KR20120117583A - 석출에 의한 세라믹 코팅 방법 및 이에 의해 제조된 생체 분해성 임플란트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 석출법을 이용하여 마네슘층 상부에 생체 적합성이 높고 내부식성이 뛰어난 수산화아파타이트 세라믹층을 코팅함으로써, 3차원적인 마그네슘 재료 구조에 대해서도 보다 균일한 세라믹층을 용이하게 형성할 수 있고, 생체 적합성을 보다 향상시킬 수 있는 석출에 의한 세라믹 코팅 방법 및 이에 의해 제조된 생체 분해성 임플란트에 관한 것이다.

Description

석출에 의한 세라믹 코팅 방법 및 이에 의해 제조된 생체 분해성 임플란트{Method for depositing a ceramic coating on a metal and biodegradable implant manufactured by the same}
본 발명은 석출에 의한 세라믹 코팅 방법, 이에 의해 제조된 생체 분해성 임플란트에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 석출법을 이용하여 마네슘층 상부에 생체 적합성이 높고 내부식성이 뛰어난 세라믹층을 코팅함으로써, 3차원적인 마그네슘 재료 구조에 대해서도 보다 균일한 세라믹층을 용이하게 형성할 수 있고, 생체 적합성을 보다 향상시킬 수 있는 석출에 의한 세라믹 코팅 방법 및 이에 의해 제조된 생체 분해성 임플란트에 관한 것이다.
티타늄 합금이나 스테인리스 스틸 합금, 코발트-크롬 합금 등을 포함하는 금속 재료는 우수한 기계적 성질을 가지고 있어 의료용 임플란트의 재료로서 중요한 역할을 수행하고 있다. 하지만 인체 내에서 금속 재료의 부식이나 마모에 의해 발생될 수 있는 유해한 이온이나 입자는 이것들의 축척으로 인해 환자에게 만성 염증을 유발할 수 있다. 또한 금속 재료로 이루어지는 임플란트의 중요한 성질이라 할 수 있는 기계적 강도(mechanical strength), 파괴 인성(fracture toughness), 탄성 계수(elastic modulus) 등으로 대표되는 금속 재료의 기계적 성질이 뼈와 적절히 조화되지 않을 경우 응력 차폐(stress shielding) 현상이 나타날 수 있다. 게다가 현재 생체 내에 사용되는 금속 재료의 경우 일반적으로 영구적인 지지체에 사용되고 있기 때문에, 외주 삽입 재료의 제거를 위한 2차 수술이 불가피한 실정이다.
이러한 금속성 임플란트의 단점을 극복하기 위해 체내에서 자연적으로 흡수될 수 있는 생체 분해성 재료가 생체 재료의 새로운 연구 과제로 고려되고 있다. 이러한 생체 분해성 재료는 1960년대 중반부터 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA) 및 폴리카프로락톤(PGA)등의 고분자 화합물을 중심으로 의학적 용도에 널리 적용되어 오고 있다. 그러나 상술된 생분해성 고분자의 경우에는 이들의 우수한 생체 적합성(biocompatibility)에도 불구하고 낮은 기계적 강도, 분해 후 독성 물질의 방출 가능성 및 생체 분해 속도를 제어하기 어렵다는 측면에서 사용이 제한적이며, 특히 하중 지지 용도(load-bearing application)나 치과 분야의 임플란트에의 적용은 거의 불가능하다.
최근, 마그네슘(Mg) 및 이의 합금이 생분해성 고분자에 비하여 우수한 이점, 특히 우수한 기계적 물성을 제공하여 유망한 분해성 생체재료로서 고려되고 있다. 우선 마그네슘의 탄성 계수와 압축 항복 강도(compressive yield strength)는 뼈와 비슷한 값을 가지며, 파괴 인성은 오히려 천연 뼈보다 더 높은 값을 나타낸다. 따라서 마그네슘과 이의 합금은 하중 지지 용도나 치과 분야의 임플란트로의 응용에 잠재성을 가진다. 또한 마그네슘은 체내에서 네 번째로 많은 원소이기 때문에, 부식이나 마모로 인해 방출된 마그네슘 이온은 인체에 해롭지 않고 오히려 뼈 조직의 성장에 이로운 역할을 한다.
하지만 상술된 다양한 이점에도 불구하고, 마그네슘이 생체 내 환경에서 높은 부식 속도를 가진다는 사실은 마그네슘의 의학적 용도로의 적용을 제한하는 요소로 작용하고 있다. 마그네슘은 수용액 내에서 매우 빠른 속도로 부식되며 그로 인해 발생되는 수산화물 및 수소 가스 등의 부산물은 주변 조직에 해로운 영향을 미칠 수 있다. 따라서 마그네슘과 그 합금이 의료용 임플란트에 적용되었을 경우 생체 조직이 미처 완전히 회복되기 이전에 재료의 안정성과 그 본연의 기능을 잃는 상황을 초래할 수 있으며 생체 적합성 또한 현격히 저하될 수 있다. 따라서 마그네슘을 의료용 재료로 이용하기 위해서는 그것의 부식 저항성을 향상시킴으로써 생체 내에서의 초기 안정성을 보장하는 것이 요구된다.
