KR20120081637A - 살리노스포르아미드 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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윌리엄 에이치. 페니컬
폴 알. 젠센
트레이시 제이. 민서
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 발명은 해양 방선균류 균주인 CNB392 및 CNB476의 소정 발효 산물이 과다증식성 포유류 세포의 효과적인 억제제라는 발견에 기초한다. CNB392 및 CNB476 균주는 마이크로모노스포라세아에(Micromonosporaceae) 과에 속하며, 살리노스포라(Salinospora)라는 속 명칭이 이 진정한 해양생물 분류군에 대하여 제안되었다. 이 균주에 의해 생산되는 반응 산물은 살리노스포르아미드로 분류되며 진균류에 비하여 그의 낮은 분자량, 낮은 IC50 값, 높은 약학적 효능, 및 암세포에 대한 선택성으로 인하여 신생물성 질환의 치료에 있어서 특히 유리하다.

Description

살리노스포르아미드 및 그의 사용 방법{SALINOSPORAMIDES AND METHODS FOR USE THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2004년 4월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/838,157호, 및 2003년 6월 20일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/600,854호를 우선권으로 주장하는데, 상기 특허 출원 둘 모두는 발명의 명칭이 "살리노스포르아미드 및 그의 사용 방법"이다.
지원금에 대한 정보
본 발명은 부분적으로 지원금 제CA44848번 하에 미국 국립 보건원, 국립 암 연구소에 의해 수여되는 정부 지원으로 행해졌다. 미국 정부는 본 발명에 있어서 소정 권리를 가질 수 있다.
발명의 배경
본 발명은 일반적으로 항신생물제(anti-neoplastic agent), 더 특별하게는 살리노스포르아미드 및 그의 항신생물제로서의 용도에 관한 것이다.
세포 성장이 정상적인 조절을 받지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 신생물성 질환(neoplastic disease)은 인간에 있어서 주요 사망 원인이다. 화학요법에 있어서의 임상 경험에 의하면 새로우며 보다 효과적인 세포독성 약물이 이러한 질환의 치료에 바람직한 것으로 증명되었다. 실로, 다른 부위로 전이되는 새로운 신생물 및 암세포 유형의 확인, 및 일차적이거나 보조적인 의학적 암 치료법으로서의 항암 치료 프로토콜의 유효성으로 인하여 항신생물제의 사용이 증가되었다.
항신생물제는 세포 독성을 갖기 때문에(세포에 대하여 유독함) 이들은 종양 세포의 성장을 방해할 뿐만 아니라 정상 세포의 성장도 방해한다. 항신생물제는 종양 세포의 급속한 성장 때문에 정상 세포보다는 종양 세포에 대한 효과가 더 크다. 따라서 항신생물제에 의해 영향을 받는 정상 조직 세포는 급속하게 분열하는 세포, 예를 들어 골수(낮은 혈액 카운트에서 알게 됨), 모낭(모발 손실로 알게 됨) 및 GI 점막 상피(오심, 구토, 식욕 상실, 설사의 원인이 됨)이다. 일반적으로 항신생물제는 인간에 있어서 사용되는 모든 약물류 중 가장 낮은 치료 지수를 가지며, 따라서 유의한, 그리고 잠재적으로는 생명을 위협하는 독성을 생성한다. 일반적으로 사용되는 소정 항신생물제는 특정 조직에 대하여 특유한 급성 독성을 가진다. 예를 들어 빈카(vinca) 알칼로이드는 신경 조직에 대하여 유의한 독성을 보유하며, 반면 아드리아마이신은 심장 조직에 대하여 특정 독성을 가지고 블레오마이신은 폐 조직에 대하여 그러하다.
따라서 과다증식성 세포의 증식의 억제에 있어서 유효하면서도 현재의 항신생물제에서 발견되는 IC50 값보다는 낮은 IC50 값을 나타내며 그럼으로써 잠재적으로 심각한 부작용이 두드러지게 감소된 항신생물제에 대한 계속적인 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 해양 방선균류(actinomycete) 균주인 CNB392 및 CNB476의 소정 발효 산물이 과다증식성 포유류 세포의 효과적인 억제제라는 발견에 기초한다. CNB392 및 CNB476 균주는 마이크로모노스포라세아에(Micromonosporaceae) 과에 속하며, 살리노스포라(Salinospora)라는 속 명칭이 이 진정한 해양생물 분류군에 대하여 제안되었다. 이 균주에 의해 생산되는 반응 산물은 살리노스포르아미드로 분류되며 진균류에 비하여 그의 낮은 분자량, 낮은 IC50 값, 높은 약학적 효능, 및 암세포에 대한 선택성으로 인하여 신생물성 질환의 치료에 있어서 특히 유리하다.
본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식 중,
R1 내지 R3은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 티오알킬, 치환 티오알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미도, 카르복실, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르바메이트, 설포닐, 설폰아미드 또는 설푸릴이며;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬 또는 치환 시클로알킬이며;
E1 내지 E4는 각각 독립적으로 -O, -NR5 또는 -S이고, 여기서, R5는 -H 또는 C1-C6 알킬이며;
x는 0 내지 8이다.
본 발명의 추가의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pat00002
상기 식 중,
R1 내지 R3은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 티오알킬, 치환 티오알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미도, 카르복실, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르바메이트, 설포닐, 설폰아미드 또는 설푸릴이며;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬 또는 치환 시클로알킬이며;
E1 내지 E4는 각각 독립적으로 -O, -NR5 또는 -S이고, 여기서, R5는 -H 또는 C1-C6 알킬이며;
x는 0 내지 8이다.
본 발명의 다른 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물이 제공된다:
[화학식 III]
Figure pat00003
상기 식 중,
R1 내지 R3은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 티오알킬, 치환 티오알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미도, 카르복실, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르바메이트, 설포닐, 설폰아미드 또는 설푸릴이며;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬 또는 치환 시클로알킬이며;
E1 내지 E4는 각각 독립적으로 -O, -NR5 또는 -S이고, 여기서, R5는 -H 또는 C1-C6 알킬이며;
x는 O 내지 8이다.
본 발명의 또다른 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물이 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pat00004
본 발명의 추가의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 화합물이 제공된다:
[화학식 V]
Figure pat00005
본 발명의 추가의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 VI를 갖는 화합물이 제공된다:
[화학식 VI]
Figure pat00006
다른 실시 형태에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 중 하나 이상의 화학식 I-VI의 화합물을 함유하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 실시 형태에 있어서, 포장재 및 포장재 내에 담긴 약학 조성물을 포함하는 제조 물품로서, 포장재는 약학 조성물이 세포 증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다는 것을 나타내는 라벨을 포함하며, 약학 조성물은 하나 이상의 화학식 I-VI의 화합물을 함유하는 제조 물품이 제공된다.
