KR20120066691A - A manufacturing method of esamlodipine besilate and its hydrate - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 심장 혈관계 질환의 치료제인 에스-암로디핀 베실레이트 (esamlodipine besilate) 및 그 수화물의 제조 방법에 관한 것으로, 에스-암로디핀 및 벤젠 술폰산을 반응시키고 건조 조건에 따라 에스-암로디핀 베실레이트 및 그 수화물을 각각 제조할 수 있는 방법을 제공한다.
The present invention relates to a method for the preparation of es-amlodipine besilate and a hydrate thereof, which is a therapeutic agent for cardiovascular disease, and reacts es-amlodipine and benzene sulfonic acid and, depending on the dry conditions, to prepare es-amlodipine besylate and its hydrate. Provided are methods that can be prepared respectively.
구조식 1로 표시되는 에스-암로디핀은 라세믹 암로디핀의 거울상 이성질체로서 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 S-Amlodipine, represented by
약물이다. It is a drug.
대한민국 출원 특허 (출원번호 10-2006-7024198)에서는 에스-암로디핀-L-헤미타르트레이트 DMF(디메틸 포름아미드)용매화물을 용해한 후 유리 키랄성 암로디핀 염기를 분리시키지 않고 에스-암로디핀 베실레이트 수화물을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
Korean application patent (Application No. 10-2006-7024198) is to prepare the S- amlodipine besylate hydrate without dissolving the S- amlodipine-L- hemitartrate DMF (dimethyl formamide) solvate and then separating the free chiral amlodipine base The method is described.
구체적으로, 이 출원 특허에서 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물의 제조 방법으로 물 및 이소프로필 알코올에 에스-암로디핀-L-헤미타르트레이트 DMF 용매화물을 혼합하고, 2 당량 이상의 과량으로 벤젠 술포닉 산의 수용액을 첨가하여 생성된 침전을 여과하고 시클로헥산으로 세척하고 35~40℃에서 건조하여 물 함량이 7.0%~8.0%인 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
Specifically, in this application patent, a method of preparing s-amlodipine besylate hemi-pentahydrate is mixed with water and isopropyl alcohol with s-amlodipine-L-hemitartrate DMF solvate and benzene sulfonic in an excess of 2 equivalents The precipitation produced by addition of an aqueous solution of acid is filtered, washed with cyclohexane and dried at 35-40 ° C. to prepare a method for producing S-amlodipine besylate hemi- pentahydrate having a water content of 7.0% to 8.0%. .
또한, 이 출원 발명에서 에스-암로디핀 베실레이트 이수화물을 제조하는 방법으로 에스-암로디핀-L-헤미타르트레이트 DMF 용매화물을 물과 혼합하고, 벤젠 술포닉산의 수용액을 첨가하여 질소 분위기 하에서 생성된 혼합물을 55℃~65℃ 가열하여 냉각하여 하룻밤 동안 재결정화하여 일정한 무게가 될 때까지 상온에서 건조하여 물의 함량이 5.85%에서 6.0%인 에스-암로디핀 베실레이트 이수화물을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
In addition, in the present invention, the mixture produced under nitrogen atmosphere by mixing S-amlodipine-L-hemitartrate DMF solvate with water and adding an aqueous solution of benzene sulfonic acid as a method for producing S-amlodipine besylate dihydrate. It is described a method for producing S- amlodipine besylate dihydrate having a water content of 5.85% to 6.0% by cooling to 55 ℃ ~ 65 ℃ heated to recrystallization overnight and dried at room temperature until a constant weight.
또한, 이 출원 발명에서 에스-암로디핀 베실레이트 이수화물을 제조하는 방법으로 에스-암로디핀 헤미-오수화물을 물과 혼합하여 질소 분위기하에서 15~30분 동안 60℃까지 가열하고 점차적으로 상온으로 냉각하고 에스-암로디핀 이수화물이 8~12 시간 이상 동안 완전히 결정화되도록 하여 물의 함량이 5.85%에서 6.0%인 에스-암로디핀 베실레이트 이수화물을 제조하는 방법을 기술하고 있다.In addition, in the present invention, a method of preparing S-amlodipine besylate dihydrate, which is mixed with water, is heated to 60 ° C. for 15 to 30 minutes under nitrogen atmosphere, gradually cooled to room temperature, and -Describes a process for preparing S-amlodipine besylate dihydrate with a water content of 5.85% to 6.0% by allowing amlodipine dihydrate to fully crystallize for at least 8-12 hours.
