JP5844285B2 - Derivatives of 4- (N-azacycloalkyl) anilide as potassium channel modulators - Google Patents
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Description
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００７年８月２２日に出願された米国特許出願第１１／８９４，８７７号の一部継続出願であり、この米国特許出願第１１／８９４，８７７号は、２００６年８月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／８３９，９４１号の利益を主張し、この各々は、全内容が本明細書に援用される。
(Cross-reference to related applications)
This application is a continuation-in-part of US patent application Ser. No. 11 / 894,877, filed Aug. 22, 2007, which is filed on Aug. 23, 2006. Claiming the benefit of US Provisional Patent Application No. 60 / 839,941, filed on the same day, each of which is incorporated herein in its entirety.
（発明の分野）
本発明は、電位型カリウムチャネルを活性化またはそうでなければ調節する新規な化合物に関するものである。該化合物は、カリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患および障害の治療および予防に有用である。このような状態の１つは発作障害である。
(Field of Invention)
The present invention relates to novel compounds that activate or otherwise modulate voltage-gated potassium channels. The compounds are useful for the treatment and prevention of diseases and disorders that are affected by modulation of potassium ion channels. One such condition is seizure disorder.
（発明の背景）
てんかんは、人口の約３％に見出される周知の神経疾患である。てんかん患者の約３０％が現在有効な療法に応答しない。このように不運な患者−世界中で数十万人に達する−は、制御できない発作と、その結果医療保険、雇用、および運転などの生活の重大な領域において選択肢が狭まることとの両方に対処しなければならない。
(Background of the Invention)
Epilepsy is a well-known neurological disorder found in about 3% of the population. About 30% of patients with epilepsy do not respond to currently effective therapies. This unlucky patient-reaching hundreds of thousands worldwide-addresses both uncontrollable seizures and consequent options narrowing in critical areas of life such as medical insurance, employment, and driving. Must.
レチガビン（Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］カルバミン酸，エチルエステル）（特許文献１）は、発作障害の有効な治療であることが見出されており、疼痛の治療にも有用であることが見出されている。レチガビンは、薬物抵抗型てんかんのモデルで特に効力があることも見出されている。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３。 Retigabine (N- [2-amino-4- (4-fluorobenzylamino) phenyl] carbamic acid, ethyl ester) (patent document 1) has been found to be an effective treatment for seizure disorders and pain Has also been found to be useful in the treatment of. Retigabine has also been found to be particularly potent in a model of drug resistance epilepsy. Non-patent document 1; Non-patent document 2; Non-patent document 3.
てんかんの遺伝形である、「良性家族性新生児痙攣」は、ＫＣＮＱ２／３チャネルの変異と関連付けられている。非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７。続いての調査は、レチガビン作用の１つの重要な場所がＫＣＮＱ２／３チャネルであることを確証した。非特許文献８；非特許文献９。レチガビンは、静止膜電位においてチャネルのコンダクタンスを上昇させることが示されており、機構としては、ＫＣＮＱ２／３チャネルの活性化ゲートの結合が考えられる。非特許文献１０。加えてレチガビンは、神経Ｍ電流を上昇させることと、ＫＣＮＱ２／３チャネルのチャネル開口確率を上昇させることとが示されている。非特許文献１１；非特許文献１２。 The inherited form of epilepsy, “benign familial neonatal convulsions” has been associated with mutations in the KCNQ2 / 3 channel. Non-patent document 4; Non-patent document 5; Non-patent document 6; Subsequent investigations confirmed that one important site of retigabine action is the KCNQ2 / 3 channel. Non-patent document 8; Non-patent document 9 Retigabine has been shown to increase the conductance of the channel at resting membrane potential, a possible mechanism is the coupling of the activation gate of the KCNQ2 / 3 channel. Non-patent document 10. In addition, retigabine has been shown to increase nerve M current and increase the channel opening probability of the KCNQ2 / 3 channel. Non-Patent Document 11; Non-Patent Document 12.
治療に対して最も抵抗性であった発作型は、いわゆる「複雑部分発作」である。レチガビンは、上で示したような薬物抵抗型てんかんを含む複数の発作モデルで有効である。レチガビンの広範囲の活性およびその珍しい分子機構のために、治療に対して抵抗性であった複雑部分発作を含む複数の発作型の管理に、レチガビンが有効であろうという期待がある。非特許文献１３。 The seizure type that was most resistant to treatment is the so-called “complex partial seizure”. Retigabine is effective in multiple seizure models, including drug-resistant epilepsy as shown above. Due to the widespread activity of retigabine and its unusual molecular mechanism, there is an expectation that retigabine will be effective in managing multiple seizure types, including complex partial seizures that were resistant to treatment. Non-patent document 13.
レチガビンがカリウムチャネル開口薬として認識されることは、レチガビンと共通する構造特徴を備えた化合物の中での、カリウムイオンチャネルの開口に影響を与えうるか、またはそうでなければカリウムイオンチャネルを調節しうる他の化合物の調査を促している。 The recognition of retigabine as a potassium channel opener can affect the opening of potassium ion channels or otherwise regulate potassium ion channels in compounds with structural features in common with retigabine. Urges investigation of other possible compounds.
（発明の要旨）
下に示すベンジルアミン誘導体
(Summary of the Invention)
Benzylamine derivatives shown below
これらのテトラヒドロイソキノリン誘導体はもちろん、ベンジルの窒素がフェニル環に縮合された第２環の一員であるために、特定の配座に限定されたベンジルアミンである。その上、本発明者らは、レチガビンの１級アミノ基の、ハロゲン、ＣｒＣ３アルキル、ＯＣ〜−Ｃ３アルキル、およびトリフルオロメチルなどの置換基による置換も驚くべき、そして所望の特性を付与することをさらに見出した。 These tetrahydroisoquinoline derivatives are, of course, benzylamines limited to a specific conformation because the benzylic nitrogen is a member of the second ring fused to the phenyl ring. Moreover, the inventors have also surprising and desired substitution of the primary amino group of retigabine with substituents such as halogen, C r C 3 alkyl, OC to -C 3 alkyl, and trifluoromethyl. It was further found out that
それゆえ一実施形態において、本発明は式ＩＡ Thus, in one embodiment, the present invention provides a compound of formula IA
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；すべてのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選択された１または２個の環ヘテロ原子を場合により含有し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＡｒにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、およびトリフルオロメチルより独立して選択された１または２個の置換基によって場合により置換され；加えて、すべてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、カルボニル基によって場合により置換される。このような化合物は、カリウムチャネルアクチベータまたはモジュレータである。
R 6 is H or C 1 -C 3 alkyl; all cycloalkyl and cycloalkenyl groups optionally contain 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S R 1 , R 2 , R ′, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Ar all alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, alkynyl, aryl, And heteroaryl groups are optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, CN, OH, OMe, OEt, CN, CH 2 F, and trifluoromethyl. In addition, all cycloalkyl and heterocycloalkyl groups are optionally substituted by a carbonyl group. Replaced. Such compounds are potassium channel activators or modulators.
式ＩＡにおける複数の変数の本質的にすべての組合せが、本発明により考慮される。 Essentially any combination of variables in Formula IA is contemplated by the present invention.
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤、ならびに次：式ＩＡの化合物、式ＩＡの化合物の医薬的に許容される塩、式ＩＡの化合物の医薬的に許容される溶媒和物、および式ＩＡの化合物の医薬的に許容されるエステル、の医薬的有効量の少なくとも１つ、を含む組成物を提供または考慮する。 In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutically acceptable carrier or diluent as well as a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula IA, a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula IA, a compound of formula IA: Provided or contemplated are compositions comprising an acceptable solvate and at least one pharmaceutically effective amount of a pharmaceutically acceptable ester of a compound of formula IA.
また別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤、小児用シロップ、ならびに次：式ＩＡの化合物、式ＩＡの化合物の医薬的に許容される塩、式ＩＡの化合物の医薬的に許容されるエステル、および式ＩＡの化合物の医薬的に許容される溶媒和物、の医薬的有効量の少なくとも１つを含む、小児用医薬組成物を提供または考慮する。 In yet another embodiment, the invention provides a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, a pediatric syrup, and the following: a compound of formula IA, a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula IA, a compound of formula IA A pediatric pharmaceutical composition comprising at least one pharmaceutically effective amount of a pharmaceutically acceptable ester of a compound and a pharmaceutically acceptable solvate of a compound of formula IA is provided or contemplated.
また別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤、ならびに次：式ＩＡの化合物、式ＩＡの化合物の医薬的に許容される塩、式ＩＡの化合物の医薬的に許容される溶媒和物、および式ＩＡの化合物の医薬的に許容されるエステル、の医薬的有効量の少なくとも１つを含む、小児医薬用途に適切なチュアブル錠剤を提供または考慮する。 In yet another embodiment, the invention provides a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, as well as the following: a compound of formula IA, a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula IA, a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula IA Provided or contemplated a chewable tablet suitable for pediatric pharmaceutical use comprising at least one pharmaceutically acceptable solvate and a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutically acceptable ester of a compound of formula IA.
また別の実施形態において、本発明は、活性化電位型カリウムチャネルに影響される疾患または障害を予防または治療する方法を提供または考慮し、その予防または治療の必要がある患者に式ＩＡの化合物あるいはその塩またはエステルまたは溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む。 In yet another embodiment, the present invention provides or contemplates a method of preventing or treating a disease or disorder affected by activated potentiated potassium channels and provides a compound of formula IA to a patient in need thereof. Or administering a therapeutically effective amount of a salt or ester or solvate thereof.
本発明は、本発明の化合物の互変異性体および塩すべてを含む。本発明は、１個以上の原子がその放射性同位体によって置換された本発明の化合物すべても含む。 The present invention includes all tautomers and salts of the compounds of the present invention. The present invention also includes all compounds of the invention in which one or more atoms have been replaced by its radioisotope.
本発明は、基ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が次の：ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５のそれぞれである、式ＩＡの化合物を提供また考慮する。 The present invention relates to the group NH—C (═X) — (Y) q —R 5 wherein NHC (═O) R 5 , NHC (═O) OR 5 , NHC (═S) R 5 , NHC ( Provided and contemplated are compounds of Formula IA, wherein each of = S) SR 5 , NHC (═S) OR 5 , and NHC (═O) SR 5 .
それゆえ一実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 Thus, in one embodiment, the invention provides or contemplates a compound of formula IA, where NH—C (═X) — (Y) q —R 5 is NHC (═O) R 5 .
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where NH—C (═X) — (Y) q —R 5 is NHC (═S) R 5 .
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where NH—C (═X) — (Y) q —R 5 is NHC (═S) SR 5 .
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where NH—C (═X) — (Y) q —R 5 is NHC (═O) OR 5 .
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where NH—C (═X) — (Y) q —R 5 is NHC (═S) OR 5 .
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where NH—C (═X) — (Y) q —R 5 is NHC (═O) SR 5 .
別の一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another general embodiment, the invention relates to compounds of formula IA, wherein q is 0 and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl. Provide or consider.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、Ｈ、メチル、エチル、またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 'is H, methyl, ethyl, or halogen.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がフェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 'is phenyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＯＣ１〜Ｃ３アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R ′ is OC 1 -C 3 alkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が２−ジメチルアミノエチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 'is 2-dimethylaminoethyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 'is H.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 'is halogen.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がメチルまたはエチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 'is methyl or ethyl.
別の準一般的な実施形態において、Ｒ１は下に示すように位置する。 In another subgeneric embodiment, R 1 is located as shown below.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２がハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 2 is halogen.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＣｌまたはＦである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 2 is Cl or F.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２がトリフルオロメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 2 is trifluoromethyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、Ｃｌ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはメトキシである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 3 and R 4 are independently H, Cl, methyl, ethyl, trifluoromethyl, or methoxy. .
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、エチル、メトキシまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where q is 0 and R 3 and R 4 are Cl, ethyl, methoxy, or methyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where q is 0 and R 3 and R 4 are both methyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がメチル、ハロゲン、またはＨであり；Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、Ｃｌ、エチル、メトキシ、またはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention relates to a formula wherein R ′ is methyl, halogen, or H; R 3 and R 4 are independently H, Cl, ethyl, methoxy, or methyl. Provide or consider a compound of IA.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がメトキシであり；Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、Ｃｌ、エチル、メトキシ、またはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA, wherein R ′ is methoxy; R 3 and R 4 are independently H, Cl, ethyl, methoxy, or methyl. Or consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨであり；Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、Ｃｌ、エチル、またはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA, wherein R ′ is H; R 3 and R 4 are independently H, Cl, ethyl, or methyl. Offer or consider.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、ＲがＨであり、ｑが０であり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R is H, q is 0, and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl. A compound of formula IA is provided or contemplated.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨであり；ｑが１であり；ＹがＯであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the present invention provides that R ′ is H; q is 1; Y is O; R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w Provide or contemplate compounds of formula IA that are C 3 -C 6 cycloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨであり；ｑが１であり；ＹがＳであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the present invention provides that R ′ is H; q is 1; Y is S; R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w Provide or contemplate compounds of formula IA that are C 3 -C 6 cycloalkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’およびＲ２がＨであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R ′ and R 2 are H and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cyclo. Provide or contemplate compounds of formula IA that are alkyl.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’およびＲ２がＨであり、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲＳ）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R ′ and R 2 are H and R 5 is Ar, (CHR S ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) Provide or consider a compound of formula IA, which is w CH 2 Ar.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’およびＲ２がＨであり、Ｒ５が（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R ′ and R 2 are H and R 5 is (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5. -C 6 cycloalkenyl, a C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, provides or contemplates a compound of formula IA.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’およびＲ２がＨであり、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R ′ and R 2 are H and R 5 is CR 6 ═CH—C 3 -C 6 cycloalkyl or CH═CR 6 -C 3 — Provide or contemplate a compound of formula IA, which is C 6 cycloalkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R ′ is halogen and R 3 and R 4 are H, Cl, ethyl, or methyl. .
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＣｌまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA, wherein R ′ is Cl or F; and R 3 and R 4 are H, Cl, ethyl, or methyl, or Consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＣｌまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is Cl or F; R 3 and R 4 are H, Cl, ethyl, or methyl; R 5 is C 1- Provide or contemplate compounds of formula IA that are C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換されたフェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 'is optionally substituted phenyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された１−フェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 'is optionally substituted 1-phenyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 'is optionally substituted 4-phenyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換されたフェニルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R ′ is optionally substituted phenyl and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6 ) w C 3 -C Provide or contemplate a compound of formula IA, which is 6 cycloalkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ’が場合により置換されたフェニルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is NH—C 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) -C 1 -C 6 alkyl, C (═O ) NH—C 1 -C 6 alkyl, NH—C (═O) C 1 -C 6 alkyl; O—C 1 -C 6 alkyl, C (═O) —C 1 -C 6 alkyl, C (═O ) —OC 1 -C 6 alkyl, or OC (═O) C 1 -C 6 alkyl; R ′ is optionally substituted phenyl, and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or (CHR 6) w C 3 -C 6 cycloalkyl, it provides or contemplates a compound of formula IA.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、Ｈ、メチル、またはエチルであり；Ｒ１が、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is H, methyl, or ethyl; R 1 is NH—C 1 -C 6 alkyl, N (C 1 -C 5 alkyl) — C 1 -C 6 alkyl, C (= O) NH-C 1 ~C 6 alkyl, or NH-C, (= O) C 1 ~C 6 alkyl, provides or contemplates a compound of formula IA.
また別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨ、メチル、またはエチルであり；Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In yet another subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is H, methyl, or ethyl; R 1 is C (═O) OC 1 -C 6 alkyl, OC (═O) C 1 -C is a 6 alkyl or OC 1 -C 6 alkyl, provides or contemplates a compound of formula IA.
