KR20120059520A

KR20120059520A - 이상지질혈증을 치료하기 위한 멜라노코르틴의 용도

Info

Publication number: KR20120059520A
Application number: KR1020127005642A
Authority: KR
Inventors: 헤더 에이. 할렘; 마이클 드윗 컬러
Original assignee: 입센 파마 에스.에이.에스
Priority date: 2009-08-05
Filing date: 2010-07-30
Publication date: 2012-06-08
Also published as: RU2012108110A; WO2011017209A1; US20120135923A1; CA2769883A1; JP2013501053A; IN2012DN01493A; AU2010279719A1; EP2461681A4; US20130331324A1; MX2012001513A; EP2461681A1; CN102548399A; BR112012002445A2

Abstract

본 발명은 멜라노코르틴 수용체, 특히 멜라노코르틴-4 수용체에 대한 펩타이드 리간드에 관한 것으로, 알코올성 및 비-알코올성 지방 간 질환과 같이 이상지질혈증 및 관련 합병증의 치료에 유용하다.

Description

이상지질혈증을 치료하기 위한 멜라노코르틴의 용도{USE OF MELANOCORTINS TO TREAT DYSLIPIDEMIA}

멜라노코르틴은 프로-호르몬인 프로-오피오멜라노코르틴(POMC; 131개의 아미노산 길이)이 번역 후 가공되어 만들어지는 조절성 펩타이드 계열이다. POMC는 3종의 호르몬으로 가공된다: 멜라노코르틴, 아드레노코르티코트로핀 호르몬 및 다양한 엔도르핀(예, 리포트로핀)(Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 31:342-363, (1993)).

지금까지 5가지의 멜라노코르틴 수용체(MC-R)가 규명되었다. 이들은, 멜라노사이트-특이적인 수용체(MC1-R), 코르티코아드레날-특이적인 ACTH 수용체(MC2-R), 멜라노코르틴-3(MC3-R), 멜라노코르틴-4(MC4-R) 및 멜라노코르틴-5 수용체(MC5-R) 등이다. 이들 멜라노코르틴 수용체들은 모두 멜라노사이트 자극 호르몬(MSH) 계열에 속하는 펩타이드 호르몬에 반응한다(Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342-363 (1993); Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996)).

멜라노코르틴(MC-R) 수용체는 비만 및 악액질과 같은 체중 장애를 치료하기 위한 새로운 치료제를 설계하기 위한 표적으로서 크게 주목을 받고 있다. 수용체들 중에서도, MC4-R은 뇌 뿐만 아니라 태반과 장에서도 발현되는 332개의 아미노산으로 이루어진 트랜스멤브레인 단백질이다(Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342-363 (1993); Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996)). 최근 중추의 MC4-수용체가 멜라노코르틴 작용제 및 길항제 각각에 대해 보고된 식욕 부진 및 식욕 촉진의 주요 매개체라는 것이 약리학적으로 확인되었다 (Giraudo et al., Brain Res., 809:302-306 (1998); Farooqi et al., NE J Med., 348:1085-1095 (2003); MacNeil et al., Eu. J. Pharm., 44:141-157 (2002); MacNeil et al., Eu. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask et al., NeuroReport, 10:707-711 (1999); Chen et al.,. Transgenic Res., 9:145-54, (2000); Marsh et al., Nat Genet., 21:119-22, (1999); Balthasar et al., Cell, 123:493-505 (2005)).

비만 및 과체중인 사람들에서는, 체중 장애 등의 가시적인 효과 외에도, 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 고혈압 및 간 지방증과 같이, 다소 눈에 띄지 않는 다수의 생리학적 합병증들이 종종 발병한다. 간 지방증은 또한 정상 체중이거나 심지어 저체중인 것으로 보이는 사람들에서도 나타날 수 있다. 간 지방증은 방치하게 되면 지방간 질환, 간 염증, 병변, 섬유증 및 암으로 진행될 수 있다. 비만 발생율 증가와 더불어, 지방간 질환은 빠르게 성인과 어린이 모두에게서 전반적인 건강 문제가 되고 있다 (Reddy et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 290:G852-858, (2006) 및 문헌에 포함된 참고문헌).

본 발명은, 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 (MC-R)의 리간드인 펩타이드, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의, 이상지질혈증을 앓고 있는 포유류를 치료하기 위한 용도에 관한 것이다. 일 구현예에서, 상기 리간드는 멜라노코르틴 4 수용체에 대한 작용제이다. 바람직한 구현예에서, 멜라노코르틴 수용체 리간드는 본원에 기술된 식으로 표시되거나, 또는 본원에 기술된 특정 펩타이드들 중에서 선택된다.

이상지질혈증을 앓고 있는 대상 포유류는 비만 또는 과체중일 수 있다. 또한, 이상지질혈증의 대상 포유류는 정상 체중이거나 저체중 체형일 수도 있다. 아울러, 상기 대상 포유류는 유아, 어린이, 성인 또는 노인 등의 모든 연령대의 인간 개체일 수 있다.

또한, 이상지질혈증을 앓고 있는 대상 포유류는 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지단백질 콜레스테롤 또는 유리 지방산의 혈청내 수준 증가를 겪거나, 또는 혈중 고밀도 지단백질 콜레스테롤 농도 감소를 겪을 수 있다.

또한, 이상지질혈증을 앓고 있는 대상 포유류는 간 지방증을 앓을 수 있다. 간 지방증은 비-알코올성 지방산 간 질환 또는 알코올성 지방산 간 질환일 수 있다. 비-알코올성 지방산 간 질환 또는 알코올성 지방산 간 질환은 지방간염(steatohepatitis), 지방괴사(steatonecrosis), 소엽 염증(lobular inflammation), 팽창성 변성(ballooning degeneration), 섬유증, 간경변, 암 또는 이들의 임의 조합을 수반할 수 있다.

제1 구현예에서, 본 발명은 식 (I)에 따른 멜라노코르틴 수용체 4 리간드 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다(국제 특허 출원 공개번호 WO 2007/008704를 참조함, 문헌 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨):

(R²R³)-A¹-c(A²-A³-A⁴-A⁵-A⁶-A⁷-A⁸-A⁹)-A¹⁰-R¹

(I)

상기 식 (I)에서,

A¹은 Acc, HN-(CH₂)_m-C(O), L-아미노산, D-아미노산이거나 또는 생략되고;

A²는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp, 또는 Glu이고;

A³는 Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-아미노산이거나 또는 생략되고;

A⁴는 His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi 또는 (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe이고;

A⁵는 D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, L-Phe 또는 D-(Et)Tyr이고;

A⁶는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn 또는 HN-CH((CH₂)_n-N(R⁴R⁵))-C(O)이고;

A⁷은 Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal 또는 D-Bip이고;

A⁸은 Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH₂)_s-C(O)이거나 또는 생략되고;

A⁹은 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn, 또는 Lys이고;

A¹⁰은 Acc, HN-(CH₂)_t-C(O), L-아미노산, D-아미노산이거나 또는 생략되고;

R¹은 OH 또는 NH₂이고;

각각의 R² 및 R³는, 각 경우에 독립적으로, H, (C₁-C₃₀)알킬, (C₁-C₃₀)헤테로알킬, (C₁-C₃₀)아실, (C₂-C₃₀)알케닐, (C₂-C₃₀)알키닐, 아릴(C₁-C₃₀)알킬, 아릴(C₁-C₃₀)아실, 치환된 (C₁-C₃₀)알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)헤테로알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)아실, 치환된 (C₂-C₃₀)알케닐, 치환된 (C₂-C₃₀)알키닐, 치환된 아릴(C₁-C₃₀)알킬 및 치환된 아릴(C₁-C₃₀)아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁴및 R⁵는, 각 경우에 독립적으로, H, (C₁-C₄₀)알킬, (C₁-C₄₀)헤테로알킬, (C₁-C₄₀)아실, (C₂-C₄₀)알케닐, (C₂-C₄₀)알키닐, 아릴(C₁-C₄₀)알킬, 아릴(C₁-C₄₀)아실, 치환된 (C₁-C₄₀)알킬, 치환된 (C₁-C₄₀)헤테로알킬, 치환된 (C₁-C₄₀)아실, 치환된 (C₂-C₄₀)알케닐, 치환된 (C₂-C₄₀)알키닐, 치환된 아릴(C₁-C₄₀)알킬, 치환된 아릴(C₁-C₄₀)아실, (C₁-C₄₀)알킬설포닐 또는 -C(NH)-NH₂이고;

m은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

n은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

s는, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;

t는, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;

X¹, X², X³, X⁴, 및 X⁵ 각각은, 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, (C_1-10)알킬, 치환된 (C_1-10)알킬, (C_2-10)알케닐, 치환된 (C_2-10)알케닐, (C_2-10)알키닐, 치환된 (C_2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH₂, NO₂, 또는 CN이나;

단,

(I). R⁴가 (C₁-C₄₀)아실, 아릴(C₁-C₄₀)아실, 치환된 (C₁-C₄₀)아실, 치환된 아릴(C₁-C₄₀)아실, (C₁-C₄₀)알킬설포닐 또는 -C(NH)-NH₂인 경우, R⁵는 H 또는 (C₁-C₄₀)알킬, (C₁-C₄₀)헤테로알킬, (C₂-C₄₀)알케닐, (C₂-C₄₀)알키닐, 아릴(C₁-C₄₀)알킬, 치환된 (C₁-C₄₀)알킬, 치환된 (C₁-C₄₀)헤테로알킬, 치환된 (C₂-C₄₀)알케닐, 치환된 (C₂-C₄₀)알키닐 또는 치환된 아릴(C₁-C₄₀)알킬이고;

(II). R²가 (C₁-C₃₀)아실, 아릴(C₁-C₃₀)아실, 치환된 (C₁-C₃₀)아실 또는 치환된 아릴(C₁-C₃₀)아실인 경우, R³는 H, (C₁-C₃₀)알킬, (C₁-C₃₀)헤테로알킬, (C₂-C₃₀)알케닐, (C₂-C₃₀)알키닐, 아릴(C₁-C₃₀)알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)헤테로알킬, 치환된 (C₂-C₃₀)알케닐, 치환된 (C₂- C₃₀)알키닐 또는 치환된 아릴(C₁-C₃₀)알킬이고;

(III). A³, A⁸ 또는 둘다는 상기 화합물에 존재하여야 하며;

(IV). A²가 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen 또는 D-Pen인 경우, A⁹는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen 또는 D-Pen이고;

(V). A²가 Asp 또는 Glu인 경우, A⁹은 Dab, Dap, Orn 또는 Lys이고;

(VI). A⁸이 Ala 또는 Gly인 경우, A¹은 Nle이 아니며;

(VII). A¹가 생략된 경우, R² 및 R³는 둘다 H일 수 없다.

제1 구현의 일 측면에서, 본 발명은 전술한 식 I의 멜라노코르틴 수용체 리간드의 서브그룹 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 포유류 개체에서의 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공하며, 이때,

A¹은 A6c, Arg, D-Arg, Cha, D-Cha, hCha, Chg, D-Chg, Gaba, Ile, Leu, hLeu, Met, β-hMet, 2-Nal, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro, Val이거나 또는 생략되고;

A²는 Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen 또는 D-Pen이고;

A³는 D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, D-Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Tle, D-Val이거나 또는 생략되고;

A⁴는 His 또는 3-Pal이고;

A⁵는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Trp 또는 D-(Et)Tyr이고;

A⁶는 Arg 또는 hArg이고;

A⁷은 Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp 또는 D-Trp이고;

A⁸은 A6c, D-Ala, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly이거나 또는 생략되고;

A⁹은 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen 또는 D-Pen이고;

A¹⁰은 Thr이거나 또는 생략되며;

A³ 또는 A⁸ 중 적어도 하나는 생략되지만, 둘다 생략되진 않는다.