마그네슘 및 이의 합금을 생체용 임플란트에 적용하기 위하여 이들의 부식 저항성을 향상시키려는 노력은 지속적으로 연구되고 있다.
다른 금속과의 합금화(alloying)는 대표적인 내부식성 향상 방법인 동시에 매우 효과적이다. 예를 들어, 생체유사용액인 SBF(Simulated Body Fluid) 내에서 아연 및 망간을 함유하는 마그네슘 합금이 순수 마그네슘에 비하여 훨씬 우수한 부식 저항력을 나타내며, 마그네슘-칼슘 합금이 상당한 생체 적합성을 가질 뿐만 아니라 칼슘의 함량에 따라 기계적 특성과 부식 특성을 조절할 수 있다고 보고되어 있다.
다른 방법으로는 마그네슘 및 이의 합금의 표면 개질(surface modification)을 통해 부식 특성을 제어하는 동시에 생체 적합성을 향상시키는 것이다. 이러한 생체 재료의 표면 처리가 중요한 이유는 재료의 표면이 직접 체액과 반응하고 주변의 세포 조직들과 상호 작용을 하기 때문에, 표면 특성이 재료의 생체 적합성에 지대한 영향을 미치기 때문이다.
예를 들어, 양극산화법(anodizing), 전착(electrodeposition), 플라즈마 스프레이법(plasma spraying), 이온 주입법(ion implantation) 및 불화물 전환 코팅(fluoride conversion coating)을 비롯한 다양한 표면 처리 방법이 개발되었으며 이들은 마그네슘 및 이의 합금 표면의 부식 특성을 향상시키는데 매우 유용하게 이용되고 있다. 전기화학적 부식 실험 결과 생체모방용액, 즉 염소 함유 용액 내에서의 마그네슘의 분해 속도가 앞서 언급한 표면 처리에 의하여 상당히 개선되었다는 것이 확인되었다. 또한 플라즈마 스프레이법을 이용한 칼슘-인 코팅이 마그네슘의 세포적합성(cytocompatibility) 및 생체활성(bioactivity)를 향상시킨 것으로 보고되었다. 따라서 표면 개질을 통해 제작된 마그네슘은 부식 저항력과 생체 적합성이 충분히 향상되어 생체 재료로서 활용되기에 적합할 수 있다.
한편, 마그네슘 재료 상부에 플라즈마 스프레이법을 통하여 트리-칼슘-포스페이트(tri-calcium phosphate, TCP)나 수산화아파타이트(hydroxyapatite, HA) 등과 같은 생체 활성 세라믹 재료를 코팅함으로써, 마그네슘의 생체 적합성을 향상시키고 부식 저항력을 증가시키려는 연구도 존재한다.
그러나, 이러한 플라즈마 스프레이법을 사용할 경우, 마그네슘층 상부에 비교적 균일한 세라믹층을 형성하기 위해서는 사용될 수 있는 마그네슘 기판의 형태가 제한적이라는 문제점이 있다. 즉, 2차원의 고른 표면을 가진 마그네슘 기판 위에서만 상술된 플라즈마 스프레이법이 효과적으로 적용될 수 있으며, 나사와 같은 복잡한 형상의 3차원적인 마그네슘 구조에 대해서는 균일한 코팅을 형성할 수 없다는 문제점이 발생하게 된다. 더욱이, 플라즈마 스프레이법을 위한 여러 장치들이 필요하기 때문에 코팅 공정이 복잡하고 많은 비용이 소모된다는 문제점이 발생한다.
따라서 본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위해, 석출법을 이용하여 마네슘층 상부에 세라믹층을 코팅함으로써 3차원적인 마그네슘 구조에 대해서도 균일한 세라믹층을 보다 용이하게 형성할 수 있고, 생체 적합성을 보다 향상시킬 수 있는 석출에 의한 세라믹 코팅 방법 및 이에 의해 제조된 생체 분해성 임플란트를 발명하기에 이르렀다.
