KR20120105744A - 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 - Google Patents

3,4-디히드로퀴나졸린 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 경제적이고 효율적으로 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법 및 이를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

3,4-디히드로퀴나졸린 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 {Process for Preparing 3,4-Dihydroquinazoline Derivative and Intermediate therefor}
본 발명은 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 경제적이고 효율적으로 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법 및 이를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체는 본 발명자들에 의해 개발된 화합물로서 T-형 칼슘채널 차단을 통하여 우수한 항암 효과를 나타내는 것으로 보고된 바 있다[참고문헌: 한국 특허 제10-0902145호].
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화합물은 하기 반응식 1에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로 알려져 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
그러나 상기 방법은 중간체인 아자포스포란(iii)이 완벽히 분리하여 장시간 보관하기에 매우 불안정하고, 아자포스포란과의 반응에 쓰이는 4-바이페닐일 이소시아네이트가 매우 비싼 시약이고 반응 혼합물의 정제방법 또한 대량생산 과정에서 피해야 할 컬럼 크로마토그래피를 이용하는 문제점이 있었다. 또한 마지막 단계인 벤질기의 제거 및 환원아미노화 반응(reductive amination)을 위해 장시간이 소요되는 문제점이 있었다.
본 발명자들은 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체의 합성에 있어 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체를 보다 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있는 새로운 방법을 개발하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체를 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체의 제조를 위한 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 2-니트로신나믹엑시드를 메탄올과 에스테르화 반응시킨 다음, 니트로기를 환원 반응시켜 하기 화학식 3의 메틸 2-아미노신나메이트를 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 3의 메틸 2-아미노신나메이트를 바이페닐-4-카르복실산 및 디페닐포스포릴 아자이드와 반응시켜 하기 화학식 4의 우레아 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 4의 우레아 화합물을 탈수반응시켜 하기 화학식 5의 카보디이미드 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 5의 카보디이미드 화합물을 하기 화학식 6의 디아민과 반응시켜 하기 화학식 7의 디히드로퀴나졸린 에스테르 화합물을 수득하는 단계; 및
(v) 하기 화학식 7의 디히드로퀴나졸린 에스테르 화합물을 벤질아민과 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
[화학식 6]
Figure pat00007
[화학식 7]
Figure pat00008
[화학식 1]
Figure pat00009
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명한다.
[반응식 2]
Figure pat00010