포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하는데 사용가능한, 전술한 식 (I)의 리간드 그룹에 대한 보다 바람직한 화합물은, 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다:

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH_2;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH₂;

Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;

Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

n-부타노일-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-β-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH₂;

n-부타노일-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH₂;

n-부타노일-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂;

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂;

Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH₂;

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-OH;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH;

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH;

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;

Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂;

Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂;

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;

Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH₂;

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂;

Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;

Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH₂;

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂.

제2 구현예에서, 본 발명은 식 (II)에 따른 멜라노코르틴 수용체 리간드 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다(국제 특허 출원 공개번호 WO 2007/008704를 참조함, 문헌 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨):

(R²R³)-A¹-c(A²-A³-A⁴-A⁵-A⁶-A⁷-A⁸-A⁹)-NH₂

(II)

상기 식 (II)에서,

A¹은 Nle이거나 또는 생략되고;

A²는 Cys 또는 Asp이고;

A³는 Glu 또는 D-Ala이고;

A⁴는 His이고;

A⁵는 D-Phe이고;

A⁶는 Arg이고;

A⁷은 Trp, 2-Nal 또는 Bal이고;

A⁸은 Gly, Ala, D-Ala, β-Ala, Gaba 또는 Apn이고;

A⁹은 Cys 또는 Lys이고;

각각의 R² 및 R³는 독립적으로 H 또는 (C₁-C₆)아실로 이루어진 군으로부터 선택되나;

단,

(I). R²가 (C₁-C₆)아실인 경우, R³는 H이고;

(II). A²가 Cys인 경우, A⁹은 Cys이다.

포유류 개체에서 이상지질혈증에 사용가능한 전술한 화합물에 대한 보다 바람직한 예는 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다:

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH₂;

Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH₂;

Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH₂.

제3 구현예에서, 본 발명은 식 (III)에 따른 멜라노코르틴 수용체 리간드 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다(국제 특허 출원 공개번호 WO 2007/008684를 참조함, 문헌 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨):

(R²R³)-B¹-A¹-c(A²-A³-A⁴-A⁵-A⁶-A⁷-A⁸-A⁹)-A¹⁰-A¹¹-A¹²-A¹³-B²-B³-R¹

(III)

상기 식 (III)에서,

B¹은 아미노산 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개를 포함하는 펩타이드 모이어티이되 아미노산 5개 이상이 독립적으로 L-Arg, D-Arg, L-hArg 및 D-hArg로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩타이드 모이어티이거나, 또는 선택적으로 생략되며;

A²는 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp 또는 Glu이고;

A³는 Gly, Glu, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-아미노산이거나 또는 생략되고;

A⁵는 D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, D-(Et)Tyr, D-Dip, D-Bip 또는 D-Bpa이고;

A⁷은 Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, Dip, Bpa, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal, D-Bip, D-Dip 또는 D-Bpa이고;

A⁹은 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn 또는 Lys이고;

A¹⁰은 Acc, HN-(CH₂)_t-C(O), Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp, Thr, L-아미노산, D-아미노산이거나 또는 생략되고;

A¹¹은 Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp이거나 또는 생략되고;

A¹²은 Lys, Dab, Dap, Arg, hArg이거나 또는 생략되고;

A¹³은 Asp, Glu이거나 또는 생략되고;

B²는 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개를 포함하는 펩타이드 모이어티이거나, 또는 생략되고;

B³는 아미노산 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개를 포함하는 펩타이드 모이어티이되 5개 이상의 아미노산이 독립적으로 L-Arg, D-Arg, L-hArg 및 D-hArg로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩타이드 모이어티이거나, 또는 생략되고;

R¹은 OH 또는 NH₂이고;

R² 및 R³는 각각, 각 경우에 독립적으로, H, (C₁-C₃₀)알킬, (C₁-C₃₀)헤테로알킬, (C₁-C₃₀)아실, (C₂-C₃₀)알케닐, (C₂-C₃₀)알키닐, 아릴(C₁-C₃₀)알킬, 아릴(C₁-C₃₀)아실, 치환된 (C₁-C₃₀)알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)헤테로알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)아실, 치환된 (C₂-C₃₀)알케닐, 치환된 (C₂-C₃₀)알키닐, 치환된 아릴(C₁-C₃₀)알킬 및 치환된 아릴(C₁-C₃₀)아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴및 R⁵ 각각은, 각 경우에 독립적으로, H, (C₁-C₄₀)알킬, (C₁-C₄₀)헤테로알킬, (C₁-C₄₀)아실, (C₂-C₄₀)알케닐, (C₂-C₄₀)알키닐, 아릴(C₁-C₄₀)알킬, 아릴(C₁-C₄₀)아실, 치환된 (C₁-C₄₀)알킬, 치환된 (C₁-C₄₀)헤테로알킬, 치환된 (C₁-C₄₀)아실, 치환된 (C₂-C₄₀)알케닐, 치환된 (C₂-C₄₀)알키닐, 치환된 아릴(C₁-C₄₀)알킬, 치환된 아릴(C₁-C₄₀)아실, (C₁-C₄₀)알킬설포닐 또는 C(NH)-NH₂이고;

n은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

m은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

s는, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

t는, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵ 각각은, 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, (C_1-10)알킬, 치환된 (C_1-10)알킬, (C_2-10)알케닐, 치환된 (C_2-10)알케닐, (C_2-10)알키닐, 치환된 (C_2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH₂, NO₂ 또는 CN이나;

단,

(I) R⁴가 (C₁-C₄₀)아실, 아릴(C₁-C₄₀)아실, 치환된 (C₁-C₄₀)아실, 치환된 아릴(C₁-C₄₀)아실, (C₁-C₄₀)알킬설포닐 또는 C(NH)-NH₂인 경우, R⁵는 H, (C₁-C₄₀)알킬, (C₁-C₄₀)헤테로알킬, (C₂-C₄₀)알케닐, (C₂-C₄₀)알키닐, 아릴(C₁-C₄₀)알킬, 치환된 (C₁-C₄₀)알킬, 치환된 (C₁-C₄₀)헤테로알킬, 치환된 (C₂-C₄₀)알케닐, 치환된 (C₂-C₄₀)알키닐 또는 치환된 아릴(C₁-C₄₀)알킬이고;

(II) R²가 (C₁-C₃₀)아실, 아릴(C₁-C₃₀)아실, 치환된 (C₁-C₃₀)아실 또는 치환된 아릴(C₁-C₃₀)아실인 경우, R³는 H, (C₁-C₃₀)알킬, (C₁-C₃₀)헤테로알킬, (C₂-C₃₀)알케닐, (C₂-C₃₀)알키닐, 아릴(C₁-C₃₀)알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)헤테로알킬, 치환된 (C₂-C₃₀)알케닐, 치환된 (C₂-C₃₀)알키닐 또는 치환된 아릴(C₁-C₃₀)알킬이고;

(III) B¹과 B²는 둘다 다음과 같은 아미노산 서열들 중 하나 이상을 포함하지 않으며: Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃(서열번호 1), Tyr-Ala-Arg-Lys-Ala-(Arg)₂-Gln-Ala-(Arg)₂(서열번호 2), Tyr-Ala-Arg-(Ala)₂-(Arg)₂-(Ala)₂-(Arg)₂(서열번호 3), Tyr-Ala-(Arg)₉(서열번호 4), Tyr-(Ala)₃-(Arg)₇(서열번호 5), Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)₂-Ala-(Arg)₃ (서열번호 6) 또는 Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)₂-Pro-(Arg)₂(서열번호 7);

(IV) B¹, B² 또는 둘다는 상기 화합물에 존재하여야 하며;

(V) A²가 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen 또는 D-Pen인 경우, A⁹은 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen 또는 D-Pen이고;

(VI) A²가 Asp 또는 Glu인 경우, A⁹은 Dab, Dap, Orn 또는 Lys이다.

제3 구현예에 대한 일 측면에서, 본 발명은 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위한 식 (III)의 화합물의 용도에 관한 것으로서, 식 (III)의 화합물은 하기로 정의 되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 화합물이다:

B¹은 Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)₅(서열번호 8), Arg-(Lys)₂-Arg-Gln-(Arg)₄(서열번호 9), Arg-(Lys)₂-(Arg)₃-Gln-(Arg)₂(서열번호 10), Arg-(Lys)₂-(Arg)₄-Gln-Arg (서열번호 11), Arg-(Lys)₂-(Arg)₅-Gln (서열번호 12), Arg-(Lys)₂-Gln-(Arg)₅(서열번호 13), Arg-Gln-(Lys)₂-(Arg)₅(서열번호 14), Arg-Gln-(Arg)₇(서열번호 15), Arg-Gln-(Arg)₈(서열번호 16), (Arg)₂-Gln-(Arg)₆(서열번호 17), (Arg)₂-Gln-(Arg)₇(서열번호 18), (Arg)₃-Gln-(Arg)₅(서열번호 19), (Arg)₃-Gln-(Arg)₆(서열번호 20), (Arg)₄-Gln-(Arg)₄(서열번호 21), (Arg)₄-Gln-(Arg)₅(서열번호 22), (Arg)₅(서열번호 23), (Arg)₅-Gln-(Arg)₃(서열번호 24), (Arg)₅-Gln-(Arg)₄(서열번호 25), (Arg)₆(서열번호 26), (Arg)₆-Gln-(Arg)₃(서열번호 27), (Arg)₇(서열번호 28), (Arg)₇-Gln-(Arg)₂(서열번호 29), (Arg)₈(서열번호 30), (Arg)₈-Gln-Arg (서열번호 31), (Arg)₉(서열번호 32), (Arg)₉-Gln (서열번호 33), (D-Arg)₅, (D-Arg)₆, (D-Arg)₇, (D-Arg)₈, (D-Arg)₉, Gln-Arg-(Lys)₂-(Arg)₅(서열번호 34), Gln-(Arg)₈(서열번호 35), Gln-(Arg)₉(서열번호 36), Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃(서열번호 37), Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-Doc (서열번호 38)이거나 또는 생략되고;

B²는 β-Ala, β-Ala-Gly, β-Ala-Tyr, β-Ala-Tyr-Gly, (β-Ala)₂, (β-Ala)₂-Gly, (β-Ala)₂-Tyr, (β-Ala)₂-Tyr-Gly (서열번호 39), Doc, Doc-Gly, Doc-Tyr, Doc-Tyr-Gly, (Doc)₂, (Doc)₂-Gly, (Doc)₂-Tyr, (Doc)₂-Tyr-Gly (서열번호 40)이거나 또는 생략되고;

B³는 Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)₅(서열번호 8), Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃(서열번호 41), Arg-(Lys)₂-Arg-Gln-(Arg)₄(서열번호 9), Arg-(Lys)₂-Gln-(Arg)₅(서열번호 13), Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃(서열번호 1), Arg-(Lys)₂-(Arg)₃-Gln-(Arg)₂ (서열번호 10), Arg-(Lys)₂-(Arg)₄-Gln-Arg (서열번호 11), Arg-(Lys)₂-(Arg)₅-Gln (서열번호 12), Arg-Gln-(Lys)₂-(Arg)₅(서열번호 14), Arg-Gln-(Arg)₇(서열번호 15), Arg-Gln-(Arg)₈(서열번호 16), (Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃(서열번호 42), (Arg)₂-Gln-(Arg)₆(서열번호 17), (Arg)₂-Gln-(Arg)₇(서열번호 18), (Arg)₃-Gln-(Arg)₅(서열번호 19), (Arg)₃-Gln-(Arg)₆(서열번호 20), (Arg)₄-Gln-(Arg)₄(서열번호 21), (Arg)₄-Gln-(Arg)₅(서열번호 22), (Arg)₅(서열번호 23), (Arg)₅-Gln-(Arg)₃(서열번호 24), (Arg)₅-Gln-(Arg)₄(서열번호 25), (Arg)₆(서열번호 26), (Arg)₆-Gln-(Arg)₃(서열번호 27), (Arg)₇(서열번호 28), (Arg)₇-Gln-(Arg)₂(서열번호 29), (Arg)₈(서열번호 30), (Arg)₈-Gln-Arg (서열번호 31), (Arg)₉(서열번호 32), (Arg)₉-Gln (서열번호 33), (D-Arg)₅, (D-Arg)₆, (D-Arg)₇, (D-Arg)₈, (D-Arg)₉, Gln-Arg-(Lys)₂-(Arg)₅(서열번호 34), Gln-(Arg)₈(서열번호 35), Gln-(Arg)₉(서열번호 36)이거나 또는 생략되고;