또다른 실시 형태에 있어서, 포유류의 세포 증식성 질환의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 예를 들어 치료적 유효량의 화학식 I-VI의 화합물을 그를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
추가의 실시 형태에 있어서, 과다증식성 포유류 세포의 증식을 억제하는 능력을 갖는 화학식 I-VI의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 이러한 방법은 예를 들어 살리노스포라(Salinospora) 종 균주 CNB392(ATCC # ) 또는 CNB476(ATCC PTA-5275)의 배양물을 배양하고 이 배양물로부터 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 단리함으로써 수행될 수 있다.
도 1은 본 발명의 예시적 화합물인 살리노스포르아미드 A의 화학 구조를 상대적인 입체화학적 특성(stereochemistry)과 함께 도시한다.
도 2는 "살리노스포라"의 계통 발생을 설명하는 계통수를 도시한다.
도 3은 여러 인간 암에 대한 요법에 있어서 항신생물제인 에토포시드(Etoposide)의 화학 구조를 도시한다.
도 4는 살리노스포르아미드 A 및 에토포시드의 세포독성 활성 및 용량 응답 곡선을 비교하고 있다.
도 5는 살리노스포르아미드 A의 단리에 사용되는 예시적 분리 방법을 도시하는 블록도이다.
도 6-14는 살리노스포르아미드 A의 구조의 해명에 사용되는 NMR, IR 및 UV 분광게 데이타를 도시한다.
도 15는 CNB392 및 CNB476이 그의 16S rDNA 내에 보유하는 특징적인(signature) 뉴클레오티드를 도시하는데, 이것에 의해 이 균주들이 마이크로모노스포라세아에 과의 모든 다른 과 구성원으로부터 계통적으로 구별된다.
도 16은 본 발명의 예시적 화합물인 살리노스포르아미드 A의 화학 구조(화학식 V)를 절대적인 입체 화학적 특성과 함께 도시한다.
도 17은 살리노스포르아미드 A의 최종 X-선 구조의 ORTEP 플롯을 도시하고 있는데, 절대적인 입체 화학적 특성이 도시되어 있다.
일 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
화학식 I
Figure pat00007
상기 식 중,
R1 내지 R3은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 티오알킬, 치환 티오알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미도, 카르복실, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르바메이트, 설포닐, 설폰아미드 또는 설푸릴이며;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬 또는 치환 시클로알킬이며;
E1 내지 E4는 각각 독립적으로 -O, -NR5 또는 -S이고, 여기서, R5는 -H 또는 C1-C6 알킬이며;
x는 0 내지 8이다.
본 발명의 추가의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 II
Figure pat00008
상기 식 중,
R1 내지 R3은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 티오알킬, 치환 티오알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미도, 카르복실, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르바메이트, 설포닐, 설폰아미드 또는 설푸릴이며;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬 또는 치환 시클로알킬이며;
E1 내지 E4는 각각 독립적으로 -O, -NR5 또는 -S이고, 여기서, R5는 -H 또는 C1-C6 알킬이며;
x는 0 내지 8이다.
일 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 III
Figure pat00009
상기 식 중,
R1 내지 R3은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 티오알킬, 치환 티오알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미도, 카르복실, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르바메이트, 설포닐, 설폰아미드 또는 설푸릴이며;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬 또는 치환 시클로알킬이며;
E1 내지 E4는 각각 독립적으로 -O, -NR5 또는 -S이고, 여기서, R5는 -H 또는 C1-C6 알킬이며;
x는 O 내지 8이다.
본 발명의 또다른 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 IV
Figure pat00010
본 발명의 추가의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 V
Figure pat00011
본 발명의 추가의 실시 형태에 있어서, 하기 화학식 VI를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 VI
Figure pat00012
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등을 포함하여 탄소 원자수 1 내지 약 12의 직쇄 또는 분지쇄의 일가 탄화수소 기를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치환 알킬"은 히드록시, 알콕시, 메르캅토, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르복실, 설포닐, 설폰아미드, 설퍼릴 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 더 갖는 알킬기를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "저급 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 약 6의 알킬기를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 탄소 원자수가 약 2 내지 최대 12 범위인 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 나타내며, "치환 알케닐"은 상기에 나타낸 하나 이상의 치환체를 더 갖는 알케닐기를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 탄소 원자수가 약 2 내지 최대 12 범위인 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 나타내며, "치환 알키닐"은 상기에 나타낸 하나 이상의 치환체를 더 갖는 알키닐기를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아릴"은 탄소 원자수가 6 내지 최대 14 범위인 방향족 기를 나타내며, "치환 아릴"은 상기에 나타낸 하나 이상의 치환체를 더 갖는 아릴기를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어 N, O, S 등)를 포함하며 탄소 원자수가 3 내지 최대 14 범위인 방향족 고리를 나타내며, "치환 헤테로아릴"은 상기에 나타낸 하나 이상의 치환체를 더 갖는 헤테로아릴기를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 -O-알킬- 부분을 나타내는데, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있으며, "치환 알콕시"는 상기에 나타낸 하나 이상의 치환체를 더 갖는 알콕실기를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "티오알킬"은 -S-알킬- 부분을 나타내는데, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있으며, "치환 티오알킬"은 상기에 나타낸 하나 이상의 치환체를 더 갖는 티오알킬기를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"은 탄소 원자수 약 3 내지 최대 8 범위의 고리 함유 알킬기를 나타내며, "치환 시클로알킬"은 상기에 나타낸 하나 이상의 치환체를 더 갖는 시클로알킬기를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로시클릭"은 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어 N, O, S 등)를 포함하며, 탄소 원자수가 3 내지 최대 14 범위인 시클릭(즉, 고리 함유) 기를 나타내며, "치환 헤테로시클릭"은 상기에 나타낸 하나 이상의 치환체를 더 갖는 헤테로시클릭기를 나타낸다.
소정 실시 형태에 있어서, E1, E3 및 E4가 -O이며 E2가 -NH인 화학식 I-III의 화합물이 제공된다.
소정 실시 형태에 있어서, R1 및 R2가 -H, 알킬 또는 치환 알킬이며, R3이 히드록시 또는 알콕시인 화학식 I-III의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에 있어서, R1은 치환 알킬이다. 사용에 고려되는 예시적 치환 알킬은 할로겐화 알킬, 예를 들어 염소화 알킬을 포함한다.