대한민국 특허 제 10-0476636는 엘-(+)-타르트레이트를 이용한 에스-(-)-암로디핀의 제조방법으로, DMSO 중에 (R,S)-암로디핀을 15%(W/V) ~ 25%(W/V)의 농도로 존재하도록 하면서, L-(+)-타르타르산을 가하고 실온에서 교반시켜서 생성된 고상물을 제거한 여액에 메틸렌클로라이드를 가하여 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물을 석출시켜서 얻어진 고상물을 메탄올로 처리하여 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트 수화물을 얻고, 이를 염기/메틸렌클로라이드로 처리하여 S-(-)-암로디핀을 제조하는 방법을 기술하고 있다.Korean Patent No. 10-0476636 is a method for preparing S-(-)-amlodipine using L-(+)-tartrate, wherein 15% (W / V) to 25% of (R, S) -amlodipine in DMSO ( L-(+)-tartaric acid was added and methylene chloride was added to the filtrate from which the solids formed by stirring at room temperature were removed while S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate was present at a concentration of W / V). The solid obtained by precipitating -DMSO-solvate was treated with methanol to obtain S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate hydrate, which was treated with base / methylene chloride to give S-(-)-amlodipine. It describes a method of making.
대한민국 출원 발명(출원번호 10-2003-0076402)은 암로디핀 니코티네이트 염의 제조에 관한 것이며, 여기에서는 암로디핀 및 그 이성질체를 에탄올과 같은 유기용매에 용해시키고 니코틴산을 디메틸아세트아미드와 같은 유기용매에 용해시킨 후 암로디핀 반응액에 서서히 첨가하여 암로디핀 니코티네이트염을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
Republic of Korea application (Application No. 10-2003-0076402) relates to the preparation of amlodipine nicotinate salt, wherein amlodipine and its isomers are dissolved in an organic solvent such as ethanol and nicotinic acid in an organic solvent such as dimethylacetamide Then, a method of preparing amlodipine nicotinate salt by slowly adding to the amlodipine reaction solution is described.
대한민국 특허 제 10-0841409는 암로디핀 겐티세이트 염의 제조에 관한 것이며, 출원번호 10-2003-0076402호의 발명과 유사한 방법으로 목적화합물을 얻고 있다.Republic of Korea Patent No. 10-0841409 relates to the preparation of amlodipine gentisate salt, the target compound is obtained by a method similar to the invention of the application number 10-2003-0076402.
본 발명에서는 에스-암로디핀 베실레이트 및 그 수화물을 제조함에 있어서 건조 조건에 따라 에스-암로디핀 베실레이트 무수물 및 그 수화물이 제조됨을 알 수 있었고, 또한, 이 무수물을 적당한 온도 및 상대 습도 조건에 보관하였을 때 자연적으로 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물이 제조되는 방법을 제공하고자 한다.
In the present invention, it can be seen that in the preparation of S-amlodipine besylate and its hydrates, the S-amlodipine besylate anhydride and its hydrate are prepared according to the drying conditions, and when the anhydride is stored at an appropriate temperature and relative humidity conditions It is intended to provide a process by which S-amlodipine besylate hemi-pentahydrate is naturally produced.
따라서, 본 발명은 과량의 벤젠 술폰산을 사용하지 않고, 시클로헥산과 같은 환경 비친화적인 용매를 사용하지 않으면서 건조 조건에 따라 에스-암로디핀 베실레이트 무수물 및 그 수화물의 제조 방법을 제공한다.
Accordingly, the present invention provides a process for producing es-amlodipine besylate anhydride and its hydrates under dry conditions without using excess benzene sulfonic acid and without using an environmentally unfriendly solvent such as cyclohexane.
이에, 본 발명자는 에스-암로디핀 베실레이트 및 그 수화물을 에스-암로디핀-L-헤미타르트레이트 DMF 용매화물을 사용하지 않고, 또한 과량의 벤젠 술폰산을 사용하지 않으면서 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 시클로헥산과 같은 환경 비친화적인 용매를 사용하지 않고 건조 조건에 따라 에스-암로디핀 베실레이트 무수물 및 그 수화물의 제조 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
Thus, the present inventors provide a process for preparing es-amlodipine besylate and its hydrates without the use of es-amlodipine-L-hemitartrate DMF solvate and without the use of excess benzene sulfonic acid. In addition, the present invention was completed by developing a method for preparing es-amlodipine besylate anhydride and its hydrate under dry conditions without using an environmentally unfriendly solvent such as cyclohexane.
