KR20120081151A - 통증 조절 및 탈수초 손상의 역전에서의 ｎ?2?하이드록시?에틸?피페라진?ｎ‘?2?에탄 설폰산（ｈｅｐｅｓ）의 역할 - Google Patents
통증 조절 및 탈수초 손상의 역전에서의 ｎ?2?하이드록시?에틸?피페라진?ｎ‘?2?에탄 설폰산（ｈｅｐｅｓ）의 역할 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 암과 연관된 통증 및 화학요법후 인지 장애를 포함하는 부작용의 치료에 있어서의 HEPES 및 이의 유도체들의 조성물 및 치료용 용도에 관한 것이다. HEPES는 또한 신경변성 및 신경계 질환, 탈수초 손상 및 벤조디아제핀, 항우울제 및 기타 신경학적 제제와 관련된 부작용 및 금단 증상을 치료하는 데 사용된다.
Description
본 발명은 일반적으로 화학요법후 통증 조절 분야에 관한 것이고, 보다 구체적으로 통증 조절제로서의 그리고 탈수초 손상을 역전시키기 위한 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES)의 조성물 및 용도에 관한 것이다.
본 발명의 영역을 제한하려는 것은 아니지만, 이의 배경은 피페라진계 화합물 및 이의 유도체들의 조성물 및 치료용 용도와 연관하여 기재한다.
블룸필드(Bloomfield)에게 허여된 미국 특허 제5,248,680호(1993)에는 미엘로퍼옥시다제 활성을 자극함으로써 관련 임상적 상태의 치료에 개별적으로 또는 병용하여 사용될 수 있는 타우린(2-아미노에탄설폰산), 2(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), N-(2-아세트아미도)이미노디아세트산(ADA), 피페라진-N,N'비스(2-에탄설폰산)(PIPES), N-(2-아세트아미도)-2-아미노에탄설폰산(ACES), N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산(BES), 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산(MOPS), N-N[트리스(하이드록시메틸)-메틸]-2-아미노에탄설폰산(TES), N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(H)EPES), N-2-하이드록시에틸피페라진-N'3-프로판설폰산(HEPPS), 2-(사이클로헥실아미노)에탄설폰산(CHES) 또는 3-(사이클로헥실아미노)프로판설폰산(CAPS) 및 이들의 N-할로 유도체들로부터 선택된 쯔비터이온성 화합물이 기재되어 있으며, 이는 차례로 생체내 차아염소산 생성을 자극하여, 특히 강화된 류코트리엔 불활성화를 유도한다.
시어도어(Theodore) 및 밴 잰트(Van Zandt)에게 허여된 미국 특허 제5,716,959호(1998)에는 예를 들면, 활성성분으로서 HEPES(N-2 하이드록시에틸피페라진-N'-2 에탄 설폰산)을 함유하는 치환된 피페라진 쯔비터이온성 조성물 및 암, 자가면역, 관절염 및 기타 포유동물 질환의 치료에 유용한 방법이 기재되어 있다.
미국 특허원 제20090149464호(Sergeant et al., 2009)에는 신경변성 질환, 관련 신경변성 질환, 발달 질환 또는 암의 치료가 의도된 약제학적 조성물을 제조하기 위한 1,4-비스(3-아미노알킬)피페라진 유도체의 용도가 기재되어 있다. 당해 발명은 또한 일부 특정한 1,4-비스(3-아미노알킬)피페라진 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 세포, 특히 뉴런 막의 안정화 및 탈수초 손상의 역전을 위한, 진통제, 항종양제로서의 HEPES 및 이의 유도체들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 개별적 양태는 신경변성, 탈수초화, 신경계 질환의 치료, 및 또한 투렛 증후군과 같은 신경정신성 장애의 치료를 위한 HEPES의 용도를 상술한다. 본 발명에 기재된 바와 같은 HEPES의 조성물은 또한 항우울제 및 선택적 세로토닌 억제제(SSRI)로 치료한 이후의 금단 증상, 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하는 데 사용된다. HEPES는 또한 하나 이상의 암 관련 통증을 치료하는 진통제로서 사용하고, 화학요법후 인지 장애를 포함하는 화학요법후 부작용을 위해 사용된다.
한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 항우울제, 하나 이상의 선택적 세로토닌 억제제(SSRI) 또는 기타 신경학적 제제로 치료한 후의 금단 증상, 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하기에 충분한 양으로 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는, 피검체에서 항우울제, 선택적 세로토닌 억제제(SSRI) 또는 기타 신경학적 제제로 치료한 후의 금단 증상, 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 부형제, 희석제, 연장 또는 제어 방출제, 착색제, 보존제 또는 이들의 임의의 배합물을 임의로 함유할 수 있다. 한 측면에서, HEPES는 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내 투여용 멸균 주사용수에 용해시키고, 체중을 기준으로 하여 10-100㎎/㎏으로 1일 1회 투여한다. 또다른 측면에서, 항우울제는 벤조디아제핀, SSRI, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 노르아드레날린성 및 특정한 세로토닌성 항우울제(NaSSA), 노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수 억제제(NRI), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI), 선택적 세로토닌 재흡수 강화제(SSRE), 멜라토닌성 효능제, 트리사이클릭 항우울제(TCA) 및 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, SSRI는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 지멜리딘 또는 이들의 임의의 배합물을 포함한다.
관련 양태에서, 본 발명은 항우울제, 선택적 세로토닌 억제제(SSRI) 또는 기타 신경학적 제제로 치료한 후의 금단 증상, 부작용 또는 이들 둘 다에 대한 치료를 필요로 하는 피검체를 확인하는 단계; 및 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물을 체중 1㎏당 10-100㎎의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계(여기서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내로 투여된다)를 포함하는, 사람 피검체에 있어서 피검체의 항우울제, 선택적 세로토닌 억제제(SSRI) 또는 기타 신경학적 제제로 치료한 후의 금단 증상, 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 항우울제는 벤조디아제핀 또는 이의 유도체들을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 신경변성 질환, 하나 이상의 탈수초 질환 또는 이들 둘 다를 치료하기에 충분한 양으로 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들과 하나 이상의 선택적인 부형제, 희석제, 연장 또는 제어 방출제, 착색제, 보존제 또는 이들의 배합물을 포함하는, 피검체에서 하나 이상의 신경변성 질환, 하나 이상의 탈수초 질환 또는 이들 둘 다를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 한 측면에서, 하나 이상의 탈수초 질환은 다발성 경화증, 횡단성 척추염, 데빅(Devic) 병, 진행성 다초점 백색질 뇌증, 시신경염, 백질이영양증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 또다른 측면에서, 하나 이상의 신경변성 질환은 파킨슨 병, 알퍼(Alper) 병, 알츠하이머 병, 루 게릭(Lou Gehrig) 병, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 병, 전측두엽 변성 헌팅톤 병, 크라베(Krabbe) 병, 다계통 위축증, 다발성 경화증, 피크 병, 원발성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 레프섬(Refsum) 병, 샌드호프(Sandhoff) 병, 쉴더(Schilder) 병, 척수성 근위축, 스틸-리처드슨-올스제위스키(Steele-Richardson-Olszewski) 병 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 특정 측면에서, 탈수초 질환은 다발성 경화증이고, 신경변성 질환은 파킨슨 병이다. 또다른 측면에서, HEPES는 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내 투여용 멸균 주사용수에 용해시키고, 상기 조성물은 체중을 기준으로 하여 10-100㎎/㎏으로 1일 1회 투여하고, 수초(myelin sheath)를 복원, 복구 및/또는 재생하여 하나 이상의 탈수초 질환을 치료한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 신경변성 질환에 대한 치료, 하나 이상의 탈수초 질환의 치료 또는 이들 둘 다를 필요로 하는 피검체를 확인하는 단계(i); 및 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물을 체중 1㎏당 10-100㎎의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계(ii)(여기서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내로 투여된다)를 포함하는, 사람 피검체에서 하나 이상의 신경변성 질환, 하나 이상의 탈수초 질환 또는 이들 둘 다를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법의 특정한 측면에서, 탈수초 질환은 다발성 경화증이고, 신경변성 질환은 파킨슨 병이고, 상기 조성물은 탈수초를 복원, 복구 및/또는 재생하여 하나 이상의 탈수초 질환을 치료한다.