제1단계 : 화학식 3의 메틸 2-아미노신나메이트의 합성
화학식 3의 메틸 2-아미노신나메이트는 화학식 2의 2-니트로신나믹엑시드를 메탄올과 에스테르화 반응시킨 다음, 니트로기를 환원 반응시켜 제조한다.
상기 에스테르화 반응은 산 촉매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 산 촉매로는 황산, 염산, 질산 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응 온도는 메탄올의 환류조건이 가장 바람직하다.
또한 니트로기의 환원 반응은 이중결합의 환원을 피하기 위하여 특히 SnCl2˙2H2O를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매로는 에틸 아세테이트 등이 사용될 수 있다.
제2단계 : 화학식 4의 우레아 화합물의 합성
화학식 3의 메틸 2-아미노신나메이트를 바이페닐-4-카르복실산 및 디페닐포스포릴 아자이드(diphenylphosphoryl azide: DPPA)와 반응시키면 커티어스 전위반응(Curtius rearrangement)에 의해 화학식 4의 우레아 화합물이 생성된다.
상기 반응은 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응 용매로는 톨루엔, 자일렌, 벤젠 등이 사용될 수 있으며, 반응 온도는 상온 내지 100℃가 바람직하다.
제3단계 : 화학식 5의 카보디이미드 화합물의 합성
화학식 5의 카보디이미드 화합물은 화학식 4의 우레아 화합물을 탈수반응시켜 제조한다.
상기 탈수반응은 PPh3?Br2 또는 CBr4/Ph3P과 Et3N의 존재하에 수행한다.
반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등이 사용될 수 있으며, 반응 온도는 0 ℃가 바람직하다.
제4단계 : 화학식 7의 디히드로퀴나졸린 에스테르 화합물의 합성
화학식 5의 카보디이미드 화합물을 화학식 6의 디아민과 반응시키면 연속적인 친핵첨가 반응과 분자내 컨쥬게이트 첨가 반응을 통해 화학식 7의 디히드로퀴나졸린 에스테르 화합물이 생성된다.
반응 용매로는 톨루엔, 벤젠 등이 사용될 수 있으며, 반응 온도는 상온이 바람직하다.
제5단계 : 화학식 1의 디히드로퀴나졸린 유도체의 합성
화학식 1의 디히드로퀴나졸린 유도체는 화학식 7의 디히드로퀴나졸린 에스테르 화합물을 벤질아민과 반응시켜 제조한다.
상기 반응은 1,5,7-트리아자바이시클로[4.4.0]데크-5-엔(1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene: TBD)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 상온 내지 60℃가 바람직하다.
다른 한편으로, 본 발명은 상기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체의 제조를 위한 신규한 중간체인 하기 화학식 6의 디아민에 관한 것이다.
[화학식 6]
Figure pat00011
상기 화학식 6의 디아민은 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00012
상기 화학식 8의 1,5-디아미노펜탄을 2 당량의 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시킨 후 환원시켜 두 개의 말단기에 각각 메틸기가 도입된 상기 화학식 9의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 9의 화합물을 1.5 당량의 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 상기 화학식 10의 화합물을 수득한 다음, 상기 화학식 10의 화합물을 환원시켜 상기 화학식 6의 디아민을 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 LiAlH4을 이용하는 것이 바람직하며, 상기 화학식 9의 화합물과 디-t-부틸 디카보네이트의 반응은 HCl의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체를 공지된 방법 보다 짧은 공정에 의해 고수율로 제조할 수 있다. 아울러 본 발명의 제조방법은 고가의 시약을 사용하지 않고 공정 시간이 획기적으로 단축되어 경제적이고 대량생산에 적합하다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 메틸 2-아미노신나메이트 (3)의 합성
CH3OH (100mL)에 녹인 2-니트로신나믹엑시드 (2) (3.00 g, 15.53 mmol) 용액에 상온에서 95% H2SO4 (0.25 mL, 4.66 mmol)를 적가하고, 12시간 동안 (overnight) 환류하며 반응시킨 후 상온에서 냉각시켰다. 포화된 NaHCO3 수용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하여 노란색 고체인 메틸 2-니트로신나메이트 3.21 g (99%)을 얻었다.
수득한 메틸 2-니트로신나메이트 (3.21 g, 15.53 mmol)을 EtOAc (100 mL)에 녹이고 SnCl2?2H2O (17.52 g, 77.65 mmol)를 상온에서 가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 NaHCO3를 넣고 셀라이트 (celite)로 여과하였다. 물층을 EtOAc로 추출하고 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거하여 노란색 고체인 표제 화합물을 2.70 g (98%) 얻었다.
Mp 67 oC;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d,J = 15.9 Hz, 1H, -C-CH=CH-), 7.44-6.76 (m, 4H, aromatic), 6.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H, -C-CH=CH-), 3.83 (s,3H,-OCH 3);
13CNMR (100 MHz,CDCl3) δ 167.7, 145.6, 140.3, 131.3, 128.1, 119.8, 118.9, 117.7, 116.8, 51.7.
실시예 2: 메틸 3-[2-(3-바이페닐우레이도)페닐]아크릴레이트 (4)의 합성
무수 톨루엔 (100 mL)에 녹인 바이페닐-4-카르복실산 (5.00 g, 23.96 mmol) 용액에 Et3N (6.66 mL, 47.93 mmol)과 디페닐포스포릴 아자이드 (DPPA, 10.36 ml, 47.93 mmol)를 아르곤 기체하에서 넣었다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고 다시 100 oC에서 3시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 실시예 1에서 수득한 화합물 (3) (4.25 g, 23.96 mmol)를 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 제거하고, 고체 잔여물을 CH3OH로 세척하여 흰색 고체인 표제 화합물을 7.14 g (80%) 얻었다.
Mp 189 oC;
1H NMR (400 MHz, acetone-d 6) δ 8.54 (s, 1H, -NH-CO-), 8.08 (s, 1H, -NH-CO-), 7.95-7.17 (m, 13H, aromatic), 7.96 (d, 1H, J = 16 Hz, -C-CH=CH-), 6.52 (d, 1H,J = 16Hz, -CH=CH-CO-), 3.77(s,3H,-OCH 3);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.9, 152.1, 140.4, 139.5, 137.9, 137.0, 128.9, 128.5, 127.8, 127.4, 127.0, 126.6, 125.6, 121.4, 120.9, 113.8, 59.0, 51.4.
실시예 3: 메틸 3-[2-(3-바이페닐이미노메틸렌아미노)페닐]아크릴레이트 (5)의 합성