別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’が、メチルまたはエチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is H, methyl, methoxy, or halogen, and R ′ is methyl or ethyl. .
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’がフェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is H, methyl, methoxy, or halogen, and R ′ is phenyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’がＦである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is H, methyl, methoxy, or halogen, and R ′ is F.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is methoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, or methoxyethyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはハロゲンであり；Ｒ３が、メチルまたはＣｌである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is methoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, or methoxyethyl, R 2 is H, methyl, or halogen; R 3 is A compound of formula IA is provided or contemplated, which is methyl or Cl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention relates to compounds of formula IA, wherein R ′ is optionally substituted 4-phenyl and R 2 is H, methyl, methoxy, or halogen. Provide or consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to a compound of formula IA, wherein R ′ is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl and R 2 is H, methyl, methoxy, or halogen. Provide or consider a compound.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がメトキシであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R ′ is methoxy and R 2 is H, methyl, methoxy, or halogen.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が２−ジメチルアミノエチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA, wherein R ′ is 2-dimethylaminoethyl and R 2 is H, methyl, methoxy, or halogen, or Consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’が場合により置換された１−フェニルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention relates to 1-phenyl, wherein q is 0, R 2 is H, methyl, methoxy, or halogen, and R ′ is optionally substituted. Yes; provide or consider a compound of formula IA, wherein R 3 and R 4 are H, Cl, ethyl or methyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention relates to 4-phenyl, wherein q is 0, R 2 is H, methyl, methoxy, or halogen, and R ′ is optionally substituted. Yes; provide or consider a compound of formula IA, wherein R 3 and R 4 are H, Cl, ethyl or methyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ２がＨ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；Ｒ’がＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that q is 0, R 2 is H, methyl, methoxy, or halogen; R ′ is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl Yes; provide or consider a compound of formula IA, wherein R 3 and R 4 are H, Cl, ethyl or methyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’がメトキシであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that q is 0, R 2 is H, methyl, methoxy, or halogen, and R ′ is methoxy; R 3 and R 4 Provides or contemplates a compound of formula IA, wherein H is H, Cl, ethyl or methyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり；Ｒ’が（２−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that q is 0; R ′ is (2-dimethylamino) ethyl; R 2 is H, methyl, methoxy, or halogen; R 3 And a compound of Formula IA, wherein R 4 is H, Cl, ethyl or methyl.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、下の式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1 below.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が（ＣＨ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ２が、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１または式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is (CH 2 ) C 3 -C 6 cycloalkyl; R 2 is H, alkyl, or halogen; R 5 is , C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl A compound of formula IA-1 or formula IA-3 is provided or contemplated.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メトキシ、メトキシメチル、またはメトキシエチルであり；Ｒ２が、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１または式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is methoxy, methoxymethyl, or methoxyethyl; R 2 is H, alkyl, or halogen; R 5 is C 1 to C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 to C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 to C 5 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 to C 6 cycloalkyl Certain compounds of Formula IA-1 or Formula IA-3 are provided or contemplated.
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明はＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In yet another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) CH 2 C 3 -C. Provided or contemplated is a compound of formula IA-2, which is 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) C 3 -C 6 cycloalkyl.
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ａｒである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In yet another more detailed subgeneric embodiment, the invention is that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) CH 2 Ar. Provides or contemplates a compound of formula IA-2.
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＲ６−ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In yet another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 5 is CR 6 —CH—C 3 -C 6 cycloalkyl, CH═CR 6 —C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6) w C 5 ~C 6 cycloalkyl, CH 2 (CHR 6) w C 5 ~C 6 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, the compound of formula IA-2 and Offer or consider.
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２およびＲ’がＨであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In yet another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 2 and R ′ are H; R 3 is methyl; R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6) CH 2 C 3 ~C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6) C 3 ~C 5 cycloalkyl, providing or considering a compound of formula IA-3 To do.
なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒが、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In an even more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, or trifluoromethyl; R 3 is methyl Wherein R is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, Provide or consider a compound of:
なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In an even more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w. Provides or contemplates a compound of formula IA-2, wherein C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, or trifluoromethyl To do.
別のなおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはＦであり；Ｒ１がＨまたはメチルであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ５がＣ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another still more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to R 1 being H, F, Cl, Br, methoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, or trifluoromethyl; R 2 Is H, methyl, or F; R 1 is H or methyl; R 3 is methyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 5 -C 6 cyclo alkyl, or CH 2 (CHR 6) a w C 5 -C 6 cycloalkyl, provides or contemplates a compound of formula IA-3.
別のさらに一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、または（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルであり；Ｒ’がハロゲンであり；Ｒ３が、メチルまたはＣｌである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more general embodiment, the invention provides that R 1 is (CH 2 ) m C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, or (CH 2 ) m C 3 -C 6. Provide or contemplate a compound of formula IA-1, which is cycloalkenyl; R ′ is halogen; and R 3 is methyl or Cl.
別のさらに準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、または（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルであり；Ｒ．が、ＦまたはＣｌである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is (CH 2 ) m C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, or (CH 2 ) m C 3 -C. 6 cycloalkenyl; Provides or contemplates a compound of formula IA-1, wherein is F or Cl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルであり、Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４が、メチルまたはＣｌであり；Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニルまたは（ＣＨＲ６）ｗＡｒである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is methoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, or methoxyethyl, R 2 is H or F; and R 3 is methyl Providing or considering a compound of formula IA-1, wherein R 4 is methyl or Cl; and R 5 is (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl or (CHR 6 ) w Ar;
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が場合により置換されたフェニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 1 is optionally substituted phenyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル、ハロメチル、エチルまたはハロエチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 1 is methyl, halomethyl, ethyl, or haloethyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が２−（ジメチルアミノ）エチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 'is 2- (dimethylamino) ethyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、１−メチルまたは１−エチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 'is 1-methyl or 1-ethyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が１−フルオロであり、Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is 1-fluoro, R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 5 -C 6 cyclo Provides a compound of formula IA-1 where alkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl, or Consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が４−フルオロであり、Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R ′ is 4-fluoro and R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, Or a compound of formula IA-1, wherein CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl. .
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、（ＣＨ２）ｍフリル、（ＣＨ２）ｍチエニル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジル、または（ＣＨ２）ｍピリミジルであり；Ｒ２およびＲ’がＨである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is (CH 2 ) m imidazolyl, (CH 2 ) m pyrazyl, (CH 2 ) m furyl, (CH 2 ) m thienyl, ( CH 2) m oxazolyl, (CH 2) m isoxazolyl, (CH 2) m thiazolyl, (CH 2) m isothiazolyl, (CH 2) m phenyl, (CH 2) m pyrrolyl, (CH 2) m pyridyl, or ( A compound of formula IA-1 is provided or contemplated wherein CH 2 ) m pyrimidyl; R 2 and R ′ are H.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、（ＣＨ２）ｍフリル、（ＣＨ２）ｍチエニル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジル、または（ＣＨ２）ｍピリミジルであり；Ｒ’が場合により置換された４−フェニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is (CH 2 ) m imidazolyl, (CH 2 ) m pyrazyl, (CH 2 ) m furyl, (CH 2 ) m thienyl, ( CH 2) m oxazolyl, (CH 2) m isoxazolyl, (CH 2) m thiazolyl, (CH 2) m isothiazolyl, (CH 2) m phenyl, (CH 2) m pyrrolyl, (CH 2) m pyridyl, or ( A compound of formula IA-1 is provided or contemplated wherein CH 2 ) m pyrimidyl; R ′ is optionally substituted 4-phenyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5- C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl; Provide or consider a compound.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が４−メチルまたは４−エチルであり；Ｒ５がＣ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is 4-methyl or 4-ethyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 Provided compounds of formula IA-1 are cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; and R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl. Or consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メトキシまたエトキシであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to wherein R ′ is methoxy or ethoxy; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl. Or a compound of formula IA-1, wherein CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl To do.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された１−フェニルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to R 1 is optionally substituted 1-phenyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5- A compound of formula IA-1 wherein C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl Provide or consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention is a 4-phenyl optionally substituted with R ′; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5- A compound of formula IA-1 wherein C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl Provide or consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣＳ〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl, and R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C Formula IA-1, wherein 5- C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C S -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl Provide or consider a compound of:
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、４−メチルまたは４−エチルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is 4-methyl or 4-ethyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5- A compound of formula IA-1 wherein C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl Provide or consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メトキシまたエトキシであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to wherein R ′ is methoxy or ethoxy; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl. Or a compound of formula IA-1, wherein CH 2 (CHR 6 ) C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl .
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−４の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, ( CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl Provides or contemplates a compound of formula IA-4.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルあり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−４の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 2 is H, F, or methyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 A compound of formula IA-4, which is cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl Or consider.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 'is H.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がハロゲンである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 'is halogen.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＦである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 'is F.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メチルまたはエチルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 'is methyl or ethyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メチルまたはエチルあり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to wherein R ′ is methyl or ethyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, Or a compound of formula IA-2, wherein CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl .
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がハロゲンであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is a halogen; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH A compound of formula IA-2 is provided or contemplated wherein 2 (CHR 6 ) C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is H; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 Compounds of Formula IA-2 are provided or contemplated wherein (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された１−フェニルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 'is optionally substituted 1-phenyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 'is optionally substituted 4-phenyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R ′ is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is H; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH Compounds of formula IA-3 are provided or contemplated wherein 2 (CHR 6 ) C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＦであり；Ｒ５がＣ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is F; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 Compounds of formula IA-3 are provided or contemplated wherein (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された１−フェニルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to R 1 is optionally substituted 1-phenyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5- A compound of formula IA-3, which is C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl Provide or consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention is a 4-phenyl optionally substituted with R ′; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5- A compound of formula IA-3, which is C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl Provide or consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is CF 3 or C 1 -C 3 alkyl; R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C Formula IA-3, which is 5- C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl; R 1 is H, F, Cl, Br, methoxy, or trifluoromethyl Provide or consider a compound of:
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（式中、ｗ＝０、１、または２）である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 and R 2 are independently H, CN, F, Cl, Br, CH 2 CN, OCH 3 , CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2. OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CF 2 CF 3 , or C 1 -C 6 alkyl, and R 5 is C 1 -C 6 alkyl or CH 2 (CHR 6 ) Provides or contemplates a compound of formula IA-1 that is w C 3 -C 6 cycloalkyl, where w = 0, 1, or 2.
別のなおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり；Ｒ３が、メチルまたはクロロであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（式中、Ｒ６がＨまたはメチルであり、ｗ＝１または２）である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another even more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is H, CN, F, Cl, Br, CH 2 CN, OCH 3 , CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 CH 2 OCH 2 CH 3 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CF 2 CF 3 , or C 1 -C 6 alkyl; R 2 is H, F, Cl, or methyl; R 3 Is methyl or chloro; R 5 is C 1 -C 6 alkyl or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, wherein R 6 is H or methyl and w = 1 or Provide or consider a compound of formula IA-1, which is 2).
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In yet another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar. Certain compounds of Formula IA are provided or contemplated.
また別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１である、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In yet another subgeneric embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar 1 , Provide or consider a compound of Formula IA-2.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention is a compound of formula IA, wherein R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar. -3 compounds are provided or considered.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メトキシまたはメトキシメチルであり、Ｒ’がメチルであり、Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、またはＩＡ−５の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 and R 2 are independently methyl, ethyl, F, Cl, CF 3 , methoxy or methoxymethyl, and R ′ is methyl Embedded image and R 5 is C 4 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkyl, -2, IA-3, IA-4, or IA-5 compounds are provided or contemplated.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 5 is CR 6 ═CH—C 3 -C 6 cycloalkyl, CH═CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 ~C 6 cycloalkyl, CH 2 (CHR 6) w C 5 ~C 6 cycloalkyl, a C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, provides or considering a compound of formula IA To do.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がハロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 5 is haloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がハロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 5 is haloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がハロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 5 is haloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がハロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-3, where R 5 is haloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がメトキシアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 5 is methoxyalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がシアノアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 5 is cyanoalkyl.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がハロアルキルである、式ＩＡ−４の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-4, where R 5 is haloalkyl.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ２−シクロアルキルまたはＣＨ２ＣＨ２−シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 5 is CH 2 -cycloalkyl or CH 2 CH 2 -cycloalkyl.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ２−シクロアルキルまたはＣＨ２ＣＨ２−シクロアルキルである、式ＩＡ−４の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-4, where R 5 is CH 2 -cycloalkyl or CH 2 CH 2 -cycloalkyl.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ２−シクロアルキルまたはＣＨ２ＣＨ２−シクロアルキルである、式ＩＡ−５の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-5, where R 5 is CH 2 -cycloalkyl or CH 2 CH 2 -cycloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ５がＣＨ２−シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA-1, wherein R 3 and R 4 are chloro, methoxy, or methyl and R 5 is CH 2 -cycloalkyl or Consider.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ５がハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはメトキシアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention relates to compounds of formula IA-1, wherein R 3 and R 4 are chloro, methoxy, or methyl and R 5 is haloalkyl, hydroxyalkyl, or methoxyalkyl Provide or consider.
別のさらに準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ５がメトキシアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, wherein R 3 and R 4 are chloro, methoxy, or methyl and R 5 is methoxyalkyl. .
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ５がシクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 3 and R 4 are chloro, methoxy, or methyl and R 5 is cycloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ５がメトキシアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 3 and R 4 are chloro, methoxy, or methyl and R 5 is methoxyalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５は２−（２−ハロシクロペンチル）エチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA-1, wherein R 3 and R 4 are both methyl and R 5 is 2- (2-halocyclopentyl) ethyl, or Consider.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５が２−（２−フリル）エチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 3 and R 4 are both methyl and R 5 is 2- (2-furyl) ethyl. To do.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５が２−（２−テトラヒドロフリル）エチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA-1, wherein R 3 and R 4 are both methyl and R 5 is 2- (2-tetrahydrofuryl) ethyl, or Consider.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５が２−フェニルエチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 3 and R 4 are both methyl and R 5 is 2-phenylethyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５が３−フェニルプロピルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 3 and R 4 are both methyl and R 5 is 3-phenylpropyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５が２−フェニルプロピルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 3 and R 4 are both methyl and R 5 is 2-phenylpropyl.
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6. A compound of formula IA-1 wherein cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl; R ′ is halogen or C 1 -C 3 alkyl; and R 1 is halogen. Offer or consider.
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6. Cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl; R ′ is halogen or C 1 -C 3 alkyl; R 2 is H or halogen; R 1 is halogen A compound of formula IA-1 is provided or contemplated.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ’が場合により置換されたフェニルであり；Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl. Or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl; R ′ is optionally substituted phenyl; R 2 is H or halogen; R 1 is halogen -1 compounds are provided or considered.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cyclo. Alkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 5 cycloalkyl; R ′ is halogen or C 1 -C 3 alkyl; R 2 is H or halogen; R 1 is halogen Certain compounds of Formula IA-1 are provided or contemplated.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl. Or a compound of formula IA-2, wherein CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl; R ′ is halogen or C 1 -C 3 alkyl; and R 1 is halogen or Consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cyclo. A compound of formula IA-3, wherein alkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl; R ′ is halogen or C 1 -C 3 alkyl; and R 1 is halogen is provided. Or consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 5 is CR 6 ═CH—C 3 -C 6 cycloalkyl, CH═CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 ~C 6 cycloalkyl, CH 2 (CHR 6) w C 5 ~C 6 cycloalkyl, a C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, provides or considering a compound of formula IA To do.