본 발명의 또다른 양태는 하나 이상의 신경변성 질환, 하나 이상의 탈수초 질환 또는 이들 둘 다를 치료하기에 충분한 양으로 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는, 피검체에서 하나 이상의 신경계 질환, 하나 이상의 신경정신성 장애 또는 이들 둘 다와 관련된 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 기재된 조성물은 하나 이상의 부형제, 희석제, 연장 또는 제어 방출제, 착색제, 보존제 또는 이들의 임의의 배합물을 임의로 함유할 수 있다. 한 측면에서, 하나 이상의 신경학적 또는 신경정신성 장애는 뇌성마비, 투렛 증후군, 무도병, 무정위운동증, 양극성 장애, 정신분열증 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 또다른 측면에서, HEPES는 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내 투여용 멸균 주사용수에 용해시킨다. 또다른 측면에서, 상기 조성물은 체중을 기준으로 하여 10-100㎎/㎏으로 1일 1회 투여한다.
한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 신경계 질환, 하나 이상의 신경정신성 장애 또는 이들 둘 다와 관련된 증상에 대한 치료를 필요로 하는 피검체를 확인하는 단계; 및 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물을 체중 1㎏당 10-100㎎의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계(여기서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내로 투여된다)를 포함하는, 사람 피검체에서 하나 이상의 신경계 질환, 하나 이상의 신경정신성 장애 또는 이들 둘 다와 관련된 증상을 치료하는 방법을 상술한다. 본 발명의 방법의 한 측면에서, 신경계 질환은 뇌성마비, 무도병 또는 무정위운동증이고, 신경정신성 장애는 투렛 증후군이다.
본 발명의 한 양태는 암 관련 통증, 화학요법후 인지 장애를 포함하는 암 치료 이후의 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하기에 충분한 양으로 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들; 및 하나 이상의 선택적인 부형제, 희석제, 연장 또는 제어 방출제, 착색제, 보존제 또는 이들의 임의의 배합물을 포함하는, 피검체에서 암 관련 통증, 화학요법후 인지 장애를 포함하는 암치료 후의 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 한 측면에서, 상기 조성물은 췌장암, 유방암, 대장암, 난소암, 폐암, 자궁경부암, 위암, 간암, 흑색종, 뇌종양, 다발성 골수종, 전립선암 및 방광암 관련 통증을 치료하는 데 사용한다. 또다른 측면에서, 상기 조성물은 유방암 치료에 따른 화학요법후 인지 장애를 치료하는 데 사용한다. 또다른 측면에서, HEPES는 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내 투여용 멸균 주사용수에 용해시키고, 체중을 기준으로 하여 10-100㎎/㎏으로 1일 1회 투여한다.
관련 양태에서, 본 발명은 암 관련 통증, 화학요법후 인지 장애를 포함하는 암 치료 이후의 부작용 또는 이들 둘 다에 대한 치료를 필요로 하는 피검체를 확인하는 단계(i); 및 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물을 체중 1㎏당 10-100㎎의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계(ii)(여기서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내로 투여된다)를 포함하는, 사람 피검체의 암 관련 통증, 화학요법후 인지 장애를 포함하는 암 치료 이후의 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 측면에서, 상기 조성물은 췌장암 관련 통증 및 유방암 치료에 따른 화학요법후 인지 장애를 치료하는데 사용한다.
한 양태에서, 본 발명은 췌장암을 치료하기에 충분한 양으로 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들; 및 하나 이상의 선택적인 부형제, 희석제, 연장 또는 제어 방출제, 착색제, 보존제 또는 이들의 임의의 배합물을 포함하는, 피검체에서 췌장암을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 피검체를 확인하는 단계; 및 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물을 체중 1㎏당 10-100㎎의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계(여기서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내로 투여된다)를 포함하는, 사람 피검체에서 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
없음
발명의 상세한 설명
본 발명의 다양한 양태를 제조하고 사용하는 것이 아래에 상세히 논의되어 있지만, 본 발명이 매우 다양한 특정 문맥에 구현될 수 있는 다수의 적용 가능한 발명의 개념을 제공한다는 것을 인식하여야 한다. 본 발명에 논의된 특정 양태는 본 발명을 제조하고 사용하는 특정 방법의 예시에 불과하고 본 발명의 영역을 제한하지 않는다.
본 발명을 용이하게 이해하기 위하여, 다수의 용어를 아래에 정의한다. 본 발명에 정의된 용어는 본 발명과 관련된 영역에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 관사("a", "an" 및 "the")와 같은 용어는 단일체만을 말하려는 것이 아니라, 예시를 위하여 사용될 수 있는 일반적인 부류의 특정 예가 포함된다. 본 발명에서 전문 용어는 본 발명의 특정 양태를 설명하는 데 사용되는 것이 아니라, 이의 사용은 특허청구범위에 개략되어 있는 바를 제외하고는, 본 발명을 제한하지 않는다.
본 발명의 다양한 양태에 사용된 용어 "HEPES"는 N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(C8H18N2O4S)을 말한다.
본 발명에서 사용된 용어 "금단 증상"은 마약성 물질 또는 약제의 강제적 복용 중단에 따르는 당업자에게 공지된 증상을 포함하려는 것이며, 구토, 심한 근경련, 동요, 유루증 및 콧물, 조절 불가한 배뇨, 오심 및 심한 경우, 경련, 호흡 부전 및 심장 정지를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "신경변성 질환"(또는 "신경계 질환")은 뇌 또는 신경 기능장애의 특징적인 증상, 예를 들면, 단기간 또는 장기간 기억 상실 또는 결손, 치매, 인지 결손, 균형과 협응 문제 및 감정 및 거동 결핍으로 나타나는, 특히 뇌와 관련한 신경계의 질환 또는 장애를 말한다.
용어 "탈수초 질환"은 이들로 제한되지는 않지만, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군을 포함하는, 축색 돌기를 둘러싼 수초의 분해 또는 손실을 초래하는 모든 병리학적 과정을 말한다. 본 발명에서 사용된 용어 "다발성 경화증"은 해부학적으로, (이들로 제한되지는 않지만) 시력 손실, 복시, 안구진탕, 구음장애, 허약, 감각이상 및 방광 이상을 포함하는 증상을 생성하는 뇌 및 척수에서의 경화반을 특징으로 하는 중추 신경계의 탈수초 장애를 말한다.
본 발명에서 사용된 용어 "신경정신성 장애"는 감쇠된 NMDA 수용체 매개된 신경전달의 병리생리학적 성분을 갖는 질환을 말한다. 이러한 장애의 예는 정신분열증, 알츠하이머 병, 자폐증, 우울증, 건망증, 아동 학습 장애, 폐쇄성 두부 손상 및 주의력 결핍 장애를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "암"은 통제되지 않거나 조절되지 않는 세포 증식, 감소된 세포 분화, 주위 조직을 침습하는 부적합한 능력 및/또는 이소성 부위에서의 새로운 성장을 확립하는 능력을 특징으로 하는 세포 장애를 말한다. 당해 용어는 또한, 이들로 제한되지는 않지만, 고형 종양 및 혈인성(blood borne) 종양을 포함한다. 용어 "암"은 피부, 조직, 장기, 골, 연골, 혈액 및 혈관의 질환을 포함하고, 원발성 및 전이성 암을 포함한다. 본 발명에서 사용된 용어 "화학요법"은 화학 물질을 사용한 질환의 치료로서 정의된다. 본 발명에서 사용된 화학요법은 암을 앓는 개인에 대한 항종양성 화학물질의 적용을 말한다. 화학요법의 목표는 암 종에 대한 선택적 독성이다.
본 발명에서 사용된 용어 "화합물의 투여" 또는 "화합물을 투여함"은 이들로 제한되지는 않지만, 경구 용량형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 시럽, 현탁제 등; 주사용 용량형, 예를 들면, IV, IM 또는 IP 등; 크림, 젤리, 분말 또는 패치를 포함하는 경피성 용량형; 복강 용량형; 흡입 분말, 스프레이, 현탁제 등; 및 직장 좌제를 포함하는, 치료학적으로 유용한 형태이면서 치료학적으로 유용한 양으로 개인의 신체로 도입될 수 있는 형태로 치료를 필요로 하는 개인에게 본 발명의 화합물을 제공함을 말한다.
용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상가가 찾으려고 하는, 조직, 계통, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 당해 화합물의 양을 나타낸다. 본 발명에서 사용된 용어 "치료"는 특히 질환 또는 장애의 증상을 나타내는 환자에서 언급된 상태의 치료를 말한다.
본 발명에서 사용된 용어 "부형제"는 사람 피검체에 투여하기에 적합한 하나 이상의 혼화성 고형 또는 액상 충전제 희석제 또는 캡슐화 물질을 포함하려는 것이다. 부형제로서 사용될 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산; 스테아르산마그네슘; 황산칼슘; 식물성 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마(theobroma) 오일; 폴리올, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 한천; 및 알긴산; 뿐만 아니라 약제학적 제형에 사용되는 기타 비독성 혼화성 물질을 포함한다. 습윤제 및 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 뿐만 아니라 착색제, 향미제, 감미제(아스파르탐 및 사카린과 같은 비영양 감미제), 정제화제, 안정제, 산화방지제, 냉각제 및 보존제가 또한 존재할 수도 있다.