본 발명의 화합물은 천연 또는 염 형태로 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비독성 염은 무기 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 또는 수산화제2철, 및 유기 염기, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노-에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도될 수 있는 염기 부가염(자유 카르복실 또는 기타 음이온기로 형성됨)을 포함한다. 이러한 염은 또한 임의의 자유 양이온기와의 산 부가염으로 형성될 수 있으며 일반적으로 무기 산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등으로 형성시킨다. 본 발명의 염은 아미노기의 양성자화에 의해 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등으로 형성시키는 아민 염을 포함한다. 본 발명의 염은 또한 아미노기의 양성자화에 의해 적합한 유기산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산, 아세트산 등으로 형성시킨 아민 염을 포함한다. 본 발명의 실행에 있어서 사용에 고려되는 추가의 부형제로는 당업계의 숙련자에게 입수가능한 것, 예를 들어 문헌[United States Pharmacopeia Vol. XXII and National Formulary Vol. XVII, U. S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD(1989)]에서 발견되는 것이 있는데, 상기 문헌의 관련 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있으며, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체 이성질체로 나타난다. "입체 이성질체"라는 용어는 분자 중의 상이한 기가 공간 상에서 배향되는 방식에서만 서로와 다른 화학 화합물을 나타낸다. 입체 이성질체는 다른 것과 동일한 분자량, 화학 조성, 및 구성을 가지지만 원자는 상이하게 그룹화(grouped)되어 있다. 즉, 소정의 동일한 화학 부분은 공간 상에서 상이한 배향으로 존재하며, 따라서 순수할 경우 편광 평면을 회전하는 능력을 가진다. 그러나 일부 순수 입체 이성질체는 너무도 근소하여 현재의 기기의 사용으로는 검출할 수 없는 광 회전을 가질 수 있다. 본 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함된다.
각각의 입체 발생(stereogenic) 탄소는 R 또는 S 배위의 것일 수 있다. 본 출원에 예시되어 있는 특정 화합물이 특정 배위로 도시될 수 있지만, 임의의 주어진 키랄 중심에서 어느 하나의 반대의 입체 화학적 특성을 갖는 화합물 또는 그의 혼합물도 고려된다. 키랄 중심이 본 발명의 유도체에서 발견될 경우 본 발명은 모든 가능한 입체 이성질체를 포함하는 것임을 알아야 한다. "광학적 순수 화합물" 또는 "광학적 순수 이성질체"라는 용어는 화합물의 배위와는 상관없이 키랄 화합물의 단일 입체 이성질체를 나타낸다.
예시적인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 이하에 예시한다:
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살리노스포르아미드 A는 합성 유도체를 생성하도록 화학적으로 개질될 수 있는 다양한 작용기(락톤, 알킬할라이드, 아미드, 히드록시드)를 갖는 분자 구조를 나타낸다. 따라서 예시적인 본 발명의 화합물인 살리노스포르아미드 A는 합성 및 반합성 유도체의 개발에 있어서 우수한 선도(lead) 구조를 제공한다. 실로, 살리노스포르아미드 A를 유도체화하여 약물 동력학 및 약력학적 특성을 개선시킬 수 있는데, 이는 투여를 도우며 이 유도체의 항신생물제로서의 유용성을 증가시킨다. 본 발명의 살리노스포르아미드 화합물을 화학적으로 개질시켜 본 발명의 범주 이내인 추가의 화합물을 제조하는 절차는 당업계의 숙련자라면 알 수 있다.
살리노스포르아미드 A는 HTC-116 세포 분석에서 인간 결장암 세포에 대하여 강력한 세포독성 활성을 나타낸다. 11 ng/ml의 IC50은 다수의 암의 치료에 사용되는 항암제인 에토포시드의 활성(도 3 참조, IC50: 828 ng/ml)을 거의 2배의 크기로 능가한다(도 4 참조). 이러한 높은 활성에 의해 본 발명의 살리노스포르아미드는 다양한 인간 암의 치료, 특히 치료법이 전혀 존재하지 않는 서서히 성장하는 굴절성 암의 치료에 사용하기에 우수한 후보가 된다. 살리노스포르아미드 A는 포유류 세포의 억제에 특이적이며 칸디다 알비칸스(Candida albicans)(IC50: 250 ㎍/ml)에 대한 항진균 활성을 거의 나타내지 않고 항균 활성은 전혀 나타내지 않는다(스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium). 살리노스포르아미드 A의 IC50은 현재 사용 중이거나 임상 시험 중인 가장 강력한 화학요법제보다 훨씬 더 낮다.
살리노스포르아미드 A는 해양 방선균류 균주인 CNB392 및 CNB476의 발효 산물이다. 이 균주들은 악티노마이세탈레스(Actinomycetales) 목의 구성원인데, 이는 높은 G + C의 그램 양성균이다. CNB392 및 CNB476의 신규성은 속 수준에서의 것이다. 본 명세서에 나타낸 본 발명의 화합물은 소정 "살리노스포라(Salinospora)" 종에 의해 생성된다. 일부 실시 형태에 있어서 본 발명의 화합물은 "살리노스포라" 종 균주인 CNB392 및 CNB476에 의해 생산된다. 이를 위하여, 특허 절차 목적을 위한 미생물 국제 기탁에 관한 부다페스트 조약(Budapest Treaty on the International Deposit of Microorganisms for the Purposes of Patent Procedure)에 따라 미국 20852 매릴랜드주 로크빌 파크론 드라이브 12301 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)의 Patent Culture Depository에 각각 ATCC 등록 번호 ______ 및 PTA -5275 하에 2003년 6월 20일자로 기탁되었다.