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In yet another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar 1. A compound of formula IA is provided or contemplated.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、メトキシ、またはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 are Cl, methoxy, or methyl; R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C Provide or contemplate a compound of formula IA-3, which is 6 cycloalkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、ＣＨ２ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is C 1 -C 3 alkyl, halogen, or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 Is H, methyl, or Cl; R 5 is CH 2 CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 4 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2- Provide or contemplate a compound of formula IA, which is C 6 alkynyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、ＣＨ２ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is C 1 -C 3 alkyl, halogen, or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 Is H, methyl, or Cl; R 5 is CH 2 CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 4 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2- Provide or contemplate a compound of formula IA-1, which is C 6 alkynyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、ＣＨ２ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is C 1 -C 3 alkyl, halogen, or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 Is H, methyl, or Cl; R 5 is CH 2 CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 4 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2- Provide or contemplate a compound of formula IA-3, which is C 6 alkynyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、ＣＨ２ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is C 1 -C 3 alkyl, halogen, or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 Provides or contemplates a compound of formula IA-1, wherein is H, methyl, or Cl; and R 5 is CH 2 CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 2 -C 6 alkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４がＨ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、ＣＨ２ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is C 1 -C 3 alkyl, halogen, or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 Is H, methyl, or Cl; R 5 is CH 2 CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5- Provide or contemplate a compound of formula IA-3 that is C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is halogen or haloalkyl; R 2 is H or F; R 5 is CR 6 ═CH—C 3 -C. 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 Provide or contemplate compounds of formula IA-3 that are alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is halogen or haloalkyl; R 2 is H or F; R 5 is CR 6 ═CH—C 3 -C. 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 Provide or contemplate compounds of formula IA-3 that are alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、メトキシ、またはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to R 1 is halogen or haloalkyl; R 2 is H or F; R 3 and R 4 are Cl, methoxy, or methyl R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) C Provide or contemplate compounds of formula IA-3 that are 3 -C 6 cycloalkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンまたはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to R 1 is halogen or haloalkyl; R 2 is H or F; R 5 is CR 6 ═CH—C 3 -C 6. Cycloalkyl, CH═CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl Or a compound of formula IA-3, which is C 2 -C 6 alkynyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル、フルオロ、またはフルオロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is methyl, fluoro, or fluoroalkyl; R 2 is H or F; R 5 is C 1 -C 6 Formula IA, which is alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl -3 compounds are provided or considered.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３であり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ’が、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is Cl, F, or CF 3 ; R 2 is H or F; R ′ is H or CH 3 Yes; R 5 is CR 6 ═CH—C 3 -C 6 cycloalkyl, CH═CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) C 5 -C 6 cycloalkenyl, a C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, provides or contemplates a compound of formula IA-3.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３であり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ’が、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is Cl, F, or CF 3 ; R 2 is H or F; R ′ is H or CH 3 ; Provided or considered a compound of formula IA-3, wherein R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar.
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ３およびＲ４がＨ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−４の化合物を提供または考慮する。 In yet another more detailed subgeneric embodiment, R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 Provide or contemplate a compound of formula IA-4, which is cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がＨ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５がＣＲ６−ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−５の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; R 5 is CR 6 —CH—C 3 -C 6 cycloalkyl, CH═ CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2- Provide or contemplate a compound of formula IA-5, which is C 6 alkynyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；隣接する炭素上のＲ１およびＲ２が６員環を形成する、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; R 1 and R 2 on adjacent carbons form a 6-membered ring Provides or contemplates a compound of formula IA-1.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；隣接する炭素上のＲ１およびＲ２が、どちらもＨ以外である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; R 5 is C 2 -C 6 alkyl, CH 2 -C 5- C 6 cycloalkyl, CH 2 CH 2 -C 5 ~C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 ~C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 ~C 6 cycloalkyl or C 2 -C 6, Provided or contemplated is a compound of formula IA-1, wherein R 1 and R 2 on adjacent carbons are both other than H.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ＲおよびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；隣接する炭素上のＲ１およびＲ２が、どちらもハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R and R 4 are H, methyl, or Cl; R 5 is C 2 -C 6 alkyl, CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl, CH 2 CH 2 -C 5 ~C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 ~C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 ~C 6 cycloalkyl or C 2 -C 6 alkenyl, A compound of formula IA-1 is provided or contemplated wherein R 1 and R 2 on adjacent carbons are both halogen.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がＨ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５がＣ２〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；隣接する炭素上のＲ１およびＲ２が、どちらもフッ素である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to R 3 and R 4 being H, methyl, or Cl; R 5 is C 2 -C 6 alkyl, CH 2 -C 5 -C 6. cycloalkyl, CH 2 CH 2 -C 5 ~C 6 cycloalkyl, CR 6 = CH-C 3 ~C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 ~C 6 cycloalkyl, or C 2 -C 6 alkenyl Yes; provide or consider a compound of formula IA-1 wherein R 1 and R 2 on adjacent carbons are both fluorine.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、Ｆ、メチル、またはＨであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチルまたはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R ′ is F, methyl, or H; R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; R 5 is C 1- C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl Certain compounds of Formula IA-1 are provided or contemplated.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、Ｆ、メチル、またはＨであり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is F, methyl, or H; R 5 is CR 6 ═CH—C 3 -C 6 cycloalkyl, CH═CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6) w C 5 ~C 6 cycloalkyl, CH 2 (CHR 6) w C 5 ~C 6 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C, Provide or contemplate a compound of formula IA-1, which is 6 alkynyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がハロゲンであり；Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R ′ is halogen; R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) is a w CH 2 Ar 1, provides or contemplates a compound of formula IA-1.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子上にあり、どちらもＨ以外である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 1 and R 2 are on adjacent carbon atoms and both are other than H.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 and R 2 on adjacent carbon atoms are independently trifluoromethyl or halogen; R 5 is C 1 -C 6 alkyl, Formula IA-1 which is (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl Provide or consider a compound of:
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 5 is (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C Provided or contemplated are compounds of formula IA-1, which are 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２がＨであるか、あるいは隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 is halogen and R 2 is H, or R 1 and R 2 on adjacent carbon atoms are independently fluoro methyl or halogen; R 5 is, CR 6 = CH-C 3 ~C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 ~C 6 cycloalkyl, (CHR 6) w C 5 ~C 6 cycloalkyl, CH 2 (CHR 6) w C 5 ~C 6 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, provides or contemplates a compound of formula IA-1.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the present invention provides compounds of the formula wherein R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar 1. Provide or consider a compound of IA-1.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２がＨであるか、あるいは隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり；Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is halogen or trifluoromethyl, R 2 is H, or R 1 and R 2 on adjacent carbon atoms are Independently, trifluoromethyl or halogen; Formula IA-1, wherein R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar Provide or consider a compound of:
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、ＸがＳであり、ｑ＝１、ＹがＯであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, X is S, q = 1, Y is O, R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cyclo. alkyl, (CHR6) w CH 2 C 3 ~C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR6) w C 3 ~C 6 cycloalkyl, provides or contemplates a compound of formula IA.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑ＝１、ＹがＯであり、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that X is S, q = 1, Y is O, R 5 is CR 6 ═CH—C 3 -C 6 cycloalkyl, CH = CR 6 -C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) w C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 Provide or contemplate a compound of formula IA, which is alkynyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑ＝１、ＹがＯであり、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that X is S, q = 1, Y is O, R 5 is Ar, (CHR 6) w Ar, CH 2 (CHR 6). Provide or contemplate a compound of formula IA that is w Ar, or (CHR 6) w CH 2 Ar.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑ＝０、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that X is S, q = 0, R 5 is C 1 -C 6 alkyl, (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR6) w CH 2 C 3 ~C 6 cycloalkyl, or CH 2 (CHR6) w C 3 ~C 6 cycloalkyl, provides or contemplates a compound of formula IA.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑ＝０、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that X is S, q = 0, R 5 is CR 6 ═CH—C 3 -C 6 cycloalkyl, CH═CR 6 —C. 3 to C 6 cycloalkyl, (CHR 6 ) w C 5 to C 6 cycloalkenyl, CH 2 (CHR 6 ) C 5 to C 6 cycloalkenyl, C 2 to C 6 alkenyl, or C 2 to C 6 alkynyl. Provide or consider a compound of formula IA.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 5 is C 1 -C 6 alkyl or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl. To do.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-3, where R 5 is C 1 -C 6 alkyl or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl. To do.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２がＨであるか、あるいは隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が独立して、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is halogen or trifluoromethyl, R 2 is H, or R 1 and R 2 on adjacent carbon atoms are independently A compound of Formula IA-2, wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl;
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２がＨであるか、あるいは隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が独立して、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ５が、Ｃｒ〜Ｃｂアルキルまたは（ＣＨＲＯ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is halogen or trifluoromethyl, R 2 is H, or R 1 and R 2 on adjacent carbon atoms are independently A compound of formula IA-3, wherein R 5 is C r -C b alkyl or (CHR 2 O ) C 3 -C 6 cycloalkyl, is halogen or trifluoromethyl;
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＨであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 and R 2 are independently methyl, methoxy, trifluoromethyl, F, Cl, or H; R 5 is C 1 -C is a 6 alkyl or (CHR 6) C 3 ~C 6 cycloalkyl, provides or contemplates a compound of formula IA-2.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＨであり；Ｒ’がＨであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 and R 2 are independently methyl, methoxy, trifluoromethyl, F, Cl, or H; R ′ is H Providing or considering a compound of formula IA-3, wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl or (CHR 6 ) w C 3 -C 6 cycloalkyl;
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ジ−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ’が、メチルまたはエチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２またはＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is halogen, C 1 -C 6 alkyl, mono-halo C 1 -C 6 alkyl, CN, di-halo C 1 -C 6 alkyl, CF 3 , CN, or O—C 1 -C 6 alkyl; R ′ is methyl or ethyl; R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 3 -C 6 cycloalkyl, Compounds of formula IA-1 or IA-2 or IA-3 are provided or contemplated.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、またはメトキシであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、Ｒ’がＨ、ハロゲン、メチル、エチル、またはメトキシであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２またはＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is H, halogen, cyano, CF 3 , or methoxy, R 2 is H, F, or methyl, and R ′ is H, halogen, methyl, ethyl, or methoxy and R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 3 -C 6 cycloalkyl, of formula IA-1 or IA-2 or IA-3 Provide or consider a compound.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり；Ｒ２がＨであり；Ｒ’が、ハロゲン、メチル、エチル、またはメトキシであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is F, Cl, or CF 3 ; R 2 is H; R ′ is halogen, methyl, ethyl, or methoxy; Provide or contemplate a compound of formula IA, wherein R 3 and R 4 are H, methyl, or Cl; and R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 3 -C 6 cycloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり；Ｒ’がフェニルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention relates to R 1 is halogen or CF 3 ; R 2 is H, F, or methyl; R ′ is phenyl; R 3 and R 4 Provides or contemplates a compound of formula IA, wherein H is H, methyl, or Cl; and R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり；Ｒ’がハロフェニルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is halogen or CF 3 ; R 2 is H, F, or methyl; R ′ is halophenyl; R 3 and R 4 Provides or contemplates a compound of formula IA, wherein H is H, methyl, or Cl; and R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is NH 2 , NH—C 1 -C 6 alkyl; N (C 1 -C 6 alkyl) —C 1 -C 6 alkyl, NHC (═ O) C 1 ~C 6 alkyl, C (= O) N ( CH 3) 2, C (= O) N (Et) 2, C (= O) NH 2, C (= O) NH-C 1 ~ C 6 alkyl, SO 2 NH 2, NHSO 2 -C 1 ~C 6 alkyl, provides or contemplates a compound of formula IA.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がＨまたはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to R 1 being NH 2 , NH—C 1 -C 6 alkyl; or N (C 1 -C 6 alkyl) —C 1 -C 6 alkyl. Providing or considering a compound of formula IA, wherein R 2 is H or halogen;
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is NHC (═O) C 1 -C 6 alkyl, C (═O) N (CH 3 ) 2 , C (═O) it is N (Et) 2, C ( = O) NH 2 or C (= O) NH-C 1 ~C 6 alkyl, provides or contemplates a compound of formula IA.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is NHC (═O) C 1 -C 6 alkyl, C (═O) N (CH 3 ) 2 , C (═O) N (Et) 2, C ( = O) NH 2, or C (= O) NH-C 1 ~C 6 alkyl, provides or contemplates a compound of formula IA-1.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＳＯ２ＮＨ２またはＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 1 is SO 2 NH 2 or NHSO 2 -C 1 -C 6 alkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＳＯ２ＮＨ２またはＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 1 is SO 2 NH 2 or NHSO 2 -C 1 -C 6 alkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is C (═O) OC 1 -C 6 alkyl, OC (═O) C 1 -C 6 alkyl, OC 1 -C 6 alkyl, or Provide or contemplate compounds of formula IA that are SC 1 -C 6 alkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention is a compound of the formula wherein R 1 is (CH 2 ) m C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 cycloalkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl. Provide or consider a compound of IA.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention is a compound of formula IA wherein R 1 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 , OC 1 -C 6 alkyl, or SC 1 -C 6 alkyl. Provide or consider a compound.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is C (═O) OC 1 -C 6 alkyl, OC (═O) C 1 -C 6 alkyl, OC 1 -C 6. Compounds of Formula IA-1 are provided or contemplated that are alkyl, or SC 1 -C 6 alkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention is a compound of formula IA-1 wherein R 1 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 , OC 1 -C 6 alkyl, or SC 1 -C 6 alkyl. Provide or consider a compound of:
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＳＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり、Ｒ’がハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is C (═O) OC 1 -C 6 alkyl, OC (═O) C 1 -C 6 alkyl, OC 1 -C 6. Alkyl, or SC 1 -C 6 alkyl; R 2 is H, F, or methyl; R ′ is halogen or methyl; R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5. ~C is 6 cycloalkyl, provides or contemplates a compound of formula IA-1.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がＨ、Ｆ、またはメチルであり、Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is NH 2 , NH—C 1 -C 6 alkyl; or N (C 1 -C 6 alkyl) —C 1 -C 6 alkyl. R 2 is H, F, or methyl; R ′ is halogen or methyl; and R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl, Provide or consider a compound of IA-1.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、またはＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり、Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is NHC (═O) C 1 -C 6 alkyl, C (═O) N (CH 3 ) 2 , C (═O) N (Et) 2, C ( = O) NH 2, C (= O) NH-C 1 ~C 6 alkyl, SO 2 NH 2, or NHSO be 2 -C 1 -C 6 alkyl; R 2 is, A compound of formula IA-1 wherein H, F, or methyl, R ′ is halogen or methyl; and R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl. Offer or consider.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合窒素含有環を形成する、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 and R 2 form a fused nitrogen-containing ring.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合酸素含有環を形成する、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 and R 2 form a fused oxygen-containing ring.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成する、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 and R 2 form a fused thiazolo or isothiazolo group.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成する、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 and R 2 form an optionally substituted fused cyclopentane.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロヘキサンを形成する、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 and R 2 form an optionally substituted fused cyclohexane.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合窒素含有環を形成する、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1 or IA-2, where R 1 and R 2 form a fused nitrogen-containing ring.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合酸素含有環を形成する、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1 or IA-2, where R 1 and R 2 form a fused oxygen-containing ring.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成する、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1 or IA-2, where R 1 and R 2 form a fused thiazolo or isothiazolo group.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成する、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1 or IA-2, where R 1 and R 2 form an optionally substituted fused cyclopentane.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロへキサンを形成する、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1 or IA-2, where R 1 and R 2 form an optionally substituted fused cyclohexane.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合窒素含有環を形成し；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 and R 2 form a fused nitrogen-containing ring; R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl Certain compounds of Formula IA-1 or IA-2 are provided or contemplated.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合酸素含有環を形成し；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 and R 2 form a fused oxygen-containing ring; R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl Certain compounds of Formula IA-1 or IA-2 are provided or contemplated.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成し；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the present invention provides that R 1 and R 2 form a fused thiazolo or isothiazolo group; R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl. A compound of formula IA-1 or IA-2 is provided or contemplated.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成し；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the present invention forms a fused cyclopentane in which R 1 and R 2 are optionally substituted; R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C Compounds of formula IA-1 or IA-2 that are 6 cycloalkyl are provided or contemplated.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロへキサンを形成し；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the present invention forms a fused cyclohexane in which R 1 and R 2 are optionally substituted; R 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5- Provide or contemplate compounds of formula IA-1 or IA-2 that are C 6 cycloalkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり、Ｒ’がハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is halogen, R 2 is H, F, or methyl, R ′ is halogen or methyl; R 5 is Provided or contemplated are compounds of formula IA-1, which are C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンであり；Ｒ２がＨ、Ｆ、またはメチルであり、Ｒ’が２−（ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is halogen; R 2 is H, F, or methyl; R ′ is 2- (dimethylamino) ethyl; R Provide or contemplate a compound of formula IA-1, wherein 5 is C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンであり；Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、またはメチルであり、Ｒ’がＨであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is halogen; R 2 is H, halogen, or methyl; R ′ is H; R 5 is C 5 -C is a 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl, provides or contemplates a compound of formula IA-1.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンであり；Ｒ２がＨまたはメチルであり、Ｒ’がハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ５アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention relates to R 1 is halogen; R 2 is H or methyl, R ′ is halogen or methyl; R 5 is C 5 -C 6. alkyl or CH 2 -C 5 ~C 6 cycloalkyl, C (= O) OC 1 ~C 5 alkyl, OC (= O) C 1 ~C 6 alkyl, OC 1 -C 6 alkyl, wherein IA-2 Provide or consider a compound of:
別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed embodiment, the present invention provides or contemplates a compound of formula IA-1. In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is trifluoromethyl; R 2 is H or methyl, R ′ is halogen or methyl; R 5 is Provided or contemplated are compounds of formula IA-1, which are C 5 -C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２がＨまたはメチルであり、Ｒ’がハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is trifluoromethyl; R 2 is H or methyl; R ′ is halogen or methyl; R 5 is C 5- Provide or contemplate a compound of formula IA-2 that is C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is trifluoromethyl; R 2 is H or methyl, R ′ is halogen or methyl; R 5 is C 5 -C a 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl, provides or contemplates a compound of formula IA-3.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−４またはＩＡ−５の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is trifluoromethyl; R 2 is H or methyl, R ′ is halogen or methyl; R 5 is C 5 -C a 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl, provides or contemplates a compound of formula IA-4 or IA-5.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２がＦであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is trifluoromethyl; R 2 is F; R ′ is halogen or methyl; R 5 is C 5- Provide or contemplate a compound of formula IA-2 that is C 6 alkyl or CH 2 -C 5 -C 6 cycloalkyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒがフェニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention relates to R 1 or R 5 being CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, wherein Ar is phenyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, or thiazolyl Provide or consider a compound of formula IA.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is F.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣｌである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is Cl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＢｒである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is Br.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 1 is F.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣｌである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 1 is Cl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＢｒである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 1 is Br.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦであり、Ｒ２が、Ｈ、ＯＣＨ３、またはＦである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 1 is F and R 2 is H, OCH 3 , or F.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦであり；Ｒ３およびＲ４のどちらもメチルであり；Ｒ’がＨである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, wherein R 1 is F; both R 3 and R 4 are methyl; and R ′ is H. To do.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＦ３であり；Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり；Ｒ’がＨである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA-1, wherein R 1 is CF 3 ; R 3 and R 4 are both methyl; and R ′ is H, or Consider.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２がどちらもＦである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 and R 2 are both F.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is mono-, di-, or tri-halomethyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is CH 2 F, CHF 2 , or CF 3 .