본 발명은 상술된 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 석출법을 이용하여 마네슘층 상부에 생체 적합성이 높고 내부식성이 뛰어난 세라믹층을 코팅함으로써, 3차원적인 마그네슘 재료 구조에 대해서도 보다 균일한 세라믹층을 용이하게 형성할 수 있고, 생체 적합성을 보다 향상시킬 수 있는 석출에 의한 세라믹 코팅 방법 및 이를 포함하는 생체 분해성 임플란트 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은, 상술된 방법으로 마그네슘층 상부에 세라믹층이 코팅되는 임플란트를 제조함으로써, (1) 생체 내에서 분해 가능하며 그로 인한 분해 산물이 인체에 해로운 영향을 미치지 않고, (2) 초기 부식을 방지할 수 있을 뿐만 아니라 생체 분해 속도를 조절할 수 있으며, (3) 생체 적합성이 우수하여 세포의 증식이나 분화에 부정적인 영향을 주지 않는 생체 분해성 임플란트를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 석출에 의한 세라믹 코팅 방법은 (a) 칼슘계 화합물 및 인산계 화합물을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계 및 (b) 마그네슘 재료를 상기 혼합 용액 내에 침지시켜 상기 마그네슘 재료 상에 세라믹층을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 (a) 단계에서, 상기 칼슘계 화합물은 에틸렌디아민테트라아세트산-칼슘나트륨 염(ethylenediaminetetraacetic acid calcium disodium salt hydrate)이며, 상기 인산계 화합물은 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트(Potassium dihydrogen phosphate, KH2PO4)인 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 에틸렌디아민테트라아세트산-칼슘나트륨 염과 상기 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트의 농도는 0.01 내지 0.1M 농도인 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 (a) 단계에서, 수산화나트륨 수용액을 이용하여 상기 혼합 용액의 pH를 7.9 내지 9.9로 조절하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 (b) 단계에서, 상기 마그네슘 재료는 90% 이상의 마그네슘으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 마그네슘 재료는 아연(Zn), 망간(Mn), 칼슘(Ca), 지르코늄(Zr), 이트륨(Y), 몰리브덴(Mo), 니오븀(Nb), 탄탈륨(Ta), 티타늄(Ti), 스트론튬(Sr), 크롬(Cr), 규소(Si), 인(P), 니켈(Ni) 및 철(Fe)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 원소를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 (b) 단계에서, 상기 혼합 용액의 온도를 40℃ 내지 90℃로 조절하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 (b) 단계에서, 상기 마그네슘 재료는 상기 혼합 용액에 20분 내지 3시간 동안 침지되는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 따른 생체 분해성 임플란트 제조 방법은 (a) 마그네슘 재료를 이용하여 임플란트 형상을 성형하는 단계; 및 (b) 상술된 석출에 의한 세라믹 코팅 방법에 의해 상기 마그네슘 재료 상에 세라믹층을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 따른 생체 분해성 임플란트는 상술된 생체 분해성 임플란트 제조 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 세라믹층은 0.1 마이크로미터 내지 10 마이크로미터의 두께를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 석출법을 사용할 경우 혼합 용액이 피코팅체의 전면을 균일하게 둘러싸고 있기 때문에 임플란트 및 나사와 같은 복잡한 형상의 3차원적인 마그네슘층 구조에 대해서도 보다 균일한 세라믹층을 형성할 수 있게 된다.
또한 본 발명에 따르면, 다른 종래의 코팅 방법과 비교하여 볼 때, 생체 내에서의 생체 아파타이트의 형성과 비슷한 과정으로 진행되기 때문에 생체 친화력과 분해력이 보다 양호하다는 장점이 있다.
또한 본 발명에 따르면, 칼슘과 포스페이트를 포함한 세라믹층을 마그네슘 구조 상에 코팅시킴으로써 (1) 생체 내에서 분해 가능하며 그로 인한 분해 산물이 인체에 해로운 영향을 미치지 않고, (2) 초기 부식을 방지할 수 있을 뿐만 아니라 생체 분해 속도를 조절할 수 있으며, (3) 생체 적합성 및 생체 활성도가 우수하여 세포의 증식이나 분화에 부정적인 영향을 주지 않는 생체 분해성 임플란트를 제공할 수 있게 된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 석출에 의한 세라믹 코팅 방법에 있어서 마그네슘 기판의 침지 시간에 따른 마그네슘 재료의 표면과 단면을 주사전자현미경(SEM)으로 관찰한 사진이며,
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 시편 1(마그네슘층/수산화아파타이트층) 및 시편 2(마그네슘층)에 대하여 X-선 회절 패턴을 측정하여 나타낸 그래프이며,
도 3은 임플란트의 층 구성에 따른 분극곡선을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며,
도 4는 임플란트의 층 구성에 따른 용액의 알칼리화 정도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며,
도 5는 임플란트의 층 구성에 따른 수소기체 발생 정도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며,
도 6은 임플란트의 층 구성에 따른 마그네슘이온 용출 정도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며,
도 7은 임플란트의 층 구성에 따른 세포 부착성을 나타내는 사진이며((a): 주사전자현미경으로 관찰한 사진, (b):공초점 레이져 주사현미경(CLSM)으로 관찰한 사진),
도 8은 임플란트의 층 구성에 따른 세포 증식 정도를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
본 발명에 따른 석출에 의한 세라믹 코팅 방법은 (a) 칼슘계 화합물 및 인산계 화합물을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 (b) 마그네슘 재료를 상기 혼합 용액 내에 침지시켜 상기 마그네슘 재료 상에 세라믹층을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
이하, 상기 단계들에 대하여 구체적으로 설명하기로 한다.
