reaction = R2 + (R1-R2) / [1+ (C / EC 50 ) ^ nH]

상기 R1 은 초기 반응. R2 는 최대 반응, C는 약물 농도이고 nH는 곡선의 기울기(힐 계수)이다.
R 1 is the initial reaction. R2 is the maximum response, C is the drug concentration and nH is the slope (hill coefficient) of the curve.

레티가빈과 비교하여 본 발명의 화합물의 효험은 약물의 EC75 존재하에서 채널에 대한 상기 전위 프로토골을 사용하여 안정된 전류를 기록함으로써 결정되었다. 안정한 채널 전류는 그것의 EC75에서, 레티가빈의 존재하에서 기록되어진 후에, 기록된 난모세포는 어떤 약물도 없이 정상적인 상태로 그것의 안정한 전류로 돌아갈 때까지 기록 용액으로 세척되었다. 그 다음 채널 안정 전류는 그것의 EC75에서 테스트 화합물의 존재하에서 기록되었다. 효능에 대한 백분율은 다음과 같이 표현되었다:The efficacy of the compounds of the present invention compared to retigabine was determined by recording a stable current using the translocation protogol for the channel in the presence of the EC 75 of the drug. After stable channel current was recorded in its EC75, in the presence of retigabine, the recorded oocytes were washed with recording solution until they returned to their stable current in normal state without any drug. The channel settling current was then recorded in the presence of the test compound at its EC 75 . Percentages of efficacy are expressed as follows:

% 효능(efficacy) = (C2/C 1) X 100 %% Efficacy = (C2 / C 1) X 100%

상기 C2 는 그것의 EC75 에서 그 다음 화합물의 존재하에서 기록된 안정된 전류이고 C1 은 그것의 EC75 에서 레티가빈 존재하에서 기록된 안정된 전류이다. C2 is the stable current recorded in the presence of the next compound in its EC 75 and C1 is the stable current recorded in the presence of retigabine in its EC 75 .

예시적인 화합물 A 및 레티가빈에 대한 난모세포에서 발현되는 KCNQ 패밀리를 위한 KCNQ 아류형 선택성은 표 2에 요약되어 있다. KCNQ subtype selectivity for the KCNQ family expressed in oocytes for exemplary Compound A and retigabine is summarized in Table 2.

표 2Table 2

Figure pct00119
Figure pct00119

표 1에서 보여지는 화합물 A의 KCNQ1 및 KCNQ1/NEI 채널의 저해율은 각각 0% 및 3.5% 였다. KCNQ5 는 각각 0.35 μM, 0.63 μM 그리고 0.35 μM인 것으로 나타났다. 따라서, 화합물 A는 신경계 및 내이에서 발현되는 채널의 KCNQ 상위 개념에서 선택적인 효능을 보이는 반면에 심장에서 발현되는 채널에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
Inhibition rates of KCNQ1 and KCNQ1 / NEI channels of Compound A shown in Table 1 were 0% and 3.5%, respectively. KCNQ5 was found to be 0.35 μM, 0.63 μM and 0.35 μM, respectively. Thus, Compound A was shown to have selective efficacy in the KCNQ higher concept of channels expressed in the nervous system and inner ear, while not affecting the channels expressed in the heart.

KCNQ2KCNQ2 선택성 Selectivity

KCNQ2 및 hERG 칼륨 채널을 전이시킨(transfected) 분화된 크롬친화 세포종(pheochromocytoma (PC-12))세포 및 CHO 세포에서 나타나는 자연적으로 발현되는 M-전류를 사용하여, 생체내의 칼륨 이온 방출에서 화합물 A의 활성이 측정되었다.
Of naturally occurring M-currents in vivo in potassium ion release in vivo using naturally expressed M-currents present in differentiated chromophilocytoma (PC-12) cells and CHO cells that have transfected KCNQ2 and hERG potassium channels Activity was measured.

PC-12 세포에서 생산되는 전류에 대한 레티가빈과 화합물 A의 EC50 값은 삼중으로 행해진 두 가지 개별적인 실험에서 결정되었다. 결과는 아래 표 3에 나타내었다. EC 50 of Retigabine and Compound A on Currents Produced in PC-12 Cells Values were determined in two separate experiments conducted in triplicate. The results are shown in Table 3 below.

표 3TABLE 3

Figure pct00120
Figure pct00120

CHO 세포에서 발현되는 KCNQ2 채널의 활성에서 레티가빈과 화합물 A에 대한 EC50 값은 삼중으로 세가지의 독립적인 실험에서 결정되었다. 이러한 결과는 아래 표 4에서 보여진다. EC50 values for retigabine and Compound A in the activity of KCNQ2 channels expressed in CHO cells were determined in three independent experiments in triplicate. These results are shown in Table 4 below.

표 4Table 4

Figure pct00121
Figure pct00121

테르페나딘 및 화합물 A의 효과는 CHO 세포에서 발현되는 hERG 채널로 평가하였다. 실험은 3중으로 이루어졌다. 결과는 아래 표 5에 나타내었다. The effect of terfenadine and Compound A was assessed by hERG channels expressed in CHO cells. The experiment was triplicate. The results are shown in Table 5 below.

표 5Table 5

Figure pct00122
Figure pct00122

위의 표 3-5에서 보여지는 결과는 KCNQ2를 타겟으로 하는 효능과 관련한 화합물 A의 우수한 선택성 및 활성 특성을 나타낸다.
The results shown in Table 3-5 above show good selectivity and activity properties of Compound A with respect to efficacy targeting KCNQ2.

마지막으로, 랫트 모델에서 세가지 다른 투약 정도에서 약물동태적/약력학적 반응을 포함한, 화합물 A의 생체내 연구를 실시하였다. 이러한 결과는 도 1a-1c에 요약하였다. 이러한 도면은 세가지 다른 투여량,0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg, 및 3.0 mg/kg에서 MES 효과 뿐만 아니라 화합물 A의 뇌 및 혈장 농도를 나타낸다. Finally, an in vivo study of Compound A was conducted, including pharmacokinetic / pharmacodynamic responses at three different dose levels in the rat model. These results are summarized in FIGS. 1A-1C. This figure shows the brain and plasma concentrations of Compound A as well as the MES effect at three different doses, 0.75 mg / kg, 1.5 mg / kg, and 3.0 mg / kg.

Claims (2)

환자에게 하루에 약 10 mg 내지 약 2000 mg 의 하기 화합물 A를 투여하는 것을 포함하는,
KCNQ2/3, KCNQ4, 및 KCNQ5로부터 선택된 적어도 하나의 환자의 칼륨 이온 채널의 조절에 의해 발생하는 질병, 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법.
Figure pct00123
A Administering to the patient about 10 mg to about 2000 mg of Compound A per day,
A method of treating or preventing a disease, disorder or condition caused by the modulation of potassium ion channels in at least one patient selected from KCNQ2 / 3, KCNQ4, and KCNQ5.
Figure pct00123
A 화합물 A:
Figure pct00124
A
Compound A:
Figure pct00124
A
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