다른 유기체의 경우와 마찬가지로, "살리노스포라" 종의 특성은 변이되기 쉽다. 예를 들어 특성화된(specified) 균주의 재조합체, 변이체 또는 돌연변이체는 다양한 공지된 물리적 및 화학적 돌연변이 유도물, 예를 들어 자외선, X-선, 감마선, 및 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘을 이용한 처리로 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물을 생산하는 특성을 유지하는 특성화된 균주의 모든 천연 및 유도된 변이체, 돌연변이체 및 재조합체는 청구된 본 발명의 범주 이내라고 생각한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 박테리아 발효에 의해 제조될 수 있는데, 이는 본 화합물을 약학적 약물 개발 및 임상 시험용으로 충분한 양으로 생성한다. 일부 실시 형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 A1Bfe+C 또는 CKA-액체 배지에서 방선균류 균주 CNB392 및 CNB476의 발효에 의해 제조된다. 배양물의 성장 및 발달에 필요한 필수 미량 원소도 배양 배지에 함유되어야 한다. 이러한 미량 원소는 일반적으로 유기체의 성장 요건을 충족시키기에 충분한 양으로 배지의 다른 구성물 중의 불순물로 나타난다. 거품 발생(foaming)이 문제가 될 경우 소량(즉, 0.2 ml/L)의 소포제, 예를 들어 폴리프로필렌 글리콜(분자량: 약 2000)을 대규모 배양 배지에 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 유기 대사 산물은 앰버라이트(amberlite) XAD-16 수지 상으로의 흡착으로 단리된다. 예를 들어 살리노스포르아미드 A는 1:1의 메탄올:디클로로메탄을 이용한 XAD-16 수지의 용출로 단리되는데, 이는 배양물 1 l 당 약 105 mg의 조 추출물을 생성한다. 이어서 살리노스포르아미드 A를 역상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 역상 HPLC 및 정상 상 HPLC로 조 추출물로부터 단리하는데, 이것에 의해 6.7 mg의 살리노스포르아미드 A가 생성된다. 도 5에는 본 발명의 화합물의 단리 및 분리 프로토콜을 약술하는 블록도가 도시되어 있다.
도 6-14에 도시되어 있는 바와 같이, 살리노스포르아미드 A의 구조는 다양한 NMR 기술, 질량 분광법, IR 및 UV 분광법으로 밝혔다.
살리노스포르아미드 A의 절대 구조, 및 살리노스포르아미드 A의 전체 구조의 확인은 단일 결정 X-선 회절 분석법으로 달성하였다(실시예 3 참조).
본 발명은 또한 포장재 및 포장재 내에 담긴 약학 조성물을 포함하는 제조 물품을 제공하는데, 포장재는 약학 조성물이 질환의 치료에 사용될 수 있다는 것을 나타내는 라벨을 포함하며, 약학 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 함유한다. 따라서 일 태양에 있어서 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하는데, 본 화합물은 세포 증식성 질환의 치료에 유효한 농도로 존재한다. 이 농도는 예를 들어 생체내 동물 분석법으로 결정되는 바와 같이 또는 표준 치료 양생법에 따라 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 제조 물품의 성분으로 이용되는 약학 조성물은 고체, 용액, 에멀젼, 분산액, 미셸, 리포좀 등의 형태로 사용될 수 있으며, 여기서, 생성된 조성물은 활성 성분으로 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 장용 또는 비경구용으로 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물 형태로 함유한다. 본 발명의 제조 물품의 성분용으로 이용되는 화합물은 예를 들어 정제, 펠렛, 캡슐, 좌약제, 용액, 에멀젼, 현탁액 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 일반적으로 비독성인 약학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 고체, 반고체, 또는 액체 형태의, 제제의 제조에 사용하기에 적합한 글루코스, 락토스, 아라비아 고무, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 중쇄 길이의 트리글리세리드, 덱스트란, 및 기타 담체를 포함한다. 또한 보조제, 안정제, 증점제 및 착색제와 향료가 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하기되어 있는 다른 치료제를 함유할 수 있으며, 예를 들어 약학 제형 분야에 공지되어 있는 것과 같은 기술에 따라 원하는 투여 양식에 적절한 유형의 약학 첨가제(예를 들어 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 착향제 등) 뿐만 아니라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제도 이용함으로써 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구 투여에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐, 과립 또는 분말의 형태로; 설하 투여에 의해; 협측 투여에 의해; 비경구 투여에 의해, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내 또는 뇌조내 주사 또는 주입 기술(예를 들어 주사가능한 살균 수성 또는 비수성 용액 도는 현탁액)에 의해; 비강 투여에 의해, 예를 들어 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예를 들어 크림 또는 연고의 형태로; 또는 직장 투여에 의해, 예를 들어 좌약제의 형태로; 약학적으로 허용가능한 비독성 비히클 또는 희석제를 함유하는 단위 투여 제형으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 즉시 방출 또는 장기간 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 장기간 방출은 본 발명의 화합물을 함유하는 적합한 약학 조성물의 사용에 의해, 또는 특히 장기간 방출의 경우 피하 이식체 또는 삼투 펌프와 같은 장치의 사용에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 리포좀에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 포유류 세포를 포유류 세포의 증식을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 살리노스포르아미드 화합물과 접촉시킴으로써 포유류 세포의 증식을 억제하기 위한 화학식 I-VI의 본 발명의 살리노스포르아미드 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일 실시 형태는 과다증식성 포유류 세포의 증식을 억제하는 방법이다. 본 발명의 목적에 있어서 "과다증식성 포유류 세포"는 특징적인 성장 제한 사항, 예를 들어 프로그래밍된 세포 사멸(아폽토시스(apoptosis))에 처해지지 않은 포유류 세포이다. 추가의 바람직한 실시 형태는 포유류 세포가 인간인 경우이다. 본 발명은 또한 포유류 세포를 하나 이상의 본 발명의 살리노스포르아미드 화합물 및 하나 이상의 추가의 항신생물제와 접촉시키는 것을 제공한다.
다른 실시 형태에 있어서, 포유류 세포 증식성 질환의 치료 방법으로서, 이러한 것을 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 화학식 I-VI의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본 발명의 방법으로 효과적으로 치료될 수 있는 세포 증식성 질환은 신생물 형성을 특징으로 하는 질환을 포함한다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 항신생물제이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "신생물성(neoplastic)"은 비정상적인 성장체인 신생물과 관계되는데, 이러한 성장은 일반적인 성장 제한을 받지 않는 세포의 증식 때문에 일어난다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "항신생물제"는 세포의 신생물성 표현형을 억제, 제거, 지연 또는 역전시키는 임의의 화합물, 조성물, 혼합물, 공동 혼합물 또는 블렌드이다. 소정 실시 형태에 있어서, 신생물은 유방 신생물, 소세포 폐 신생물, 비소세포 폐 신생물, 결장직장 신생물, 백혈병, 흑색종, 췌장 선암종, 중추 신경계(CNS) 신생물, 난소 신생물, 전립선 신생물, 연조직 또는 뼈의 육종, 두경부 신생물, 갑상선 신생물 및 비호지킨병을 포함하는 위 신생물, 위장 신생물, 골수종, 방광 신생물, 신장 신생물, 갑상선 신생물 및 비호지킨병을 포함하는 신경 내분비 신생물 및 호지킨병 신생물로부터 선택된다. 일 실시 형태에 있어서 신생물은 결장직장 신생물이다.