"약제학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 혼화성이고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명은 동물과 사람 유래의 세포 배양물에서 완충제로서 통상적으로 널리 사용되는 쯔비터이온 분자인, "HEPES"라고 상업적으로 공지된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산을 사용한다. 연구 결과 HEPES가 모든 공지된 완충제의 최소 세포독성을 갖는 것으로 나타났다. HEPES는 피페라진계 쯔비터이온 분자이다. 피페라진 화합물은 페노티아진으로부터 유도된다. 페노티아진은 FDA에 의하여 항불안제 및 항정신병제로서 승인되었다. 비-쯔비터이온성 피페라진 화합물은 FDA에 의하여 구충제로서 승인되었다. 기타 피페라진계 분자는 식품 첨가제로서 승인되어 있다. HEPES의 작용 메카니즘은 다음을 포함한다:
(i) 오피에이트와 대조적으로 현저한 부작용 없이, 가능하게는 연장된 항-아난다미드 작용과 관련된 진통 작용;
(ii) 가능하게는 이전에 프로메타진으로 발견된 메카니즘과 관련된 항종양 활성;
(iii) 가능하게는 다양한 이온 채널의 조절에 의한, 세포, 특히 신경 막의 안정화; 및
(iv) 탈수초 손상의 역전.
제품인 HEPES는 초순수 형태로 생성되고, 기브콜 테크놀로지스, 인코포레이티드(GIBCOL Technologies, Inc.)로부터 입수 가능하다. 제품은 70-75㎎/㎏의 소정의 최소 유효 일일 용량으로 체중 기준으로 투여한다. 물질은 경구 또는 비경구 경로에 의하여 안전하게 제공될 수 있다. 본 발명자들은 다수의 경우에서 약제가 어떠한 현저한 부작용 없이도 둘 다의 경로에 의하여 복용될 수 있음을 관찰하였다. 투여 제품은 조제하는 약제사에 의하여 준비하며, 각각의 수용 환자의 용량은 개별화시킨다.
다양한 신경계 장애의 임상 사례
탈수초 질환: 다수의 신경 섬유를 덮는 수초는 초기에 형성된 지단백질 층으로 구성된다. CNS의 희소돌기아교세포에 의하여 형성된 수초는 슈반 세포에 의하여 주변으로 형성된 것과는 화학적으로 및 면역학적으로 상이하지만, 두 유형 모두 축삭을 따라 신경 임펄스의 전달을 촉진시키는 동일한 기능을 한다.
1. 다발성 경화증: 다수의 선천적 대사 장애는 결손 수초 형성을 발생시킬 수 있다. 후기의 탈수초는 다수의 신경계 장애의 특징이고, 이는 예를 들면, 국소 손상, 허혈, 독성제 또는 대사 장애로부터의 손상과 같은 다수의 원인으로부터 발생할 수 있다. 광범위한 수초 손실은 종종 축삭 변성에 후속하고 종종 세포체 변성에 후속하고, 이들 둘 다 비가역적일 수 있다.
다행히도, 자발적 재수초화는 다수의 경우에서 발생할 수 있고, 일부 경우 신경 기능의 신속한 복원으로 복구, 재생 및 완전한 회복이 발생할 수 있는 반면, 다른 경우에서는, 끊임없이 진행되고 신경 손상이 악화되고, 생리학적 작용이 완전히 손실된다. 중추 탈수초화(즉, 척수, 뇌 또는 시신경의 탈수초화)는 원발성 탈수초 질환에서의 우세하게 발견되며, 이에 대해서는 공지된 병인이 부재하다. 가장 잘 공지된 상태는 다발성 경화증(MS)이다. MS의 증상의 악화 및 완화는 손상 및 회복의 주요 예로서 작용한다. MS 증상은 매우 변화되고 다양하고, 몇 가지 범주로 고려될 수 있다: (i) 정신 - 무감동, 불량한 판단력, 우울증, 정신적 불안정성, (ii) 뇌신경 기능장애 - 종종 약한 안구진탕과 피로를 동반한 제3, 제4 및 제6 뇌신경 문제, (iii) 감각 신경 기능 - 감소된 위치 감각, 특히 사지, 측면 몸통 및 안면에 관련된 다발성 감각이상, (iv) 운동 신경 기능 - 감소된 표면 반사, 종종 현저히 증가된 심건반사 및 바빈스키 반사, 활동 떨림 및 전신 근육 허약, (v) 자율 신경 기능 - 요절박 및 요정체, 종종 약한 실금 및 변비.
실시예 1
B.F.는 35세에 MS를 진단받은, 42세의 공립 초등학교 교사이다. 그녀는 상이한 증상 프로파일로 4-6개월마다 상당한 순환되는 동반증상을 나타내었으며, 이는 가변적인 관련 부위를 시사한다.
정신적으로, 그녀는 비틀거리는 보행 및 불균형의 에피소드와 함께 집중력 결핍 및 즉각적인 프로젝트의 수행 부족, 전신 근경직 및 미세 운동 협응 부족 기간을 종종 경험하였다. 칠판에 쓰는 일에 부정적인 영향을 미치는 그녀의 손 운동실조는 매우 성가신 것이었다. 사실, 증상들이 너무 빈번하여 그녀는 교직 계약을 갱신하지 못했다. 그녀는 이후에 학급이 매우 작아서 스트레스 수준이 공립 학교 시스템과 비교하여 현저히 덜한, 학문적으로 우수한 작은 에피스코펄(Episocoopal) 학교에 고용되었다.
이러한 장소 변화에도 불구하고, 그녀에게는 보다 빈번한 악화 및 완화가 있었고 그녀를 매우 염려하는 신경학 담당의와 다중 투약 프로그램을 경험하였다. 그녀는 그녀의 학생들과의 의사소통 형태로서 필기체의 칠판 필기보다는 인쇄체를 칠판에 계속 사용하였다.
특별히 심한 문제를 일으킨 에피소드 이후, 그녀는 손 감각 기능 손실 및 불안정한 운동성로 인하여 필기 능력(예: 지불 수표 쓰기)을 완전히 상실하였다. 본 발명자들은 그녀의 친구이자 후원자인 학교 관리자에게서 그녀를 진찰해 줄 것을 부탁받았다. 그녀는 매일 5,000㎎(5tsp)의 용량 - 아침에 2tsp, 이른 오후에 1tsp, 취침시 2tsp로 HEPES를 시작하였다. 단지 3일 동안의 치료 후, 그녀는 필기체로 쓰고 그녀의 이름을 알아볼 수 있게 서명하는 능력을 회복하였다. 그녀는 경구 투약을 지속하여 왔고, 운동 기능을 유지해 왔을 뿐만 아니라 새로운 악화가 없었다.
2. 뇌성마비: 용어 뇌성마비(CP)는 비진행성 강직, 실조 또는 불수 운동성을 갖는 아동에서 확인된다. 0.1-0.2%의 아동이 CP 증상을 갖는 한편, 미숙아의 1% 이하 또는 임신 주수에 비해 작은 아기들이 영향받는다. 원인은 밝혀내기 어려웠으나 조숙, 자궁내 장애, 신생아 황달 및 주산기 가사가 출산 외상 및 특수 목적의 주산기 가사 또는 핵황달이 주요한 역할을 하는 것으로 생각된다. CP 증후군은 네 가지 주요 범주, 강직, 무정위운동증, 실조 및 혼합 형태로 분류된다. 강직 하반신마비는 특히 조산 이후 일반적이고; 주산기 패혈증 이후에는 강직 사지마비; 및 주산기 가사 또는 핵황달 이후에는 무정위운동증 및 긴장이상 형태가 일반적이다. 강직의 경우는 사례의 약 70%에서 발생한다. 강직은 운동 기능의 약한 내지는 심한 발병, 예를 들면, 반신마비, 하반신마비, 사지마비 또는 양측마비를 갖는 상부 운동 뉴런 관여로 인한 것이다. CP 유형의 확정적 진단에는 2년까지 소요될 수 있다. 치료는 물리적 요법, 작업 요법, 브레이싱(bracing), 정형 외과 및 스피치 트레이닝을 포함한다. 모든 만성 장애 아동과 마찬가지로, 부모들은 아동의 상태 및 잠재성을 이해하고 이들 자신의 감정을 완화시키는 데 있어서 도움과 지도를 필요로 한다.