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＨ２Ｃｌである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is CH 2 Cl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＨ２Ｂｒである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA, where R 1 is CH 2 Br.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２がどちらもＦであり；Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり；Ｒ’がＨである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides compounds of formula IA-1 wherein R 1 and R 2 are both F; R 3 and R 4 are both methyl; and R ′ is H. Provide or consider a compound.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 1 is F.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２がどちらもＦである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-2, where R 1 and R 2 are both F.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-3, where R 1 is F.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２がどちらもＦである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-3, where R 1 and R 2 are both F.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA, wherein R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, and Ar is isoxazolyl or isothiazolyl Consider.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、キノリルまたはイソキノリルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA, wherein R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, and Ar is quinolyl or isoquinolyl or Consider.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、ピリミジルまたはプリニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA, wherein R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, and Ar is pyrimidyl or purinyl. Consider.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、インドリル、イソインドリルまたはベンゾイミダゾリルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA, wherein R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, and Ar is indolyl, isoindolyl, or benzimidazolyl. Offer or consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒがハロフェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides a compound of formula IA, wherein R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, and Ar is halophenyl, or Consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、ジハロフェニルまたはジハロピリジルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention relates to compounds of formula IA, wherein R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, and Ar is dihalophenyl or dihalopyridyl. Provide or consider.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、モノ−またはジ−ハロチエニル、モノ−またはジ−ハロフリル、モノ−またはジ−ハロベンゾチエニル、あるいはモノ−またはジ−ハロベンゾフリルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 -Ar, wherein Ar is mono- or di-halothienyl, mono- or Provided or contemplated are compounds of formula IA that are di-halofuryl, mono- or di-halobenzothienyl, or mono- or di-halobenzofuryl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、ｏ−、ｍ−、またはｐ−キシリルあるいはｏ−、ｍ−、またはｐ−アニシルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 -Ar, wherein Ar is o-, m-, or p-xylyl. Alternatively provided or contemplated are compounds of formula IA that are o-, m-, or p-anisyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒがｍ−またはｐ−シアノフェニルあるいはｍ−またはｐ−シアノメチルフェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 or R 5 is CH 2 Ar or CH 2 CH 2 -Ar, wherein Ar is m- or p-cyanophenyl or m- or Provide or contemplate a compound of formula IA that is p-cyanomethylphenyl.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、ハロゲン、ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルキル基が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣＮより独立して選択された１または２個の基によって置換された、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention relates to alkyl groups wherein R 3 and R 4 are halogen, CF 3 , or C 1 -C 3 alkyl, R 5 is C 1 -C 6 alkyl, Provide or contemplate a compound of formula IA, wherein is substituted with one or two groups independently selected from OH, OMe, OEt, F, CF 3 , Cl, or CN.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ５が（ＣＨ２）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ｗが１または２であり、シクロアルキル基が、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣＮによって置換された、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 3 and R 4 are halogen, CF 3 , C 1 -C 3 alkyl, OC 1 -C 3 alkyl, and R 5 is (CH 2 ) w A compound of formula IA wherein C 3 -C 6 cycloalkyl, w is 1 or 2, and the cycloalkyl group is substituted by Me, OH, OMe, OEt, F, CF 3 , Cl, or CN Offer or consider.
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、ハロゲン、ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ５が、場合により置換された（ＣＨ２）ｗ−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換された（ＣＨ２）ｗ−Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed subgeneric embodiment, the present invention provides that R 3 and R 4 are halogen, CF 3 , or C 1 -C 3 alkyl, and R 5 is optionally substituted (CH 2 ). substituted by w -C 5 -C 6 cycloalkyl or optionally, (CH 2) a w -C 5 -C 6 heterocycloalkyl, it provides or contemplates a compound of formula IA-1.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＣＨ２フェニルまたはＣＨ２ＣＨ２−フェニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, this invention provides or contemplates a compound of formula IA-1, where R 1 is CH 2 phenyl or CH 2 CH 2 -phenyl.
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ａｒ、ＣＨ２ＡｒまたＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、３，５−ジクロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another more detailed subgeneric embodiment, the invention provides that R 1 is Ar, CH 2 Ar or CH 2 CH 2 —Ar, wherein Ar is 3,5-dichlorophenyl or 3,5-difluoro. Provide or contemplate a compound of formula IA-1, which is phenyl.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、あるいは非置換であるか、またはＯＨ、ＯＭｅより選択された１または２個の基によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ｒ６が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、またはハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, and Ar is phenyl or R 3 and R 4 are H or unsubstituted or a C 1 -C 6 alkyl group substituted by one or two groups selected from OH, OMe; R 6 ; Provides or contemplates a compound of formula IA-1, where is CN, CH 2 CN, or halogen.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is A compound of formula IA-1 is provided or contemplated wherein R 1 is F, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , or CF 2 CF 3 .
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, and Ar is phenyl or Compounds of Formula IA-1 are provided or contemplated wherein are pyridyl; R 1 is OC 1 -C 6 alkyl or C (═O) C 1 -C 6 alkyl.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, and Ar is phenyl or Provided or contemplated is a compound of formula IA-1, which is pyridyl and R 1 is C (═O) OC 1 -C 6 alkyl or OC (═O) C 1 -C 6 alkyl.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ｑが１であり、ＸおよびＹがどちらもＯである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, and Ar is phenyl or Provide or contemplate a compound of formula IA-1 that is pyridyl, R 1 is C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, q is 1, and X and Y are both O To do.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１がＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or pyridyl A compound of formula IA-1 is provided or contemplated wherein R 1 is SC 1 -C 6 alkyl.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、メトキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, and Ar is phenyl or Provide or contemplate a compound of formula IA-1 that is pyridyl, R 3 and R 4 are H, Cl, methoxy, or C 1 -C 3 alkyl, and R 1 is C 1 -C 6 alkyl .
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、メトキシ、あるいは非置換であるか、またはＯＨ、ＯＭｅより選択された１または２個の基によって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり；Ｒ１が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、またはハロゲンである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, and Ar is phenyl or R 3 and R 4 are H 1, Cl, methoxy, or a C 1 -C 2 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or two groups selected from OH, OMe; Yes; provide or consider a compound of Formula IA-2, wherein R 1 is CN, CH 2 CN, or halogen.
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３である、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In another subgeneric embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, wherein Ar is A compound of formula IA-2, wherein R 1 is F, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , or CF 2 CF 3 ;
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or pyridyl A compound of Formula IA-1 is provided or contemplated wherein R 1 is OC 1 -C 6 alkyl or C (═O) C 1 -C 6 alkyl.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, and Ar is phenyl or Provided or contemplated are compounds of formula IA-2, which are pyridyl and R 1 is OC 1 -C 6 alkyl or C (═O) C 1 -C 6 alkyl.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, and Ar is phenyl or Provided or contemplated are compounds of formula IA-3, which are pyridyl; R 1 is OC 1 -C 6 alkyl or C (═O) C 1 -C 6 alkyl.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、フェニルまたはメトキシであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R ′ is phenyl or methoxy, R 2 is H, R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, Or (CHR 6 ) w CH 2 Ar, Ar is phenyl or pyridyl; R 1 is C (═O) OC 1 -C 6 alkyl or OC (═O) C 1 -C 6 alkyl A compound of formula IA-3 is provided or contemplated.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１がＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or pyridyl A compound of formula IA-2 is provided or contemplated wherein R 1 is SC 1 -C 6 alkyl.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention provides that R 5 is Ar, (CHR 6 ) w Ar, CH 2 (CHR 6 ) w Ar, or (CHR 6 ) CH 2 Ar, wherein Ar is phenyl or pyridyl A compound of formula IA-2 is provided or contemplated wherein R 3 and R 4 are H, or C 1 -C 3 alkyl, and R 1 is C 1 -C 6 alkyl.
別の実施形態において、本発明は、１日当たり２０００ｍｇまでの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。 In another embodiment, the invention provides a method of treating or preventing a disease, disorder, or condition that is affected by modulation of potassium ion channels in a patient, comprising administering a compound of formula IA in an amount up to 2000 mg per day. Provide or consider.
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。 In another embodiment, the invention treats a disease, disorder, or condition that is affected by modulation of potassium ion channels in a patient, comprising administering a compound of formula IA in an amount of about 10 mg to about 2000 mg per day. Provide or consider ways to prevent.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、１日当たり２０００ｍｇまでの量での式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the invention treats a disease, disorder, or condition that is affected by modulation of potassium ion channels in a patient, comprising administration of a compound of formula IA-1 in an amount up to 2000 mg per day. Provide or consider ways to prevent.
さらに詳細な実施形態において、本発明は、１日当たり２０００ｍｇまでの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。 In a more detailed embodiment, the present invention provides or contemplates a method of treating or preventing seizure disorders in a patient comprising administration of a compound of formula IA in an amount up to 2000 mg per day.
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。 In another embodiment, the present invention provides or contemplates a method of treating or preventing seizure disorders in a patient comprising administration of a compound of formula IA in an amount of about 10 mg to about 2000 mg per day.
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。 In another embodiment, the present invention provides or contemplates a method of treating or preventing seizure disorders in a patient comprising administration of a compound of formula IA in an amount of about 300 mg to about 2000 mg per day.
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。 In another embodiment, the present invention provides or contemplates a method of treating or preventing seizure disorders in a patient comprising administration of a compound of formula IA in an amount of about 300 mg to about 1200 mg per day.
別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、１日当たり２０００ｍｇまでの量での式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。 In another more detailed embodiment, the present invention provides or contemplates a method of treating or preventing seizure disorders in a patient comprising administration of a compound of formula IA-1 in an amount up to 2000 mg per day.
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。 In another embodiment, the present invention provides or contemplates a method of treating or preventing seizure disorders in a patient comprising administering a compound of formula IA-1 in an amount of about 10 mg to about 2000 mg per day.
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。 In another embodiment, the present invention provides or contemplates a method of treating or preventing seizure disorders in a patient comprising administering a compound of formula IA-1 in an amount of about 300 mg to about 2000 mg per day.
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの量での式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。 In another embodiment, the present invention provides or contemplates a method of treating or preventing seizure disorders in a patient comprising administration of a compound of formula IA-1 in an amount of about 300 mg to about 1200 mg per day.
別の実施形態において、本発明は、式ＩＡの化合物の投与を含む、患者における、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５から選択される少なくとも１つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。このような実施形態において、ＫＣＮＱ１は、実質的に影響されない。 In another embodiment, the invention provides a disease, disorder, affected by modulation of at least one potassium ion channel selected from KCNQ2 / 3, KCNQ4, and KCNQ5 in a patient, comprising administration of a compound of formula IA. Or provide or consider a method of treating or preventing the condition. In such embodiments, KCNQ1 is substantially unaffected.
別の実施形態において、本発明は、患者における、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５から選択される少なくとも１つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での化合物Ａ：
の、治療または予防を必要とする患者への投与を含む、方法をを提供または考慮する。このような実施形態において、ＫＣＮＱ１は、実質的に影響されない。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
患者における、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５から選択される少なくとも１つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で、化合物Ａ：
を患者へ投与する工程を含む、方法。
（項目２）
化合物Ａ：
。
In another embodiment, the invention is a method of treating or preventing a disease, disorder, or condition in a patient that is affected by modulation of at least one potassium ion channel selected from KCNQ2 / 3, KCNQ4, and KCNQ5. Compound A in an amount of about 10 mg to about 2000 mg per day:
A method is provided or contemplated comprising administration to a patient in need of treatment or prevention. In such embodiments, KCNQ1 is substantially unaffected.
In one embodiment, for example, the following items are provided.
(Item 1)
A method of treating or preventing a disease, disorder, or condition in a patient that is affected by modulation of at least one potassium ion channel selected from KCNQ2 / 3, KCNQ4, and KCNQ5, comprising about 10 mg to about 2000 mg per day. In the amount of Compound A:
Administering to a patient.
(Item 2)
Compound A:
.