(a) 칼슘계 화합물 및 인산계 화합물을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계
상기 단계는 칼슘계 화합물 및 인산계 화합물을 일정한 농도로 증류수와 혼합하여 세라믹 코팅을 위한 혼합 용액을 제조하는 단계이다. 이때, 화합물들이 잘 섞일 수 있도록 일정 시간 동안 교반할 수 있다.
여기서, 상기 칼슘계 화합물은 에틸렌디아민테트라아세트산-칼슘나트륨 염(ethylenediaminetetraacetic acid calcium disodium salt hydrate)이며, 상기 인산계 화합물은 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트(Potassium dihydrogen phosphate, KH2PO4)인 것이 바람직하다. 다만, 칼슘계 화합물 및 인산계 화합물이 반드시 이에 제한되는 것은 아님을 유의한다.
이때, 에틸렌디아민테트라아세트산-칼슘나트륨 염과 상기 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트의 농도는 0.01 내지 0.1M 농도인 것이 바람직하다. 이러한 이유는, 0.01M 농도보다 작은 경우에는 후술되는 석출법에 의한 코팅 단계에서 원하는 정도의 세라믹층이 코팅되지 않으며 0.1M 농도를 초과하는 경우에는 필요 이상의 두께의 세라믹층이 코팅되어 코팅의 효율성이 저하될 수 있기 때문이다.
한편, 상기 (a) 단계는 수산화나트륨 수용액을 이용하여 상기 혼합 용액의 pH를 7.9 내지 9.9로 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다. 즉, 혼합 용액의 pH는 상기 범위 내에 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 이유는 혼합 용액의 pH가 상술된 범위를 벗어나는 경우에는 후술되는 단계에서 마그네슘층 상부에 수산화아파타이트 뿐만 아니라 수산화마그네슘(Mg(OH)2)과 같은 불필요한 코팅층이 형성될 수 있기 때문이다.
(b) 마그네슘 재료를 혼합 용액 내에 침지시켜 마그네슘 재료 상에 세라믹층을 코팅하는 단계
상기 단계는 일정한 형상(예를 들면, 기판 형상, 임플란트 형상 등)을 가지는 마그네슘 재료를 상기 (a) 단계에서 제조된 혼합 용액에 일정 시간 동안 침지시킴으로써, 석출법을 이용하여 마그네슘 재료 상에 세라믹층을 코팅하는 단계이다.
여기서, 마그네슘 재료는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상의 마그네슘으로 이루어진 것이 바람직하다. 마그네슘의 분해시 생성되는 마그네슘 이온은 인체에 해롭지않으며 뼈 성장에 이로울 수 있기 때문이다.
한편, 마그네슘 재료는 인체에 해롭지 않은 범위 내에서 미량 원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 아연(Zn), 망간(Mn), 칼슘(Ca), 지르코늄(Zr), 이트륨(Y), 몰리브덴(Mo), 니오븀(Nb), 탄탈륨(Ta), 티타늄(Ti), 스트론튬(Sr), 크롬(Cr), 규소(Si), 인(P), 니켈(Ni) 및 철(Fe)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 원소를 더 포함할 수도 있다. 그러나, 이와 같은 원소의 함량은 10% 이하인 것이 바람직하다.
이러한 이유는 마그네슘 재료에 상기 원소가 10%를 초과하여 함유되는 경우, 부식에 의해 방출되는 상기 원소들의 이온이 인체에 해로울 수 있으며, 생체내에서 마그네슘의 고유한 성질을 발휘하는데 악영향을 미치기 때문이다.
마그네슘 재료는 50 마이크로미터 내지 500 마이크로미터의 두께를 갖는 것이 일반적이나, 마그네슘 재료의 두께는 반드시 이에 제한되지 않으며, 사용자의 의도에 따라 또는 임플란트의 구체적인 형상에 따라 변경될 수 있음을 유의한다.
여기서, 세라믹층의 재료는 수산화아파타이트(HA)와 같은 칼슘-인산계 물질으로 이루어지는 것이 바람직하다. 다만 상술된 바와 같이, 칼슘-인산계 물질이 반드시 이에 제한되는 것은 아님을 유의한다.
이러한 세라믹층은 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 제조된 임플란트가 인체 내에서 우수한 생체 적합성과 생체친화력을 나타내는데 중요한 역할을 한다. 특히, 수산화아파타이트는 인체 내의 뼈 및 치아를 구성하는 무기질 성분과 화학적, 결정학적으로 동일한 물질이다. 따라서 인체 내에 이를 이식하면 주변 세포들과 잘 어울리고 접합 부위가 뼈와 직접적으로 빠른 화학적 결합을 이루는 생체 활성을 기대할 수 있게 된다.
세라믹층은 분해 속도 조절면에서 0.1 마이크로미터 내지 10 마이크로미터의 두께를 갖는 것이 바람직하고, 1 마이크로미터 내지 5 마이크로미터의 두께를 갖는 것이 더욱 바람직하다. 다만, 이러한 세라믹층의 두께는 반드시 이에 제한되지 않으며, 사용자의 의도에 따라 또는 임플란트의 구체적인 형상에 따라 변경될 수 있음을 유의한다.
