ES2546415T3 - Salinosporamides y sus métodos de uso - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura del compuesto (V):**Fórmula** donde la composición farmacéutica contiene además sacarosa.

Description

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salinosporamide de la invención. Además, la quimioterapia de combinación, quimioterapia que utiliza el compuesto de la invención en combinación con otros antineoplásicos, también es considerada una terapia de combinación que es generalmentemás eficaz que el uso de un solo antineoplásico. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener además al menos otro antineoplásico. Dichas composiciones también se pueden proporcionar junto con portadores líquidos, geles o sólidos, diluyentes, adyuvantes y excipientes que sean fisiológicamente tolerables. Dichos portadores, diluyentes, adyuvantes y excipientes se pueden encontrar en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) Vol. XXII y el Formulario Nacional (NF) Vol XVII, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Md. (1989). Otros modos de tratamiento se proporcionan en AHFS Drug Information, ed. 1993 por the American Hospital Formulary Service, pp. 522-660.
Los antineoplásicos que pueden ser utilizados adicionalmente en las composiciones de la invención incluyen los provistos en el The Merck Index, 11ª ed. Merck & Co., Inc. (1989) pp. Ther 16-17. Los antineoplásicos pueden ser antimetabolitos que pueden incluir, entre otros, metotrexato, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, arabinósido de citosina, hidroxiurea y 2-clorodesoxiadenosina. Los antineoplásicos contemplados pueden ser agentes alquilantes que pueden incluir, entre otros, ciclofosfamida, melfalán, busulfán, paraplatino, clorambucilo y mostaza de nitrógeno. Los antineoplásicos pueden ser alcaloides de origen vegetal que pueden incluir, entre otros, vincristina, vinblastina, taxol y etopósido. Los antineoplásicos contemplados pueden ser antibióticos que pueden incluir, entre otros, doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, mitomicina c y bleomicina. Los antineoplásicos contemplados pueden ser hormonas que pueden incluir, entre otros, calusterona, diomostavolona, propionato, epitiostanol, mepitiostano, testolactona, tamoxifeno, fosfato de poliestradiol, acetato de megesterol, flutamida, nilutamida y trilotano. Los antineoplásicos contemplados pueden ser enzimas que pueden incluir, entre otras, derivados de L-asparraginasa o aminoacridina que pueden incluir, pero no exclusivamente, amsacrina. Otros antineoplásicos comprenden los provistos en Skeel, Roland T., "Antineoplastic Drugs and Biologic Response Modifier: Classification, Use and Toxicity of Clinically Useful Agents," Handbook of Cancer Chemotherapy (3ª ed.), Little Brown & Co. (1991).
Además de los primates, como los humanos, otros varios mamíferos pueden ser tratados por las composiciones de la presente invención. Por ejemplo, mamíferos como, pero no exclusivamente, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayos, ratas u otras especies de bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, roedores o murinos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, un sistema, un animal o un ser humano que está siendo buscada por el investigador, el veterinario, el médico u otro clínico, por ejemplo, disminuir los efectos o los síntomas de los trastornos proliferativos celulares.
Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere dar a entender que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe ser perjudicial para el receptor.
Las expresiones "administración de" y/o "administrar un" compuesto se debe entender que significan proporcionar un compuesto de la invención al individuo que necesita tratamiento. La administración de las composiciones de la invención puede ser previa, simultánea o posterior, a la administración de otro agente terapéutico u otro antineoplásico.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar convenientemente en formas farmacéuticas y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en el área farmacéutica. Todos los métodos incluyen el paso de asociar el principio activo con el portador que está constituido por uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente el principio activo con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido, o ambos, y luego si fuera necesario dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el principio activo en cuestión se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o el estado de las enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, como por ejemplo comprimidos, trociscos, pastillas, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos para dispersión, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en el área para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes elegidos del grupo compuesto por edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes con el fin de proporcionar preparaciones agradables al paladar y elegantes desde el punto de vista farmacéutico. Los comprimidos contienen al principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de los mismos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y lubricantes, como por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no tener recubrimiento o se pueden recubrir usando las técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tubo gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período de tiempo más prolongado. Por
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Fermentación
CNB392 y CNB476 se cultivaron en medio líquido AlBfe+C o CKA en agitación, 1 litro a 35 °C durante 19 días. Después de 4 días se agregaron 20 gramos de resina Amberlite XAD-16 (Sigma, adsorbente polimérica no iónica).