실시예 2
M.S.는 중국 태생의 17세 소년으로, 심한 난산으로 태어났고, 어느 정도의 신생아 가사와도 연관되었을 가능성이 매우 높지만, 이는 아프가 점수(Apgar Score)에 심각하게 반영되지는 않았다. M.S.는 그의 일생 동안 권장 요법을 제공할 수 있는 애정 어린 지원을 하는 부모에 의해 최상의 의료 관리를 받아왔다.
다수의 치료 프로그램에도 불구하고, M.S.는 도움 없이 느리게 걷는데 거의 5년이 걸렸다. 놀랍게도, 그의 말하기 패턴 및 지적 능력은 매우 정상이었다. 주요 문제는 그의 손 운동 기술로 인한 현저한 기능 장애였다. M.S.는 1일 5,000㎎의 HEPES(아침 식사와 함께 2tsp, 이른 오후에 1tsp, 취침시 2tsp)의 경구 용량을 제공받았다. 3주 후 그의 보행 패턴은 현저한 개선을 나타내어, 실조 특징이 현저히 감소되었고, 그의 손, 특히 손가락의 운동성 및 조절성은 컴퓨터의 정확한 키를 선택적으로(구두로 명령시) 누를 수 있는 지점까지 개선되었다. 치료 8개월 후, 그의 보행 및 손 기술은 정상인의 85%까지 개선되었다. 그는 매일 수 시간을 컴퓨터에 보내게 되었고 게다가 그가 획득하고 보유한 지식의 양은 괄목할만하다. 그의 부모들, 형제자매들, 특히 그의 담당의들에게는 이 젊은이의 변화가 두드러지고 정말로 만족스러운 것이었다.
3. 화학요법후 인지 장애(PCCI): 화학요법후 인지 장애(화학요법 유도된 인지 기능장애, 케모 브레인(chemo brain) 또는 케모 브레인 포그(chemo brain fog)로도 공지되어 있음)은 화학요법 치료로 인한 결과일 수 있는 인지 장애를 나타낸다. 화학요법을 경험한 사람들의 약 30-40%는 어느 정도의 PCCI를 경험한다. 이 현상은 처음에는 화학요법 이전에 지녔던 만큼 기능하는 능력을 방해하는 기억력, 능변 및 기타 인지 장애를 호소한 대다수의 유방암 생존자들 때문에 밝혀졌다. 대부분의 경우, 탁산, 탈리도미드 및 백금계 화합물과 관련된 화학요법 제제의 효과를 감소시키는 공지된 방법이 없었지만, 인지는, 신경의 고유한 능력(적어도 어느 정도까지 자체를 복원하고, 당해 화합물을 대사시키고 배설하고, 혈뇌 장벽의 투과성을 변경시키고, 말단소립 단축 및 세포 산화 스트레스를 포함하는 DNA에 대한 손상을 역전시킴)을 수행할 필요가 있다. 기타의 이론으로부터 혈관 손상, 염증, 자가면역, 빈혈 및 아포지단백질-E 유전자의 ε-4 버전의 존재가 제시된다. 화학요법 약제에 의하여 가장 영향받는 비교 시스템은 시각 및 의미 기억, 주의력 및 운동 협응을 포함한다. 이러한 효과는 지적 이해 능력 및 치료 결정, 학교 또는 근무지에서의 성과를 손상시키고, 삶의 질을 현저히 감소시킬 수 있다.
인지 기능장애(또는 브레인 포그)는 통상적으로 특히 개념, 단어, 기억에 관한 불량한 정신 기능과 연관되고, 혼동, 건망증, 집중 및 집중력 유지 곤란을 특징으로 한다. 수면 패턴은 종종 방해되고 결손 REM(꿈) 수면이 심각한 우울 장애를 초래할 수 있다. 한 간호사의 경험: "우리에게 뭔가 문제가 있다고 실감하게 된 첫 번째 일은 지적인 측면에서, 이전에 그랬던 것처럼 수행할 수 없다는 것이다. 우리는 증가하는 통증, 근육 연축, 불면증을 겉으로는 받아들이지만, 계속해서 자신의 전화번호를 잊어버릴 때, 위험해지는 것이다. 우리는 물건을 잃어버리고 - 다른 것들은 잘못 두고 - 우리가 아는 길에서 길을 잃고 - 어디에 가고 있었는지 잊어버리고 - 구입 목록은 계속해서 가져오는 것을 잊어버리기 때문에 중요하지 않게 되고 - 자동차를 주차장에서 반복해서 잃어버리고 - 쇼핑후 집으로 돌아와서는 전날에 샀던 것과 똑같은 것을 샀다는 것을 깨닫는다. 우리는 친구들의 이름을 잊어버린다. 우리는 무엇을 이야기하고 있었는지를 잊어버렸기 때문에 대화가 도중에 중단된다. 우리는 일상의 할일 목록을 추적하기 위하여 소형 가전 및 메모장을 사용하기 시작한다. 우리 자신의 수표책을 취급하는 경우, 점차 이로 인해 곤란하게 된다. 샤워를 하는 것도, 머리에서 샴푸를 헹구었는지 기억하지 못하고 - 목욕수건을 잃어버리고 - 전부 떨어뜨리고 - 손에 닿기 힘든 부분을 모두 헹구었는지 잊어버리기 때문에, 큰 노력을 요한다. 우리가 한때는 생각 없이 다루었던 기능들이었지만, 이제 발생하기 전에 과정의 전 측면을 의식적으로 검토할 필요가 있다. 우리는 이를 웃어넘긴다. 우리는 잘못을 웃음으로 "덮는" 것을 배운다. 그러나 우리는 당황하고 우리가 온전한 정신인지 조용히 의심한다. 우리는 문제가 다른 사람들이 보고 있는 것보다 훨씬 더 심하다는 것을 알고 있기 때문에 뇌종양과 알츠하이머에 대하여 걱정한다. 한 동료가 말했듯이, "나는 더이상 나를 믿을 수 없다!" 그래서 우리는 서로 이에 대하여 농담한다. 이는 모든 이들이 때때로 경험하는 일상의 건망증이 아니다. 이는 정상적으로 보이고 행동하기 위한 24시간, 1주에 7일의 연속적 투쟁이다. 이는 뇌의 SPECT 및 PET 주사에 의하여 입증된 바 있다. 이는 정말로 모두 우리 머리 속에 있다. - 이것은 실제이다." 브레인 포그에 대한 다수의 "치료"는 의학 전문가가 가진 정보의 결핍을 나타낸다. 제안된 치료법은 다음을 포함한다: 산화방지제, 인지 거동 변화, 에리트로포이에틴 주사, 자극제 약물, 최면, 갑상선 대체 요법, 뉴로피드백 치료.
실시예 3
KL은 유방암 진단 전에는 재정 기록 및 조세 채무의 관리를 포함하는 필수 업무를 주관하는 일을 하는 가족 사업을 맡아 온, 45세의 여성이다.
화학요법후 그녀는 오늘이 무슨 몇일인지, 몇시인지, 아침 목욕을 했는지, 식사로 무엇을 요리했는지를 기억하는 데 큰 어려움이 있었고, 일상의 집안일에 대하여, 그녀의 아이들을 학교 행사에 데려다주는 것을 잊어버렸고, 그녀의 염려하는 어머니와의 전화 대화를 갑자기 중단하였다(이 행동을 기억하지 못함).
주요한 사업적 결함은 간단한 수학적 계산의 수행 불능이었다. 이러한 결점으로 전혀 인식하지 못했던 조세 결과가 발생하였다. 만성의 끊임없는 물리적 피로로 인해 그녀의 가족들에 있어서, 특히 무슨 일이 일어나는지 실감하지 못했던, 그녀의 남편과의 관계에 심각한 장애가 생겼다. 그는 그녀가 "미쳤다!"고 생각했다.
그녀의 어머니는 급격히 악화되는 가족 문제를 완화시키기 위하여 무엇을 해야 하는지 문의하였다. 증상이 적어도 부분적으로 탈수초와 관련되어 있었으므로, HEPES에 대한 시도가 권장되었다. 그녀는 분할 용량으로 1일 5,000㎎의 경구용 HEPES로 시작하였다. 3일 내에 그녀는 "혼탁(cloud)"이 "상승"했음을 나타내었다. 이는 여전히 그러했지만, 특히 현재의 사건에 대한 그녀의 인지 능력 및 목표를 달성하는 책무는 개선되었다. 이후 몇 일 이내에, 혼탁은 보다 더 상승하였고, 한달 후 "혼탁"은 사라졌다. 그녀는 만족스러운 방식으로 개선을 지속적으로 나타내고 있다.