본 발명의 에스-암로디핀 베실레이트 및 그 수화물은 비교적 독성이 강한 벤젠설폰산을 과량으로 사용하지 않으며, 시클로헥산과 같은 환경 비친화적인 용매를 사용하지 않고 건조 조건에 따라 각각 제조될 수 있고, 광학적 순도 및 화학적 순도가 높아 심장혈관계 질환 치료용에 유용하게 사용될 수 있다.
The es-amlodipine besylate and its hydrate of the present invention do not use excessively benzenesulphonic acid, which is relatively toxic, and can be prepared according to drying conditions without using an environmentally unfriendly solvent such as cyclohexane, and optically. High purity and chemical purity can be usefully used for the treatment of cardiovascular diseases.
도 1은 실시 예 1의 시차 열분석 결과를 나타내며,
도 2는 실시 예 1의 광학적 순도 분석 결과를 나타내며,
도 3은 실시 예 1의 화학적 순도 분석 결과를 나타낸다.
도 4는 실시 예 3의 광학적 순도 분석 결과를 나타내며,
도 5는 실시 예 3의 화학적 순도 분석 결과를 나타낸다.1 shows a differential thermal analysis result of Example 1,
2 shows the optical purity analysis results of Example 1,
3 shows the results of chemical purity analysis of Example 1.
4 shows the optical purity analysis results of Example 3,
5 shows the results of chemical purity analysis of Example 3.
본 발명은 에스-암로디핀 베실레이트 무수물 및 그 수화물의 제조방법을 제공한다.
The present invention provides a process for producing S-amlodipine besylate anhydride and its hydrates.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명의 제조방법은
The manufacturing method of the present invention
1) 에스-암로디핀을 에탄올에 현탁 또는 용해시키는 단계;
1) suspending or dissolving S-amlodipine in ethanol;
2) 벤젠 설폰산을 에탄올에 용해시킨 후 1)에 첨가하여 20 ~ 25℃ 온도 범위에서 혼합물을 제조하는 단계; 및
2) dissolving benzene sulfonic acid in ethanol and then adding to 1) to prepare a mixture in the temperature range of 20-25 ° C .; And
3) 2)의 혼합물에 물을 가하여 교반하여 얻은 결정을 여과, 세척 및 건조 방법에 따라 에스-암로디핀 베실레이트 무수물 또는 그 수화물을 제조하는 단계로 구성된다.
3) The crystal obtained by adding water to the mixture of 2) and stirring is prepared according to the method of filtration, washing and drying to prepare S-amlodipine besylate anhydride or a hydrate thereof.
본 발명의 단계 1) 및 2)에서 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용될 수 있으나 환경 친화적인 에탄올이 바람직하다.
The solvent in steps 1) and 2) of the present invention may be methanol, ethanol, isopropanol or acetonitrile, but environmentally friendly ethanol is preferred.
본 발명의 제조방법에서, 단계 1)의 에탄올의 양은 실온에서 에스-암로디핀을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 양이면 충분하며 에스-암로디핀의 질량을 기준으로 2배 이상이면 충분하다.
In the preparation method of the present invention, the amount of ethanol in step 1) is sufficient to suspend or dissolve S-Amlodipine at room temperature, and more than two times based on the mass of S-Amlodipine.
단계 2)에서 벤젠 설폰산은 에스-암로디핀에 대해 0.9 내지 1.2 당량이 사용될 수 있다. 벤젠 설폰산이 많이 사용될 경우 반응하고 남은 여분의 벤젠 술폰산을 제거하여야 하기 때문에 이로 인한 불필요한 용매의 사용으로 제조 단가가 상승될 수 있다.
Benzene sulfonic acid in step 2) may be used in an amount of 0.9 to 1.2 equivalents relative to es-amlodipine. If a lot of benzene sulfonic acid is used, the excess benzene sulfonic acid remaining after the reaction must be removed, thereby increasing the manufacturing cost due to the use of unnecessary solvents.
단계 2)의 혼합물을 제조하는 단계에서 온도는 20~25℃ 범위가 바람직하고, 20℃ 이하인 경우 불순물이 생성될 수 있다. 또한, 온도가 높을 경우는 제조공정이 복잡해 질 수 있는 단점이 있다.
In the step of preparing the mixture of step 2), the temperature is preferably in the range of 20 to 25 ° C, and impurities may be generated when the temperature is 20 ° C or less. In addition, when the temperature is high there is a disadvantage that the manufacturing process can be complicated.