실시예 2에서 수득한 화합물 (4) (5.00 g, 13.43 mmol)와 Et3N (5.62 mL, 40.28 mmol)를 CH2Cl2 (100 mL)에 녹인 용액에 디브로모트리페닐포스포란 (8.50 g, 20.14 mmol)를 0 ℃에서 첨가한 후 같은 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 넣고 CH2Cl2로 추출한 후 무수 MgSO4로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 얻은 고체를 CH3OH로 세척하여 표제 화합물을 3.65 g (77%) 얻었다.
Mp 105-106 oC;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H, J = 16 Hz,-C-CH=CH-), 7.61-7.17 (m, 1 3H, aromatic), 6.53 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=CH-CO-), 3.82(s, 3H-OCH 3);
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 167.4, 140.3, 140.2, 138.8, 138.1, 136.9, 131.1, 128.9, 128.7, 128.2, 127.8, 127.5, 127.4, 126.9, 12.8, 125.8, 124.7, 119.3, 51.8.
실시예 4: N,N-디메틸-N'-메틸펜탄-1,5-디아민 (6)의 합성
1,5-디아미노페탄 (8) (3.0 g, 29.4 mmol)을 건조 THF (100 mL)에 녹인 후, 디-t-부틸 디카보네이트 (12.8 g, 58.7 mmol)를 건조 THF에 녹여 적가한 다음, 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 그런 다음, LiA1H4 (8.9 g, 0.23 mol)를 얼음용기 존재하에서 천천히 넣었다. LiA1H4를 모두 넣은 후, 12시간 동안 환류하였다. 12시간 후에 얼음용기 존재하에서 과량의 LiA1H4를 10 mL의 물로 천천히 파괴하였다. 그런 다음, 15% NaOH 수용액 10 mL를 넣고, 다시 30 mL의 물을 넣은 후 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 여과한 후 여액을 감압하여 화합물 (9) (2.0 g, 60%)를 얻었다.
정제하지 않은 화합물 (9) (2.0 g, 15.4 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 녹인 후, 3N 염산 (5.2 mL)을 천천히 적가하고 30분간 교반하였다. 그런 다음, 1.5 당량의 디-t-부틸 디카보네이트 (5.0 g, 23.1 mmol)을 천천히 적가하였다. 1시간 동안 반응시킨 후, 반응이 종료되면 감압조건에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에서 에테르/물을 이용하여 물층으로 생성물을 추출하였다. 얻은 물층을 NaOH로 염기화시킨 후에 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 농축하여 화합물 (10) (1.88 g, 53%)을 얻었다.
화합물 (10) (1.88 g, 8.12 mmol)을 건조 THF에 녹인 후에, 얼음용기 존재하에서 4 당량의 LiA1H4 (1.24 g, 32.7 mmol)를 천천히 넣었다. LiA1H4를 모두 넣은 후 12시간 동안 환류하였다. 12시간 후에 얼음용기 존재하에서 과량의 LiA1H4를 1 mL의 물로 천천히 파괴하였다. 그런 다음, 15% NaOH 수용액 1 mL를 넣고, 다시 5 mL의 물을 넣은 후 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 여과한 후 여액을 감압하여 표제 화합물을 351 mg (30%) 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H, -CH₂-CH₂-NH-CH₃), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H, (CH₃)₂-N-CH₂-CH₂-), 2.65 (s, 3H, -NH-CH₃), 2.55 (s, 6H, (CH₃)₂-N-), 1.41-1.32 (m, 6H, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-).
실시예 5: 3-바이페닐-4-일-2-[(5-N,N-디메틸아미노펜틸)-N'-메틸아미노]-4-메톡시카보닐메틸-3,4-디히드로퀴나졸린 (7)의 합성
실시예 3에서 수득한 화합물 (5) (0.53 g, 1.48 mmol)를 톨루엔 (20 mL)에 녹인 용액에 상온에서 실시예 4에서 수득한 N,N-디메틸-N'-메틸펜탄-1,5-디아민 (6) (0.88 g, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N NaOH로 염기화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/n-헥산/CH2Cl2=1:2:1)로 분리하여 표제 화합물을 0.74 g (99%) 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.50-6.88 (13H, m, Ph), 5.11 (1H, dd, J = 10.4 and 4.8 Hz, COCH2CH), 3.76 (1H, s, CH 3 -O), 3.50-3.20 (2H, m, CH3N-CH 2 ), 2.88-2.81 (4H,CH 3 -N and COCH), 2.52 (1H, dd, J = 15.6 and 4.8 Hz, COCH), 2.30-2.29 (2H, m, -NCH 2 ), 2.26 (6H, s, 2×N-CH 3 ), 1.65-1.35 (4H, m, 2×CH 2 -), 1.25-1.10 (2H, m, CH 2 -).
실시예 6: 4-(N-벤질아세트아미노)-3-(바이페닐-4-일)-2-N‘-(5-N“,N”-디메틸아미노펜틸)-N-메틸-아미노-3,4-디히드로퀴나졸린 (1)의 합성
실시예 5에서 수득한 화합물 (7) (0.5 g, 0.77 mmol)과 벤질아민 (0.2 mL, 1.84 mmol) 및 1,5,7-트리아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔 (TBD, 0.03 g, 0.23 mmol)의 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반한 후 감압하에 용매를 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH=100:9:1)를 이용하여 분리하여 표제 화합물을 0.38 g (89%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-6.98 (18H, m, Ph), 5.32 (1H, dd,J = 9.1 and 4.6 Hz, COCH2CH), 4.50 (2H, d,J = 5.8 Hz, PhCH 2-), 3.50-3.20 (2H, m, CH3N-CH 2), 2.71-2.33 (4H, CH 3-N and COCH), 2.44 (1H, dd, J = 14.5 and 5.2 Hz,COCH), 2.30-2.29 (2H, m, -NCH 2), 2.21(6H, s, 2C NCH 3), 1.65-1.35 (4H, m, 2xCH 2), 1.25-1.10 (2H, m, CH 2);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.1, 153.9, 145.3, 143.8, 140.4, 138.4, 136.7, 128.8, 128.6, 128.1, 128.0, 127.8, 127.4, 127.1, 127.0, 126.2, 125.1, 122.8, 122.4, 122.2, 61.2, 59.7, 49.5, 45.2, 43.8, 41.8, 35.3, 27.1, 27.0, 24.7;
MS (FAB+), m/z (relative intensity,%) 596.7 ([M+Na]+,100), 574.7([M+H]+,30);
MS (FAB-), m/z (relative intensity,%) 572.7 ([M-H]+,100);
HRMS (FAB+) calcd for C37H44N5O: [M+H]+=574.3546, found=574.3516.