파킨슨 병: 파킨슨 병은 65세 이상의 약 1%와 40세 이상의 0.4%에 영향을 미치는, 노인의 4번째로 가장 일반적인 신경변성 장애이다. 평균 발병은 57세이지만, 아동기 및 청소년기에 시작될 수도 있다(연소성 파킨슨병). 매년 약 50,000건이 새로이 진단된다. 흑색질, 색 반점 및 기타 뇌줄기 도파민발생 세포 그룹의 착색 뉴런이 명확하지 않은 원인으로 인하여 손실된다.
증상적으로 환자의 50-80%에서, 질환은 한 손의 휴지 4-8Hz 환약말이 진전(pill-rolling tremor)으로 서서히 시작된다. 진전은 휴지시 최대이고, 운동으로 감소되며, 수면 동안 부재하고; 이는 감정적 긴장 및 피로로 현저히 강화될 수 있다. 통상적으로, 손, 팔 및 다리가 이 순서로 가장 영향받지만, 턱, 혀, 이마 및 눈꺼풀도 영향받을 수 있는 한편, 목소리는 영향받지 않은 상태로 잔존한다.
다수의 환자에 있어서, 명백한 진전 없이 경축만이 발생한다. 경축이 진행하고 운동성이 느려지고 감소되고 개시되기 곤란해짐에 따라, 근육통 및 피로감이 현저히 증가한다. 안면은 벌린 입과 감소된 클링킹(clinking)으로 가면처럼 된다. 자세는 구부정해진다. 환자는 보행을 개시하는 데 어려움이 있고, 보행은 단걸음으로 팔은 허리 쪽으로 구부러져 걸음에 따른 흔들림 없이 질질 끌게 된다. 걸음은 부주의하게 빨라지고 환자는 넘어지지 않기 위하여 갑자기 달릴 수 있다(가속화). 다양한 방향의 넘어짐은 손상된 자세의 반사 작용으로부터의 결과이다. 말하기는 단조로운, 더듬거리는 구음 장애로 발어장애가 된다. 우울증이 일반적이다.
도파민의 대사 전구체인 레보-도파는 기저핵 쪽으로 혈뇌 장벽을 가로지르고, 기저핵에서 이는 데카복실화되어 도파민을 형성하여, 결핍성 신경전달물질을 대체시킨다. 당해 약제로 치료한지 2-5년 후, 환자의 50% 이상이 레보도파에 대한 이들의 반응 변동을 경험하기 시작한다. 아만타딘은 레보도파의 효과를 증대시키고, 도파민 효능제(브로모크립틴 및 퍼골리드)는 기저핵의 도파민 수용체를 직접 자극시킬 수 있다. 질환의 전조적 3조, 항파킨슨 약제의 부작용 및 실활은 상당한 정도의 변비를 발생시키고, 이는 높은 섬유 섭취, 실리움 및 변비약에도 불구하고 낫지 않는다.
실시예 4
F.S.는 30대 후반 이래로 파킨슨 증상을 앓아온, 45세의 정원사이다. 가족력은 양성이다. 그는 다양한 파킨슨병 약제를 시도하였지만, 이의 유리한 작용은 수 개월 이내에 사라지는 것으로 보였다.
그의 주요 호소증상은 그의 보육/원예 활동을 현저히 방해하는 정도로 존재하는 현저한 근육 허약 및 경직이었다. 수 진전은 낮은 정도로만 존재하였지만, 두부 진전 및 틱은, 그의 모습이 시야에서 벗어나지 않고 있는 경우 혐오감을 주게될 정도로 매우 현저하였다.
그는 매일 HEPES 5,000㎎을 분할 용량으로 받았고, 그의 근육 피로, 경직 및 틱 모두가 3주의 기간 내에 사라졌다. 추가로 몇 주 후, 그는 진단받기 전으로 돌아간 것 같았고, 그의 잔디/정원 서비스 모두를 시기 적절한 방식으로 고객에게 완료할 수 있었다고 말했다.
실시예 5
B.S.는 75세부터 파킨슨 증상을 앓아온 83세의 남성 노인이다. 그는 변비 문제로 레보-도파를 대용량의 미라펙스와 폴리에틸렌 글리콜과 함께 1일 6회까지 점진적으로 증가시켜 받았다. 그의 변비는 복부 팽만 및 돌출, 오심 및 구토를 나타내며 매우 낫기 힘들었다. 또한 그의 감소된 연하 활동 및 혀 깨물기와 경구 출혈이 매우 우려되었다. 그는 도움 없이 설 수 없었고 그의 주저하는 보행은 가속 보행 측면을 뒷받침하였다. 그의 질환의 중대성으로 인하여, 그는 분할 용량으로 HEPES를 매일 6,000㎎ 받았고, 이로부터 3일 이내에 삼키는데 어려움이 없게 되고 혀 깨물기가 중단되었다. 시간 경과에 따라 레보도파의 1일 용량은 처방받은 1일 6회에서 1일 2회로 감소되었고 여기에 적은 용량의 도파민 효능제, 브로모크립틴을 가하여 매우 유리한 결과를 수득하였다. 그의 상태는 상점, 주유소 및 식당으로 다시 운전하여 갈 수 있을 정도로 개선되었다. 참으로 가장 만족스러운 일이다!
그는 필요한 경우 관장 q.o.d.를 보충한 활성 장 치료 프로그램을 받고 우수한 결과를 수득하였다. 그는 계속해서 가까이에서 모니터링되었다. 그의 에너지 수준은 현저히 개선되었고, 그의 안면 마스크는 완전히 사라졌고, 그의 삶의 질은 크게 향상되었다.
HEPES의 작용 메카니즘을 기반으로 한 임상 사례. HEPES-췌장암의 진통 및 항종양 활성
실시예 6
상업적 난방 및 에어컨 사업을 소유하고 운영했던 68세의 백인 남성, JWH는 그 전까지 건강함을 누리고 있었으나, 2005년 9월에 피로와 상복부에서 등까지 전이되는 간헐적 통증 에피소드 증상이 발병하였고, 이는 췌장에 문제가 있음을 시사하였다. 통증은 통과 장 운동 또는 기타 조작에 의하여 완화되지 않았다. 그는 주치의에게 진찰받고, II형 당뇨병을 진단받았다. 그는 항당뇨병 약제 및 식이조절을 받았다. 복부 통증이 당뇨병 환자에 있어서 특이하였음에도 불구하고, 이에 관해서 추가의 연구가 수행되지는 않았다. 그의 당뇨병 상태는 수 주 동안은 만족스럽게 조절되었지만, 복부 통증 문제는 지속되었다
복부 통증은 중간 등 흉추의 새로운 심각한 통증으로 강도가 증가되었다. 2005년 12월 말, 그는 척추 부분에 갑작스러운 매우 강한 통증 에피소드로 고통받고, 응급실에서 진찰받았는데, 여기서 그의 척추 통증의 근원이 골 전이 이후에 발견되었다. 그는 정밀 검사를 위하여 입원하였고, 간, 폐, 어깨 및 흉추 척주로 전이된 원발성 췌장암에 걸린 것으로 밝혀졌다. 그는 이 부분의 통증을 제한된 정도로 완화시키는 흉부 병소에 대한 방사선 치료를 받았다.
엠. 디. 앤더슨 병원(M. D. Anderson Hospital, Houston, Texas)의 환자 옴부즈맨 그룹과의 상담에서, 가족들은 현재의 연구 프로토콜 중의 어느 것도, 전이가 넓게 퍼져 있고 이렇게 질환이 진행된 그의 현재 췌장암 상태에 적합하지 않다는 말을 들었다. 그에게는 2-4개월의 생존 기간이 주어졌다. 그는 달라스-포트 워스(Dallas-Fort Worth) 지역의 지방 학회에 의한 통증 프로토콜로 치료받을 것이 추천되었다. 그는 통증 조절에 대해 오피에이트 진통제를 처방한 그의 주치의에게 치료받았다.
2006년 2월에, 그는 최대치의 오피에이트 약제를 수용하고 있었는데, 이는 환자가 경험하는 통증을 조절하지 않으므로, 그의 주치의는 HEPES의 부가가 가능한지에 대하여 본 발명자들에게 연락하였다. 2006년 3월에, 그는 정맥내 주입으로 투여된 제품의 일일 용량을 받는 한편, 그의 최대량의 오피에이트 진통 약제도 계속해서 받았다. HEPES를 가한지 5일 후, 그의 통증은 완전히 조절되었다. 2006년 4월, 5월 및 6월 동안, 그의 마약성 약제는 과량 마약 관련 부작용으로 인하여 서서히 감소시켰고(표 1), 오피에이트 진통제의 최대 용량의 약 25%를 사용하여 우수한 통증 조절이 수득되었다.