화학요법, 수술, 방사선 요법, 생물학적 응답 변경제를 이용한 요법, 및 면역요법이 현재 암의 치료에 사용되고 있다. 각각의 요법의 양식은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있는 특정 지시 사항이 있으며 하나 또는 모두를 신생물성 세포의 총체적인 파괴를 달성하려는 시도에서 이용할 수 있다. 하나 이상의 본 발명의 살리노스포르아미드 화합물이 이용되는 화학요법이 본 발명에 의해 제공된다. 또한 본 발명의 살리노스포르아미드 화합물을 다른 항신생물제와 조합하여 이용하는 화학요법인 병용 화학요법도 본 발명에 의해 제공되는데 이는 병용 요법이 단일 항신생물제의 사용보다 일반적으로 더 효과적이기 때문이다. 따라서 본 발명의 추가의 태양은 하나 이상의 다른 항신생물제와 조합된 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 살리노스포르아미드 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 또한 생리학적으로 견딜수 있는(tolerable) 액체, 겔 또는 고체 담체, 희석제, 아쥬반트 및 부형제와 함께 제공될 수 있다. 이러한 담체, 희석제, 아쥬반트 및 부형제는 문헌[[United States Pharmacopeia Vol. XXII and National Formulary Vol XVII, U. S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Md. (1989)]에서 찾아볼 수도 있는데, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 추가의 치료 양식이 문헌[AHFS Drug Information, 1993 ed. by the American Hospital Formulary Service, pp. 522-660]에 제공되어 있는데, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 살리노스포르아미드 화합물과 조합되어 이용될 수 있는 항신생물제는 문헌[The Merck Index, 11th ed. Merck & Co., Inc. (1989) pp. Ther 16-17]에 제공되어 있는 것을 포함하는데, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명의 추가의 실시 형태에 있어서, 항신생물제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 시토신 아라비노사이드, 히드록시우레아, 및 2-클로로데옥시아데노신을 포함할 수 있지만 이로 한정되는 것은 아닌 항대사물질일 수 있다. 본 발명의 다른 실시 형태에 있어서, 고려되는 항신생물제로는 시클로포스파미드, 멜팔란, 부술판, 파라플라틴, 클로람부실, 및 질소 머스타드(nitrogen mustard)를 포함할 수 있지만 이로 한정되는 것은 아닌 알킬화제가 있다. 본 발명의 추가의 실시 형태에 있어서, 항신생물제는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔 및 에토포시드를 포함할 수 있지만 이로 한정되는 것은 아닌 식물 알칼로이드이다. 본 발명의 추가의 실시 형태에 있어서, 고려되는 항신생물제로는 독소루비신(아드리아마이신), 다우노루비신, 미노마이신 c 및 블레오마이신을 포함할 수 있지만 이로 한정되는 것은 아닌 항생제가 있다. 본 발명의 추가의 실시 형태에 있어서, 고려되는 항신생물제로는 칼루스테론, 디오모스타볼론, 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤, 타목시펜, 폴리에스트라디올 포스페이트, 메게스테롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드 및 트릴로탄을 포함할 수 있지만 이로 한정되는 것은 아닌 호르몬이 있다. 본 발명의 추가의 실시 형태에 있어서, 고려되는 항신생물제는 암사크린을 포함할 수 있지만 이로 한정되는 것은 아닌 L-아스파라기나제 또는 아미노아크리딘 유도체를 포함할 수 있지만 그로 한정되는 것은 아닌 효소를 포함한다. 추가의 항신생물제는 문헌[Skeel, Roland T., "Antineoplastic Drugs and Biologic Response Modifier: Classification, Use and Toxicity of Clinically Useful Agents, "Handbook of Cancer Chemotherapy(3rd ed. ), Little Brown & Co.(1991)]에 제공되어 있는 것을 포함하는데, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
영장류, 예를 들어 인간 외에도, 다양한 다른 포유류가 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들어 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 쥐 또는 기타 소(bovine), 양, 말, 개, 고양이, 설치류 또는 쥐과 종을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 포유류가 치료될 수 있다.
"치료적 유효량"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾으려는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 응답을 이끌어내는, 예를 들어 세포 증식성 질환의 효과/증상을 감소시키는 당 화합물의 양을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 것은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이어야 하며 그의 수용체(recipient)에 대하여 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
화합물의 "투여" 또는 화합물을 "투여하는"이라는 용어는 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 개체에게 제공한다는 것을 의미함을 알아야 한다. 본 발명의 화합물은 다른 치료제 또는 다른 항신생물제의 투여 이전, 이 투여와 동시에, 또는 이 투여 후에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약학 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있으며 약제학 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결부되게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로 약학 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분화 고체 담체 또는 이들 둘 모두와 균일하게, 그리고 친밀하게 결부되게 하고, 이어서 필요할 경우 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조한다. 본 약학 조성물에 있어서 목적 활성 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대하여 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 함유된다.
활성 성분을 함유하는 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로 존재할 수 있다.
경구 용도로 의도되는 조성물은 약학 조성물의 제조에 대한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며 이러한 조성물은 약학적으로 정밀하며(elegant) 맛이 좋은(palatable) 제제의 제공을 위하여 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제(agent)를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 비독성 부형제와의 혼합물 형태의 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 미코팅될 수 있거나 공지된 기술로 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 그럼으로써 장기간에 걸쳐 작용이 지속되게 할 수 있다. 예를 들어 시간 지체 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 이들은 또한 코팅되어 방출 조절을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 고령토와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 주어질 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물 형태의 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔쓰 고무 및 아라비아 고무이며; 분산 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도되는 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기에 나타낸 것과 같은 감미제, 및 착향제는 맛이 좋은 경구 제제의 제공을 위하여 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예를 들어 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와의 혼합물 형태의 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기에 언급한 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
시럽 및 엘릭스르가 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 진통제, 방부제 및 착향제와 착색제도 함유할 수 있다.
약학 조성물은 주사가능한 살균 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 상기에 언급한 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 주사가능한 살균 제제는 비경구용으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 살균 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중 용액으로 또한 존재할 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한 살균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 이용된다. 이 목적에 있어서 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 브랜드의 고정 오일이 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어 올레산이 주사가능한 물질의 제조에서 사용된다.