본 발명의 제조방법 단계 3)에서 물의 양은 에스-암로디핀 베실레이트의 결정화를 충분히 시킬 수 있는 양이면 가능하다.
In the preparation method step 3) of the present invention, the amount of water may be any amount sufficient to sufficiently crystallize S-amlodipine besylate.
본 발명의 단계 3)의 건조에서, 에스-암로디핀 베실레이트 무수물을 제조할 경우, In the drying of step 3) of the present invention, when preparing S-amlodipine besylate anhydride,
30~65℃에서 24시간 이상 진공 건조함으로서 물의 함량이 1% 이하인 에스-암로디핀 베실레이트 무수물을 제조할 수 있으나, 70℃ 이상의 온도에서는 에스-암로디핀 베실레이트염이 녹을 염려가 있었다.
S-Amlodipine besylate anhydride having a water content of 1% or less may be prepared by vacuum drying at 30 to 65 ° C. for 24 hours or more, but the S-Amlodipine besylate salt may be dissolved at a temperature of 70 ° C. or higher.
여기서, 진공 건조는 진공 펌프를 사용하여 건조함을 의미하며, 진공도는 높을 수록 좋으나, 통상적으로 10~50mmHg이면 충분하다.
Here, vacuum drying means drying using a vacuum pump, the higher the degree of vacuum is better, but usually 10 ~ 50mmHg is sufficient.
또한, 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물인 경우, 에스-암로디핀 베실레이트 무수물을 실온, 바람직하게는 20~40℃ 및 상대습도 40~80%의 조건에서 24시간 이상 보관으로 제조할 수 있었다.
In addition, in the case of S-amlodipine besylate hemi- pentahydrate, S-amlodipine besylate anhydride could be prepared for storage at least 24 hours at room temperature, preferably 20-40 ° C and 40-80% relative humidity.
본 발명에서 제조된 에스-암로디핀 베실레이트염은 1H-핵자기공명스펙트럼 및 13C-핵자기공명스펙트럼 분석을 통하여 그 구조를 정성적으로 확인하였다. 또한, 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물인 경우, 시차 열분석(도 1) 결과 70.1 ℃에서 흡열피크를 확인하였다.
S-Amlodipine besylate salt prepared in the present invention qualitatively confirmed the structure through 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum and 13 C-nuclear magnetic resonance spectrum analysis. In addition, in the case of S- amlodipine besylate hemi- pentahydrate, the endothermic peak was confirmed at 70.1 ° C as a result of differential thermal analysis (Fig. 1).
또한, 본 발명에서 제조된 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물에 대한 키랄성HPLC에 의한 광학적 순도(도 2 및 도 4 )는 각각 99.978% 및 99.977%이고, 화학적 순도(도 3 및 도 5)는 99.921% 로 대한민국 출원 특허(출원번호 10-2006-7024198)의 에스-암로디핀 베실레이트염 보다 순도가 더 높아 본 발명의 제조 방법이 우수함을 알 수 있었다.
In addition, the optical purity by chiral HPLC on the S-amlodipine besylate hemi- pentahydrate prepared in the present invention (FIGS. 2 and 4) are 99.978% and 99.977%, respectively, and the chemical purity (FIGS. 3 and 5) is It was 99.921% higher purity than the S- amlodipine besylate salt of the Korean patent application (Application No. 10-2006-7024198) was found to be excellent in the manufacturing method of the present invention.
이하, 본 발명을 실시 예에 의해 상세히 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail by examples.
단, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
However, the following examples are merely to illustrate the invention, but the content of the present invention is not limited to the following examples.