A1Bfe+C 10 gramos de almidón
CKA 5 g de almidón
4 g de extracto de levadura
4 mL de hidrosolubles (50%)
2 g de peptona
2 g de ración de menhaden
1 g de CaCO3
2 g de polvo de algas
5 mL de KBr (solución acuosa, 20 gramos/litro)
2 g de quitosano
5 mL de Fe2(SO4)3 x 4 H2O (8 gramos/litro)
1 litro de agua de mar filtrada
1 litro de agua de mar filtrada
Extracción
La resina XAD-16 se filtra y el extracto orgánico se eluye con 1 litro de acetato de etilo seguido de 1 litro de metanol. Después el filtrado se extrae con acetato de etilo (3 x 200 mL). El extracto crudo de la adsorción de XAD es de 105 mg. El ensayo de citotoxicidad en células de cáncer de colon humano HCT-116 dio CI50 < 0.076 µg/mL.
Aislamiento de Salinosporamide A de CNB392
El extracto crudo se sometió a cromatografía por desorción súbita de fase reversa (RP) C 18 usando un gradiente discontinuo (Figura 5). El ensayo en HCT-116 dio lugar a dos fracciones activas, CNB392-5 y CNB392-6. Después las fracciones activas combinadas (51.7 mg), HCT-116 < 0.076 µg/mL) se sometieron a cromatografía en un RP-HPLC isocrático, utilizando 85% de metanol a un flujo de 2 mL/minuto como eluyente y empleando detección por índice de refracción. La fracción activa CNB392-5/6 (7.6 mg, HCT-116 < 0.076 µg/mL) se purificó en un HPLC isocrático de fase normal en gel de sílice con acetato de etilo:isooctano (9:1) a 2 mL/minuto. Se aisló Salinosporamide A (Figura 1) como un sólido incoloro amorfo en 6.7 mg por 1 litro, rendimiento (6.4%). La TLC en gel de sílice (diclorometano:metanol 9:1) muestra Salinosporamide A a rf = 0.6, no hubo extinción UV ni fluorescencia a 256 nm, amarillo con H2SO4/etanol, rojo marrón oscuro con reactivo de Godin (vanillina/H2SO4/HClO4). El compuesto Salinosporamide A es soluble en CHCl3, metanol, y otros solventes polares como DMSO, acetona, acetonitrilo, benceno, piridina, N,N-dimetilformamida y similares. 1H NMR: (d5-piridina, 300 MHz) 1.37/1.66 (2H, m, CH2), 1,.70.2.29 (2H, m, CH2), 1.91 (2H, ancho, CH2), 2.07 (3H, s, CH3), 2.32/2.48 (2H, ddd, 3J = 7.0 Hz, CH2), 2.85 (1H, ancho, m, CH), 3.17 (1H, dd, 3J = 10 Hz, CH), 4.01/4.13 (2H, m, CH2), 4.25 (1H, d, 3J =
9.0 Hz, CH), 4.98 (1H, ancho, OH), 5.88, (1H, ddd, 3J = 10 Hz, CH), 6.41 (1H, ancho d, 3J = 10 Hz, CH) 10.62 (1H, s, NH).
13C NMR/DEPT: (d5-piridina, 400 MHz) 176.4 (COOR), 169.0 (CONH), 128.8 (=CH), 128.4 (=CH), 86.1 (Cq), 80.2 (Cq), 70.9 (CH), 46.2 (CH), 43.2 (CH2), 39.2 (CH), 29.0 (CH2), 26.5 (CH2), 25.3 (CH2), 21.7 (CH2), 20.0 (CH3)
LC-MS (ESI) tr = 10.0 minutos, flujo 0.7 mL/minuto
m/z: (M+H)+ 314, (M+Na)+ 336; fragmentos: (M+H-CO2)+ 292, (M+H-CO2-H2O)+ 270, 252, 204. Patrón de Cl: (M+H, 100%)+ 314, (M+H, 30 %)+ 316.
LC MS (APCI): tr = 11.7 minutos, flujo 0.5 mL/minuto
m/z: (M+H)+ 314, fragmentos: (M+H-CO2-H2O)+ 270, 252, 232, 216, 160. Patrón de Cl: (M+H, 100%)+ 314, (M+H, 30 %)+ 316.
EI: m/z: 269, 251, 235, 217, 204, 188 (100%), 160, 152, 138, 126, 110,81.
FTMS-MALDI: m/z: (M+H)+ 314.1144
FT-IR: (cm-1) 2920, 2344, s, 1819 m, 1702 s, 1255, 1085 s, 1020 s, 797 s.
Fórmula molecular: C15H20ClNO4
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