본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여용 좌약제의 형태로도 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 그러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소용에 있어서는 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 이용된다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 수의학적 용도, 예를 들어 가축용, 및 인간에 있어서의 임상 용도에 있어서 다른 치료제와 유사한 방식으로 포유류에게 투여될 수 있다. 일반적으로 치료 효능에 필요한 투여량은 사용 형태 및 투여 양식과, 개개의 숙주의 특수화된 요구 사항에 따라 달라진다. 보통, 투여량은 숙주 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1000 ㎍, 더 일반적으로는 0.01 내지 10 ㎍ 범위이다. 대안적으로는, 원하는 치료 효과가 수득될 때까지 이 범위 내의 투여량이 장기간에 걸쳐, 일반적으로 24시간을 초과하여 일정한 주입에 의해 투여될 수 있다. 그러나 임의의 특정 환자에 있어서 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며 이용되는 특정 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 종합적인 건강, 성별, 다이어트, 투여 양식 및 시간, 배설률, 약물 병용, 특정 병의 중증도, 및 요법을 받는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다는 것을 알 것이다.
이제 본 발명을 하기 비제한적 실시예를 참고로 하여 더욱 더 상세하게 설명할 것이다.
방법 및 재료
본 발명의 화합물은 Kontes Flex-컬럼(15 x 7 mm) 상에서의 단계적 구배를 이용하여 C18-고체상(Aldrich)에서의 RP-MPLC로 HPLC-정제하였다. 반예비 HPLC는 정상 상 컬럼 Si-Dynamas-60Å(250 x 5 mm) 또는 역상 컬럼 C18-Dynamax-60Å 상에서, 2 ml/분의 유량으로, 시차 굴절률 검출기 Waters R401을 이용하여 Waters 펌프 6000H가 있는 등용매 HPLC 시스템 상에서 수행하였다.
LC-MS- LC-MS 크로마토그래피는 Hewlett-Packard 시스템 시리즈 HP1100 상에서 DAD 및 MSD1100 검출로 수행하였다. 분리는 하기의 표준 구배를 이용하여 0.7 ml/분의 유량으로 역상 C18(Agilent Hypersil ODS 5 ㎛, 컬럼 치수: 4.6 x 100 mm) 상에서 성취하였다: 10% 아세토니트릴, 15분; 98% 아세토니트릴(Burdick & Jackson 고순도 용매). MS-검출은 정(positive)의 모드의 ESI, 3500 eV의 모세관 전압, 70 eV의 분산 전압(fragmentation voltage), m/z 100-1000의 질량 범위에서 행하였다. APCI-모드는 0.5 ml/분의 유량, 정의 검출, 3000 eV의 모세관 전압, 70 eV의 분산 전압에서 측정하였다.
NMR-NMR 스펙트럼은 1H 또는 2D NMR 스펙트럼에 대하여 역-모드를 갖는 Varian 300 MHz 장 구배 분광계 상에서 측정하였다. 13C 및 DEPT 스펙트럼은 브로드 밴드 기기인 Varian 400 MHz 상에서 측정하였다. 참고치는 내부 표준 테트라메틸실란(TMS, 0.00 ppm)에 대하여 설정한다.
MS-EI-저 해상능 MS-EI 스펙트럼은 구획 자기장 장치, 직접적인 주입 유입구가 있는 Hewlett-Packard 질량 분광계 상에서 20℃/분 내지 최대 320℃의 가열 속도로 수행하였다.
FTMS-MALDI-고해상능 MS 데이타는 IonSpec Ultima FT 질량 분광계 상에서 MALDI 작동 모드로 수득하였다.
IR-적외선 스펙트럼은 NaCl 윈도우를 이용하여 Perkin-Elmer FT 적외선 분광 광도계 상에서 측정하였다.
실시예 1
" 살리노스포라 " 종, 배양물 번호 CNB392 및 CNB476 의 단리 및 특성화
CNB392 및 CNB476은 마이크로모노스포라세아에 과의 모든 다른 구성원으로부터 이들 균주를 계통적으로 구별하는 16S rDNA 내의 특징적인 뉴클레오티드를 보유한다(도 15 참조). 이 특징적인 뉴클레오티드는 나트륨의 생리학적 성장 요건을 또한 갖는 이 분류군의 구성원에 있어서의 결정적인 마커인 것으로 결정되었다. 특징적인 뉴클레오티드는 2001년 1월 31일자의 리보좀 데이타베이스 프로젝트에서 모든 기존의 마이크로모노스포라세아에 구성원을 이용하여 이. 콜라이(E. coli) 위치 27-1492에 할당되었다. "살리노스포라" 클레이드에 있어서, 45개의 부분적으로 서열결정된 형태형(morphotype)은 207-468 위치로부터의 모든 특징적인 뉴클레오티드를 나타내었다. 거의 전체를 서열결정한 7종의 "살리노스포라" 단리체(도 2 참조)는 도 15에서의 특징체 모두를 나타내었다.
CNB392 및 CNB476 균주는 한천 상에서 밝은 주황색 내지 흑색의 콜로니를 형성하며 기생(aerial) 균사는 결여되어 있다. 짙은 갈색 및 밝은 황색의 확산성 색소가 세포 성장 단계에 따라 생성된다. 포자는 콜로니 표면을 검어지게 하며 영양(substrate) 균사체 상에서 태어난다. 생장(vegetative) 균사체는 미세하게 분지되며 단편화되지 않는다. 포자는 단일하게 또는 집단으로 생성된다. 포자낭과 포자 둘 모두의 운동성은 이 균주에 있어서 전혀 관찰되지 않았다. CNB392 A및 CNB476은 나트륨에 대한 진정한 성장 요건을 가지며 마이크로모노스포라세아에의 다른 속 구성원의 유지에 사용되는 전형적인 배지 상에서는 성장하지 않는다. CNB392 및 CNB476은 30℃에서 고체 배지 TCG 또는 M1 상에서 최적으로 성장하는 것으로 밝혀졌다.
TCG M1
3 g의 트립톤 10 g의 전분
5 g의 카시톤 4 g의 효모 추출물
4 g의 글루코스 2 g의 펩톤
18 g의 한천(선택 사항) 18 g의 한천(선택 사항)
1 l의 여과 해수 1 l의 여과 해수
발효
CNB392 및 CNB476을 진탕 A1Bfe+C 또는 CKA-액체 배지 1 l에서 35℃에서 9일 동안 배양한다. 4일 후 20 g의 앰버라이트 XAD-16 수지(Sigma, 비이온성의 중합체성 흡착제)를 첨가한다.