A¹은 A6c, Cha, hCha, Chg, D-Chg, hChg, Gaba, hLeu, Met, β-hMet, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro이거나 또는 생략되고;

A²는 Cys이고;

A³는 D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Met, D-Nle, D-Phe, D-Tle, D-Trp, D-Tyr, D-Val이거나 또는 생략되고;

A⁴는 His이고;

A⁵는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, D-Trp 또는 D-(Et)Tyr이고;

A⁶는 Arg 또는 hArg이고;

A⁷은 Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp 또는 D-Trp이고;

A⁸은 A5c, A6c, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly이거나 또는 생략되고;

A⁹은 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen 또는 D-Pen이고;

A¹⁰은 Pro, Thr이거나 또는 생략되고;

A¹¹은 Pro이거나 또는 생략되고;

A¹²은 Arg, Lys이거나 또는 생략되고;

A¹³은 Asp이거나 또는 생략되고;

각각의 R² 및 R³는, 독립적으로, H 또는 아실이다.

포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 사용가능한 식 (III)에 따른 전술한 화합물에 대한 바람직한 화합물은 하기 식으로 표시되는 화합물들이다:

Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH₂;

Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-Doc-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH₂;

Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-Arg-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-Gln-(Arg)₅-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)₅-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₄-Gln-Arg-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Aib-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro) ₂ -Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₃-Gln-(Arg)₂-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Gln-(Lys)₂-(Arg)₅-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₅-Gln-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala- (Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala- (Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala- (Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-Arg-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)_5-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-β-Ala-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(β-Ala)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-Doc-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(Doc)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)₂-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;

또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.

제4 구현예에서, 본 발명은 식 (IV)에 따른 멜라노코르틴 수용체 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 화합물은 다음과 같은 식(식 IV))으로 표시되거나 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다:

Ac-c(Cys-Glu-His-A¹-Arg-A²-A³-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂

(IV)

상기 식 (IV)에서,

A¹은 X가 할로겐인 X-Phe의 D-이성질체 또는 2-Nal이고;

A²는 Bal, 1-Nal, 2-Nal, 또는 Trp이고;

A³는 Aib, Ala, β-Ala 또는 Gly이다.

포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 개발된 전술한 식으로 표시되는 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:

Ac-c(Cys-Glu-His-D-4-Br-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH_2;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-β-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Aib-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;

또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명은, 추가적으로, 식 (V), (VI) 또는 (VII)에 따른 히단토일 모이어티가 부가된 멜라노코르틴 수용체 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다.

제5 측면에서, 본 발명은 하기 식(식 (V))에 따른 멜라노코르틴 수용체 리간드, 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및/또는 프로드럭을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다(국제 특허 출원 번호 PCT/US08/06675를 참조함, 문헌 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨):

상기 식 (V)에서,

X는 -CH₂-S-S-CH₂-, -C(CH₃)₂-S-S-CH₂-, -CH₂-S-S-C(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂-S-S-C(CH₃)₂-, -(CH₂)₂-S-S-CH₂-, -CH₂-S-S-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-S-(CH₂)₂-, -C(CH₃)₂-S-S-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-S-C(CH₃)₂-, -(CH₂)_t-C(O)-NR⁸-(CH₂)_r- 및 -(CH₂)_r- NR⁸-C(O)-(CH₂)_t-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹ 및 R²는 각각, 독립적으로, H, (C₁-C₁₀)알킬 또는 치환된 (C₁-C₁₀)알킬이고;

R³는 -OH 또는 -NH₂이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각, 독립적으로, H, (C₁-C₁₀)알킬 또는 치환된 (C₁-C₁₀)알킬이고;

X¹은

이고;

A¹은 His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi이거나 또는 생략되고;

A²는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe 또는 D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe이고;

A³는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys 또는 Orn이고;

A⁴는 Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe 또는 Trp이고;

R⁶ 및 R⁷ 각각은, 각 경우에 독립적으로, H, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)헤테로알킬, 아릴(C₁-C₅)알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)헤테로알킬 또는 치환된 아릴(C₁-C₅)알킬이되, R⁶ 및 R⁷은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;

R⁸은 H, (C₁-C₁₀)알킬 또는 치환된 (C₁-C₁₀)알킬이고;

r은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

t는, 각 경우에 독립적으로, 1 또는 2이다.

바람직하게는, 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 사용할 수 있는 전술한 식에 따른 화합물은, X¹이

,

,

및

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 사용할 수 있는 전술한 클래스의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:

c[히단토인(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂

c[히단토인(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인-(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH_2;

c[히단토인-(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH₂.

제6 구현예에서, 본 발명은 식 (VI)에 따른 멜라노코르틴 수용체 리간드, 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및/또는 프로드럭을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다(국제 특허 출원 번호 PCT/US08/06675를 참조함, 문헌 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨):

상기 식 (VI)에서,

X¹은

이고;

X²는

이고;

A¹은 Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen 또는 D-Pen이고;

A²는 L-아미노산 또는 D-아미노산이고;

A³는 His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, Taz, 2-Thi 또는 3-Thi이고;

A⁴는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe 또는 D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe이고;

A⁵는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys 또는 Orn이고;

A⁶는 Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe 또는 Trp이고;

A⁷은 Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen 또는 D-Pen이고;

R¹은 H, (C₁-C₁₀)알킬 또는 치환된 (C₁-C₁₀)알킬이고;

R² 및 R³는 각각, 독립적으로, H, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)헤테로알킬, 아릴(C₁-C₅)알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)헤테로알킬 또는 치환된 아릴(C₁-C₅)알킬이거나, 또는 R² 및 R³는 융합되어 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있으며;

R⁴는 CO₂H 또는 C(O)NH₂이고;

R⁵ 및 R⁶는 각각, 독립적으로, H, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)헤테로알킬, 아릴(C₁-C₅)알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)헤테로알킬 또는 치환된 아릴(C₁-C₅)알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶는 융합되어 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있으며;

R⁷ 및 R⁸은 각각, 독립적으로, H, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)헤테로알킬, 아릴(C₁-C₅)알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)헤테로알킬 또는 치환된 아릴(C₁-C₅)알킬이거나; 또는 R⁷ 및 R⁸은 융합되어 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있으며;

R⁹은 H, (C₁-C₁₀)알킬 또는 치환된 (C₁-C₁₀)알킬이고;

n은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.

포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 사용할 수 있는 식 (VI)에 따른 화합물의 바람직한 클래스는, 다음과 같이 정의되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:

A¹은 Cys이고;

A²는 D-Ala, Asn, Asp, Gln, Glu 또는 D-Phe이고;

A³는 His이고;

A⁴는 D-2-Nal 또는 D-Phe이고;

A⁵는 Arg이고;

A⁶는 Trp이고;

A⁷은 Cys 또는 Pen이고;

각각의 R¹, R², R³, 및 R⁹는, 독립적으로, H이고;

R⁴는 C(O)NH₂이고;

각각의 R⁵ 및 R⁶는, 독립적으로, H, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)헤테로알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)알킬 또는 치환된 (C₁-C₁₀)헤테로알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶는 융합되어 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있으며;

각각의 R⁷ 및 R⁸은, 독립적으로, H, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)헤테로알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)알킬 또는 치환된 (C₁-C₁₀)헤테로알킬이다.

포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 사용할 수 있는 전술한 식(식 (VI))으로 표시되는 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:

히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(A6c-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(D-Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Leu-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Cha-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Aib-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

히단토인(C(O)-(Nle-Ala))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.

제7 구현예에서, 본 발명은, 멜라노코르틴 수용체에 대한 리간드인 사이클릭 펩타이드 유사체 클래스에 속하는, 하기 식 (VII)에 따른 구조를 가지는 멜라노코르틴 수용체 리간드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다(국제 특허 출원 번호 PCT/US08/06675를 참조함, 문헌 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨):

상기 식 (VII)에서,

X는 -CH₂-S-S-CH₂-, -C(CH₃)₂-S-S-CH₂-, -CH₂-S-S-C(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂-S-S-C(CH₃)₂-, -(CH₂)₂-S-S-CH₂-, -CH₂-S-S-(CH₂)₂, -(CH₂)₂-S-S-(CH₂)₂-, -C(CH₃)₂-S-S-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-S-C(CH₃)₂-, -(CH₂)_t-C(O)-NR⁸-(CH₂)_r- 및 -(CH₂)_r- NR⁸-C(O)-(CH₂)_t-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R¹ 및 R⁵는, 독립적으로, H, (C₁-C₁₀)알킬 또는 치환된 (C₁-C₁₀)알킬이고;

각각의 R² 및 R³는, 독립적으로, H, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)헤테로알킬, 아릴(C₁-C₅)알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)알킬, 치환된 (C₁-C₁₀)헤테로알킬 또는 치환된 아릴(C₁-C₅)알킬이거나, 또는 R² 및 R³가 융합하여 고리를 형성할 수 있으며;

R⁴는 OH 또는 NH₂이고;

각각의 R⁶ 및 R⁷은, 독립적으로, H, (C₁-C₁₀)알킬 또는 치환된 (C₁-C₁₀)알킬이고;

A¹은 L-아미노산, D-아미노산이거나 또는 생략되고;

A²는 His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, Taz, 2-Thi 또는 3-Thi이고;

A³는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe 또는 D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe이고;

A⁴는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys 또는 Orn이고;

A⁵는 Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe 또는 Trp이고;

r은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

t는, 각 경우에 독립적으로, 1 또는 2이다.

포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 사용할 수 있는 식 (VII)에 따른 화합물의 바람직한 측면에서,

A¹은 Ala, D-Ala, Asn, Asp, Gln, Glu 또는 Gly이며, 이러한 정의에 따른 식 (VII)의 화합물에 대한 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다.

포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 사용할 수 있는 식 (VII)에 따른 바람직한 화합물로는, 아래 화합물들을 포함한다:

c[히단토인(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

c[히단토인(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;

또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.