한편, 상기 (b) 단계는 혼합 용액의 온도를 40℃ 내지 90℃로 일정하게 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다. 즉, 혼합 용액의 온도는 상기 범위 내에 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 이유는 혼합 용액의 온도가 40℃보다 낮을 경우에는 석출에 필요한 열에너지가 부족하여 원하는 정도의 세라믹 석출이 진행되지 않을 수 있으며 혼합 용액의 온도가 90℃보다 높은 경우에는 필요 이상의 열에너지가 사용되게 되어 코팅의 효율성이 저하될 수 있기 때문이다.
또한 마그네슘 재료가 혼합 용액에 침지되는 시간은 약 20분 이상인 것이 바람직하다. 이러한 이유는 마그네슘 재료의 침지 시간이 약 20분 보다 짧은 경우에는 석출되는 세라믹이 마그네슘 재료의 표면 전체에 코팅되지 못하게 되어 원하는 임플란트 소재를 제공할 수 없게 된다. 한편, 마그네슘 재료가 혼합 용액에 침지되는 시간은 약 3시간을 넘지 않는 것이 바람직하다. 이러한 이유는 세라믹층이 불필요하게 두꺼워지는 것을 방지하기 위함이다. 그러나 임플란트의 사용 형태 및 필요에 따라 침지 시간을 조절될 수 있음을 유의한다.
또한 본 발명에 따른 생체 분해성 임플란트의 제조 방법은 (a) 마그네슘 재료를 이용하여 임플란트 형상을 성형하는 단계; 및 (b) 상술된 세라믹 코팅 방법에 의해 마그네슘 재료 상에 세라믹층을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
마그네슘 재료를 이용하여 임플란트 형상을 성형하는 단계는, 사용자의 의도 또는 치료 목적 등에 따라 공지된 방법을 사용하여 다양한 형태의 임플란트를 성형하는 단계로서, 반드시 일정한 방법에 의해 제한되는 것은 아님을 유의한다. 나머지 단계는 이미 설명된 것이므로 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
이러한 방법으로 제조된 생체 분해성 임플란트는 당기술 분야에 알려져 있는 다양한 용도(예를 들어, 의료용 임플란트, 인공 고관절 등 생체에 이식되는 임플란트 재료, 기구 등)로 사용될 수 있음은 물론이다.
<제조예 1>
칼슘계 화합물로서 에틸렌디아민테트라아세트산-칼슘나트륨 염을 준비하였고, 인산계 화합물로서 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트를 준비하였다. 그리고 잉곳(Ingot) 형태의 마그네슘(Mg 99.9%)으로부터 제조된 마그네슘 기판을 준비하였다.
우선, 에틸렌디아민테트라아세트산-칼슘나트륨 염 및 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트를 0.05M의 농도로 증류수와 섞어 약 45분 정도 교반시켜 혼합 용액을 제조하였다. 그리고 1M 수산화나트륨 수용액을 이용하여 혼합 용액의 pH가 8.9가 되도록 조절하였다.
그리고 나서, 제조된 혼합 용액에 마그네슘 기판을 2시간 동안 침지시키어 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트 세라믹층을 형성하였다. 이때 혼합 용액의 온도는 공지된 가열 장치를 이용하여 약 90℃로 일정하게 유지시켰다. 그 후 마그네슘 기판을 증류수로 세척하여 수산화아파타이트가 코팅된 마그네슘 기판을 제조하였다. 이러한 기판의 수산화아파타이트 표면 및 단면 사진을 도 1의 (e) 및 (f)에 도시하였다.
<비교 제조예 1 - 침지 시간 변경>
본 비교 제조예 1에서는 마그네슘 기판의 침지 시간을 5분으로 변경하였다는 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트를 코팅하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다. 이를 도 1의 (a)에 도시하였다.
<비교 제조예 2 - 침지 시간 변경>
본 비교 제조예 2에서는 마그네슘 기판의 침지 시간을 10분으로 변경하였다는 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트를 코팅하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다. 이를 도 1의 (b)에 도시하였다.
<비교 제조예 3 - 침지 시간 변경>
본 비교 제조예 3에서는 마그네슘 기판의 침지 시간을 15분으로 변경하였다는 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트를 코팅하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다. 이를 도 1의 (c)에 도시하였다.
<비교 제조예 4 - 침지 시간 변경>
본 비교 제조예 4에서는 마그네슘 기판의 침지 시간을 20분으로 변경하였다는 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트를 코팅하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다. 이를 도 1의 (d)에 도시하였다.