A1Bfe+C 10 g의 전분 CKA
4 g의 효모 추출물 5 g의 전분
2 g의 펩톤 4 ml의 수용성 물질(hydrosolubles)(50%)
1 g의 CaCO3 2 g의 멘헤이든 밀(menhaden meal)
5 ml의 KBr(수용액, 20 g/l) 2 g의 켈프(kelp) 분말
5 ml의 Fe2(S04)3 x 4 H20(8 g/l) 2 g의 키토산
1 l의 여과 해수 1 l의 여과 해수
추출
XAD-16 수지에 여과시키고 유기 추출물을 1 l의 에틸아세테이트, 이어서 1 l의 메탄올로 용출시킨다. 이어서 용출액을 에틸아세테이트 200 ml로 3회 추출한다. XAD 흡착물로부터의 조 추출물은 105 mg이다. 인간 결장암 세포 HCT-116에 대한 세포독성 분석에 의하면 IC50은 < 0.076 ㎍/ml이다.
CNB392 로부터의 살리노스포르아미드 A의 단리
조 추출물을 단계적 구배를 이용하여 C18 역상(RP)에서 플래쉬 크로마토그래피하였다(도 5). HCT-116 분석에 의하면 2개의 활성 분획, CNB392-5 및 CNB392-6이 생성되었다. 이어서 합한 활성 분획(51.7 mg, HCT116 < 0.076 ㎍/ml)을, 2 ml/분의 유량의 85% 메탄올을 용출제로 이용하고 굴절률 탐지법을 이용하여 등용매 RP-HPLC 상에서 크로마토그래피하였다. 활성 분획 CNB392-5/6(7.6 mg, HCT116 < 0.076 ㎍/ml)을, 2 ml/분의 에틸 아세테이트:이소옥탄(9:1)을 이용하여 실리카 겔 상에서 등용매 정상 상 HPLC 상에서 정제하였다. 살리노스포르아미드 A(도 1)를 1 l 당 6.7 mg의 수율(6.4%)로 무색의 비결정질 고체로 단리하였다. 실리카 겔 상에서의 TLC(9:1의 디클로로메탄:메탄올)에 의하면 rf = 0.6에서 살리노스포르아미드 A가 나타났고, 256 nm에서 UV 소광 또는 형광이 전혀 나타나지 않았으며, H2SO4/에탄올에서는 황색이 나타났고, 고딘(Godin) 시약(바닐린/H2SO4/HClO4)에서는 짙은 적갈색이 나타났다. 살리노스포르아미드 A는 CHCl3, 메탄올, 및 기타 극성 용매, 예를 들어 DMSO, 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등에 가용성이다.
1H NMR: (d5-피리딘, 300 MHz) 1.37/1.66 (2H, m, CH2), 1,.70.2.29 (2H, m, CH2), 1.91 (2H, 브로드, CH2), 2.07 (3H, s, CH3), 2.32/2.48 (2H, ddd, 3J = 7.0 Hz, CH2), 2.85(1H, 브로드, m, CH), 3.17 (1H, dd, 3J = 10 Hz, CH), 4.01/4.13 (2H, m, CH2), 4.25 (1H, d, 3J= 9.0 Hz, CH), 4.98 (1H, 브로드, OH), 5.88, (1H, ddd, 3J = 10 Hz, CH), 6.41 (1H, 브로드 d, 3J = 10 Hz, CH) 10.62 (1H, s, NH).
13C NMR/DEPT: (d5-피리딘, 400 MHz) 176.4 (COOR), 169.0 (CONH), 128.8 (=CH), 128.4 (=CH), 86.1 (Cq), 80.2 (Cq), 70.9 (CH), 46.2 (CH), 43.2 (CH2), 39.2 (CH), 29.0 (CH2), 26.5 (CH2), 25.3 (CH2), 21.7 (CH2), 20.0 (CH3)
LC-MS(ESI) tr= 10.0 분, 유량: 0.7 ml/분
m/z: (M+H)+ 314, (M+Na)+ 336; 단편: (M+H-CO2)+ 292, (M+H-C02-H20)+ 270, 252, 204. Cl 패턴: (M+H, 100%)+ 314, (M+H, 30 %)+ 316.
LC MS (APCI): tr=11.7 분, 유량: 0.5 ml/분
m/z: (M+H)+ 314, 단편: (M+H-CO2-H20)+ 270, 252, 232, 216, 160.
Cl 패턴: (M+H, 100%)+ 314, (M+H, 30 %)+ 316.
EI: m/z: 269, 251, 235, 217, 204, 188 (100%), 160, 152, 138, 126, 110, 81.
FTMS-MALDI: m/z: (M+H)+ 314.1144
FT-IR: (cm-1) 2920, 2344, s, 1819 m, 1702 s, 1255, 1085 s, 1020 s, 797 s.
분자식: C15H20ClN04
실시예 2
생활성 분석
살리노스포르아미드 A는 인간 결장암 세포에 대하여 강력한 활성을 나타내며 IC50은 0.011 ㎍/ml이다(도 4 참조). 항균 또는 항진균 활성에 대한 스크리닝에 의하면 유의한 활성이 전혀 나타나지 않았는데, 표 1을 참고한다.
분석
(㎍/ml)		 살리노스포르아미드 A의 IC50
HCT-116 0.011
칸디다 알비칸스 250
칸디다 알비칸스(암포테로신 B 내성) NSA*
스타필로코쿠스 아우레우스(메테실린 내성) NSA*
엔테로코쿠스 파에시움(바노바이신 내성) NSA*
*NSA = 유의한 활성 없음
실시예 3
절대적인 입체 화학적 특성의 결정
에틸 아세테이트/이소옥탄으로부터의 화학식 I의 화합물의 결정화에 의해 단일한 등축정계 결정이 생성되었는데, 이는 단사정계 P2(1)으로 회절되었다. 3009Å의 이례적인 높은 단위 셀 부피가 4개의 독립적인 분자에서 있었는데 여기서 상이한 배위 위치가 가요성 클로로에틸 치환체에 있어서 관찰되었다. 염소 치환체의 회절 이방성으로부터의 절대 구조의 할당에 의해 0.01의 플랙(Flack) 파라미터 및 0.03의 esd를 갖는 2R,3S,4R,5S,6S(도 16 및 17)로서의 살리노스포르아미드 A의 절대적 입체 화학적 특성이 해명되었다.
본 발명을 상기 실시예와 관련하여 기술하였지만, 변형 및 변화가 본 발명의 취지 및 범주 내에 포함된다는 것을 알 것이다. 따라서 본 발명은 하기 청구의 범위에 의해서만 한정된다.

Claims (33)

  1. 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 포유류의 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물로서:
    Figure pat00014

    고체 형태인 약학 조성물.