제8 측면에서, 본 발명은 식 (VIII)에 따른 멜라노코르틴 수용체 리간드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다(국제 특허 출원 번호 PCT/US08/07411을 참조함, 문헌 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨):

(R²R³)- A⁰-A¹-c(A²-A³-A⁴-A⁵-A⁶-A⁷-A⁸-A⁹)-A¹⁰-R¹

(VIII)

상기 식 (VIII)에서,

A⁰는 방향족 아미노산이고;

A¹은 Acc, HN-(CH₂)_m-C(O), L-아미노산 또는 D-아미노산이고;

A²는 Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen 또는 D-Pen이고;

A³는 Aib, Ala, β-Ala, Gaba, Gly 또는 D-아미노산이고;

A⁴는 His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, Taz, 2-Thi, 또는 3-Thi이고;

A⁵는 D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, L-Phe, D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, L-Phe, D-Trp 또는 D-(Et)Tyr이고;

A⁶는 Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 HN-CH((CH₂)_n-N(R⁴R⁵))-C(O)이고;

A⁷은 Bal, D-Bal, Bip, D-Bip, 1-Nal, D-1-Nal, 2-Nal, D-2-Nal, 또는 D-Trp이고;

A⁸은 Acc, Aha, Ahx, Ala, D-Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly, HN-(CH₂)_s-C(O)이거나 또는 생략되고;

A⁹은 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Dab, Dap, Lys, Orn, Pen 또는 D-Pen이고;

R¹은 OH 또는 NH₂이고;

각각의 R² 및 R³는, 각 경우에 독립적으로, H, (C₁-C₃₀)알킬, (C₁-C₃₀)헤테로알킬, (C₁-C₃₀)아실, (C₂-C₃₀)알케닐, (C₂-C₃₀)알키닐, 아릴(C₁-C₃₀)알킬, 아릴(C₁-C₃₀)아실, 치환된 (C₁-C₃₀)알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)헤테로알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)아실, 치환된 (C₂-C₃₀)알케닐, 치환된 (C₂-C₃₀)알키닐, 치환된 아릴(C₁-C₃₀)알킬, 및 치환된 아릴(C₁-C₃₀)아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

n은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

s는, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;

t는, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;

X¹, X², X³, X⁴, 및 X⁵ 각각은, 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, (C_1-10)알킬, 치환된 (C_1-10)알킬, (C_2-10)알케닐, 치환된 (C_2-10)알케닐, (C_2-10)알키닐, 치환된 (C_2-10)알키닐, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH₂, NO₂, 또는 CN이나,

단,

(I). R⁴가 (C₁-C₄₀)아실, 아릴(C₁-C₄₀)아실, 치환된 (C₁-C₄₀)아실, 치환된 아릴(C₁-C₄₀)아실, (C₁-C₄₀)알킬설포닐 또는 -C(NH)-NH₂인 경우, R⁵는 H 또는 (C₁-C₄₀)알킬, (C₁-C₄₀)헤테로알킬, (C₂-C₄₀)알케닐, (C₂-C₄₀)알키닐, 아릴(C₁-C₄₀)알킬, 치환된 (C₁-C₄₀)알킬, 치환된 (C₁-C₄₀)헤테로알킬, 치환된 (C₂-C₄₀)알케닐, 치환된 (C₂-C₄₀)알키닐, 또는 치환된 아릴(C₁-C₄₀)알킬이고;

(II). R²가 (C₁-C₃₀)아실, 아릴(C₁-C₃₀)아실, 치환된 (C₁-C₃₀)아실, 또는 치환된 아릴(C₁-C₃₀)아실인 경우, R³는 H, (C₁-C₃₀)알킬, (C₁-C₃₀)헤테로알킬, (C₂-C₃₀)알케닐, (C₂-C₃₀)알키닐, 아릴(C₁-C₃₀)알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)알킬, 치환된 (C₁-C₃₀)헤테로알킬, 치환된 (C₂-C₃₀)알케닐, 치환된 (C₂-C₃₀)알키닐, 또는 치환된 아릴(C₁-C₃₀)알킬이고;

(III). A²가 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, 또는 D-Pen인 경우, A⁹은 Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen 또는 D-Pen이고;

(IV). A²가 Asp 또는 Glu인 경우, A⁹은 Dab, Dap, Orn, 또는 Lys이고;

(V). A⁸이 Ala 또는 Gly인 경우, A¹은 Nle이 아니다.

포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 사용할 수 있는 전술한 식으로 표시되는 화합물의 바람직한 그룹은, 하기로 정의되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다:

A⁰는 1-Nal, 2-Nal, His, Pff, Phe, Trp, 또는 Tyr이고;

A¹은 Arg이고;

A²는 Cys이고;

A³는 D-Ala이고;

A⁴는 His이고;

A⁵는 D-Phe이고;

A⁶는 Arg이고;

A⁷은 Trp이고;

A⁸은 생략되고;

A⁹은 Cys이고;

A¹⁰은 생략된다.

포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 사용할 수 있는 전술한 화합물 그룹에서 바람직한 화합물은 하기 식의 화합물이다:

Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-1-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;

또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.

또 다른 바람직한 구현예에서, 포유류 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 사용할 수 있는, 전술한 바와 같이 정의되는 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII)의 화합물 또는 화합물들, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 조성물 형태로 이를 필요로 하는 상기 개체에게 제공된다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 필요한 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 멜라노코르틴 수용체 4 작용제를 유효량으로 말초 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다.

일 측면에서, 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII)의 화합물 또는 화합물들, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중 임의의 하나에 따른 멜라노코르틴 수용체 4 작용제는, 필요한 개체에서 이상지질혈증을 치료하는데 유용하다.

바람직한 일 측면에서, 필요한 개체에서 이상지질혈증을 치료하는데 유용한 멜라노코르틴 수용체 4 작용제는 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂ 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다.

바람직한 일 측면에서, 필요한 개체에서 이상지질혈증을 치료하는데 유용한 멜라노코르틴 수용체 4 작용제는 히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂ 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 실시에 사용하기 적합한 다른 멜라노코르틴 리간드는, 하기 문헌에 언급된 화합물, 조성물 또는 이의 조합을 포함한다:

미국 특허 제 7,517,854호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,501,525호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,495,009호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,473,760호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,456,184호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,419,990호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,417,027호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,414,057호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,368,453호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,354,923호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,345,144호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,342,089호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,329,673호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,326,707호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,314,879호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,307,063호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,291,619호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,276,520호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,189,755호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,189,727호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,186,715호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,169,777호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,160,886호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,157,463호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,115,607호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,049,398호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 7,034,033호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 6,977,264호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 6,960,582호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 6,794,489호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 6,699,873호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 6,579,968호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 제 5,731,408호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20090069224호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20080234289호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20080070921호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20070155670호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20060287332호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20060287331호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20060287330호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20060281784호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20060173036호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20060111281호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20060014676호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20060014194호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20050176728호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20050164914호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20050124636호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20050038230호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20050037951호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20040106682호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20040224957호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20040167201호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20040157264호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20040152134호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20040024211호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨);

미국 특허 출원 공개번호 제 20020143141호 (전체 내용, 특히 문헌에 기술된 화합물, 조성물 또는 이의 조합에 대한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨).

본 발명의 다른 측면에서, 이상지질혈증의 치료에 유용한, 본 발명의 화합물, 또는 화합물 또는 이의 약학적 염을 포함하는 조성물의 투여는, 연속, 매시간, 매일 4회, 매일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 매2일 마다 1회, 매주 2회, 매주 1회, 매2주에 1회, 1달에 1회, 2달에 1회 또는 더 오랜 간격으로 이루어진다.

치료가 필요한 이상지질혈증 개체는 비만, 과체중, 정상 체중 또는 저체중 체형일 수 있다. 비만, 과체중, 정상 체중 또는 저체중 체형의 개체는 2형 당뇨형을 앓을 수도 있다. 이상지질혈증 치료에 유용한 본 발명의 화합물, 또는 화합물 또는 이의 약학적 염을 포함하는 조성물의 바람직한 투여는, 말초 투여(peripheral administration)이다. 말초 투여의 예는, 경구, 피하, 복막내, 근육내, 정맥내, 직장, 경피 또는 코내 투여 형태이다.

도 1. 비만 Zucker 랫에서의 화합물 A의 피하(sc) 주입에 의해 유도되는, 용량 관련 체중 증가의 억제. 데이타는 비히클 처리군 대비 평균적인 체중 증가 차이 (g) ± 평균 표준 오차 (빗줄 친 영역은 비히클군의 평균 표준 편차임)로 표시한다.
도 2. 비만 Zucker 랫에서의 화합물 A의 sc 주입에 의해 유도되는, 용량 관련 식품 섭취의 억제. 데이타는 비히클 처리군 대비 평균 체중 증가 차이 (g) ± 평균 표준 오차 (빗줄 친 영역은 비히클군의 평균 표준 편차임)로 표시한다.
도 3. 화합물 A의 sc 주입에 의해 유도되는, 용량 관련 트리글리세라이드의 감소. 데이타는 혈청내 트리글리세라이드 농도 (mg/dL) ± 평균 표준 오차로 표시한다.
도 4. 화합물 A의 sc 주입에 의해 유도되는, 용량 관련 콜레스테롤의 감소. 데이타는 혈청내 콜레스테롤 농도 (g/dL) ± 평균 표준 오차로 표시한다.
도 5. 화합물 A의 sc 주입에 의해 유도되는, 유리 지방산의 감소. 데이타는 혈청내 유리 지방산 농도 (mmole/L) ± 평균 표준 오차로 표시한다.

최근 연구들에서, 매우 많은 전세계 인구가 과체중이며 매우 심각하고 비용이 많이 드는 매우 다양한 건강상의 문제를 겪고 있는 것으로 보고되고 있다. 세계보건기구(Kouris-Blazos et al., Asia Pac. J. Clin. Nutr., 2007, 16:329-338)에 따르면, 세계적으로 약 10억 명이 과체중이고 이들 중 약 3억명 가량이 비만으로 추정된다. 5세 미만의 어린이 중에서 약 2,200만 명이 고도 과체중이며, 유럽 연합에서만도 과체중인 어린이의 수는 해마다 130만 명씩 증가하는 것으로 추정되고 있다(Kosti et al., 2006, Cent. Eur. J. Public Health, 14:151-159). 메트로폴리탄 생명보험사에서 제공한 통계 보고(1959, 40:1)에 따르면, 비만은 체중이 정상 체중 보다 약 20-25% 높은 상태이다. 다른 예로, 개체의 체질량 지수가 정상 보다 25% 초과이거나 또는 위험 인자를 가진 정상 보다 30% 초과인 경우에는, 그 개체를 비만으로 간주한다(Bray et al., Diabetes/Metabolism Review, 1988, 4:653-679; Flynn et al., Proc. Nutritional Society, 1991, 50:413). 비만의 주된 요인 중 한가지는 고열량 식이이다(Riccardi et al., Clin. Nutr., 2004, 23:447-456).

당뇨병은 많은 과체중이고 비만인 사람이 앓고 있는 만성적인 허약성 질환이다. 미국에서만도 2,080만 명의 사람들이 당뇨병을 가지고 있으며 600만 명 이상의 사례들은 진단 미확정 상태인 것으로 추산되고 있다(Cornell, Manag. Care Pharm., 2007, 13:S11-5). 2형 당뇨병(또한, II형 당뇨병이라고도 함)은 인슐린 내성, 인슐린 분비 결함 및 고혈당이 특징적인 만성 질환이다. 전세계적으로, II형 당뇨병에 걸린 사람은 약 17,100만명에 이르는 것으로 생각되고 있으며, 질병 및 사망을 초래하는 수많은 미세혈관 및 거대혈관 합병증을 발생시킨다(Mudaliar, Indian J. Med. Res., 2007, 125:275-296). 또한, 무달리아르는, 입수가능한 항-고혈당제의 유효성에도 불구하고, 다수의 사람들에서는 혈당을 조절하기 어렵다는 것을 지적하였다.

이상지질혈증은 에너지 섭취가 에너지 소모 보다 훨씬 많을 때 생길 수 있는 증상이다. 미사용 에너지는 지방 조직에 축적되는 지방 형태(즉, 트리아실글리세롤(TG))로 저장되며, 그에 따라 과도한 체중으로 축적된다. 종종, 과량의 TG는 간 세포내 큰 액포로 축적되는데 이러한 증상을 지방간 질환(FLD) 또는 간 지방증이라고 한다. FLD 초기 단계에는, 소낭이 작지만(미세소낭), 확장하여 세포에 가득찰 수 있다(거대소낭). 과거, FLD 사례 대부분은 알코올 섭취와 관련있었지만, FLD는 이러한 요인 없이도 보다 빈번하게 발병하고 있다(비-알코올성 지방 간 질환 또는 NAFLD). FLD는 현재 2가지 광의의 그룹, ALFD(알코올성 FLD)와, 통상적으로 과체중 및 비만 개체와 관련있는 NAFLD로 분류되고 있다(Reddy et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2006, 290:G852-G858).