그의 삶의 질은 이 시기에 현저히 개선되었다. 2006년 7월에, 그는 가능하게는 내인성 TNF-α(악액질 인자)의 증가된 수준 이후 현저한 식욕부진이 발병하였다. 드로나비놀이 추천되었지만, 마리화나로부터 유도되는 약제이기 때문에 환자가 거부하였다. 이후, 악액질 인자의 천연 원료 억제제(표 2)가 추천되었지만, 그가 통증 조절을 방해한다고 느껴서 이것들 중 어느 것도 복용하기를 거부하였고, 이는 허용가능하였다. 그는 이어서 비경구 영양 지원을 제공받았으며, 이를 거부하였다.
그의 삶의 질은 합당하게 우수하였고, 그의 상태는, 매일 쇼핑몰에서 30분 산책할 수 있고, 2006년 9월에 고등학교 50주년 동창회에 참석할 수 있었고, 2006년 10월에 그에게 헌정된 VIP 고등학교 주차장에 참석하였고, 2006년 11월 초에 그의 부인과 댄스 파티 뿐만 아니라 고등학교 축구 경기에 갔고, 전체 가족들과 그의 69번째 생일을 축하할 정도였다.
2006년 11월 중순부터, 그는 지속적 체중 감소와 연관된 허약이 발병하였고, 11월 말부터는 누워있게 되었다. 그는 시토카인 유도된(악액질 인자/TNF-α) 식욕부진으로 계속 고통받았으며, 이는 거의 완전한 기아쇠약을 초래하여, 2006년 12월 19일에 사망으로 이어졌다. 사망 증명서에는 사망 원인으로 췌장암이 열거되어 있지만, 사실상 사망 원인은 말기 식욕부진, 기아쇠약 및 영양실조로, 65파운드 이상의 체중이 손실되었다.
그러나, HEPES 투여는 개선된 통증 조절, 필요한 오피에이트 마약성 진통제의 양 감소, 오피에이트 부작용 제거, 현저한 항종양 효과와 추가의 몇 개월의 삶의 질과 연관되었으며, 이는 가족들에 의하여 훨씬 더 인정되었다.
신경 막의 안정화. 연쇄구균과 연관된 소아 자가면역 신경계 질환(PANDAS)
실시예 7
HSW는 당해 소아 신경학자들 중의 한 명에 의하여 본 발명자들에게 언급된 8세 소년이다. 병력적으로, 3세에 이 어린 소년은 매우 독성인 연쇄구균 미생물에 감염되었다. 증상이 완화되고 명백한 회복이 발생하기 전에 항생제 요법의 3개월 과정을 필요로 하였다. 약 6주 후, 그는 그의 머리, 목 및 어깨와 동요하는 팔을 수반하는 불수 틱을 갖기 시작하였다. 처음에, 이러한 운동성은 1일당 10-15회였다. 그 다음 3개월에 걸쳐, 무정위운동이 1일당 1,300-1,500회로 증가하였다.
| 심혈관계 고혈압 저혈압 서맥 빈맥 심계항진 발 부종 실신 중추 신경계 초조 진정 현기증 어지러움 진전 발작 감각이상 위장계 구강건조증 식욕부진 오심 구토 담도 연축 변비 설사 장폐색 장폐쇄 상승된 간 효소 수준 비뇨생식계 요줄기 개시시 주저 요정체 항이뇨 효과 감소된 성욕 |
외피계 안면 홍조 원발성 두드러기 발진 근골격계 근경축 비협응 근육 운동 근허약 정신 기분 변화 이상행복감 꿈 호흡계 증가된 CSF 압력 & 증가된 ICP를 초래하는 CO2 보유를 유도하는 약제 유도된 호흡 억제 발성장애 후두 경련 수면 패턴 불면증 20 ↑ ICP 전신 효과 약제 의존 아나필락시스 온도 조절 발한 오한 |
시각 장애 흐릿한 시각 복시 안구진탕 축동 |
| 1. 아스피린 13. 콜키신 2. 살리실산 14. 아난다미드 3. 도코사헥사엔산(DHA) 15. 모르핀 4. 에이코사헤나엔산(EPA) 16. 레스베라트롤 5. 쿼세틴 17. 미리세틴 6. 커큐민 18. 부틸하이드록시아세테이트(BHA) 7. 에피갈로카테킨 갈레이트 19. PGE2 8. 캡사이신 20. 하이드로퀴논 9. 시트러스 플라보노이드 21. 포스콜린 10. 나리긴 22. 산타마린 11. 에피카테킨 23. 테트라하이드로파파베랄리온 12. 퀴닌 24. 4-하이드록시-2-노네알 |
다수의 의료 센터의 소아 신경학자들에게 자문하여, 다양한 의약이 처방되었으며, 이는 잘해야 최소의 운동 빈도로 감소되었지만, 다수의 바람직하지 않은 부작용을 동반하였다. 다음 5년에 걸쳐, 부모는 스칸디나비아, 독일, 스위스, 이스라엘 및 잉글랜드의 다양한 유명 의료 센터의 전문의에게 자문하였지만, 모두 현저한 개선은 없었다. 우리에게 문의하기 직전에, 그는 NIH에서 진찰받았는데, 여기서 매우 철처한 정밀검사가 동반되었지만, 부모에게 제공된 권고사항은, 전세계적으로 유효한 대부분의 의약이 성공 없이 시도되어 왔으므로, 거의 할 수 있거나 기대되는 것이 없다는 것이었다.
HEPES는 당혹스러운 1,300-1,500회의 존재하는 무정위운동으로 인하여 선별적 정맥내 용량으로 매일 신중하게 어린이에게 제공되었다. 제1 주의 말기에, 70-75㎎/㎏의 HEPES 투여 수준을 달성하여, 무정위운동 빈도수는 1일당 10-15회로 감소되었다. IV 제품에 대한 제2주의 말기에, 1일당 2-3회의 운동으로 무정위운동증이 추가로 감소되었다.
소년은 이어서 동일한 일일 용량으로 경구 의약을 받았다. 그 다음 3주 동안, 감정적 또는 스트레스를 일으키는 환경에 의하여 촉발된 보기 드문 불수 무정위운동증이 존재하였다. 제품은 이어서 점진적으로 감소시켰고, 소년은 이제 어떠한 제품도 제공받지 않고도 틱이 부재하였다. 문제의 재발이 존재할지의 여부는 미해결로 남아 있지만, 본 발명자들은 HEPES 잔기에 의하여 유도된 막 안정화가 영구적인 치료 효과를 갖는 것을 희망한다. HEPES에 대한 이러한 반응은 그의 부모 및 기타 가족 구성원, 그의 문의 신경학자 뿐만 아니라 본 발명자들에 의하여 기적 이상으로 여겨졌다.
벤조디아제핀 금단 증상.
실시예 8
MS는 48세의 남성으로, 처음에는 11세에 나타난 공황 발작에 대하여 벤조디아제핀 약제를 받았다. 그는 30년 이상 동안 이 그룹을 구성하는 다양한 형태의 약제를 받았다. 존재하는 딜레마는 종종 디아제핀이 처방되는 원래의 상태가 실제에서는 정신과적인 것으로 고려된다는 점이다. 통증 및 신경학적 증상이 금단과 연관되는 경우, 이는 문제를 복합시키는 제시된 추가의 약제로 종종 오진단된다. 당해 약제는 단기간 치료(4-6주)에 대해서만 권장되지만, 당해 환자에서는, 사용은 수 년에 걸쳐 연장된다. 당해 약제로부터의 금단과 연관된 통증 소견은 표 3에 나타낸다. 주요 금단 증상들 중의 하나는 감정적 상황 및 기타 스트레스 요인으로 현저히 악화되는 난폭한 반복적 "틱"을 포함한다. 이상 관념은 초자아의 기능이 뚜렷하게 손상되어 종종 기이한 생각의 형태를 갖는다. 따라서, 이들 환자는 정상 상태하에서는 전혀 예상할 수 없고 실행에 옮기지 않는 일을 한다. 이들 인자의 결과로, 우리 환자는 그의 성공적인 사업, 가정 및 아내와 14, 11 및 7세의 아름다운 세 딸들로 이루어진 가족을 잃고 말았다. 그는 어깨와 팔의 기이한 요동 운동과 연관된 도약 동작으로 보행한다. 인터넷에는 300개가 넘는 금단 증상의 목록이 존재한다. 본 발명자들은 그의 극단의 통증 문제를 경감시킬 수 있을지 알아보기 위해 이 환자에 대하여 상담하였다. 그의 신경학적 검사는 참으로 생소하였다. 한 가지 두드러진 특징은 그가 오른 발을 배측굴곡하는 능력은 4+ 인치 상승으로 완전히 정상적이었으나, 그의 왼발로는 1인치의 부분에 불과했고, 이는 또한 긴장성 저측굴곡을 나타내었다.