（発明の詳細な説明）
本発明によって考慮されるように、式ＩＡの化合物は１日当たり２０００ｍｇまでの経口または静脈投薬のために設計されている。さらにこれらの化合物の多くの高い活性は、１日当たり１２００ｍｇ未満−成人におけるレチガビンの現在の予想投薬レベル−の投薬が可能であることを示している。それゆえ本発明は、経口投与用に製剤される式ＩＡの化合物の錠剤、カプセル剤、液剤、および懸濁剤を含む。同様に式ＩＡの化合物に加えて、多くの他の例の中でもソルビトールまたはプロピレングリコールなどのシロップも含む経口小児用投与に適切な液剤および懸濁剤も考慮される。さらに詳細には式ＩＡの化合物に加えて、着色料および着香料と共にソルビトールまたはプロピレングリコールなどのシロップも含む、経口小児用投与に適切な液剤および懸濁剤も考慮される。加えて、医薬的に許容される打錠剤ならびに他の医薬的に許容される担体および賦形剤と共に式ＩＡの化合物を含むチュアブルおよびノンチュアブル錠剤のどちらも考慮される。本明細書で使用するように、医薬的に許容される担体という用語は、医薬品製剤分野で通例使用されるような、このような賦形剤、結合剤、滑沢剤、打錠剤、崩壊剤、保存料、抗酸化剤、香料および着色料を含む。このような剤の例としては、−これに限定されるわけではないが−デンプン、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸水素カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースラクトース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、グリコール、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、およびポビドンが挙げられる。加えて、ナトリウムデンプングリコラートなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびＳｉＯ２などの滑沢剤；およびシクロデキストリンなどの溶解度向上剤が、各群の他の多くの例の中でも考慮される。このような物質およびそれらを使用する方法は医薬分野で周知である。さらなる例は、Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０００に挙げられている。
(Detailed description of the invention)
As contemplated by the present invention, compounds of formula IA are designed for oral or intravenous dosing up to 2000 mg per day. Furthermore, the high activity of many of these compounds indicates that dosages of less than 1200 mg per day—the current expected dosage level of retigabine in adults—are possible. The present invention therefore includes tablets, capsules, solutions and suspensions of the compound of formula IA formulated for oral administration. Similarly, in addition to compounds of formula IA, solutions and suspensions suitable for oral pediatric administration, including syrups such as sorbitol or propylene glycol, among other examples, are also contemplated. More particularly, solutions and suspensions suitable for oral pediatric administration are also contemplated, including, in addition to compounds of formula IA, syrups such as sorbitol or propylene glycol, along with coloring and flavoring agents. In addition, both chewable and non-chewable tablets comprising a compound of formula IA together with pharmaceutically acceptable tableting and other pharmaceutically acceptable carriers and excipients are contemplated. As used herein, the term pharmaceutically acceptable carrier refers to such excipients, binders, lubricants, tableting, disintegrants as commonly used in the pharmaceutical formulation field. Contains preservatives, antioxidants, fragrances and colorants. Examples of such agents include, but are not limited to, starch, calcium carbonate, dibasic calcium phosphate, dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, hydroxy Examples include propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose lactose, polyethylene glycol, polysorbate, glycol, safflower oil, sesame oil, soybean oil, and povidone. In addition, disintegrants such as sodium starch glycolate; lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and SiO 2 ; and solubility enhancers such as cyclodextrins are also considered among many other examples in each group. . Such materials and methods of using them are well known in the pharmaceutical art. Further examples are given in Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, London, Pharmaceutical Press, 2000.
本明細書で使用するように、「医薬的に許容される酸塩」という用語は、非毒性アニオンを与える酸より形成された酸付加塩を指す。医薬的に許容されるアニオンとしては、これに限定されるわけではないが、他の多くの例の中でも、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、ベンゼンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸 シュウ酸、パルミチン酸塩、パモ酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。これに限定されるわけではないが、ヘミ硫酸塩を含むヘミ塩は同様に考慮される。 As used herein, the term “pharmaceutically acceptable acid salt” refers to an acid addition salt formed from an acid that provides a non-toxic anion. Pharmaceutically acceptable anions include, but are not limited to, acetate, aspartate, benzoate, bicarbonate, carbonate, bisulfate, among many other examples. Sulfate, chloride, bromide, benzenesulfonate, methylsulfonate, phosphate, acid phosphate, lactate, maleate, malate, malonate, fumarate, lactate, tartaric acid Salt, borate, cansylate, citrate, edicylate, esylate, formate, fumarate, glucoceptate, glucuronate, gluconic acid oxalic acid, palmitate, pamoate, Saccharinate, stearate, succinate, tartrate, tosylate and trifluoroacetic acid. Although not limited to this, hemi-salts including hemi-sulphates are similarly contemplated.
適切な塩についての総説は、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照。 For a review of suitable salts, see “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermut (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
周知であるように、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物の所望の酸との反応により；所望の酸または塩基を使用する、式Ｉの化合物の適切な前駆物質からの保護基の除去または適切な環式前駆物質、たとえばラクトンまたはラクタムの開環により；適切な塩または塩基との反応による、式Ｉの化合物の１つの塩から別の塩への変換より、あるいは適切なイオン交換カラムへの通過により調製されうる。 As is well known, a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I is obtained by reaction of the compound of formula I with the desired acid; the appropriate precursor of the compound of formula I using the desired acid or base. From the conversion of one salt of a compound of formula I to another by removal of the protecting group from the substance or by opening of a suitable cyclic precursor such as a lactone or lactam; reaction with a suitable salt or base Or by passage through a suitable ion exchange column.
本明細書で使用するように、「医薬的に許容される溶媒和物」という用語は、本発明の化合物およびこれに限定されるわけではないが水およびエタノールを含む１つ以上の医薬的に許容される溶媒分子の化学量論的量を含む、分子錯体を説明することを指す。それゆえ溶媒和物という用語は、一例としての水和物および別の例としてのエタノラートが挙げられる。 As used herein, the term “pharmaceutically acceptable solvate” refers to one or more pharmaceutically acceptable compounds including, but not limited to, compounds of the present invention and water and ethanol. Refers to describing a molecular complex that includes a stoichiometric amount of acceptable solvent molecules. The term solvate therefore includes hydrate as an example and ethanolate as another example.
本明細書で使用するように、イオンチャネルの調節は、イオンチャネルを活性化すること、イオンチャネルの開閉の動態に影響を及ぼすこと、またはイオンチャネルのチャネル開口確率にいずれかの変化を引き起こすことを指す。 As used herein, modulation of an ion channel can activate the ion channel, affect the opening and closing kinetics of the ion channel, or cause any change in the channel opening probability of the ion channel. Point to.
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者における、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５から選択される少なくとも１つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供する。このような実施形態において、ＫＣＮＱ１は、実質的に影響されない。したがって、式ＩＡ−１の化合物は、神経系と関連付けられるカリウムチャネルのＫＣＮＱファミリーのメンバーであるＫＣＮＱ２〜ＫＣＮＱ５に対して選択的に影響を与えるが、心臓電位と関連付けられるものであるＫＣＮＱ１には影響を与えないことが見出されている。この選択性は、心臓と関連付けられるカリウムチャネルＫＣＮＱ１に影響を与えることなく、神経系と関連付けられる疾患、障害、または状態の治療に有用である。式ＩＡ−１の化合物は、例えば、鎮痙薬（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ）、抗痙攣薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）、および神経病性疼痛の処置において、使用され得る。 In some embodiments, the invention relates to a disease affected by modulation of at least one potassium ion channel selected from KCNQ2 / 3, KCNQ4, and KCNQ5 in a patient, comprising administration of a compound of formula IA-1 A method of treating or preventing a disorder or condition is provided. In such embodiments, KCNQ1 is substantially unaffected. Thus, the compound of formula IA-1 selectively affects KCNQ2-KCNQ5, members of the KCNQ family of potassium channels associated with the nervous system, but not KCNQ1, which is associated with cardiac potential. Has been found not to give. This selectivity is useful for the treatment of diseases, disorders, or conditions associated with the nervous system without affecting the potassium channel KCNQ1 associated with the heart. The compounds of formula IA-1 can be used, for example, in the treatment of antipileptics, anticonvulsants, and neuropathic pain.
いくつかの実施形態において、本発明は、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での化合物Ａ：
の患者への投与を含む、患者における、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５から選択される少なくとも１つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供する。このような実施形態において、ＫＣＮＱ１は、実質的に影響されない。したがって、化合物Ａは、神経系と関連付けられるカリウムチャネルのＫＣＮＱファミリーのメンバーであるＫＣＮＱ２〜ＫＣＮＱ５に対して選択的に影響を与えるが、心臓電位と関連付けられるものであるＫＣＮＱ１には影響を与えないことが見出されている。この選択性は、心臓と関連付けられるカルシウムチャネルＫＣＮＱ１に影響を与えることなく、神経系と関連付けられる疾患、障害、または状態を治療するのに有用である。化合物Ａは、例えば、鎮痙薬、抗痙攣剤、および神経病性疼痛の処置において、使用され得る。
In some embodiments, the invention provides Compound A in an amount of about 10 mg to about 2000 mg per day:
A method of treating or preventing a disease, disorder, or condition in a patient that is affected by modulation of at least one potassium ion channel selected from KCNQ2 / 3, KCNQ4, and KCNQ5 . In such embodiments, KCNQ1 is substantially unaffected. Thus, Compound A selectively affects KCNQ2 to KCNQ5, members of the KCNQ family of potassium channels associated with the nervous system, but not KCNQ1, which is associated with cardiac potential. Has been found. This selectivity is useful for treating diseases, disorders, or conditions associated with the nervous system without affecting the calcium channel KCNQ1 associated with the heart. Compound A can be used, for example, in the treatment of antispasmodics, anticonvulsants, and neuropathic pain.
（化合物の調製）
一般的な方法
セクションＩ
式ＶＩの化合物の調製は、便宜上、置換テトラヒドロイソキノリン、
(Preparation of compound)
General methods Section I
The preparation of compounds of formula VI is expediently substituted tetrahydroisoquinoline,
代表的な手順では、得られた臭素誘導体ＩＩは、セライトを通じた粗反応混合物の濾過によって精製される。所望ならば、フラッシュクロマトグラフィーを含む他の標準精製技法が使用されうる。 In a typical procedure, the resulting bromine derivative II is purified by filtration of the crude reaction mixture through celite. Other standard purification techniques including flash chromatography can be used if desired.
次のステップでは、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中での化合物ＩＩの適切な塩化アシルＩＩＩとの反応が一般式ＩＶのアミドを生成する。本反応は通例、室温にて約４〜約４８時間の期間にわたって実施される。一般式ＩＶの得られたアミドは、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。 In the next step, reaction of compound II with the appropriate acyl chloride III in an aprotic solvent such as acetonitrile produces an amide of general formula IV. This reaction is typically carried out at room temperature for a period of about 4 to about 48 hours. The resulting amide of general formula IV can be purified by standard chromatographic techniques such as flash chromatography or thin layer chromatography.
反応シーケンスの次のステップは、市販のジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどのホスフィンリガンドを利用する周知のパラジウムカップリング反応を使用して、一般式ＶＩの所望の生成物を調製することである。それゆえ一般式Ｖのアミンは、非プロトン性溶媒中でたとえばビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウムなどのパラジウム誘導体、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、およびリガンドのジシクロヘキシルホスフィン−２’−（Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノ）ビフェニルを使用して、一般式ＩＶの臭素誘導体にカップリングされうる。反応混合物は通例、９０℃の油浴中で約８〜約４８時間の期間にわたって加熱されるか、またはマイクロ波装置（Ｈｏｒｉｚｏｎ ｕｎｉｔ，Ｂｉｏｔａｇｅ）を約９０℃〜約２５０℃の温度範囲で使用して加熱されうる。一般式ＶＩの所望の化合物は、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製される。それはトルエンから再結晶させることもできる。 The next step in the reaction sequence consists of using the well-known palladium coupling reaction utilizing a phosphine ligand such as the commercially available dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl to produce the desired compound of general formula VI. The product is to be prepared. Thus, amines of the general formula V can be obtained in aprotic solvents, for example palladium derivatives such as bis (dibenzylidineacetone) palladium, bases such as potassium tert-butoxide and the ligand dicyclohexylphosphine-2 ′-(N, N , -Dimethylamino) biphenyl can be used to couple to bromine derivatives of general formula IV. The reaction mixture is typically heated in a 90 ° C. oil bath for a period of about 8 to about 48 hours, or using a microwave apparatus (Horizon unit, Biotage) at a temperature range of about 90 ° C. to about 250 ° C. Can be heated. The desired compound of general formula VI is purified by standard chromatographic techniques such as flash chromatography or thin layer chromatography. It can also be recrystallized from toluene.
セクションＩＩ
式ＩＸの化合物の調製はスキーム２に概説されている。
Section II
The preparation of compounds of formula IX is outlined in Scheme 2.
セクションＩＩＩ
式ＸＩＩの化合物の調製はスキーム３に概説されている。
Section III
The preparation of compounds of formula XII is outlined in Scheme 3.
セクションＩＶ
式ＸＩＩＩの化合物の調製はスキーム４に概説されている。
Section IV
The preparation of compounds of formula XIII is outlined in Scheme 4.
セクションＶ
式ＸＩＶの化合物の調製はスキーム５に概説されている。
Section V
The preparation of compounds of formula XIV is outlined in Scheme 5.
化合物例
開始物質：ブロモジメチルアニリンは、Ａｌｆａ ＡｅｓａｒまたはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈのどちらかから入手した。
Compound Examples Starting material: Bromodimethylaniline was obtained from either Alfa Aesar or Sigma Aldrich.
市販の置換テトラヒドロイソキノリン；本明細書の反応例で使用したものは、ニュージャージー州ニューブランズウィックのＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ Ｉｎｃ．より入手した。他の置換テトラヒドロイソキノリンは、標準合成技法によって市販の開始物質より合成されうる。 Commercially available substituted tetrahydroisoquinolines; those used in the reaction examples herein are from ASW MedChem Inc., New Brunswick, NJ. Obtained from. Other substituted tetrahydroisoquinolines can be synthesized from commercially available starting materials by standard synthetic techniques.
（実施例１）
Ｎ−（２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン
(Example 1)
N- (2-Chloro-4- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutanamide Step A: 4-Bromo-2 -Chloro-6- (trifluoromethyl) aniline
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- (4-Bromo-2-chloro-6-trifluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
ステップＣ：
Ｎ−（２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
Step C:
N- (2-chloro-4- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
（実施例２）
Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 2)
N- (4- (3,4-Dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2,6-dimethylphenyl) -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4-Bromo-2,6- Dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−（４−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- (4-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -2,6-dimethylphenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.2 (m, 4H), 8.86 (s, 1 H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.2 (m, 4H), 8.86 (s, 1 H).
（実施例３）
Ｎ−（２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−シクロペンチルプロパンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン：
(Example 3)
N- (2-Chloro-4- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -3-cyclopentylpropanamide Step A: 4-Bromo-2-chloro -6- (trifluoromethyl) aniline:
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド： Step B: N- (4-Bromo-2-chloro-6-trifluoromethyl-phenyl) -3-cyclopentyl-propionamide:
ステップＣ：Ｎ−（２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−シクロペンチルプロパンアミド Step C: N- (2-Chloro-4- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -3-cyclopentylpropanamide
収率: 28%。 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.15 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.7. Hz, 2H), 3.6 (t, J = 5.7. Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.24 (m, 4H).
Yield: 28%. 1 H NMR (CDC1 3 , 300 MHz) δ 1.15 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.7.Hz, 2H), 3.6 (t, J = 5.7.Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.24 (m, 4H).