미국에서 일반 성인 집단에서 20-35%가 간 지방증을 가지고 있으며, 이들 사례들 중 대략 10%가 NAFLD로 진행되는 것으로 추산되고 있다. 반면, 비만 집단에서는, 75%가 지방증을 가지고 있으며, 이들 집단의 약 35% 이상이 완전한(full) NAFLD로 진행되는 것으로 추산된다. NAFLD의 다른 요인으로는 비경구 영양 공급, 위 우회 수술 및 지방산 대사와 관련있는 특정 장애가 있다. NAFLD는 전형적으로 악화되어, 간내 단순히 지방이 축적되는 초기 단계(간 지방증)에서 비알코올성 지방간염(NSAH) -> 지방 괴사 -> 섬유증을 수반한 지방괴사로 진행되며, 간경변으로 이어진다.

NAFLD 또는 AFLD의 다른 합병증으로는, 세포 사멸, 염증, 소엽 염증, 간 조직의 팽창성 변성, 간세포 재생, 성상 세포(stellate cell) 활성화, 섬유 조직의 증식(fibrogenesis), 간경변 및 간 세포성 암종이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본질적으로, 과잉의 에너지 섭취와 에너지 소비 감소가 결합되면(이유로는, 예로, 간내 지방산 산화 결함이 원인임), 궁극적으로 간경변, 간암 및 사망에 이를 수 있는 간 지방증을 촉발시킬 수 있다.

멜라노코르틴은 에너지 대사와 항상성에 큰 역할을 담당하는 것으로 예상되고 있다. POMC 전구체로부터 절단되어 분리된 멜라노코르틴은 뇌에 위치하는 멜라노코르틴 수용체 패밀리에 속하는 수용체에 결합하여 이의 역할을 발휘한다. 뇌에서의 멜라노코르틴의 주된 작용은 음식물 섭취를 감소시키는 것이지만, 대뇌 뇌실에 직접 주사된 멜라노코르틴 작용제나 길항제가, 금식하는 동안이나 식품 섭취가 일정하게 유지되는 동안에, 말초에서 인슐린의 작용에 영향을 미치는 것으로도 확인되었다 (Schwartz et al., Nature, 2000, 404:661-671; Seeley et al., Ann. Rev. Nutr., 2004, 24:133-149; Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 1996, 51:287-317; Heijbor et al., Diabetologia, 2005, 48:1621-1626; Obici et al., J. Clin. Inv., 2001, 108:1079-1085 참조). Banno 등(FEBS letters, 2007, 581:1131-1136)은, DIO 랫에 멜라노코르틴 작용제를 뇌내 주사하면, 백색 지방 조직내 지방 세포의 크기는 줄어들고 수는 증가하며, 간내 트리글리세라이드 함량이 낮아진다는 것을 입증하였다.

치료가 필요한 과체중인 개체가 다수인 것을 고려하면, 뇌내 주사는 환자에게 약제를 전달하기 위한 수단이 되기 어렵다. 따라서, 당해 분야에서는, 백색 지방 조직의 세포적 특징들, 트리글리세라이드 농도 등과 같이, 인슐린 작용 및 에너지 대사와 관련된 파라미터들에 영향을 미칠 수 있는, 말초 투여용으로 적합한 멜라노코르틴 작용제와 길항제의 동정이 요구되어 있다.

명명 및 약어

본원에서, "비만 개체"나 포유류는 개체의 정상 체중 보다 약 20% 이상 체중이 많이 나가는 개체로 특정된다. 정상 체중은 그 당시 이전 시점에서의 개체의 체중과 비교하거나, 또는 나이 및/또는 상태가 비슷한 다른 개체의 평균과 비교함으로써, 결정할 수 있다.

본원에서, "과체중 개체"나 포유류는 상기 개체의 정상 체중 보다 체중이 약 5% 내지 약 20% 많은 것으로 특정화된다. 정상 체중은 그 당시 이전 시점에서의 개체의 체중과 비교하거나, 또는 나이 및/또는 상태가 비슷한 다른 개체의 평균과 비교함으로써, 결정할 수 있다.

본원에서, "정상 개체"나 포유류는 상기 개체의 정상 체중 보다 최대 약 5% 높은 수준 - 약 5% 미만인 수준의 체중을 가지는 것으로 특정화된다. 정상 체중은 그 당시 이전 시점에서의 개체의 체중과 비교하거나, 또는 나이 및/또는 상태가 비슷한 다른 개체의 평균과 비교함으로써, 결정할 수 있다.

본원에서, "저체중 체형의 개체" 또는 포유류는 개체의 정상 체중 보다 체중이 약 5% 내지 30% 미만이거나, 또는 심지어 50% 미만의 체중을 갖는 것으로 특정화된다. 정상 체중은 그 당시 이전 시점에서의 개체의 체중과 비교하거나, 또는 나이 및/또는 상태가 비슷한 다른 개체의 평균과 비교함으로써, 결정할 수 있다.

본원에서, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 완화적, 치유적 및 예방적 치료를 포함한다.

본원에서, "측정가능한"은 생물학적 효과가 재현가능하며 동시에 분석의 베이스라인 변수(baseline variability)와의 현저한 차이를 의미한다.

본원에서, "이상지질혈증"은 지단백질 과다 생산 또는 과소 생산을 비롯하여 지방 대사가 비정상적인 생물학적 상태를 지칭한다. 지단백질이 과다 생산되는 이상지질혈증으로, 통상적으로 총 콜레스테롤 증가, 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤 증가 및 트리글리세라이드 농도 증가가 발생되며, 동시에 혈중 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤 농도 감소가 나타난다.

본원에서, "지방 간 질환" 또는 "간 지방증"은 트리글리세라이드가 간세포내 정상 수준 보다 높은 수준으로 간에 축적된 증상이다. 트리글리세라이드는, 간세포내 미세소낭 또는 거대소낭성 액포 중 하나 또는 둘다의 형태로 포함된다. 간의 지질 함량이 체중의 50-10%를 초과할 때 진단이 이루어진다. FLD는 알코올 섭취와 관련있거나 관련없을 수 있다(Reddy et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2006, 290:G852-G858 참조).

본원에서, "알코올성 지방 간 질환"은 개체가 알코올을 매일 평균 20 g 이상 섭취하는 경우의 지방 간 질환의 증상이다. AFLD는 매일 약 60 g 이상 알코올 섭취하는 개체들 모두에서 기본적으로 발병한다. AFLD는 짧은 기간 동안에도 알코올을 보통 내지 대량 섭취한 후에도 발생할 수 있다. 개체는 과체중 또는 비만이거나 아닐 수 있다.

본원에서, "비알코올성 지방 간 질환"은 개체가 알코올을 매일 평균 20 g 미만으로 섭취하는 경우의 지방 간 질환의 증상이다. 개체는 과체중 또는 비만이거나 아닐 수 있다.

본원에서, "비알코올성 지방간염" 또는 NASH는, NA 지방 간 질환에서, 지방의 거대소낭이 간내 소엽 염증을 수반하는 발병 단계를 지칭한다. 지방의 거대 소낭이 간에서 소엽 염증을 수반하여 발생하는 지방간염은 또한 알코올성 지방 간 질환에서도 발생할 수 있다.

본원에서, "지방 괴사"는, NA 지방 간 질환에서, 간에 소엽 염증과 팽창성 변성을 수반하면서 지방의 거대 소낭이 발생하는 단계를 지칭한다. 지방 괴사 수준에서 NAFLD로의 추가적인 진행은, 간내 지방의 거대 소낭, 염증 및 팽창성 변성의 존재 외에도 섬유증의 발병을 포함한다. 알코올성 지방 간 질환에서는, 지방의 거대 소낭이 간에서 소염 염증 및 팽창성 변성을 수반하여 발생되는 지방 괴사 뿐만 아니라, 지방의 거대 소낭, 염증 및 팽창성 변성의 존재 외에도 섬유증의 발병도 발생할 수 있다.

본원에서, 말초 투여는, 뇌내 투여를 제외한, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 또는 화합물의 모든 투여 형태를 포함한다. 말초 투여의 예로는, 경구, 비경구(예, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하 주입, 이식 등), 코, 질, 직장, 설하 또는 경피 패치 적용 등의 국소 투여 경로를 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본원에서, "개체"란, 예컨대 비제한적으로, 인간, 랫, 마우스, 또는 사육 동물 등의 포유류 또는 포유류 이외의 동물을 일컫는다. 개체에 반드시 질병 또는 장애가 있다는 것은 아니다. "개체"란 용어는, 예컨대, 실험의 일부로서 멜라노코르틴 유사체를 투여받고 있는 포유류 또는 포유류 이외의 동물, 질병 또는 장애의 완화를 돕기 위해 치료 중인 포유류 또는 포유류 이외의 동물, 및 질병 또는 장애의 발병을 지연시키거나 예방하기 위하여 예방적으로 치료받는 포유류 또는 포유류 이외의 동물을 포함한다. 포유류 개체는 모든 연령대의 인간, 예컨대 유아, 어린이, 성인, 노인을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 조성물의 "치료학적인 허용량"은 투여 제형이나 경로와는 무관하게, 개체에게서 원하는 생물학적 반응을 도출시키는 양이다. 치료학적인 양의 생물학적 효과는 유기체에서 여러가지 수준으로 발생될 수 있으며 이를 측정할 수 있다. 예컨대, 치료학적인 양의 생물학적 효과는 세포 수준에서 발생하며, 멜라노코르틴 및/또는 멜라노코르틴 유사체가 결합하는 수용체에서의 반응을 측정함으로써 세포 수준에서 이를 측정할 수 있거나, 또는 치료학적인 양의 생물학적 효과는 전신 수준에서 발행하며, 인슐린 수준의 증가/감소에 대한 효과와 같이 전신 수준에서 측정할 수 있다. 치료학적인 양의 생물학적 효과는 개체에서 질병이나 병태의 증상(들) 또는 진행의 완화와 같이 유기체 수준에서 나타나며 이를 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료학적인 허용량은, 투여 제형이나 경로와는 무관하게, 개체에서 한가지 이상의 생물학적인 반응을 발생시킬 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물을 시험관내 시스템으로 테스트하는 경우, 화합물 또는 조성물의 치료학적인 허용량은 선택한 시험관내 시스템에서 측정가능한 반응을 보이는 양으로서 고려할 수 있다.

펩타이드의 정의에 사용되는 명명은 당업계에 전형적으로 사용되는 방법으로, N-말단의 아미노기는 좌측이고 C-말단의 카르복시기가 우측이다. 아미노산이 D 및 L 이성체 형태를 가지는 경우, 아미노산을 명확하게 그렇지 않다고 기재되어 있지 않은 한, 아미노산은 L 형태이다.

이상지질혈증을 치료하기 위해 사용가능한 본 발명의 화합물은, 하나 이상의 키랄 센터를 가질 수 있으며, 그리하여 다수의 입체이성체 형태를 가질 수 있다. 모든 입체 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 라세믹 화합물은 분취용 HPLC 및 키랄 정지상을 가진 컬럼을 이용하여 분리하거나, 또는 해리시켜 당해 분야의 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 각각의 에난티오머를 수득할 수 있다. 또한, 키랄 중간체 화합물들을 해리시킬 수 있으며, 이를 본 발명의 키랄 화합물 제조에 사용할 수 있다.