그는 경구 경로로 HEPES를 시작하였다. 제품 투여 4일 후, 반복적 신경학적 검사로부터 매우 놀랍게도 그의 왼쪽 발이 오른쪽 발과 동일하게 정상적 배측굴곡한다는 것이 관찰되었다. 75㎎/㎏ 용량으로 매일 제품을 계속 투여하여, 그는 그의 무정위운동의 현저한 감소, 개선된 보행, 보다 적절한 관념화, 및 그의 턱 및 치아, 견관절 및 근육의 강한 통증, 명치 흉통 및 양측 관자놀이의 급격한 통증으로 이루어진, 통증의 현저한 완화에 의한, 느린 개선을 나타내었다. 그는 추가의 치료로 그의 상태에 대하여 가까이에서 모니터링될 것이다
미국에서는 유사한 병력을 가진 5-6백만명의 사람이 존재하고, 영국에 또다른 2백만명이 존재하는 것으로 추정된다. HEPES 제품에 의해 부작용 없이 선망의 지위를 누릴 수 있으므로 HEPES의 사용이 지독한 금단 증상을 개선시킬 수 있는 경우, 이는 이들 환자들이 계속해서 겪고 있는 고통을 덜어주는 데 상당한 기여를 할 것이라고 입증될 것이다.
| 1. 턱 통증 2. 관절통 3. 근육통 4. 등 통증 5. 유방 6. 두피, 목 및 어깨의 작열통 7. 종종 재발하는, 귀 통증 8. 종종 심각한, 두통 9. 강한 턱 통증 10. 근경련 및 근연축 11. 신경통 12. 두피의 감각이상 13. 심한 치통 14. 흉통 15. 호흡 통증 16. 관자놀이의 급격한 욱신거리는 통증 17. 손목의 욱신거리는 통증 18. 심각한 복부 경련통 |
탈수초 과정의 역전
만성 염증성 탈수초 다발신경근병증(CIDP)
CIDP는 말초 운동 및 감각 신경에 영향을 미치는 자가면역 신경병증이다. 증상에는 통상적으로 발에서 시작하지만 이후에 다리와 손으로 번지는 느린 진행성인 무감각 및 저림증이 있다. 환자들은 또한 역시 통상적으로 하지에서 시작하지만, 곧 상지를 포함하는 약간의 허약증을 호소한다. 감각계와 추가로 관련되어, 감각의 기타 성분, 예를 들면, 균형에 영향을 받고, 환자들은 어둠 속에서의 보행 또는 균형 유지 불능을 호소한다. 통상적으로 장 또는 방광 관련성은 존재하지 않는다. 드문 경우에는, 뇌신경이 관련된 다음, 증상의 범위가 삼킴 곤란에서 안면을 포함한 무감각과 함께 복시에 이른다. 인지 기술은 CIDP에 의하여 영향받지 않는다.
CIDP의 진단은 진행성 감각운동성 신경병증의 병력으로 의심된다. 말단보다 근위일 수 있는 운동 허약에 관련하여, 상지 및 하지의 말단 감각 손실과 일치하는 신체 검사가 임상적 진단을 지지한다.
환자는 통증, 무감각 또는 허약을 나타낼 수 있다. 초기 징후중 하나는 위층으로 올라가거나 웅크린 자세에서 일어서기 위해 손을 사용해야 하는 환자이다. 일부는 혈압 유지 곤란, 반사 교감신경 이상증으로 오진단되는 작열감과 같은 혈관운동 증상을 갖는다. 복합 부위 통증 증후군도 CIDP일 가능성이 더 크다.
일단 진단이 확정되면, 면역억제 의약을 사용한 치료를 개시할 수 있다. 치료의 제1 선은 정맥내 주입되거나 환자의 개선된 증상에 따라 경시적으로 감쇠되는 고용량 면역글로불린을 유지한다. IV Ig의 사용은 CIDP의 증상을 개선시키는 다수의 연구에 나타나 있다.
실시예 9
MV는 다중성 알레르기, 감염(바이러스성 수막염/ 무균성 뇌염 포함), 항생제 치료의 다발성 에피소드 등의 병력을 지닌 43세 남성이다. 그는 그의 신체 상태를 병력적으로 다음과 같이 설명한다: "나는 진행성 신경학적 결손으로 1991년부터 심각하게 아팠고, 이 병은 1993년에는 현저한 운동 조절 손실로 최고조에 이르렀다. 이 상태는 MRI에서의 음성 소견으로 다발성 경화증으로 오진단되었다." 그는 처음에는 지팡이를 사용하여 천천히 걸어다녔다. 1994년에 그는 목 아래로부터 마비되었다. 그는 정맥내 Ig로 치료받았고 수 주에 걸쳐 회복되었다. 5개월 후, 그는 유사한 에피소드를 경험하였다. 이번에는 Ig 요법이 약간만 도움되었고, 그는 2주마다 치료적 혈장 교환술로 치료받았다.
그는 최근 사지에 상당한 통증을 경험해왔고, 네덜란드에 있는 본 발명자들의 의료인 동료가 탈수초 과정의 역전에 중요한 성공을 거두게 됨에 따라, HEPES를 통증 조절 및 임의의 탈수초 결손의 가능한 강화 둘 다를 위하여 경구로 시작하였다. 일일 경구용 제품으로 3주 후, 그의 통증은 완전히 조절되었고, 하지의 허약은 거의 완전히 해결되었고, 수년만에 그 어느 때보다도 기분이 좋다고 그의 감정을 표현하였다.
당해 명세서에 논의된 어떠한 양태라도 본 발명의 어떠한 방법, 키트, 시약 또는 조성물에 대하여 실행될 수 있다고 고려된다(이의 역도 성립). 추가로, 본 발명의 조성물은 본 발명의 방법을 달성하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 기재된 특정 양태는 본 발명의 예시로써 나타내고, 이를 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 원칙적 특징은 본 발명의 영역을 벗어나지 않고 다양한 양태에 사용될 수 있다. 당업자는 단지 일반적인 실험, 본 발명에 기재된 특정 과정에 대한 다수의 동등물을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있다. 이러한 동등물은 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 고려되고, 특허청구범위에 의하여 포함된다.
명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허원은 본 발명이 속한 기술 분야의 숙련가의 수준을 나타낸다. 모든 문헌 및 특허원은 각각의 개별적인 문헌 또는 특허원이 구체적 및 개별적으로 참조로 인용된다고 나타나 있는 것과 동일한 범위로 본 발명에서 참조로 인용된다.
특허청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 결합하여 사용시 하나("a" 또는 "an")의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 이상"의 의미와 일치한다. 특허청구범위에서 용어 "또는"의 사용은 단지 대체물을 언급한다고 명백하게 나타나 있거나 대체물이 상호 배타적이지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 데 사용되지만, 기재 내용은 대체물 및 "및/또는"만을 언급하는 정의를 지지한다. 본 발명에 걸쳐, 용어 "약"은, 장치, 값을 측정하는 데 사용되는 방법에 대한 오차의 고유한 변화 또는 연구 피검체 사이에 존재하는 변화를 포함하는 값을 나타내는 데 사용한다.
당해 명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어 "포함하는(comprising)"(및 이의 임의의 형태, 예를 들면, "포함하다(comprise, comprises)", "갖는(having)"(및 이의 임의의 형태, 예를 들면, "갖다(have, has))", "포함하는(including)"(및 이의 임의의 형태, 예를 들면, "포함하다(includes, include))" 또는 "함유하는(containing)"(및 이의 임의의 형태, 예를 들면, "함유하다(contians, contain))"은 포괄적이고 제한이 없고, 언급되지 않은 추가의 요소 또는 방법 단계를 배제시키지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "또는 이의 조합"은 상기 용어를 선행하는 열거된 항목의 모든 순열 및 조합을 말한다. 예를 들면, "A, B, C 또는 이들의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 중의 하나 이상을 포함하려는 것이고, 순서가 특정 맥락에서 중요한 경우는 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC 또는 CAB도 포함된다. 계속하여 예를 들면, BB, AAA, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등과 같은 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 함유하는 조합이 명백하게 포함된다. 당업자는 달리 문맥에서 명백하지 않는 한, 통상적으로 임의의 조합의 항목 또는 용어의 수에 제한이 없음을 이해할 것이다.