  2. 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 포유류의 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물로서:
    Figure pat00015

    살균된 주사가능한 용액 형태인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 살균된 주사가능한 용액이 수성 살균된 주사가능한 용액인 것인 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 수크로스를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항신생물제(anti-neoplastic agent)를 더 포함하는 약학 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포유류의 세포 증식성 질환이 신생물(neoplasm)의 형성을 특징으로 하고, 신생물이 췌장 선암종, 연조직의 육종, 뼈의 육종, 두부 신생물, 경부 신생물, 위장 신생물, 갑상선 신생물, 위 신생물, 골수종, 방광 신생물, 신경 내분비 신생물, 비호지킨병 신생물, 및 호지킨병 신생물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  7. 하기 화학식 V의 구조의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 굴절성 암을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 V
    Figure pat00016
  8. 제7항에 있어서, 굴절성 암은 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장암, 백혈병암, 흑색종암, 중추 신경계(CNS)암, 난소암, 전립선암, 신장암, 췌장 선암, 연조직 육종암, 뼈 육종암, 두부암, 경부암, 위장암, 갑상선암, 위암, 골수종암, 방광암, 신경 내분비암, 비호지킨병암 및 호지킨병암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 고체 형태인 약학 조성물.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 살균된 주사가능한 용액 형태인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 살균된 주사가능한 용액이 수성 살균된 주사가능한 용액인 것인 약학 조성물.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서, 고체 형태 또는 살균된 주사가능한 용액 형태인 조성물이고, 수크로스를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  13. 제7항 또는 제8항에 있어서, 고체 형태 또는 살균된 주사가능한 용액 형태인 조성물이고, 하나 이상의 추가의 항신생물제(anti-neoplastic agent)를 더 포함하는 약학 조성물.
  14. 하기 화학식 I의 단리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pat00017


    상기 식들 중,
    R1은 -H, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, 치환된 C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, 치환된 C1 -12 알키닐, C6 -14 아릴, 치환된 C6 -14 아릴, C3 -14 헤테로아릴, 치환된 C3 -14 헤테로아릴, C3 -14 헤테로시클릭, 치환된 C3 -14 헤테로시클릭, C3 -8 시클로알킬, 치환된 C3 -8 시클로알킬, C1 -12 알콕시, 치환된 C1 -12 알콕시, 티오C1 - 12알킬, 치환 티오C1- 12알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미도, 카르복실, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르바메이트, 설포닐, 설폰아미드 또는 설푸릴이며;
    R1이 치환된 C1 -12 알킬인 경우, C1 -12 알킬기는 C1 -12 알콕시, 머르캅토, C3 -8 시클로알킬, 치환된 C3 -8 시클로알킬, C3 -14 헤테로시클릭, 치환된 C3 -14 헤테로시클릭, C6-14 아릴, 치환된 C6 -14 아릴, C3 -14 헤테로아릴, 치환된 C3 -14 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르복실, 설포닐, 설폰아미드 또는 설푸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2는 -H, C1 -12 알킬, 치환된 C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, 치환된 C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, 치환된 C2 -12 알키닐, C6 -14 아릴, 치환된 C6 -14 아릴, C3 -14 헤테로아릴, 치환된 C3 -14 헤테로아릴, C3 -14 헤테로시클릭, 치환된 C3 -14 헤테로시클릭, C3 -8 시클로알킬, 치환된 C3 -8 시클로알킬, C1 -12 알콕시, 치환된 C1 -12 알콕시, 티오C1 - 12알킬, 치환 티오C1- 12알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미도, 카르복실, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르바메이트, 설포닐, 설폰아미드 또는 설푸릴이며;
    R3는 -H, C1 -12 알킬, 치환된 C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, 치환된 C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, 치환된 C2 -12 알키닐, C6 -14 아릴, 치환된 C6 -14 아릴, C3 -14 헤테로아릴, 치환된 C3 -14 헤테로아릴, C3 -14 헤테로시클릭, 치환된 C3 -14 헤테로시클릭, C3 -8 시클로알킬, 치환된 C3 -8 시클로알킬, C1 -12 알콕시, 치환된 C1 -12 알콕시, 티오C1 - 12알킬, 치환 티오C1- 12알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미도, 카르복실, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르바메이트, 설포닐, 설폰아미드 또는 설푸릴이며;
    각각의 R4는 독립적으로 C1 -12 알킬, 치환된 C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, 치환된 C2-12 알케닐, C2 -12 알키닐, 치환된 C1 -12 알키닐, C6 -14 아릴, 치환된 C6 -14 아릴, C3 -8 시클로알킬, 치환된 C3 -8 시클로알킬이며;
    E1 내지 E4는 각각 독립적으로 -O, -NR5 또는 -S이고, 여기서, R5는 -H 또는 C1-C6 알킬이며;
    x는 0 내지 8이다.
  15. 제14항에 있어서, E1, E3 및 E4가 -0이고, E2가 -NH인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R1 및 R2가 -H, C1 -12 알킬 또는 치환된 C1 -12 알킬이고, R3이 히드록시 또는 C1 -12 알콕시인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R1이 치환된 알킬인 화합물.
  18. 약학적으로 허용가능한 담체 중 하나 이상의 제14항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  19. 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 신생물 형성을 치료하기 위한 약학 조성물:
    Figure pat00018

    상기 식들 중,
    R1 내지 R3은 각각 독립적으로 -H, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 티오알킬, 치환 티오알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노, 아미도, 카르복실, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르바메이트, 설포닐, 설폰아미드 또는 설푸릴이며;
    각각의 R4는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬이며;
    E1 내지 E4는 각각 독립적으로 -O, -NR5 또는 -S이고, 여기서, R5는 -H 또는 C1-C6 알킬이며;
    x는 0 내지 8이다.
  20. 제19항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 약학 조성물:
    Figure pat00019
    .
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 췌장 선암종인 약학 조성물.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 연조직 육종인 약학 조성물.
  23. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 뼈의 육종인 약학 조성물.
  24. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 두부 신생물인 약학 조성물.
  25. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 경부 신생물인 약학 조성물.
  26. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 위 신생물인 약학 조성물.
  27. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 갑상선 신생물인 약학 조성물.
  28. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 위장 신생물인 약학 조성물.
  29. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 골수종인 약학 조성물.
  30. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 방광 신생물인 약학 조성물.
  31. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 신경 내분비 신생물인 약학 조성물.
  32. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 비호지킨병 신생물인 약학 조성물.
  33. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신생물이 호지킨병인 신생물인 약학 조성물.
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