<비교 제조예 5 - 농도 변경>
본 비교 제조예 5에서는 에틸렌디아민테트라아세트산-칼슘나트륨 염 및 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트 농도를 0.01M로 변경한 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트를 코팅하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
<비교 제조예 6 - 농도 변경>
본 비교 제조예 6에서는 에틸렌디아민테트라아세트산-칼슘나트륨 염 및 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트 농도를 0.005M로 변경한 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트를 코팅하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
<비교 제조예 7 - pH 변경>
본 비교 제조예 7에서는 혼합 용액의 pH를 6.9로 변경한 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트를 코팅하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
<비교 제조예 8 - pH 변경>
본 비교 제조예 8에서는 혼합 용액의 pH를 7.9로 변경한 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트를 코팅하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
<비교 제조예 9 - pH 변경>
본 비교 제조예 9에서는 혼합 용액의 pH를 9.9로 변경한 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트를 코팅하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
<비교 제조예 10 - pH 변경>
본 비교 제조예 10에서는 혼합 용액의 pH를 10.9로 변경한 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트를 코팅하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
<실험예>
제조예 1에서 제조된 마그네슘층/수산화아파타이트층(시편 1) 및 마그네슘층(시편 2)을 사용하여 X-선 회절(x-ray diffraction) 패턴(도 2 참조), 분극곡선(Polarization curve)(도 3 참조), 알칼리화 정도(도 4 참조), 수소 기체 발생 정도(도 5 참조), 마그네슘이온 용출 정도(도 6 참조), 세포 부착성(도 7 참조) 및 세포 증식 정도(도 8 참조)를 측정하였다. 측정방법은 하기와 같다.
* X-선 회절 패턴 측정
시편 1, 2를 X-선을 발생시키는 장치에 위치시킨 후 시편 1, 2에 의해 회절된 X-선에 의해 발생된 투과 X-선 회절패턴을 검출하는 전자광학 검출기로부터 X-선 회절 패턴 측정하고, 그 결과를 도 2에 도시하였다.
* 분극곡선
SBF 를 전해액으로 하고, Pt전극, SCE 전극 그리고 시편 1, 2를 각각 하나의 전극으로 하여 분극곡선을 측정하였다. 그 결과를 도 3에 도시하였다.
* 알칼리화 정도
체내와 유사한 환경을 조성하기 위해 약 37 ℃에서 SBF 용액 중에 시편 1, 2를 노출시키고, 시간에 따른 용액의 pH를 측정하였다. 그 결과를 도 4에 도시하였다.
* 수소기체 발생정도
체내와 유사한 환경을 조성하기 위해 약 37 ℃에서 SBF 용액 중에 시편 1, 2를 노출시키고, 시간에 따라 SBF 내에서 단위 면적의 마그네슘 당 발생하는 수소기체의 양을 측정하였다. 그 결과를 도 5에 도시하였다.
* 마그네슘이온 용출 정도
50mL의 SBF 용액에 시편 1, 2를 함침시키고 ICP-AES를 이용하여 함침시간이 지남에 따라 SBF 용액 내의 마그네슘 이온 농도의 변화를 측정하였다. 그 결과를 도 6에 도시하였다.
* 세포 부착성
Pre-osteoblast 세포를 시편 1의 표면에 seeding 하고 24시간이 지난 뒤 시편의 표면을 관찰함으로써 세포 부착성을 확인하였다. SEM과 CLSM의 두 가지 방법으로 표면 관찰을 시행하였다. 그 결과를 도 7에 각각 도시하였다.
* 세포 증식 정도
Pre-osteoblast 세포를 시편 1, 2의 표면에 seeding 하고 5일 후 시편 1, 2의 표면에서 세포들을 탈착시켜 DNA양을 정량하였다. 이를 통하여 Pre-osteoblast 세포들이 각각의 시편 표면에서 얼마나 잘 증식하여 살아있는지를 측정하였다. 그 결과를 도 8에 도시하였다.
<구체적인 검토>
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 석출에 의한 세라믹 코팅 방법에 있어서 마그네슘 기판의 침지 시간에 따른 마그네슘 재료의 표면과 단면을 주사전자현미경(SEM)으로 관찰한 사진이다.
도 1을 참조하면, 침지 시간이 5분인 경우에는 마그네슘 기판 상에 수산화아파타이트 결정이 듬성 듬성 존재하는 것을 알 수 있다(도 1의 (a)). 그리고 침지 시간이 10분, 15분으로 경과함에 따라 석출된 수산화아파타이트 결정이 마그네슘 기판 상부를 점점 균일하게 채워나가는 것을 알 수 있다(도 1의 (b), (c)). 한편, 침지 시간이 20분, 2시간인 경우에는 실질적으로 거의 균일하게 코팅되어 있음을 알 수 있다(도 1의 (d), (e)). 더욱이, 도 1의 (f)를 참조하면, 수산화아파타이트층이 마그네슘 기판 상부에 매우 균일하게 코팅되어 있음을 알 수 있다.
이를 살펴보면, 마그네슘 재료가 혼합 용액에 침지되는 시간은 약 20분 이상인 것이 바람직함을 알 수 있다. 즉 마그네슘 재료의 침지 시간이 약 20분 보다 짧은 경우에는 석출되는 세라믹이 마그네슘 재료의 표면 전체에 균일하게 코팅되지 못하게 됨을 의미한다.