（実施例４）
Ｎ−（２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
ステップＡ：６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：
Example 4
N- (2-chloro-4- (6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
Step A: 6-Fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one:
ステップＢ：６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン： Step B: 6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline:
ステップＣ：Ｎ−（２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド： Step C: N- (2-Chloro-4- (6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
（実施例５）
Ｎ−［２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 5)
N- [2-Chloro-4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-methyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4-Bromo-2 -Chloro-6-methylphenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド
本化合物の合成は、実施例４、ステップＣに記載したように実施した。
Step B: N- [2-Chloro-4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-methyl-phenyl] -3,3-dimethyl-butanamide 4. Performed as described in Step C.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9.6, 2H), 7.2 (m, 4H), 9.08 (s, 1 H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9.6, 2H), 7.2 (m, 4H), 9.08 (s, 1 H).
（実施例６）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン：
(Example 6)
N- [2-Chloro-4- (6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-trifluoromethyl-phenyl] -3-cyclopentyl-propionamide Step A: 4-Bromo 2-Chloro-6- (trifluoromethyl) aniline:
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド： Step B: N- (4-Bromo-2-chloro-6-trifluoromethyl-phenyl) -3-cyclopentylpropionamide:
ステップＣ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３−シクロペンチルプロピオンアミド： Step C: N- [2-Chloro-4- (6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-trifluoromethyl-phenyl] -3-cyclopentylpropionamide:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.07 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.75 (m, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 1.07 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.75 (m, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).
（実施例７）
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 7)
N- [2,6-dimethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4 -Bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- [2,6-Dimethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.87 (s, 1H). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.87 (s, 1H).
（実施例８）
Ｎ−［２−クロロ−６−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン：
(Example 8)
N- [2-Chloro-6-trifluoromethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: 4-Bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline:
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- (4-Bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
ステップＣ：Ｎ−［２−クロロ−６−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step C: N- [2-Chloro-6-trifluoromethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethylbutanamide :
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 3.02 (t, J = 5.35 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 9.32 (s, 1H). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 3.02 (t, J = 5.35 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 4.61 (s, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).
（実施例９）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン：
Example 9
N- [2-Chloro-4- (6-chloro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-trifluoromethyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: 4- Bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline:
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- (4-Bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
ステップＣ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド Step C: N- [2-Chloro-4- (6-chloro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-trifluoromethyl-phenyl] -3,3-dimethyl-butanamide
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.35 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 9.31(s, 1H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.35 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).
（実施例１０）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 10)
N- [4- (6-Chloro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2,6-dimethyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4-Bromo -2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- [4- (6-Chloro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2,6-dimethyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.25 (m, 3H), 8.85 (s, 11-1).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.25 (m, 3H), 8.85 (s, 11-1).
（実施例１１）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 11)
N- [4- (6-Fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2,6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4-Bromo- 2,6-Dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- [4- (6-Fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2,6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.84 (s, 1H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.84 (s, 1H).
（実施例１２）
Ｎ−［２−クロロ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン：
(Example 12)
N- [2-Chloro-4- (7-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-trifluoromethyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: 4- Bromo-2-chloro-6- (trifluoromethyl) aniline:
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル）フェニル−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- (4-Bromo-2-chloro-6-trifluoromethyl) phenyl-3,3-dimethylbutanamide:
ステップＣ：Ｎ−［２−クロロ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step C: N- [2-Chloro-4- (7-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-trifluoromethyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2,3 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.6, 1H), 9.30 (s, 1H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.49 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2,3 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 2.6, 1H), 9.30 (s, 1H).
（実施例１３）
Ｎ−［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 13)
N- [4- (7-Fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2,6-dimethyl-phenyl] -3,3-dimethyl-butanamide Step A: N- (4-Bromo -2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド： Step B: N- [4- (7-Fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2,6-dimethyl-phenyl] -3,3-dimethyl-butanamide:
1H NMR (DMBO-d6, 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 8.9 (s, 1H).
1 H NMR (DMBO-d 6 , 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 8.9 (s, 1H).
（実施例１４）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 14)
N- [2-Chloro-4- (6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-methylphenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4- Bromo-2-chloro-6-methyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- [2-Chloro-4- (6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-methylphenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.85 (s, IH), 6.9 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.3 (m, 1 H), 9.10 (s, 1 H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.85 (s, IH), 6.9 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.3 (m, 1 H), 9.10 (s, 1 H ).
（実施例１５）
Ｎ−［２−クロロ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 15)
N- [2-Chloro-4- (7-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-methylphenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4- Bromo-2-chloro-6-methyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- [2-Chloro-4- (7-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-methylphenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMSQ-d6, 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.25 Hz, 2ff), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.88 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 9.10 (s, 1 H).
1 H NMR (DMSQ-d 6 , 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.25 Hz, 2ff), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.88 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7.2 (m , 1 H), 9.10 (s, 1 H).
（実施例１６）
Ｎ−［２−クロロ−６−メチル−４−（６−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 16)
N- [2-Chloro-6-methyl-4- (6-fluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- ( 4-Bromo-2-chloro-6-methyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−６−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド Step B: N- [2-Chloro-6-methyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethylbutanamide
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 1.08 (s, 9H), 2.17(s, 3H), 2.21 (s, 2H), 3.0 (t, J= 5.25 Hz, 2H), 3.6 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.9 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.5 (m, 2H), 9.13 (s, 1 H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) 6 1.08 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 3.0 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.6 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.9 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.5 (m, 2H), 9.13 (s, 1 H).
（実施例１７）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
(Example 17)
N- [2-Chloro-4- (6-chloro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-methyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4 -Bromo-2-chloro-6-methyl-phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
ステップ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step: N- [2-Chloro-4- (6-chloro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-methyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMS4-d6, 400 MHz) δ 1.06 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.9 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.5 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 9.1 (s, 1H).
1 H NMR (DMS4-d 6 , 400 MHz) δ 1.06 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.9 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.5 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 9.1 (s, 1H).
（実施例１８）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 18)
N- [2-Chloro-4- (6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4-Bromo-2 -Chloro-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- [2-Chloro-4- (6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.93 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 7.04 (m, 3H), 7.27 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.93 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 7.04 (m, 3H), 7.27 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
（実施例１９）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
(Example 19)
N- [4- (6-Fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2-methyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4-Bromo-2 -Methyl-phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
ステップＢ：Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
本化合物の合成は、実施例４、ステップＣに記載したように実施した。
Step B: N- [4- (6-Fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2-methyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
The synthesis of this compound was performed as described in Example 4, Step C.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.8 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 8.98 (s, 1H).
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.8 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8 Hz , 1H), 7.3 (m, 1H), 8.98 (s, 1H).
（実施例２０）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
(Example 20)
N- [4- (6-Fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2-trifluoromethylphenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4-Bromo- 2-Trifluoromethyl-phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
ステップＢ：Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
本化合物の合成は、実施例４、ステップＣに記載したように実施した。
Step B: N- [4- (6-Fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2-trifluoromethyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
The synthesis of this compound was performed as described in Example 4, Step C.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 2.94 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.3 (m, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 2.94 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.3 (m, 1 H), 9.18 (s , 1 H).
（実施例２１）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
(Example 21)
N- [2-Chloro-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4-Bromo -2-chloro-phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- [2-Chloro-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.99 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 9.19 (s, 1 H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.99 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.48 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H) , 7.48 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 9.19 (s, 1 H).
（実施例２２）
Ｎ−［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 22)
N- [4- (7-Fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2-trifluoromethyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
Step A: N- (4-Bromo-2-trifluoromethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- [4- (7-Fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2-trifluoromethyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.02 (s, 911), 2.18 (s, 2H), 2.90 (t, J 8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.23 (m, 5H), 9.17(s, 1H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.02 (s, 911), 2.18 (s, 2H), 2.90 (t, J 8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.23 (m, 5H), 9.17 (s, 1H).
（実施例２３）
３，３−ジメチル−Ｎ−［２−トリフルオロメチル−４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−ブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
(Example 23)
3,3-Dimethyl-N- [2-trifluoromethyl-4- (7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -butanamide Step A: N- (4 -Bromo-2-trifluoromethyl-phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
ステップＢ：３，３−ジメチル−Ｎ−［２−トリフルオロメチル−４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−ブタンアミド： Step B: 3,3-Dimethyl-N- [2-trifluoromethyl-4- (7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -butanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 3.01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.44 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 3.01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.56 (s, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.44 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1 H), 9.18 ( s, 1 H).
（実施例２４）
Ｎ−［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 24)
N- [4- (6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2,6-dimethyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4-Bromo -2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- [4- (6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2,6-dimethyl-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
1H NMR (DMS4-d6, 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 2.14 (s, 2H), 2.87 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 8.85 (s, 1H).
1 H NMR (DMS4-d 6 , 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 2.14 (s, 2H), 2.87 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 8.85 (s, 1H).
（実施例２５）
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
(Example 25)
N- [2,6-dimethyl-4- (7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethylbutanamide Step A: N- (4 -Bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethylbutanamide:
ステップＢ：Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド： Step B: N- [2,6-Dimethyl-4- (7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethyl-butanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.06 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.89 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.06 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.89 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (s , 1 H), 8.87 (s, 1 H).
（実施例２６）
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メトキシ−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル−アニリン：
(Example 26)
N- [4- (3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2-methoxy-6-methyl-phenyl] -3,3-dimethyl-butanamide Step A: 4-Bromo-2-methoxy- 6-Methyl-aniline:
ステップＢ：４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル−フェニル−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: 4-Bromo-2-methoxy-6-methyl-phenyl-3,3-dimethylbutanamide:
ステップＣ：Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メトキシ−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド： Step C: N- [4- (3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2-methoxy-6-methyl-phenyl] -3,3-dimethyl-butanamide:
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.64 (brs, 1H, exchangeable with D20), 7.20 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.92 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.13 (s, 2H), 2.08 (S, 3H), 1.04 (s, 9H). MS: 367 (M+1).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.64 (brs, 1H, exchangeable with D 2 0), 7.20 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.37 ( s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.92 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.13 (s, 2H), 2.08 (S, 3H ), 1.04 (s, 9H). MS: 367 (M + 1).
（実施例２７）
Ｎ−［２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 27)
N- [2-Chloro-4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-trifluoromethyl-phenyl] -3,3-dimethyl-butanamide Step A: N- (4-Bromo -2-chloro-6-trifluoromethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド： Step B: N- [2-Chloro-4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-trifluoromethoxy-phenyl] -3,3-dimethylbutanamide:
（実施例２８）
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド
ステップＡ：５−ブロモ−１，３−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン：
(Example 28)
N- [4- (3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2,6-dimethoxy-phenyl] -3,3-dimethyl-butanamide Step A: 5-Bromo-1,3-dimethoxy- 2-Nitro-benzene:
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.17 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 7.17 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).
ステップＢ：５−ブロモ−１，３−ジメトキシ−２−アミノ−ベンゼン： Step B: 5-Bromo-1,3-dimethoxy-2-amino-benzene:
ステップＣ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド： Step C: N- (4-Bromo-2,6-dimethoxy-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＤ：Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド： Step D: N- [4- (3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2,6-dimethoxy-phenyl] -3,3-dimethyl-butanamide:
（実施例２８）
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−チオブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
(Example 28)
N- [2,6-Dimethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethyl-thiobutanamide Step A: N- (4-Bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butanamide:
ステップＢ：Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド： Step B: N- [2,6-Dimethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethyl-butanamide:
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, 1 H), 7.52 (m, 2H), 8.87 (s, 1 H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, 1 H), 7.52 (m, 2H), 8.87 (s, 1 H).
ステップＣ：Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−チオブタンアミド Step C: N- [2,6-Dimethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -3,3-dimethyl-thiobutanamide
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.12 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 3.0 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, IH), 7.56 (m, 2H), 10.7 (s, 1H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.12 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 3.0 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, IH), 7.56 (m, 2H), 10.7 (s, 1H).
（実施例２９）
［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステル：
ステップＡ：（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル：
(Example 29)
[2,6-Dimethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester:
Step A: (4-Bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -carbamic acid ethyl ester:
ステップＢ：［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステル： Step B: [2,6-Dimethyl-4- (6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.12 (s, 6H), 3.0 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 13.6, 8.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H) 6.73 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.4, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.32 (s, 1H).
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.12 (s, 6H), 3.0 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 13.6, 8.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H) 6.73 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.4, 1H), 7.54 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H).
生物学的結果
本発明の式の化合物を、細胞ベースＲｂ＋流出アッセイでカリウムチャネルに対する活性について評価した。本細胞バイオアッセイは、ＫＣＮＱ２／３ヘテロマルチマーによって確認されたＭ電流チャネル活性を忠実に表すと考えられる。本発明の最も活性な化合物は、レチガビンと比較して４０〜４００倍の改善に相当する、１桁のｎＭ範囲のＥＣ５０を有する。加えて、生体内での抗発作活性をマウス最大電気ショック発作（ＭＥＳ）モデルで評価して、神経毒性を回転棒神経認知運動障害モデルから決定した。
Biological Results Compounds of the formula of the invention were evaluated for activity against potassium channels in a cell-based Rb + efflux assay. This cell bioassay is believed to faithfully represent the M current channel activity confirmed by the KCNQ2 / 3 heteromultimer. The most active compounds of the present invention corresponds to the improvement of 40 to 400 fold compared to retigabine has an EC 50 of 1 digit nM range. In addition, in vivo anti-seizure activity was assessed with a mouse maximum electric shock seizure (MES) model, and neurotoxicity was determined from a rotating rod neurocognitive motor impairment model.
方法：
ルビジウム流出試験
ＰＣ−１２細胞を、１０％ウマ血清、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（カリフォルニア州カールスバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎより入手できるＮｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘ Ｆ−１２を含むダルベッコ変法イーグル培地）中で３７℃および５％ ＣＯ２にて培養した。それらをポリ−Ｄ−リジンコート９６ウェル細胞培養マイクロプレートに４０，０００細胞／ウェルの密度で蒔き、１００ｎｇ／ｍｌ ＮＧＦ−７で２〜５日間分化させた。アッセイのために、培地を吸引して、細胞を洗浄緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２）０．２ｍｌで１回洗浄した。細胞は次に０．２ｍｌ Ｒｂ＋ローディングバッファー（５．４ｍＭ ＲｂＣｌ２、５ｍＭグルコースを含む洗浄緩衝液）を添加して、３７℃にて２時間インキュベートした。付着した細胞を緩衝液（Ｒｂ＋ローディングバッファーと同じだが、ＲｂＣｌの代わりに５．４ｍＭ ＫＣｌを含有する）で３回迅速に洗浄して、細胞外Ｒｂ＋を除去した。洗浄直後に、化合物を含むまたは含まない脱分極緩衝液（１５ｍＭ ＫＣｌを含む洗浄緩衝液）０．２ｍｌを細胞に添加して、カリウムイオンチャネルの流出を活性化させた。室温での１０分間のインキュベーション後、上清を慎重に除去および収集した。溶解緩衝液（０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む脱分極緩衝液）０．２ｍｌの添加によって細胞を溶解させて、細胞溶解液も収集した。収集したサンプルをＲｂ＋含有量について原子吸光分光法（下を参照）によってただちに分析しない場合、次のＲｂ＋分析に対する負の影響を伴わずにそれらを４℃にて貯蔵した。
Method:
Rubidium efflux test PC-12 cells were obtained from DMEM / F12 medium supplemented with 10% horse serum, 5% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 100 U / ml penicillin, and 100 U / ml streptomycin (available from Invitrogen, Carlsbad, CA) Cultured in Dulbecco's modified Eagle medium containing Nutrient Mix F-12) at 37 ° C. and 5% CO 2 . They were plated on poly-D-lysine-coated 96-well cell culture microplates at a density of 40,000 cells / well and differentiated with 100 ng / ml NGF-7 for 2-5 days. For the assay, the medium is aspirated and the cells are washed once with 0.2 ml of wash buffer (25 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl 2 , 0.8 mM NaH 2 PO 4 , 2 mM CaCl 2 ). did. The cells were then added with 0.2 ml Rb + loading buffer (5.4 mM RbCl 2 , wash buffer containing 5 mM glucose) and incubated at 37 ° C. for 2 hours. The attached cells were quickly washed 3 times with buffer (same as Rb + loading buffer but containing 5.4 mM KCl instead of RbCl) to remove extracellular Rb + . Immediately after washing, 0.2 ml of depolarization buffer with or without compound (wash buffer with 15 mM KCl) was added to the cells to activate potassium ion channel efflux. After a 10 minute incubation at room temperature, the supernatant was carefully removed and collected. Cells were lysed by addition of 0.2 ml lysis buffer (depolarization buffer containing 0.1% Triton X-100) and cell lysate was also collected. If the collected samples were not immediately analyzed for Rb + content by atomic absorption spectroscopy (see below), they were stored at 4 ° C. without negative effects on subsequent Rb + analysis.