실시 예 1 : 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물의 제조Example 1 Preparation of S-Amlodipine Besylate Hemi-Phistoxide
에스-암로디핀 12.11 g에 94% 에탄올 28 mL를 가한 후 교반하고 여기에 94% 에탄올 35 mL에 벤젠술폰산 5.15 g을 녹인 용액을 천천히 가한 후 25℃ 부근에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 내려가지 않도록 하면서 물 370 mL를 가하여 4시간 교반한 후 생성된 결정을 여과하고 정제수로 세척하였다. 여과한 결정을 30℃ 부근에서 건조하여 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물 15.7 g을 얻었다. 수율 : 86.6%, 물의 함량 : 7.93%
28 mL of 94% ethanol was added to 12.11 g of S-amlodipine, followed by stirring. A solution of 5.15 g of benzenesulfonic acid in 35 mL of 94% ethanol was slowly added thereto, followed by stirring for 2 hours at 25 ° C. 370 mL of water was added to the mixture to keep the temperature below 20 ° C., and the mixture was stirred for 4 hours. The resulting crystals were filtered and washed with purified water. The filtered crystals were dried at around 30 ° C. to obtain 15.7 g of S-amlodipine besylate hemi- pentahydrate. Yield: 86.6%, water content: 7.93%
1H-NMR(500MHz, CDCl3) : 7.82(2H, dd), 7.51(2H, s br), 7.41-7.26(4H, m), 7.19(H, dd), 7.04(H, td), 6.98(H, td), 5.32(H, s), 4.63(H, d), 4.50(H, d), 4.06-3.95(2H, m), 3.65-3.54(2H, m), 3.55(3H, s), 3.16-3.14(3H, m), 2.12(3H, s), 1.55(3H, t)
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): 7.82 (2H, dd), 7.51 (2H, s br), 7.41-7.26 (4H, m), 7.19 (H, dd), 7.04 (H, td), 6.98 (H, td), 5.32 (H, s), 4.63 (H, d), 4.50 (H, d), 4.06-3.95 (2H, m), 3.65-3.54 (2H, m), 3.55 (3H, s ), 3.16-3.14 (3H, m), 2.12 (3H, s), 1.55 (3H, t)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) : 168.3, 167.4, 146.0, 145.3, 144.7, 143.7, 132.4, 131.5, 131.1, 129.9, 128.9, 127.5, 127.1, 125.8, 103.5, 102.3, 68.1, 66.8, 60.1, 50.9, 39.9, 37.2, 18.8, 14.4
13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ): 168.3, 167.4, 146.0, 145.3, 144.7, 143.7, 132.4, 131.5, 131.1, 129.9, 128.9, 127.5, 127.1, 125.8, 103.5, 102.3, 68.1, 66.8, 60.1, 50.9 , 39.9, 37.2, 18.8, 14.4
실시 예 2 : 에스-암로디핀 베실레이트 무수물의 제조Example 2 Preparation of S-Amlodipine Besylate Anhydride
에스-암로디핀 12.11 g에 94% 에탄올 28 mL를 가한 후 교반하고 여기에 94% 에탄올 35 mL에 벤젠술폰산 5.15 g을 녹인 용액을 천천히 가한 후 25℃부근에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 내려가지 않도록 하면서 물 370mL를 가하여 4시간 교반한 후 생성된 결정을 여과하고 정제수로 세척하였다. 여과한 결정을 55℃ 부근에서 24시간 이상 진공 건조하여 에스-암로디핀 베실레이트 무수물 14.73 g을 얻었다. 수율 : 87.7%, 물의 함량 : 0.09%
28 mL of 94% ethanol was added to 12.11 g of S-Amlodipine, followed by stirring. A solution of 5.15 g of benzenesulfonic acid in 35 mL of 94% ethanol was slowly added thereto, followed by stirring for 2 hours at 25 ° C. 370 mL of water was added without stirring the temperature of the mixture below 20 ° C. and stirred for 4 hours, and then the resulting crystals were filtered and washed with purified water. The filtered crystals were vacuum dried at about 55 ° C. for at least 24 hours to obtain 14.73 g of S-amlodipine besylate anhydride. Yield: 87.7%, water content: 0.09%
실시 예 3 : 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물의 제조Example 3 Preparation of S-Amlodipine Besylate Hemi-Phistoxide
실시 예 2에서 얻은 에스-암로디핀 베실레이트 무수물을 25±2℃, 상대습도 60±5% 조건에서 24시간 이상 보관하여 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물을 얻었다.
S-amlodipine besylate anhydride obtained in Example 2 was stored at 25 ± 2 ° C., relative humidity 60 ± 5% for at least 24 hours to obtain es-amlodipine besylate hemi-pentahydrate.
시험 예 1 : 수분 변화
Test Example 1: Moisture Change
패트리 디쉬(petri dish)에 실시 예 1 및 3에서 얻은 에스-암로디핀 베실레이트염을 각각 담고 그 위에 알루미늄 호일을 덮고 구멍을 내어 25 ± 2℃, 상대습도 60 ± 5 %에서 시간에 따른 물의 함량 변화를 표 1에 나타내었다.
Changes of water content over time at 25 ± 2 ℃ and 60 ± 5% relative humidity with a petri dish containing the S-amlodipine besylate salts obtained in Examples 1 and 3, respectively, and covered with aluminum foil. Is shown in Table 1.