이상지질혈증을 치료하기 위해 사용가능한 본 발명의 화합물은, 하나 이상의 호변이성체로 존재할 수 있다. 모든 호변이성체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 예컨대, 2-하이드록시피리디닐에 대한 청구는 이의 호변이성체 형태인 α-피리도닐을 포괄한다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 그외 인용문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

기호 의미

Abu α-아미노부티르산

Ac 아실기

Acc 1-아미노-1-사이클로(C₃-C₉)알킬 카르복시산

A3c 1-아미노-1-사이클로프로판카르복시산

A4c 1-아미노-1-사이클로부탄카르복시산

A5c 1-아미노-1-사이클로펜탄카르복시산

A6c 1-아미노-1-사이클로헥산카르복시산

Aha 7-아미노펩탄산

Ahx 6-아미노헥산산

Aib α-아미노이소부티르산

Aic 2-아미노인단-2-카르복시산

Ala 또는 A 알라닌

β-Ala β-알라닌

Apc 구조식

으로 표시됨

Apn 5-아미노펜탄산 (HN-(CH2)₄-C(O)

Arg 또는 R 아르기닌

hArg 호모아르기닌

Asn 또는 N 아스파라긴

Asp 또는 D 아스파르트산

Bal 3-벤조티에닐알라닌

Bip 하기 구조로 표시되는 4,4'-바이페닐알라닌

Bpa 4-벤조일페닐알라닌

4-Br-Phe 4-브로모-페닐알라닌

Cha β-사이클로헥실알라닌

hCha 호모-사이클로헥실알라닌

Chg 사이클로헥실글리신

Cys 또는 C 시스테인

hCys 호모시스테인

Dab 2,4-디아미노부티르산

Dap 2,3-디아미노프로피온산

Dip β,β-디페닐알라닌

Doc 하기 구조로 표시되는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노산

2-Fua β-(2-푸릴)-알라닌

Gaba 4-아미노부티르산

Gln 또는 Q 글루타민

Glu 또는 E 글루탐산

Gly 또는 G 글리신

His 또는 H 히스티딘

3-Hyp 트랜스-3-하이드록시-L-프롤린,

즉, (2S,3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산

4-Hyp 4-하이드록시프롤린,

즉, (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산

Ile 또는 I 이소루신

Leu 또는 L 루신

hLeu 호모루신

Lys 또는 K 라이신

Met 또는 M 메티오닌

β-hMet β-호모메티오닌

1-Nal β-(1-나프틸)알라닌

2-Nal β-(2-나프틸)알라닌

Nip 니펙코트산

Nle 노르루신

Oic 옥타하이드로인돌-2-카르복시산

Orn 오르니틴

2-Pal β-(2-피리디일)알라닌)

3-Pal β-(3-피리디일)알라닌)

4-Pal β-(4-피리디일)알라닌)

Pen 페니실아민

Pff (S)-펜타플루오로페닐알라닌

Phe 또는 F 페닐알라닌

hPhe 호모페닐알라닌

Pro 또는 P 프롤린

hPro 호모프롤린

Ser 또는 S 세린

Tle tert-루신

Taz β-(4-티아졸릴)알라닌

2-Thi β-(2-티아졸릴)알라닌

3-Thi β-(3-티아졸릴)알라닌

Thr 또는 T 트레오닌

Trp 또는 W 트립토판

Tyr 또는 Y 타이로신

D-(Et)Tyr 하기 구조로 표시되는 화합물

Val 또는 V 발린

본원에 사용된 그외 특정 약어는 다음과 같이 정의된다:

Boc: tert-부틸옥시카르보닐

Bzl: 벤질

DCM: 디클로로메탄

DIC: N,N-디이소프로필카르보디이미드

DIEA: 디이소프로필에틸아민

Dmab: 4-{N-(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-

메틸부틸)-아미노}벤질

DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘

DMF: 디메틸포름아미드

DNP: 2,4-디니트로페닐

Fm: 플루오레닐메틸

Fmoc: 플루오레닐메틸옥시카르보닐

For: 포르밀

HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄

헥사플루오로포스페이트

cHex: 사이클로헥실

HOAT: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄

헥사플루오로포스페이트

HOBt: 1-하이드록시-벤조트리아졸

MBHA: 4-메틸벤즈하이드릴아민

Mmt: 4-메톡시트리틸

NMP: N-메틸피롤리돈

O-tBu: 옥시-tert-부틸

Pbf: 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐

PyBroP: 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

tBu: tert-부틸

TIS: 트리이소프로필실란

TOS: 토실

Trt: 트리틸

TFA: 트리플루오로 아세트산

TFFH: 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트

Z: 벤질옥시카르보닐.

달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에서, N-말단 아미노산을 제외하고는, 아미노산의 모든 약어(예, Ala)는 구조 -NH-C(R)(R')-CO-를 유지하며, 여기에서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 아미노산의 측쇄(예, Ala의 경우, R = CH₃ 및 R' = H)이거나, R 및 R'은 연결되어 고리 시스템을 형성할 수 있다.

N-말단 아미노산의 경우, 약자는 하기 구조를 표시한다:

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂에서, "NH₂"는 펩타이드의 C-말단이 아미드화되었음을 나타낸다. Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys), 또는 대안적으로 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH는, C-말단이 유리 산임을 나타낸다.

"-c(Cys-Cys)-" 또는 "-사이클로(Cys-Cys)-"는 하기 구조이다:

"-c(Cys-Pen)-" 또는 "-사이클로(Cys-Pen)-"은 하기 구조이다:

"-c(Asp-Lys)-" 또는 "-사이클로(Asp-Lys)-"은 하기 구조를 나타낸다:

출원인은 구체적인 구현예의 명명에 사용되는 하기 약칭 및/또는 종을 고안하였다:

"히단토인 C(O)-(A^a-A^b)"는 구조:

이며,

이때, 아미노산 "A^a"는 구조:

이고, 아미노산 "A^b"는 구조:

이다.

예컨대, "c[히단토인(C(O)-(Cys-A^b))-A¹-A²-A³-A⁴-Cys]-"로 표시되는 화합물은 하기 구조를 가지며:

"c[히단토인(C(O)-(A^b-Cys))-A¹-A²-A³-A⁴-Cys]-"로 표시되는 화합물은 하기 구조를 가진다:

추가적인 예로, "c[히단토인(C(O)-(Asp-A^b))-A¹-A²-A³-A⁴-Lys]-"은 화합물:

이나, "c[히단토인(C(O)-(Dap-A^b))-A¹-A²-A³-A⁴-Asp]-"은 식:

을 가진다.

"아실"은 R"이 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴인, R"-C(O)-이며, 특정 구현예의 일반식에서 "Ac"로 표시된다.

"알킬"은 복수의 탄소 원자가 존재하다면 단일 결합으로 연결되어 있는, 하나 이상의 탄소 원자를 포함하고 있는 탄화수소기이다. 알킬 탄화수소기는 직쇄일 수 있거나, 또는 하나 이상의 분지 또는 사이클기를 포함할 수도 있다.

"하이드록시알킬"은 탄화수소기에서 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실 등과 같은 하나 이상의 하이드록시 라디칼로 치환된 알킬기이다.

"치환된 알킬"은 탄화수소기에서 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐(즉, F, l, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NHCH₃, -NO₂, 및 각 경우에 독립적으로 할로겐, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃ 및 -(CH₂)_0-20-COOH로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 -C_1-20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 알킬이다. 여러가지 구현예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다. -(CH₂)_0-20-COOH이 존재하면, 알킬 산이 생성된다. -(CH₂)_0-20-COOH를 포함하는 알킬 산 또는 -(CH₂)_0-20-COOH로 이루어진 알킬 산의 예로는, 2-노르보난 아세트산, tert-부티르산 및 3-사이클로펜틸 프로피온산 등이 있으나, 이로 한정되지 않는다.

용어 "할로"는 F, Cl, Br 및 I이다.

"헤테로알킬"은 탄화수소기에서 하나 이상의 탄소 원자가 아미노, 아미도, -O-, -S- 또는 카르보닐 중 하나 이상으로 치환된 알킬이다. 여러가지 예에서, 1 또는 2개의 헤테로원자가 존재한다.

"치환된 헤테로알킬"은 탄화수소기에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(즉, F, l, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NHCH₃, -NO₂, 및 각 경우에 독립적으로 할로겐, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃ 및 -(CH₂)_0-20-COOH로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 -C_1-20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 헤테로알킬이다. 여러가지 예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 2개 이상의 탄소로 구성된 탄화수소기이다. 알케닐 탄화수소기는 직쇄이거나, 또는 하나 이상의 분지 또는 사이클기를 포함할 수도 있다.

"치환된 알케닐"은 하나 이상의 수소가 할로겐(즉, F, l, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NHCH₃, -NO₂, 및 각 경우에 독립적으로 할로겐, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃ 및 -(CH₂)_0-20-COOH로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 -C_1-20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 알케닐이다. 여러가지 예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다.

"아릴"은 최대 3개의 공액된(conjugated) 또는 융합된(fused) 고리 시스템을 포함하며, 공액된 파이-전자 시스템(pi-electron system)을 가지고 있는 하나 이상의 고리를 가진 선택적으로 치환된 방향족 기를 일컫는다. 아릴은 카르보사이클 아릴, 헤테로사이클 아릴 및 바이아릴기를 포함한다. 바람직하기로는, 아릴은 5 또는 6원 고리이다. 헤테로사이클 아릴에 바람직한 원자는, 하나 이상의 황, 산소 및/또는 질소이다. 아릴의 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌, 퀴놀린, 2-이미다졸 및 9-안트라센 등이 있으나, 이로 한정되지 않는다. 아릴 치환기는 -C_1-20알킬, -C_1-20알콕시, 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NO₂, 및 할로겐, -CF₃, -OCF₃ 또는 -(CH₂)_0-20-COOH로 치환된 -C_1-20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러가지 예에서, 아릴은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기를 포함한다.

"알킬아릴"은 "아릴"이 연결된 "알킬"이다.

용어 "(C₁-C₁₂)탄화수소 모이어티"는 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함하며, 알케닐 및 알키닐의 경우에는 C₂-C₁₂이다.

의심의 여지를 피하기 위해, 달리 언급된 경우를 제외하고는, 용어 치환된은 하나 이상의 정의된 기로 치환된 것을 의미한다. 기를 대안적인 다수의 기들 중에서 선택할 수 있는 경우, 선택되는 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 명확하게 하기 위해, 용어 독립적으로는 2 이상의 치환기가 가능한 다수의 치환기들 중에서 선택되는 경우, 이러한 치환기들이 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

염기성 센터를 포함하는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산, 황산 및 인산 등의 무기산, 카르복시산, 또는 유기-설폰산과 형성된 무독성의 산 부가염이 있다. 그 예로는, HCl, HBr, HI, 설페이트 또는 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트 또는 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 사카레이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 캄실레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은, 염기와의, 약학적으로 허용가능한 금속 염, 특히 무독성 알칼리 및 알칼리 토 금속 염을 제공할 수 있다. 그 예로는, 소듐, 포타슘, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 디에탄올아민 염을 포함할 수 있다(Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); Gould, P.L., Int'l J. Pharmaceutics, 33:201-17 (1986); Bighley, L.D. et al., Encyclo. Pharma. Tech., Marcel Dekker Inc, New York, 13:453-97 (1996).

본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물은 그것의 수화물을 포함한다. 또한, 이는 본 발명의 범위에 포함되며, 본 발명의 다양한 염은 그것의 다형체이다. 이하, 본 발명의 모든 측면에서 명시된, 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 그것의 용매화물 또는 다형체(화학 공정에서의 중간체 화합물 제외)는 "본 발명의 화합물"로 언급된다.

실시예

시험관내 연구

본 발명의 화합물은 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체의 리간드로서의 활성을 가질 수 있으며, 이를 하기 공정에 따라 테스트하였다. 본원에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하여 본 발명의 화합물이 멜라노코르틴 수용체 분자에 결합하는 활성을 분석할 수 있음을, 당업자는 인지할 것이다.