본 발명에 기재되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 기재 내용의 견지에서 과도하게 실험하지 않고 제조되고 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 양태에 대하여 기재되었지만, 본 발명의 개념, 의도 및 영역을 벗어나지 않고 조성물 및/또는 방법 및 본 발명에 기재된 방법의 단계 또는 단계의 순서가 변형될 수 있음이 당업자에게 명백하다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 치환 및 변경은 첨부된 특허청구범위에 의하여 정의된 바와 같은 본 발명의 의도, 영역 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
참조
Claims (36)
- 하나 이상의 항우울제, 하나 이상의 선택적 세로토닌 억제제(SSRI) 또는 기타 신경학적 제제로 치료한 후의 금단 증상, 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하기에 충분한 양으로 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들; 및
하나 이상의 선택적인 부형제, 희석제, 연장 또는 제어 방출제, 착색제, 보존제 또는 이들의 임의의 배합물을 포함하는,
피검체에서 항우울제, 선택적 세로토닌 억제제(SSRI) 또는 기타 신경학적 제제로 치료한 후의 금단 증상, 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하기 위한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 HEPES가 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내 투여용 멸균 주사용수에 용해되는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 체중을 기준으로 하여 10-100㎎/㎏으로 1일 1회 투여되는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항우울제가 벤조디아제핀, SSRI, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제(NaSSA), 노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수 억제제(NRI), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI), 선택적 세로토닌 재흡수 강화제(SSRE), 멜라토닌성 효능제, 트리사이클릭 항우울제(TCA) 및 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 SSRI가 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 지멜리딘 또는 이들의 임의의 배합물을 포함하는, 조성물.
- 항우울제, 선택적 세로토닌 억제제(SSRI) 또는 기타 신경학적 제제로 치료한 후의 금단 증상, 부작용 또는 이들 둘 다에 대한 치료를 필요로 하는 피검체를 확인하는 단계; 및
멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물을 체중 1㎏당 10-100㎎의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계(상기 약제학적 조성물은 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내로 투여된다)를 포함하는,
사람 피검체에 있어서 피검체의 항우울제, 선택적 세로토닌 억제제(SSRI) 또는 기타 신경학적 제제로 치료한 후의 금단 증상, 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하는 방법. - 제6항에 있어서, 상기 항우울제가 벤조디아제핀 또는 이의 유도체들을 포함하는, 방법.
- 하나 이상의 신경변성 질환, 하나 이상의 탈수초 질환 또는 이들 둘 다를 치료하기에 충분한 양으로 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들; 및
하나 이상의 선택적인 부형제, 희석제, 연장 또는 제어 방출제, 착색제, 보존제 또는 이들의 임의의 배합물을 포함하는,
피검체에서 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하거나, 하나 이상의 탈수초 질환을 치료하거나, 이들 둘 다를 치료하기 위한 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서, 상기 하나 이상의 탈수초 질환이 다발성 경화증, 횡단성 척추염, 데빅(Devic) 병, 진행성 다초점 백색질 뇌증, 시신경염, 백질이영양증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 하나 이상의 신경변성 질환이 파킨슨 병, 알퍼 병, 알츠하이머 병, 루 게릭(Lou Gehrig) 병, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 병, 전측두엽 변성, 헌팅톤 병, 크라베(Krabbe) 병, 다계통 위축증, 다발성 경화증, 피크 병, 원발성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 레프섬(Refsum) 병, 샌드호프(Sandhoff) 병, 쉴더(Schilder) 병, 척수성 근위축, 스틸-리처드슨-올스제위스키(Steele-Richardson-Olszewski) 병 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 탈수초 질환이 다발성 경화증인, 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 신경변성 질환이 파킨슨 병인, 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 HEPES가 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내 투여용 멸균 주사용수에 용해되는, 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 조성물이 체중을 기준으로 하여 10-100㎎/㎏으로 1일 1회 투여되는, 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 조성물이 수초(myelin sheath)를 복원, 복구 및/또는 재생하여 하나 이상의 탈수초 질환을 치료하는, 조성물.
- 하나 이상의 신경변성 질환, 하나 이상의 탈수초 질환 또는 이들 둘 다에 대한 치료를 필요로 하는 피검체를 확인하는 단계; 및
멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물을 체중 1㎏당 10-100㎎의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계(상기 약제학적 조성물은 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내로 투여된다)를 포함하는,
사람 피검체에서 하나 이상의 신경변성 질환, 하나 이상의 탈수초 질환 또는 이들 둘 다를 치료하는 방법. - 제16항에 있어서, 상기 탈수초 질환이 다발성 경화증인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 신경변성 질환이 파킨슨 병인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 조성물이 수초를 복원, 복구 및/또는 재생하여 상기 하나 이상의 탈수초 질환을 치료하는, 방법.
- 하나 이상의 신경변성 질환, 하나 이상의 탈수초 질환 또는 이들 둘 다를 치료하기에 충분한 양으로 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들; 및
하나 이상의 선택적인 부형제, 희석제, 연장 또는 제어 방출제, 착색제, 보존제 또는 이들의 임의의 배합물을 포함하는,
피검체에서 하나 이상의 신경계 질환, 하나 이상의 신경정신성 장애 또는 이들 둘 다와 연관된 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물. - 제20항에 있어서, 상기 하나 이상의 신경학적 또는 신경정신성 장애가 뇌성마비, 투렛 증후군, 무도병, 무정위운동증, 양극성 장애, 정신분열증 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 HEPES가 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내 투여용 멸균 주사용수에 용해되는, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 조성물이 체중을 기준으로 하여 10-100㎎/㎏으로 1일 1회 투여되는, 조성물.
- 하나 이상의 신경계 질환, 하나 이상의 신경정신성 장애 또는 이들 둘 다와 연관된 증상에 대한 치료를 필요로 하는 피검체를 확인하는 단계; 및
멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물을 체중 1㎏당 10-100㎎의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계(상기 약제학적 조성물은 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내로 투여된다)를 포함하는,
사람 피검체에서 하나 이상의 신경계 질환, 하나 이상의 신경정신성 장애 또는 이들 둘 다와 연관된 증상을 치료하는 방법. - 제24항에 있어서, 상기 신경계 질환이 뇌성마비, 무도병 또는 무정위운동증인, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 신경정신성 장애가 투렛 증후군인, 방법.
- 암 관련 통증, 화학요법후 인지 장애를 포함하는 암치료 이후의 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하기에 충분한 양으로 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들; 및
하나 이상의 선택적인 부형제, 희석제, 연장 또는 제어 방출제, 착색제, 보존제 또는 이들의 임의의 배합물을 포함하는,
피검체에서 암 관련 통증, 화학요법후 인지 장애를 포함하는 암치료 이후의 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하기 위한 약제학적 조성물. - 제27항에 있어서, 상기 조성물이 췌장암, 유방암, 대장암, 난소암, 폐암, 자궁경부암, 위암, 간암, 흑색종, 뇌종양, 다발성 골수종, 전립선암 및 방광암과 연관된 통증을 치료하는 데 사용되는, 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 조성물이 유방암 치료에 따른 화학요법후 인지 장애를 치료하는 데 사용되는, 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 HEPES가 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내 투여용 멸균 주사용수에 용해되는, 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 조성물이 체중을 기준으로 하여 10-100㎎/㎏으로 1일 1회 투여되는, 조성물.
- 암 관련 통증, 화학요법후 인지 장애를 포함하는 암치료 이후의 부작용 또는 이들 둘 다에 대한 치료를 필요로 하는 피검체를 확인하는 단계; 및
멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물을 체중 1㎏당 10-100㎎의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계(상기 약제학적 조성물은 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내로 투여된다)를 포함하는,
사람 피검체에서 암 관련 통증, 화학요법후 인지 장애를 포함하는 암치료 이후의 부작용 또는 이들 둘 다를 치료하는 방법. - 제32항에 있어서, 상기 조성물이 췌장암 관련 통증에 사용되는, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 조성물이 유방암 치료에 따른 화학요법후 인지 장애를 치료하는 데 사용되는, 방법.
- 췌장암을 치료하기에 충분한 양으로 멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들; 및
하나 이상의 선택적인 부형제, 희석제, 연장 또는 제어 방출제, 착색제, 보존제 또는 이들의 임의의 배합물을 포함하는,
피검체에서 췌장암을 치료하기 위한 약제학적 조성물. - 췌장암에 대한 치료를 필요로 하는 피검체를 확인하는 단계; 및
멸균수, 완충제, 염수 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 N-2-하이드록시-에틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 이의 유도체들을 포함하는 약제학적 조성물을 체중 1㎏당 10-100㎎의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계(상기 약제학적 조성물은 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복막 또는 근육내로 투여된다)를 포함하는,
사람 피검체에서 췌장암을 치료하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| US24346409P | 2009-09-17 | 2009-09-17 | |
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Publications (2)
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