표 1에서 보듯이, 실시 예 1의 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물은 물의 함량 변화는 없었고, 실시 예 3의 에스-암로디핀 베실레이트 무수물은 자연적으로 헤미-오수화물을 형성함을 알 수 있었다.
As shown in Table 1, the S- amlodipine besylate hemi- pentahydrate of Example 1 did not change the water content, it was found that the S- amlodipine besylate anhydride of Example 3 naturally forms a hemi- pentahydrate .
시험 예 2 : 시차 열분석(DSC)
Test Example 2: Differential Thermal Analysis (DSC)
실시 예 1에서 제조한 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물의 시차 열분석(10℃/min)한 결과를 도 1 에 나타내었으며 70.1 ℃에서 흡열피크를 보였다.
The differential thermal analysis (10 ° C./min) of the S-amlodipine besylate hemi-pentahydrate prepared in Example 1 is shown in FIG. 1 and shows an endothermic peak at 70.1 ° C. FIG.
시험 예 3 : 광학적 순도(Optical purity)
Test Example 3 Optical Purity
실시 예 1 및 3에서 제조한 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물의 키랄 HPLC 분석 결과를 도 2 및 4에 나타내었다. 도 2 및 4에서 보듯이, 광학적 순도는 각각 99.978% 및 99.977%로 순도가 높음을 알 수 있었다.
Chiral HPLC analysis of the S-amlodipine besylate hemi- pentahydrate prepared in Examples 1 and 3 is shown in Figures 2 and 4. 2 and 4, the optical purity was 99.978% and 99.977%, respectively.
키랄 HPLC 분석 조건
Chiral HPLC Analysis Conditions
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 237 nm)Detector: UV absorbance photometer (wavelength 237 nm)
칼 럼 : Ultron Es-OVM, 150 mm × 4.6 mm, 10 mColumn: Ultron Es-OVM, 150 mm × 4.6 mm, 10 m
이동상 : 완충액아세토니트릴 (78 : 22)Mobile phase: buffer acetonitrile (78: 22)
완충액 : 무수 인산일수소나트륨 1.42 g과 인산이수소칼륨 1.36 g을 정제수에 녹여 정확하게 1000 mL로 한다(pH 6.98~7.02).Buffer: Dissolve 1.42 g of anhydrous sodium dihydrogen phosphate and 1.36 g of potassium dihydrogen phosphate in purified water to make exactly 1000 mL (pH 6.98 ~ 7.02).
유 량 : 1.0 mL / minFlow rate: 1.0 mL / min
시험 예 4 : 화학적 순도(Chemical purity)
Test Example 4: Chemical Purity
실시 예 1 및 3에서 제조한 에스-암로디핀 베실레이트 헤미-오수화물의 HPLC 분석 결과를 도 3 및 5에 나타내었다. 도 3 및 5에서 보듯이, 화학적 순도는 99.921% 로 불순물이 거의 없음을 알 수 있었다.
The results of HPLC analysis of S-amlodipine besylate hemi-pentahydrate prepared in Examples 1 and 3 are shown in FIGS. 3 and 5. As shown in Figures 3 and 5, the chemical purity is 99.921% it can be seen that almost no impurities.
HPLC 분석 조건
HPLC analysis conditions
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 237 nm)Detector: UV absorbance photometer (wavelength 237 nm)
칼 럼 : Zorbax Eclipse XDB-C18, 150 mm × 4.6 mm, 5 mColumn: Zorbax Eclipse XDB-C18, 150 mm × 4.6 mm, 5 m
이동상 : 아세토니트릴메탄올완충액 (150 : 350 : 500)Mobile phase: Acetonitrile methanol buffer (150: 350: 500)
완충액 : 트리에칠아민 7.0 mL를 정제수에 넣어 1000 mL로 한 다음 인산으로 pH 3.0 ± 0.1로 맞춘다.Buffer: Add 7.0 mL of triethylamine to purified water to make 1000 mL, adjust pH to 3.0 ± 0.1 with phosphoric acid.
유 량 : 1.0 mL / min
Flow rate: 1.0 mL / min
Claims (3)
Method of preparing s-amlodipine besylate salt by adding benzene sulfonic acid ethanol solution to S-amlodipine ethanol solution and then adding water
A method of producing the S- amlodipine besylate anhydride by vacuum drying the S- amlodipine besylate salt obtained in claim 1 at 30 ~ 65 ℃.
A method of preparing S-amlodipine besylate hemi-pentahydrate by drying the obtained S-amlodipine besylate anhydride obtained in claim 2 at a temperature of 20 to 40 ° C. and a relative humidity of 40 to 80%.
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