방사능 표지된 리간드(Radioligand)의 결합 분석

시험관내 수용체 결합 분석에 사용되는 세포막은, hMC-R 수용체 서브타입 1, 3, 4 또는 5를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 형질전환주로부터 수득하였다. 원하는 hMC-R 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포를, pH 7.4의 빙냉한 50 mM Tris-HCl 중에서 초음파처리한 다음(Branson^®7로 설정, 약 30초), 약 4 ℃, 39,000 g에서 10분간 원심분리하였다. 펠렛을 동일한 완충액에 재현탁하고, 약 4 ℃, 50,000 g에서 10분간 원심분리하였다. 세포막 성분이 함유된 세정한 펠렛을 약 -80 ℃에 보관하였다.

[¹²⁵I](Tyr²)-(Nle⁴-D-Phe⁷)α-MSH ([¹²⁵I]-NDP-α-MSH, Amersham Biosciences^®) 결합에 대한 경쟁적 저해는, 폴리프로필렌 96 웰 플레이트에서 수행하였다. 전술한 바와 같이 준비한 세포막(1-10 ㎍ 단백질/웰)을 테스트 화합물의 농도를 증가시키면서 0.2% 소 혈청 알부민(BSA), 5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂ 및 0.1 mg/mL 박시트라신이 함유된 pH 7.4의 50 mM Tris-HCl 중에서 0.1-0.3 nM [¹²⁵I]-NDP-α-MSH와 함께 90-120분간 약 37 ℃에서 인큐베이션하였다. Packard Filtermate^® 수거기를 이용하여, 0.1 % (w/v) 폴리에틸렌이민(PEI)으로 미리 젖신 GF/C 유리 섬유 필터 플레이트(Unifilter^®; Packard)를 통해 여과하여, 유리형 [¹²⁵I]-NDP-α-MSH로부터, 결합형 [¹²⁵I]-NDP-α-MSH 리간드를 분리시켰다. 필터를 약 0-4 ℃에서, pH 7.4의 50 mM Tris-HCl을 이용하여 3번 세정한 다음, Packard Topcount^® 신틸레이션 카운터를 이용하여 방사능을 분석하였다. 결합성 데이타는 컴퓨터를 이용한 비선형 회귀 분석으로 분석하였다(XL fit; IDBS). 선택한 바람직한 구현예를 상기 분석으로 테스트하였고, 결합 상수(Ki, nM)를 표 5, 6, 7 및 8에 나타내었다.

표 5 - 선택 화합물의 방사능리간드 결합 분석 데이타

표 5A

표 5B

표 5C

표 6 - 선택 화합물의 방사능리간드 결합 분석 데이타

표 6A

표 6B

표 7 - 식 (V)의 화합물들에 대한 결합 상수

표 7A

표 7B - 식 (VI)의 화합물들에 대한 결합 상수

표 7C - 식 (VII)의 화합물들에 대한 결합 상수

표 8 - 선택 화합물의 방사능리간드 결합 분석 데이타

멜라노코르틴의 기능적 활성 및 선택성

본 발명의 화합물은 다른 멜라노코르틴 수용체에 상대적으로 MC-4에 대해 선호적으로(즉, 선택적으로) 상호작용할 것이다. 선택성은, 화합물을 인간이나 그외 동물에게 투여하였을 때 이의 투여와 관련있는 다수의 부작용을 최소화하는데 특히 중요하다. 화합물의 MC-4 선택성은 본원에서 MC3에 대한 화합물의 EC₅₀ 에 대하여 MC-1 수용체(EC₅₀-MC-1)에 대한 화합물의 EC₅₀ 비, (EC₅₀-MC-3)/MC-4 (EC₅₀-MC-4)로 나타내며, EC₅₀ 값은 전술한 바와 같이 측정한다. 식은 다음과 같다:

MC-3 선택성 = [EC ₅₀ -MC-1]/[EC ₅₀ -MC-3]

MC-4 선택성 = [EC ₅₀ -MC-1]/[EC ₅₀ -MC-4]

상기 "MC-3-선택성" 비가 약 10 이상, 바람직하게는 약 100 이상, 보다 바람직하게는 약 500 이상이면, 화합물은 "MC-3 수용체에 대해 선택적"인 것으로 규정된다.

상기 "MC-4-선택성" 비가 약 10 이상, 바람직하게는 약 100 이상, 보다 바람직하게는 약 500 이상이면, 화합물은 "MC-4 수용체에 대해 선택적"인 것으로 규정된다.

당해 기술 분야의 당업자는 본원에 기술된 유사한 공정을 이용하여 본 발명의 화합물의 멜라노코르틴 수용체 분자에 대한 결합 활성을 분석할 수 있음을 알 것이다.

사이클릭 AMP 생분석

세포내 사이클릭 AMP(cAMP) 농도를 전자화학발광(ECL) 분석(Meso Scale Discovery^®, Gaithersburg, MD; 이하 MSD라 함)으로 측정하였다. hMC 수용체 서브타입을 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포를 RMPI 1640^®분석 완충액(RMPI 1640 완충액에는 0.5 mM 이소부틸메틸크산틴(IBMX) 및 0.2% 단백질 칵테일(MSD blocker A)이 포함됨)에 현탁하였다. hMC 수용체 서브타입 1, 3, 4 또는 5를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 형질전환주를, 일체형 탄소 전극이 장착되어 있으며 항-cAMP 항체로 코팅된 384웰 멀티-어레이^® 플레이트(MSD)에 약 7,000 세포/웰의 밀도로 분주하였다. 테스트 화합물을 농도를 증가시키면서 첨가하고, 세포를 약 40분간 약 37 ℃에서 배양하였다. 배양한 후, 0.2% 단백질 칵테일 및 2.5 nM TAG^TM 루테늄-표지된 cAMP (MSD)이 함유된 라이시스 완충액(MgCl₂ 및 Triton X-100^®이 첨가된 HEPES-완충화된 염수 용액, pH 7.3)을 첨가하여, 세포를 실온에서 약 90분간 배양하였다. 이차 배양한 후, 리딩 완충액(ECL 공-시약 및 X-100가 함유된 Tris-완충화된 용액, pH 7.8)을 첨가하고, Sector Imager 6000 reader^®(MSD)를 이용한 ECL 검출에 의해 즉시 세포 라이세이트(cell lysate)에서의 cAMP 농도를 측정하였다. 데이타는 컴퓨터를 이용한 비선형 회귀 분석(XL fit; IDBS)으로 분석하였고, EC₅₀ 수치 또는 Kb 값 중 어느 하나로 기록하였다.

EC₅₀은 최대 반응의 50%, 예컨대 전술한 분석으로 이용하여 결정된 cAMP의 최대 농도의 50%를 수득하는데 필요한 작용제 화합물의 농도이다. Kb 값은 길항제의 효능을 나타내며, Schild 분석에 의해 결정한다. 간략하게는, 길항제의 농도를 증가시키면서 작용제의 농도-반응 곡선을 구하였다. Kb 값은 작용제에 대한 농도-반응 곡선에서 2배수 변화(shift)를 만드는 길항제의 농도이다. 이는 Schild 플롯에서 y-축에서 0에 라인을 외삽하여 계산한다.

선택한 화합물을 상기 분석으로 테스트하고, 그 결과는 표 9, 10, 11 및 12에 나타내었다.

표 9 - 선택 화합물의 cAMP 바이오분석 데이타

표 9A

표 9B

ND = 측정되지 않음

표 9C

표 9D

표 10A

ND = 측정되지 않음

표 10B

표 10C

ND = 측정되지 않음

표 10D

ND = 측정되지 않음

표 11 - 식 (I)의 화합물에 대한 세포내 사이클린 AMP (cAMP) 농도

표 11A

표 11B

표 11C

표 12 - 선택 화합물에 대한 cAMP 바이오분석 데이타

생체내 연구

본 발명의 화합물은 아래 절차에 따라 이상지질혈증, 인슐린 내성 및/또는 체중에 대한 효과를 테스트할 수 있으며, 이를 테스트하였다. 당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 기재된 방법과 유사한 방법으로 인슐린 내성 및/또는 체중에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 분석할 수 있음을 알 것이다.

생체내 분석으로 테스트한 멜라노코르틴 수용체를 활성화하는 리간드 화합물은 다음과 같다(표 13):

표 13

화합물 A는, 5% DMA, 2% tween-80 및 2% 열에 의해 불활화한 정상 랫 혈청이 함유된 0.9% NaCl에 적정 농도로 용해시킨 50 또는 500 nmole/kg/day의 용량으로 사용하였다. 피하(sc) 주입 펌프 (Alzet 2002)를 랫에 이식하여, 화합물 A 또는 담체 비히클의 투여에 사용하였다. 투약 형태는 실험 개시 전에 준비하였고, 무균 조건 하에 펌프에 채워 넣었다. 펌프는 멸균 염수 중에서 37℃에서 밤새 사전 준비시켰다.

비만 Zucker 랫을 이용하여, 이상지질혈증, 식품 섭취 및 체중에 대한 화합물 A의 효과를 연구하였다. Zucker 랫은 렙틴 유전자의 자연적인 돌연변이로 인한 비만 랫이다. 이들 lep ^- /lep ^- 동물은, 가시적인 비만 표면형 뿐만 아니라, 또한 이상지질혈증, 과다 글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia), 과다 콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia) 및 혈압 증가도 나타낸다.

수컷 Zucker 랫 (350-400g) 8마리로 구성된 3가지 그룹을 개별 케이지에 사육하고, 음식물(Harlan Teklad Sterilized Rodent Diet LM-485)과 물에 자유롭게 접근가능하게 하면서 주야 12:12시간의 조건 하에 유지시켰다. 실험 하루 전에, 펌프를 멸균 염수 중의 37℃에서 밤새 사전 준비시켰고, 화합물 A를 5% DMA, 2% tween-80 및 2% 열에 의해 불활성화시킨 정상 랫 혈청이 함유된 0.9% NaCl에 적정 농도로 용해하였다.

1일 오전에, 랫을 클로로하이드레이트 마취제로 마취시킨 다음 피부 바로 밑에 피하 주입 펌프(Alzet^® 2002)를 이식하였다. 펌프에 화합물 A 50 또는 500 nmole/kg/day, 또는 비히클(5% DMA, 2% tween-80 및 2% 열에 의해 불활성화시킨 정상 랫 혈청이 함유된 0.9% NaCl)을 충전시켰다. 각 동물의 체중과 음식물 및 물의 섭취를 매일 08:00시에 7일간 측정하였다.

7일째, 심방 캐뉼라를 클로로하이드레이트 마취 하에 경정맥에 이식하였다. 동물을 밤새 금식시키고, 정맥내(iv) 내당 시험(glucose tolerance test)을 수행하였다. 0 시간에 포도당 (1g/kg)을 주사하고, 주사 후 0, 2.5, 5, 10, 20 및 40분 후에 캐뉼라를 통해 혈액 샘플을 채혈하였다. 혈장을 수집하여, 포도당(Glucose (Trinder) Assay; Diagnostic Chemicals Limited, Charlottetown, P.E.I., Canada; Cat # 220-32) 및 인슐린(Mercodia Rat Insulin ELISA; Mercodia, Uppsala, Sweden; ALPCO 10-1124-10) 함량에 대해 분석하였다. 내당시험 종결시, 추가적인 혈청 샘플을 취하여, 트리글리세라이드 (Triglyceride L-Type TG H kit: Wako Diagnostics, Richmond, VA), 콜레스테롤 (Cholesterol E assay kit: Wako Diagnostics, Richmond, VA) 및 유리 지방산 (Fatty Acid HR series NEFA-HR2 kit: Wako Diagnostics, Richmond, VA)에 대해 분석하였다.