Claims (10)

  1. (i) 하기 화학식 2의 2-니트로신나믹엑시드를 메탄올과 에스테르화 반응시킨 다음, 니트로기를 환원 반응시켜 하기 화학식 3의 메틸 2-아미노신나메이트를 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 3의 메틸 2-아미노신나메이트를 바이페닐-4-카르복실산 및 디페닐포스포릴 아자이드와 반응시켜 하기 화학식 4의 우레아 화합물을 수득하는 단계;
    (iii) 하기 화학식 4의 우레아 화합물을 탈수반응시켜 하기 화학식 5의 카보디이미드 화합물을 수득하는 단계;
    (iv) 하기 화학식 5의 카보디이미드 화합물을 하기 화학식 6의 디아민과 반응시켜 하기 화학식 7의 디히드로퀴나졸린 에스테르 화합물을 수득하는 단계; 및
    (v) 하기 화학식 7의 디히드로퀴나졸린 에스테르 화합물을 벤질아민과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00013

    [화학식 3]
    Figure pat00014

    [화학식 4]
    Figure pat00015

    [화학식 5]
    Figure pat00016

    [화학식 6]
    Figure pat00017

    [화학식 7]
    Figure pat00018

    [화학식 1]
    Figure pat00019
  2. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 에스테르화 반응이 산 촉매의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 산 촉매가 황산, 염산 또는 질산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 환원 반응이 SnCl2˙2H2O를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (ii)의 반응이 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 염기가 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (iii)의 탈수반응이 PPh3?Br2 또는 CBr4/Ph3P과 Et3N의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 (iv)의 반응이 1,5,7-트리아자바이시클로[4.4.0]데크-5-엔의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 하기 화학식 6의 디아민:
    [화학식 6]
    Figure pat00020
  10. (iv) 하기 화학식 5의 카보디이미드 화합물을 하기 화학식 6의 디아민과 반응시켜 하기 화학식 7의 디히드로퀴나졸린 에스테르 화합물을 수득하는 단계; 및
    (v) 하기 화학식 7의 디히드로퀴나졸린 에스테르 화합물을 벤질아민과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure pat00021

    [화학식 6]
    Figure pat00022

    [화학식 7]
    Figure pat00023

    [화학식 1]
    Figure pat00024
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