上清（Ｒｂ＋ Ｓｕｐ）および細胞溶解液（Ｒｂ＋ Ｌｙｓ）中のＲｂ＋濃度を、ＩＣＲ８０００フレーム原子吸光分析計（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ Ｉｎｃ．，バンクーバー、ブリティッシュコロンビア州）を使用して、製造者が定義した条件下で定量した。体積０．０５ｍｌのサンプルは、同量のＲｂ＋サンプル分析緩衝液による希釈および空気−アセチレン炎への噴射によって、マイクロタイタープレートから自動的に処理された。サンプル中のＲｂ＋の量は、光源としての中空カソードランプおよびＰＭＴ検出器を使用して７８０ｎｍにおける吸収によって測定した。プレートの各セットを用いて、サンプル分析緩衝液中の０〜５ｍｇ／Ｌ Ｒｂ＋範囲にわたる較正曲線を作成した。Ｒｂ＋流出のパーセント（Ｆ）は、
Ｆ＝［Ｒｂ＋ Ｓｕｐ／（Ｒｂ＋ Ｓｕｐ＋Ｒｂ＋ Ｌｙｓ）］ｘ１００％
によって定義され、式中、Ｆｃは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出であり、Ｆｂは基底緩衝液中での流出であり、Ｆｓは脱分極緩衝液中での流出であり、Ｆｃは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出である。流出（Ｆ）および化合物濃度の関係をプロットして、最大Ｒｂ＋流出の５０％の化合物濃度であるＥＣ５０値を計算した。結果を下に示す。
Rb + concentration in supernatant (Rb + Sup ) and cell lysate (Rb + Lys ) defined by manufacturer using ICR8000 flame atomic absorption spectrometer (Aurora Biomed Inc., Vancouver, British Columbia) Quantification was performed under the conditions described above. Samples with a volume of 0.05 ml were automatically processed from the microtiter plate by dilution with the same amount of Rb + sample analysis buffer and injection into an air-acetylene flame. The amount of Rb + in the sample was measured by absorption at 780 nm using a hollow cathode lamp as the light source and a PMT detector. Each set of plates was used to generate a calibration curve spanning the 0-5 mg / L Rb + range in sample analysis buffer. The percentage of Rb + outflow (F) is
F = [Rb + Sup / (Rb + Sup + Rb + Lys )] x100%
Where F c is the efflux in the presence of the compound in the depolarization buffer, F b is the efflux in the basal buffer, and F s is the efflux in the depolarization buffer. Fc is the efflux in the presence of the compound in the depolarization buffer. The relationship between efflux (F) and compound concentration was plotted to calculate the EC 50 value, which is the maximum Rb + 50% compound concentration of efflux. Results are shown below.
最大電気ショック発作（ＭＥＳ）および急性毒性試験
ＭＥＳ試験
ＭＥＳ試験プロトコルは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＵｔａｈにおけるＡｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＡＳＰ）と併せて、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅにて確立された手順に基づいている（Ｗｈｉｔｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｗｏｏｄｈｅａｄ，Ｊ．Ｈ．，Ｗｉｌｃｏｘ，Ｋ．Ｓ．，Ｓｔａｂｌｅｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，ＨＪ ａｎｄ Ｗｏｌｆ，Ｈ．Ｈ．２００２．“Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，”ｉｎ Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ，ｅｄ．；Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ，ａｎｄ Ｅ．Ｐｅｒｕｃｃａ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）。試験の目標は、ＰＣ−１２細胞ベースＲｂ＋流出アッセイで活性であることが示されたいずれの化合物の生体内抗痙攣活性の迅速な同定および特性解析である。
Maximum Electric Shock Seizures (MES) and Acute Toxicity Testing MES Testing The MES testing protocol is based on the National Institute of Neurological procedure established at the National Institute of Neurological in conjunction with the Antiviral Screening Program (ASP) at the University of Utah. White, HS, Woodhead, JH, Wilcox, KS, Stables, JP, Kupferberg, HJ and Wolf, HH 2002. “General Principles of Discovery: Precipitate and Preclement Drugs, “in An tiepile Drugs, 5th Edition, RH Levy, ed .; RH Mattson, BS Meldrum, and E. Perucca. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins). The goal of the study is the rapid identification and characterization of the in vivo anticonvulsant activity of any compound that has been shown to be active in the PC-12 cell-based Rb + efflux assay.
オス成ＣＦ−１アルビノマウス（１８〜２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、化合物の組織内ＭＥＳスクリーンにのみに使用する。オススプラーグドーリーアルビノラット（１００〜１２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）も抗痙攣化合物を試験するために使用する。試験結果の可変性は、同じ性別、年齢、および体重の動物を使用することによって低下される。動物は実験前に少なくとも４８時間にわたって、輸送から休息および回復させる。動物はＡＥＤ試験に１回だけ使用する。一部の例では、動物は薬物動態学アッセイのために血液採集および／または全脳摘出前に麻酔されうる。動物はすべて、標準動物取り扱い指針に概説されているように維持および処理する。 Male adult CF-1 albino mice (18-25 g, Charles River Laboratories) are only used for compound tissue TES screens. Male Sprague Dawley albino rats (100-125 g, Charles River Laboratories) are also used to test anticonvulsant compounds. Variability in test results is reduced by using animals of the same gender, age and weight. Animals are rested and recovered from transport for at least 48 hours prior to the experiment. Animals are used only once in the AED test. In some examples, animals can be anesthetized prior to blood collection and / or whole brain removal for pharmacokinetic assays. All animals are maintained and handled as outlined in standard animal handling guidelines.
実験では、試験化合物は溶解度にかかわらず、水中の０．５％メチルセルロースによる懸濁物（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｍ０５１２、２０℃の粘度４０００ｃＰ）として調製する。最初に乾燥粉末化合物を試験管中で数滴のメチルセルロース中でガラス棒によって粉砕して、ペーストを生成して、いずれの大きい塊も細かくする。粉砕の数分後に、懸濁物の体積を所望の最終濃度まで増加させる。次にＢｒａｎｓｏｎ超音波処理器モデル３５１０を室温の水浴中で使用して、懸濁物を１５分間超音波処理する。動物への投薬前に化合物の懸濁物をさらにボルテックスにかける。一部の場合では、さらに一様で凝集の少ない化合物懸濁物を生成するために、はじめにＤＭＳＯを少量使用して化合物を溶解させて、次に本溶液を０．５％メチルセルロース溶液に添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は、我々の通常の回転棒およびＭＥＳ試験において明らかな毒性または神経保護的効果を持たない量である、３．７５％である。メチルセルロース／ＤＭＳＯ化合物懸濁物は、マウスへの腹腔内（ｉ．ｐ．）投薬またはラットへの経口（ｐ．ｏ．）投薬のために同様に調製する。 In the experiment, the test compound is prepared as a suspension with 0.5% methylcellulose in water (Sigma, Cat # M0512, viscosity 4000 cP at 20 ° C.) regardless of solubility. First, the dry powder compound is ground in a test tube with a glass rod in a few drops of methylcellulose to produce a paste, and any large mass is crushed. After a few minutes of grinding, the volume of the suspension is increased to the desired final concentration. The suspension is then sonicated for 15 minutes using a Branson sonicator model 3510 in a room temperature water bath. The compound suspension is further vortexed prior to animal dosing. In some cases, to produce a more uniform and less agglomerated compound suspension, first use a small amount of DMSO to dissolve the compound and then add this solution to a 0.5% methylcellulose solution. . The final concentration of DMSO is 3.75%, an amount that has no apparent toxic or neuroprotective effects in our normal rotating bar and MES tests. Methylcellulose / DMSO compound suspensions are similarly prepared for intraperitoneal (ip) dosing to mice or oral (po) dosing to rats.
最初に、動物を電子秤で秤量して、次にマーキングする。各化合物の評価用にデータ記録シートを作成する。マウスまたはラットに化合物懸濁物を０．０１ｍＬ／体重ｇで投薬する。代表的な注射量範囲は、マウスでは１８０〜２５０μｌである。化合物は、懸濁物の粘度に応じて、２５または２２ゲージ針を使用してマウスにｉ．ｐ．投与する。ラットは、通例５ｍｇ／ｋｇの化合物用量から開始して、可撓性栄養管を使用してｐ．ｏ．投薬する。 First, the animals are weighed on an electronic balance and then marked. Data recording sheets are prepared for evaluation of each compound. Mice or rats are dosed with compound suspension at 0.01 mL / g body weight. A typical injection volume range is 180-250 μl for mice. The compound is administered i.m. to the mouse using a 25 or 22 gauge needle, depending on the viscosity of the suspension. p. Administer. Rats are p.o. using a flexible feeding tube, typically starting with a compound dose of 5 mg / kg. o. Dosing.
ＭＥＳ試験には、げっ歯類電気痙攣シミュレータ（Ｍｏｄｅｌ ２００，Ｈａｍｉｔ−Ｄａｒｖｉｎ−Ｆｒｅｅｓｈ，Ｓｎｏｗ Ｃａｎｙｏｎ Ｃｌｉｎｉｃ，アイビンス、ユタ州）を使用する。６０Ｈｚ交流（マウスには５０ｍＡ；ラットには１５０ｍＡ）を０．２秒間、角膜電極を通じてマウスに送達する。電流送達前に０．５％テトラカイン（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．＃Ｔ−７５０８）溶液１滴を目に入れる。次に電極を動物の眼に静かに置いて、フットペダルアクチベータで作動させて電気ショックを開始させる。動物を手で抑制して、電気ショックが送達され、発作が開始したら静かに解放する。動物を、本試験の終点としての後肢強直性伸展について監視する。電流送達は、全体的な発作誘発可能性の尺度として記録する。電流送達は、動物におけるインピーダンスおよび電流送達の品質（すなわち角膜への電極の正確な配置）に応じて、約３０〜５５ｍＡ（マウス）または９０〜１６０ｍＡ（ラット）で変化しうる。発作は、本電流範囲を通じて対照動物において正しく誘発されるであろう。後肢が体の平面と１８０°に完全に伸展されるようにならない場合には、強直性伸展は無効と見なされる。強直性伸展がないことは、試験化合物が神経組織を通じた発作解放の広がりを防止したことを示唆する。マウスでは不要であるが、ラットは化合物投与の２４時間前のＭＥＳおよび次のＭＥＳ試験を使用して、発作誘発可能性について予備スクリーニングする。ラット発作誘発可能性について９２〜１００％の成功率が判定されている。予備スクリーニングの間に強直発作／間代発作を発症できなかったラットは薬物試験に使用しない。 The MES test uses a rodent electroconvulsion simulator (Model 200, Hamit-Darvin-Freesh, Snow Canon Clinic, Ivins, UT). 60 Hz alternating current (50 mA for mice; 150 mA for rats) is delivered to the mice through the corneal electrode for 0.2 seconds. One drop of 0.5% tetracaine (Sigma, Cat. # T-7508) solution is placed in the eye prior to current delivery. The electrode is then gently placed on the animal's eye and actuated with a foot pedal activator to initiate an electric shock. The animal is restrained by hand and released gently when an electric shock is delivered and seizures begin. Animals are monitored for hindlimb tonic extension as the endpoint of the study. Current delivery is recorded as a measure of overall seizure induction potential. Current delivery can vary from about 30-55 mA (mouse) or 90-160 mA (rat) depending on the impedance in the animal and the quality of current delivery (ie, the precise placement of the electrodes on the cornea). Seizures will be correctly induced in control animals throughout this current range. If the hind limb does not fully extend 180 ° with the plane of the body, tonic extension is considered invalid. The absence of tonic extension suggests that the test compound prevented the spread of seizure release through neural tissue. Although not required in mice, rats are prescreened for seizure potential using MES 24 hours prior to compound administration and subsequent MES tests. A 92-100% success rate has been determined for rat seizure induction potential. Rats that failed to develop tonic / clonic seizures during the preliminary screening are not used for drug testing.
化合物試験では、０．５、１、２、４、８、および２４時間の時点を使用して、通例１回の５または２５ｍｇ／ｋｇ用量を使用して、ピーク到達時間効果試験を最初に実施する。決定したピーク到達時間効果を、マウスおよびラットモデルの両方における化合物の効力（ＥＤ５０、動物の５０％を電気誘発発作から保護する薬物の用量）のさらなる滴定に使用する。滴定では、濃度ごとに動物８匹を使用して、完全な用量応答曲線が得られうるまで用量（通常５つの濃度）を変化させる。Ｇｒａｐｈ Ｐａｄでプロビット解析（ＡＳＰ法）または非線形回帰分析（より低い用量／または効果値を抑制）を使用して、試験化合物のＥＤ５０値を計算する。 For compound testing, peak time-of-arrival effect studies are first performed using 0.5, 1, 2, 4, 8, and 24 hour time points, typically using a single 5 or 25 mg / kg dose. To do. The determined peak time-of-arrival effect is used for further titration of compound potency (ED 50 , dose of drug that protects 50% of animals from electrical-induced seizures) in both mouse and rat models. For titration, 8 animals are used for each concentration and the dose (usually 5 concentrations) is varied until a complete dose response curve can be obtained. Calculate the ED 50 value of the test compound using Probit analysis (ASP method) or nonlinear regression analysis (suppressing lower dose / effect values) on Graph Pad.
回転棒試験
ＭＥＳ試験前に、化合物を投薬したマウスを、回転棒装置（Ｍｏｄｅｌ ７５５，Ｓｅｒｉｅｓ ８，ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）をゆっくり回転（６ｒｐｍ）させて運動障害によって定義されるような異常神経学的状態について調査する。マウスが回転棒の上で１分間の期間にわたってそのバランスを維持できないこと（３回落下＝失敗）は運動障害、それゆえ急性毒性を表す。これらの測定は、ＭＥＳアッセイと同じ時点に実施する。未処置正常マウスは、落下することなく少なくとも１分間にわたって回転棒の上でバランスを維持することができる。化合物の毒性中央値（ＴＤ５０、動物の５０％に運動障害を生じる薬物の用量）を決定する。
てんかんのマウスＭＥＳモデルにおいて、以下の化合物Ａは、試験の２時間前に経口投薬された場合、２．２ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０および１．０６〜２．８９ｍｇ／ｋｇの９５％信頼水準を有する、発作の有意な阻害を引き起こす。
In the mouse MES model of epilepsy, the following Compound A has an ED50 of 2.2 mg / kg and a 95% confidence level of 1.06 to 2.89 mg / kg when dosed orally 2 hours prior to the study. Causes significant inhibition of seizures.