7일까지, 화합물 A 저용량 50 nmole/kg/day 및 고용량 500 nmole/kg/day의 처리시, 각각 35 g 및 60 g의, 용량과 관련된 체중 증가의 감소가 유발되었다 (도 1). 또한, 처리 기간 7일 종료시까지 유사한 용량과 관련된 음식물 섭취의 감소가 관찰되었고; 저용량 그룹에서는 음식물 섭취가 60 g까지, 고용량 그룹에서는 100 g까지 음식물의 섭취가 감소되었다 (도 2).

화합물 A 500 nmole/kg/day 처리시 기초 금식 혈장 포도당(basal fasted plasma glucose)이 감소되었다. 화합물 A 저용량 및 고용량 처리시, 포도당 부하 이후의 혈장내 포도당 농도가 감소되었다 (도 3). 도 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 A의 7일 주입시, 내당 시험의 포도당 부하(glucose challenge)를 소진시키는데 필요한 인슐린의 양이 감소되었다.

도 5, 6 및 7은 화합물 A 처리로 인한 트리글리세라이드, 콜레스테롤 및 유리 지방산의 용량-관련 감소를 보여준다.

조직학 연구

다양한 (미세소낭 및 거대소낭내) 지방 축적 단계들을 통한 AFLD 및 NAFLD, 세포 사멸, 소엽 염증, 팽창성 변성, 간경변, 종양 및 암의 형성, 염증 및 섬유증으로의 진행을 조직 검사를 통해 모니터링할 수 있다.

AFLD 및 NAFLD의 발병과 진행은 조직의 육안 수준에서 이루어질 수 있다. 화합물 A 또는 비히클 대조군 투여 전 및 투여 후, 다양한 단계에서, 대조군 또는 시험 동물의 인 시츄 또는 적출한 간을 대상으로, 외양, 무게, 색, 냄새 및 그외 가시적으로 관찰가능한 특징들을 검사한다.

AFLD 및 NAFLD의 발병과 진행은 또한 조직의 현미경 수준에서 이루어질 수 있다. 화합물 A의 투여 전 및 투여 후, 다양한 단계에서, 대조군 또는 시험 동물에서 간 조직을 적출하였다. 조직을 순간 동결시키거나, 또는 고정, 마이크로톰화(microtoming) 및 염색 과정 등을 수행하기 위한 용도로 보존한다.

당업자라면, 조직 샘플을 검사하는데 다양한 방법들을 사용할 수 있으며(예, Matteoni CA et al. Gastroenterology 116:1413, 1999), 비제한적인 예로서 오일 레드 염색, 대식세포, 섬유모세포, 콜라겐 등의 가시화를 위한 면역조직화학적 염색, NAFLD 활성 스코어, AFLD 활성 스코어, 글루타민 합성의 가시화, 호산구성 세포의 검출, HE 또는 내인성 ALP의 검출, 침윤성 세포의 출현, 세포 증식을 측정하기 위한 BrdU의 병합, 헤마톡실린-에오신 염색, 메이슨 트리톰 염색 및 TNF-α 등의 종양 괴사 인자, IL-6 또는 IL-10 등의 인터루킨 및 IFN-γ 등의 인터페론 등에 대한 유전자 발현 분석과 같이, 다양한 가시화를 위한 보조수단을 이용할 수 있다는 것을 알고 인지할 것이다.

투여 및 용도

본 발명의 펩타이드는 약학적으로 하용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 그러한 염의 예로는, 유기산(예, 아세트산, 락트산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 벤조산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 파모산), 무기산(예, 염산, 황산, 또는 인산) 및 폴리머산(예, 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 폴리락트산-글리콜산의 공중합체)과 형성된 염이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 펩타이드 염을 제조하는 전형적인 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 표준적인 염 교환 방법에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 펩타이드의 TFA 염(분취용 HPLC 및 TFA가 함유된 완충액에 의한 용출로, 펩타이드 정제하여 수득되는 TFA 염)은, 0.25 N 아세트산 수용액 소량에 펩타이드를 용해시킴으로써, 아세테이트 염과 같은 다른 염으로 변환시킬 수 있다. 수득되는 용액은 세미-분취용 HPLC 컬럼(Zorbax^®, 300 SB, C-8)에 적용한다. 컬럼은, (1) 0.1 N 암모늄 아세테이트 수용액으로 0.5시간; (2) 0.25 N 아세트산 수용액으로 0.5시간; 및 (3) 유속 4 ml/min로 선형 농도 구배(용액 B를 30분간 20%에서 100%로 농도 구배(용액 A는 0.25 N 아세트산 수용액이고, 용액 B는 아세토니트릴/물, 80:20 중의 0.25 N 아세트산 수용액임)로 용출시킨다. 펩타이드가 함유된 분획들을 수집하여 건조물로 동결건조한다.

당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 멜라노코르틴 수용체(MC-R) 작용제 또는 길항제 활성을 가질 펩타이드의 공지된 용도 및 잠재적인 용도는 다양하고 다채롭기 때문에, 작용제 효과를 도출하기 위한 목적으로 본 발명의 화합물을 투여하면 멜라노코르틴 그 자체와 동일한 효과 및 용도를 가질 수 있다.

따라서, 본 발명은, 활성 성분으로서 식 (I)의 화합물들 중 1종 이상을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는, 약학 조성물을 포함한다.

본 발명의 조성물내 활성 성분의 투여량은 다양할 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투약 형태를 수득할 수 있는 양이어야 한다. 선택 투여량은 원하는 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 결정된다. 대게, 본 발명의 활성에 있어 유효량은 1x10^-7 내지 200 mg/kg/day, 바람직하기로는 1x10^-4 내지 100 mg/kg/day의 범위이며, 이는 단일 투약으로서 투여하거나 또는 다중 투약으로 분할하여 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하내 주입 또는 이식), 비내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화되어, 각 투여 경로에 적합한 투약 형태로 제공될 수 있다.

경구 투여용 고상 투약 형태로는, 캡슐제, 정제, 환제(pill), 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고상 투약 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비활성 담체, 예컨대 자당, 유당 또는 전분과 혼합된다. 이러한 투약 형태는 또한 통상 실시되는 바와 같이, 상기한 비활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 정제와 환제는 부가적으로 장내 코팅형태(entteric coating)로 제조될 수 있다.

경구 투여용 액상 투약 형태로는, 약학적으로 허용가능한 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 물과 같이 당해분야에서 일반적으로 사용되는 비활성의 희석제를 함유하는 엘릭실제를 포함한다. 이러한 비활성의 희석제 이외에도, 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보강제(adjuvant)를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 비경구 투여용 조제물은, 무균 수성 또는 비-수성의 액제, 현탁제 또는 유제를 포함한다. 비수성 용제 또는 비히클의 예로는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 식물성 오일, 젤라틴 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 이러한 투약 형태는 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보강제를 포함할 수 있다. 조제물은, 예컨대 박테리아 체류 필터를 통한 여과, 조성물내 멸균제의 첨가, 조성물에 방사선 조사 또는 조성물의 열처리에 의해 멸균시킬 수도 있다. 또한, 조제물은 사용하기 바로 전에 멸균수 또는 주입가능한 기타 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 고형의 멸균 조성물의 형태로 제조될 수 있다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하기로는 활성 성분과 더불어 코코아 버터나 좌제 왁스와 같은 부형제를 포함할 수도 있는 좌제이다.

비내 또는 설하 투여용 조성물은 또는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 표준 부형제가 부가된 형태로 제조된다.

또한, 본 발명의 화합물은 하기 특허 및 특허 출원에 개시된 바와 같이 서방형 조성물 형태로 투여될 수 있다. 미국 특허 제 5,672,659호에는, 생활성제와 폴리에스테르로 구성된 서방형 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,595,760호에는 생활성제로 구성된 젤 형태의 서방형 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,821,221호에는 생활성제 및 키토산으로 구성된 서방형 폴리머 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,916,883호에는 생활성제 및 사이클로덱스트린으로 구성된 서방형 조성물이 개시되어 있다. 이러한 특허 및 출원의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> IPSEN Pharma S.A.S. Halem, Heather A Culler, Michael D <120> Use of Melanocortins to Treat Dyslipidemia <130> 210P/PCT <150> 61/273488 <151> 2009-08-05 <160> 42 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <400> 1 Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <400> 2 Tyr Ala Arg Lys Ala Arg Arg Gln Ala Arg Arg 1 5 10 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <400> 3 Tyr Ala Arg Ala Ala Arg Arg Ala Ala Arg Arg 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <400> 4 Tyr Ala Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <400> 5 Tyr Ala Ala Ala Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide 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moiety <400> 34 Gln Arg Lys Lys Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 <210> 35 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <400> 35 Gln Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 <210> 36 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <400> 36 Gln Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 37 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <400> 37 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 38 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid (Doc) <400> 38 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa 1 5 10 <210> 39 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = beta-alanine (B-Ala) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = beta-alanine (B-Ala) <400> 39 Xaa Xaa Tyr Gly 1 <210> 40 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid (Doc) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid (Doc) <400> 40 Xaa Xaa Tyr Gly 1 <210> 41 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <400> 41 Arg Lys Arg Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 <210> 42 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthesized peptide moiety <400> 42 Arg Arg Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5

Claims

치료가 필요한 개체에서 이상지질혈증을 치료하기 위해 유효량의 멜라노코르틴 수용체 4 작용제를 말초 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 이상지질혈증의 치료는, 혈청내 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지단백질 콜레스테롤, 유리 지방산의 수준을 감소시키거나, 고밀도 지단백질 콜레스테롤의 수준을 증가시키거나, 또는 이의 임의 조합을 발생시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 개체는 간 지방증(hepatic steatosis)을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, 상기 간 지방증은 비알코올성 지방산 간 질환 또는 알코올성 지방산 간 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 비알코올성 지방산 간 질환 또는 알코올성 지방산 간 질환은 지방간염(steatohepatitis), 지방괴사(steatonecrosis), 소엽 염증(lobular inflammation), 팽창성 변성(ballooning degeneration), 섬유증, 간경변, 암 또는 이의 임의 조합을 수반하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 이상지질혈증의 치료에 유용한 상기 멜라노코르틴 수용체 4 작용제는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH_2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trpβ-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH₂;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH₂;
Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂;
Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
n-부타노일-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-β-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH₂;
n-부타노일-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH₂;
n-부타노일-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂;
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂;
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH₂;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-OH;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH;
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂;
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂;
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂;
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH₂;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH₂;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH₂;
Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH₂;
Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-Doc-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH₂;
Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-Arg-Gln-(Arg)₄-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-Gln-(Arg)₅-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)₅-NH₂;
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Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;
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Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;
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Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)₂-(Arg)₅-Gln-(Arg)₄-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-4-Br-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-β-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Aib-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
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c[히단토인(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂;
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c[히단토인(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂;
c[히단토인-(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂;
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히단토인(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(A6c-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(D-Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Leu-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Cha-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Aib-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
히단토인(C(O)-(Nle-Ala))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
c[히단토인(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂;
Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-1-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
Ac-D-Arg-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂;
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
제6항에 있어서, 상기 화합물이 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂ 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 화합물이 히단토인(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂ 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체는 비만, 과체중, 정상 체중 또는 저체중 개체인 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 개체는 2형 당뇨병을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 말초 투여는 경구, 피하, 복막내, 근육내, 정맥내, 직장, 경피 또는 코내 투여인 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 투여는 연속 투여, 매시간 투여, 매일 4회 투여, 매일 3회 투여, 매일 2회 투여, 매일 1회 투여, 이틀에 1회 투여, 매주 2회 투여, 매주 1회 투여, 2주에 1회 투여, 매달 1회 투여 또는 2달에 1회 투여인 것을 특징으로 하는 방법.