한편, 도면에는 도시되지 않았지만, 실험에 따른 결과 혼합 용액의 pH 역시 7.9 내지 9.9인 것이 바람직함을 알 수 있었다. 즉, 혼합 용액의 pH가 상술된 범위를 벗어나는 경우(즉 혼합 용액의 pH가 6.9 및 10.9)에는 마그네슘층 상부에 수산화아파타이트 뿐만 아니라 수산화마그네슘(Mg(OH)2)과 같은 불필요한 코팅층이 형성됨을 알 수 있었다.
또한 도면에는 도시되지 않았지만, 실험에 따른 결과 에틸렌디아민테트라아세트산-칼슘나트륨 염 및 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트 농도가 0.01 내지 0.1M 농도인 것이 바람직함을 알 수 있었다. 즉, 상술된 화합물의 농도가 상술된 범위를 벗어나는 경우(즉, 0.005M인 경우)에는 충분한 침지 시간을 가지는 경우에도 불구하고 수산화아파타이트가 원하는 두께로 형성되지 않고 듬성 듬성 형성되게 됨을 알 수 있었다.
한편, 상기의 실험예는 마그네슘 기판 층 상부에 수산화아파타이트가 성공적으로 코팅되는지 여부, 마그네슘층/수산화아파타이트층(시편 1) 및 마그네슘층(시편 2)의 부식 정도 비교 및 세포 적합성 정도를 비교하기 위한 실험이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 시편 1(마그네슘층/수산화아파타이트층) 및 시편 2(마그네슘층)에 대하여 X-선 회절 패턴을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 2를 참조하면, 각 시료 1, 2에서 유사한 각도 2θ 부분에서 X선 강도가 강하게 측정되는 것을 알 수 있다. 따라서 이러한 X-선 회절 패턴을 근거로 판단하면, 본 발명 의하는 경우 마그네슘층 상에 결정성 있는 세라믹층(HA층)이 성공적으로 코팅 및 형성됨을 알 수 있다.
도 3은 임플란트의 층 구성에 따른 분극곡선을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 3을 참조하면, 시편 1을 전극으로 사용한 경우가 시편 2를 전극으로 사용한 경우보다 그래프 상에서 위쪽 및 왼쪽에 있음을 알 수 있다. 분극곡선은 재료의 부식 특성을 파악할 수 있는 전기화학적 측정 방법으로서, 위쪽 및 왼쪽에 있을수록 (즉 부식 전압이 높고 그때의 전류 밀도가 낮을수록) 내부식성이 높은 재료임을 의미한다. 이를 토대로 살펴보면, 마그네슘층/수산화아파타이트층이 마그네슘층보다 부식이 잘 진행되지 않음을 알 수 있다.
도 4는 임플란트의 층 구성에 따른 용액의 알칼리화 정도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4를 참조하면, 약 120시간 경과 후에, 시편 1이 노출된 SBF 용액의 pH는 7.4에서 7.75로 증가하였고, 시편 2가 노출된 SBF 용액의 pH는 7.4에서 9.23로 증가함을 알 수 있었다.
이러한 SBF 용액의 pH 증가는 마그네슘의 부식에 의해 수산화 이온과 수소기체가 발생됨에 기인한 것으로서, pH 증가 정도가 클수록 부식이 빨리 진행됨을 의미한다. 이를 근거로 살펴보면, 마그네슘층/수산화아파타이트층은 마그네슘층보다 초기 부식이 효과적으로 방지되었으며 이후의 부식 속도도 적절하게 조절되었음을 알 수 있다.
도 5는 임플란트의 층 구성에 따른 수소기체 발생 정도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5를 참조하면, 약 150시간 경과 후에, 시편 1에서는 수소 기체가 거의 발생하지 않음을 알 수 있고, 시편 2에서는 수소 기체가 28ml정도 발생하였음을 알 수 있었다.
이러한 수소기체의 발생은 상술된 바와 같이 마그네슘의 부식에 의한 것으로서, 수소기체의 발생 농도가 증가할 수록 부식이 잘 진행됨을 의미한다. 이를 근거로 살펴보면, 마그네슘층/수산화아파타이트층은 마그네슘층보다 초기 부식이 효과적으로 방지되었으며 이후의 부식 속도도 적절하게 조절되었음을 알 수 있다.
도 6은 임플란트의 층 구성에 따른 마그네슘이온 용출 정도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6을 참조하면, 시편 2가 함침된 SBF 용액 내의 마그네슘 이온 농도는 측정 초기부터 시편 1이 함침된 SBF 용액과는 달리 마그네슘 이온 농도가 급격하게 증가함을 알 수 있다. 특히, 7시간 후 시편 2가 함침된 SBF 용액의 경우에는 마그네슘 이온의 농도가 350ppm 정도되며, 시편 1이 함침된 SBF 용액의 경우에는 마그네슘 이온의 농도가 70ppm 정도됨을 알 수 있었다.