オープンフィールド試験
ＭＥＳ試験の前に、化合物処置ラットを、オープンフィールド試験で約１分間にわたって急性毒性徴候について目視観察する。ここでラットをプレキシガラス筐体内に静かに置いて、運動失調、震え、自発運動の抑制（壁を探せないことを含む）、過敏症、探索行動の欠如および開放区域の回避の欠如を含む、毒性と一致する挙動について監視する。通例、ラットがこれらの異常挙動の２つ以上を示す場合、それらを毒性として評価する。この試験で判断されるように、運動障害は、上記ラットモデルでは観察されず、５ｍｇ／ｋｇより大きいＴＤ５０値を生じた。
Open Field Test Prior to the MES test, compound-treated rats are visually observed for signs of acute toxicity in the open field test for approximately 1 minute. Toxicity, including agitation, tremors, suppression of locomotor activity (including inability to find walls), hypersensitivity, lack of exploratory behavior and lack of avoidance of open areas where rats are now placed quietly in plexiglass enclosures Monitor for behavior consistent with. Typically, if a rat exhibits more than one of these abnormal behaviors, they are evaluated as toxic. As judged in this study, movement disorders were not observed in the rat model and resulted in TD 50 values greater than 5 mg / kg.
アフリカツメガエル卵母細胞における電気生理学的パッチクランプを使用するＫＣＮＱ２／３開放活性およびＫＣＮＱサブタイプ選択性の試験
ＫＣＮＱカリウムチャネルは、心臓、神経組織および多くの上皮において見出されうる。ＫＣＮＱ１は、ホモ四量体カリウムチャネルを形成し得、これはアクセサリーβサブユニットであるＫＣＮＥ１と結合し、ＩＫｓ電流を発生する。このカリウム電流は、心臓活動電位の再分極に寄与する遅延性整流カリウム電流の遅い成分の原因である［Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３８４：８０−８３ （１９９６）］。ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３およびＫＣＮＱ５は、主に神経系で見出され、これらは数個の神経性母集団において共局在化する（ｃｏｌｏｃａｌｉｚｅ）［Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９７：４９１４−４９１９ （２０００）］。これらのサブユニットは、機能性四量体カリウムチャネルを適切な組み合わせにおいて形成し得、Ｍ型カリウム電流を生じ得る。ＫＣＮＱ４は、主に感覚外有毛細胞において発現することが見出されており、ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３チャネルによって発生される電流と同様のＭ型様電流を生じるが、より遅い活性化速度論を有する［Ｓｈｉｅｈ ｅｔ ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． ５２：５５７−５９３ （２０００）］。
Testing KCNQ2 / 3 open activity and KCNQ subtype selectivity using electrophysiological patch clamp in Xenopus oocytes KCNQ potassium channels can be found in the heart, nerve tissue and many epithelia. KCNQ1 can form a homotetrameric potassium channel that binds to the accessory β subunit, KCNE1, and generates an I Ks current. This potassium current is responsible for the slow component of the delayed rectifier potassium current that contributes to the repolarization of the cardiac action potential [Sanguinetti et al. Nature 384: 80-83 (1996)]. KCNQ2, KCNQ3 and KCNQ5 are found primarily in the nervous system, and these are colocalized in several neuronal populations [Cooper et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 97: 4914-4919 (2000)]. These subunits can form functional tetrameric potassium channels in appropriate combinations, resulting in M-type potassium currents. KCNQ4 has been found to be expressed primarily in extrasensory hair cells, producing M-like currents similar to those generated by KCNQ1, KCNQ2 and KCNQ3 channels, but with slower activation kinetics. [Shieh et al Pharmacol. Rev. 52: 557-593 (2000)].
アフリカツメガエル卵母細胞における発現
卵巣を摘出したメスアフリカツメガエルをｅＮＡＳＣＯ（ＬＭ００９３５ＭＸ，ｅＮＡＳＣＯ フォートアトキンソン、ウィスコンシン州）より購入した。卵母細胞のより小規模な群への手作業による切開の後、カルシウムを含まない培養浴溶液（８８ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、０．８２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２．４ｍＭ ＮａＨＣＯ３、および５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）の存在下での１−１／２時間にわたるコラゲナーゼタイプ２（ＬＳ００４１７７，Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ、レイクウッド、ニュージャージー州）を用いた酵素処理によって、卵母細胞から濾胞除去した。次に卵母細胞をｃＲＮＡの注入前に、補充培養浴溶液（８８ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、０．８２ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、２．４ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．０５ｍｇ／ｍｌ ジェネティシン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）中で１９℃にて２４時間保持した。Ｎａｎｏｊｅｃｔ微量注入器（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ，ブルーモール、ペンシルベニア州、米国）を使用して、約５０ｎｌ ｃＲＮＡ（約５０ｎｇ）をＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５に注入した。ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３の、ならびにＫＣＮＱ１およびＫＣＮＥ１の同時発現では、約５０ｎｌの注入前にｃＲＮＡを等モル比で混合した。混合物は約１０＋１０ｎｇおよび１２．５＋２．５ｎｇのｃＲＮＡをそれぞれ含有していた。ＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３がおよびＫＣＮＱ１／ＫＣＮＥ１が同時発現されるときにはより大きい電流が生じるので、より少ない量が必要とされる。卵母細胞を培養浴溶液中で１９℃にて保持し、溶液を毎日交換して、３〜５日後に電流を記録した。
Expression in Xenopus oocytes Female Xenopus from which the ovaries were removed were purchased from eNASCO (LM00935MX, eNASCO Fort Atkinson, Wis.). After manual dissection into a smaller group of oocytes, a calcium-free culture bath solution (88 mM NaCl, 1 mM KCl, 0.82 mM MgSO 4 , 2.4 mM NaHCO 3 , and 5 mM HEPES, pH 7. Follicles were removed from the oocytes by enzyme treatment with collagenase type 2 (LS004177, Worthington, Lakewood, NJ) for 1-1 / 2 hours in the presence of 5). The oocytes are then pre-injected with supplemented culture bath solution (88 mM NaCl, 1 mM KCl, 0.82 mM MgSO 4 , 0.9 mM CaCl 2 , 2.4 mM NaHCO 3 , 1 mM sodium pyruvate, 0.05 mg / ml prior to cRNA injection. ml geneticin, 100 U / ml penicillin, 0.1 mg / ml streptomycin and 5 mM HEPES, pH 7.5) and kept at 19 ° C. for 24 hours. About 50 nl cRNA (about 50 ng) was injected into KCNQ1, KCNQ4, and KCNQ5 using a Nanoject microinjector (Drummond, Bluemall, PA, USA). For co-expression of KCNQ2 and KCNQ3, and KCNQ1 and KCNE1, cRNA was mixed in an equimolar ratio before approximately 50 nl injection. The mixture contained approximately 10 + 10 ng and 12.5 + 2.5 ng cRNA, respectively. Since KCNQ2 / KCNQ3 and KCNQ1 / KCNE1 are co-expressed, a larger amount of current is generated, so a smaller amount is required. Oocytes were kept at 19 ° C. in the culture bath solution, the solution was changed daily and the current was recorded after 3-5 days.
電気生理学
アフリカツメガエル卵母細胞にて示されたＫＣＮＱチャネル電流は、２電極電圧クランプを使用して記録した。記録は記録溶液（９６ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、および５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）中で室温にて、２電極電圧クランプ増幅器（ＯＣ−７２５Ｃ，Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，ハムデン、コネチカット州、米国）を使用して行った。卵母細胞は、連続フローシステムに連結され、Ｆｌａｍｉｎｇ／Ｂｒｏｗｎマイクロピペットプラー（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏ，ナバト、カリフォルニア州、米国）でホウケイ酸ガラスから引いた電流電極および電圧クランプ電極が刺入された特注灌流チャンバに配置した。記録電極は３Ｍ ＫＣｌを充填され、０．５〜２．５ＭΩの抵抗を有する。
Electrophysiology The KCNQ channel current shown in Xenopus oocytes was recorded using a two-electrode voltage clamp. Recording was performed at room temperature in a recording solution (96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl 2 , 1.8 mM CaCl 2 , and 5 mM HEPES, pH 7.5) at a two-electrode voltage clamp amplifier (OC-725C, Warner Instrument, Hamden, Connecticut, USA). Oocytes were connected to a continuous flow system and custom perfusion with current and voltage clamp electrodes inserted from a borosilicate glass with a Flaming / Brown micropipette puller (Sutter Instruments Co, Nabat, CA, USA). Placed in the chamber. The recording electrode is filled with 3M KCl and has a resistance of 0.5 to 2.5 MΩ.
化合物
すべての化合物をＤＭＳＯに溶解させて、濃貯蔵溶液を得た。電気生理学的実験の日に貯蔵溶液を解凍して、記録溶液でその最終濃度まで希釈した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％を決して超えなかった。化合物送達は、フローシステムに連結された特注マルチバレル装置を使用して実施した。
Compounds All compounds were dissolved in DMSO to give a concentrated stock solution. On the day of the electrophysiological experiment, the stock solution was thawed and diluted with the recording solution to its final concentration. The final DMSO concentration never exceeded 0.1%. Compound delivery was performed using a custom multi-barrel device connected to the flow system.
計算
データはＡｘｏｇｒａｐｈ Ｘソフトウェア（Ａｘｏｇｒａｐｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，シドニー、オーストラリア）によって取り込み、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，カリフォルニア州、米国）を使用して解析した。
パーセンテージで表された定常状態電流の増加を薬物濃度の関数としてプロットすることによって、濃度−応答曲線を作成した。実験過程の間、各種濃度の薬物が投薬され、静止電圧は−９０ｍＶに維持され、ＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５チャネルに対してそれぞれ−６０ｍＶ、−４０ｍＶ、および−５０ｍＶに５秒間パルスされた。次にプロットをＨｉｌｌ関数に適合させた：
応答＝Ｒ２＋（Ｒ１−Ｒ２）／［１＋（Ｃ／ＥＣ５０）＾ｎＨ］
式中、Ｒ１は初期応答であり、Ｒ２は最大応答であり、Ｃは薬物濃度であり、ｎＨは曲線の傾き（Ｈｉｌｌ係数）である。
Calculation data were captured by Axograph X software (Axograph Scientific, Sydney, Australia) and analyzed using Graph Pad Prism (GraphPad Software Inc., CA, USA).
A concentration-response curve was constructed by plotting the steady state current increase expressed as a percentage as a function of drug concentration. During the course of the experiment, various concentrations of drug were dosed, the quiescent voltage was maintained at -90 mV, and pulsed for 5 seconds to -60 mV, -40 mV, and -50 mV for the KCNQ2 / KCNQ3, KCNQ4, and KCNQ5 channels, respectively. The plot was then fitted to the Hill function:
Response = R2 + (R1-R2) / [1+ (C / EC 50 ) ^ nH]
Where R1 is the initial response, R2 is the maximum response, C is the drug concentration, and nH is the slope of the curve (Hill coefficient).
レチガビン（正の対照）と比較した本発明の化合物の有効性は、薬物のＥＣ７５の存在下でチャネルに対して上の電圧プロトコルを使用して定常電流を記録することによって決定した。定常チャネル電流がレチガビンのそのＥＣ７５での存在下で記録された後に、いずれの薬物の存在も伴わずにその定常電流がその正常レベルに戻るまで、記録された卵母細胞を記録溶液で洗浄した。次にチャネル定常電流を試験化合物のそのＥＣ７５での存在下で記録した：有効性パーセントは次に：
％有効性＝（Ｃ２／Ｃ１）×１００％
として表され、式中、Ｃ２は追加化合物のそのＥＣ７５での存在下での記録された定常電流であり、Ｃ１はレチガビンのそのＥＣ７５での存在下での記録された定常電流である。
The efficacy of the compounds of the invention compared to retigabine (positive control) was determined by recording a steady-state current using the above voltage protocol for the channel in the presence of the drug EC 75 . After the steady-state channel current is recorded in the presence of retigabine in its EC 75 , the recorded oocytes are washed with the recording solution until the steady-state current returns to its normal level without the presence of any drug did. The channel steady-state current was then recorded in the presence of the test compound at its EC 75 : percent efficacy is then:
% Effectiveness = (C2 / C1) x 100%
Where C2 is the recorded steady-state current of the additional compound in its presence at EC 75 and C1 is the recorded steady-state current of retigabine in its presence at EC 75 .
例示的化合物Ａおよびレチガビンについての、卵母細胞において発現したＫＣＮＱファミリーにおけるＫＣＮＱサブタイプ選択性は、表２にまとめられる。
表１に示される化合物Ａについて、ＫＣＮＱ１チャネルおよびＫＣＮＱ１／ＮＥＩチャネルの阻害率は、それぞれ０％および３．５％であった。ＫＣＮＱ５が、それぞれ０．３５μＭ、０．６３μＭおよび０．３５μＭであることを決定した。したがって、化合物Ａは、神経系および内耳において発現されるチャネルに対するＫＣＮＱスーパーファミリー内の選択的な効力を示すが、一方で心臓において発現されるチャネルには影響を与えない。
The KCNQ subtype selectivity in the KCNQ family expressed in oocytes for exemplary compound A and retigabine is summarized in Table 2.
For compound A shown in Table 1, the inhibition rates of KCNQ1 channel and KCNQ1 / NEI channel were 0% and 3.5%, respectively. KCNQ5 was determined to be 0.35 μM, 0.63 μM and 0.35 μM, respectively. Thus, Compound A exhibits selective efficacy within the KCNQ superfamily for channels expressed in the nervous system and inner ear, while not affecting channels expressed in the heart.
ＫＣＮＱ２選択性
ＫＣＮＱ２カリウムチャネルおよびｈＥＴＧカリウムチャネルでトランスフェクトされた、分化型褐色細胞腫（ＰＣ−１２）細胞およびＣＨＯ細胞に存在する天然に発現されたＭ電流を用いて、カリウムイオン流出に対する化合物Ａのインビトロ活性を決定した。
KCNQ2 selectivity Compound A for potassium ion efflux using naturally expressed M currents present in differentiated pheochromocytoma (PC-12) and CHO cells transfected with KCNQ2 and hETG potassium channels The in vitro activity of was determined.
ＰＣ−１２細胞において生じた電流におけるレチガビンおよび化合物ＡのＥＣ５０値を、２つの別の機会に３回行うことにより決定した。結果は、以下の表３に示される。
ＣＨＯ細胞において発現されたＫＣＮＱ２チャネルの活性化におけるレチガビンおよび化合物ＡのＥＣ５０値を、３つの別の機会に３回行うことにより決定した。結果は、以下の表４に示される。
テルフェナジンおよび化合物Ａの効果を、ＣＨＯ細胞において発現されたｈＥＲＧチャネルに対して評価した。実験を３回実施した。結果は、以下の表５に示される。
上記表３〜表５に示される結果は、ＫＣＮＱ２を標的とする効力に関する化合物Ａの良好な選択性および活性プロファイルを示す。 The results shown in Tables 3-5 above show the good selectivity and activity profile of Compound A for potency targeting KCNQ2.
最後に、化合物Ａのインビボ研究を実施した。これは、ラットモデルにおける３つの異なる用量レベルでの薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）応答を含む。これらの結果は、図１Ａ〜図１Ｃにまとめられる。これらの図は、３つの異なる用量、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、および３．０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ａの脳濃度および血漿濃度、ならびにＭＥＳ効果を示している。 Finally, an in vivo study of Compound A was performed. This includes a pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK / PD) response at three different dose levels in a rat model. These results are summarized in FIGS. 1A-1C. These figures show the brain and plasma concentrations of Compound A and the MES effect at three different doses, 0.75 mg / kg, 1.5 mg / kg, and 3.0 mg / kg.
Claims (1)
を含み、１日当たり１０ｍｇ〜２０００ｍｇの量の化合物Ａが患者へ投与され、そして該患者においてカリウムチャネルＫＣＮＱ１が影響されないことを特徴とする、組成物。 A composition for treating or preventing a disease, disorder, or condition in a patient that is affected by modulation of at least one potassium ion channel selected from KCNQ2 / 3, KCNQ4, and KCNQ5, wherein the composition comprises: Compound A:
Hints, Compound A in an amount of 1 day 10mg~2000mg is administered to the patient, and potassium channel KCNQ1 is characterized in that not affected in the patient, composition.
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