즉, 시편 2의 경우에는 초기 부식으로 인하여 마그네슘 이온이 350ppm 정도 증가하였고, 시편 1의 경우에는 점진적인 부식으로 인해 마그네슘 이온이 70ppm 정도 증가하였음을 의미한다. 이러한 결과는 마그네슘층/수산화아파타이트층이 마그네슘층보다 초기 부식이 잘 진행되지 않고 내부식성이 강함을 의미한다.
도 7은 임플란트의 층 구성에 따른 세포 부착성을 나타내는 사진이며((a): 주사전자현미경으로 관찰한 사진, (b):공초점 레이져 주사현미경(CLSM)으로 관찰한 사진).
도 7을 참조하면, 수산화아파타이트층 상에 Pre-osteoblast 세포들이 매우 균일하게 부착되어 있는 것을 알 수 있다. 일반적으로 Pre-osteoblast 세포들이 마그네슘 기판 상에는 부착되지 않고 둥글둥글 뭉쳐있는다는 점을 고려할 때, 마그네슘층/수산화아파타이트층은 마그네슘층과 비교했을 때 세포 적합성이 매우 양호함을 알 수 있다.
도 8은 임플란트의 층 구성에 따른 세포 증식 정도를 나타내는 그래프이다.
도 14를 참조하면, 시편 1(즉 마그네슘층/수산화아파타이트층)이 시편 2(즉 마그네슘층)보다 검출된 DNA양이 매우 많음을 알 수 있다.
이를 토대로 살펴보면, 수산화아파타이트층에 seeding된 Pre-osteoblast 세포들은 잘 증식하여 살았음을 알 수 있고, 마그네슘층에 seeding된 Pre-osteoblast 세포들은 제대로 증식하지 못하였음을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 마그네슘층/수산화아파타이트층이 코팅이 없는 마그네슘층보다 세포 적합성이 매우 향상되었음을 의미한다.
이상, 여기에서는 본 발명을 특정 실시예에 관련하여 도시하고 설명하였지만, 본 발명이 그에 한정되는 것은 아니며, 이하의 특허청구의 범위는 본 발명의 정신과 분야를 이탈하지 않는 한도 내에서 본 발명이 다양하게 개조 및 변형될 수 있다는 것을 당업계에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 알 수 있다.

Claims (11)

  1. (a) 칼슘계 화합물 및 인산계 화합물을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계;
    (b) 마그네슘 재료를 상기 혼합 용액 내에 침지시켜 상기 마그네슘 재료 상에 세라믹층을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    석출에 의한 세라믹 코팅 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서,
    상기 칼슘계 화합물은 에틸렌디아민테트라아세트산-칼슘나트륨 염(ethylenediaminetetraacetic acid calcium disodium salt hydrate)이며, 상기 인산계 화합물은 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트(Potassium dihydrogen phosphate, KH2PO4)인 것을 특징으로 하는,
    석출에 의한 세라믹 코팅 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 에틸렌디아민테트라아세트산-칼슘나트륨 염과 상기 포타슘 다이하이드로젠 포스페이트의 농도는 0.01 내지 0.1M 농도인 것을 특징으로 하는,
    석출에 의한 세라믹 코팅 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서,
    수산화나트륨 수용액을 이용하여 상기 혼합 용액의 pH를 7.9 내지 9.9로 조절하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는,
    석출에 의한 세라믹 코팅 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서,
    상기 마그네슘 재료는 90% 이상의 마그네슘으로 이루어지는 것을 특징으로 하는,
    석출에 의한 세라믹 코팅 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 마그네슘 재료는 아연(Zn), 망간(Mn), 칼슘(Ca), 지르코늄(Zr), 이트륨(Y), 몰리브덴(Mo), 니오븀(Nb), 탄탈륨(Ta), 티타늄(Ti), 스트론튬(Sr), 크롬(Cr), 규소(Si), 인(P), 니켈(Ni) 및 철(Fe)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 원소를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는,
    석출에 의한 세라믹 코팅 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서,
    상기 혼합 용액의 온도를 40℃ 내지 90℃로 조절하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는,
    석출에 의한 세라믹 코팅 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서,
    상기 마그네슘 재료는 상기 혼합 용액에 20분 내지 3시간 동안 침지되는 것을 특징으로 하는,
    석출에 의한 세라믹 코팅 방법.
  9. (a) 마그네슘 재료를 이용하여 임플란트 형상을 성형하는 단계; 및
    (b) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 상기 마그네슘 재료 상에 세라믹층을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    생체 분해성 임플란트 제조 방법.
  10. 제9항에 따른 생체 분해성 임플란트 제조 방법에 의해 제조되는 생체 분해성 임플란트.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 세라믹층은 0.1 마이크로미터 내지 10 마이크로미터의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는,
    생체 분해성 임플란트.
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