KR20120052341A - 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료에 사용하기 위한 1ｈ-퀴나졸린-2,4-디온 - Google Patents

신경 세로이드 리포푸스신증의 치료에 사용하기 위한 1ｈ-퀴나졸린-2,4-디온 Download PDF

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한스 오. 칼크만
헨리 마테스
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 경쟁적 AMPA 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다.

Description

신경 세로이드 리포푸스신증의 치료에 사용하기 위한 1Ｈ-퀴나졸린-2,4-디온 {1H-QUINAZOLINE-2,4-DIONES FOR USE IN THE TREATMENT OF NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSIS}
본 발명은 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료에 사용하기 위한 치료제에 관한 것이다.
신경 세로이드 리포푸스신증 (NCL)은 진행성 정신 및 운동 황폐, 발작 및 조기 사망을 특징으로 하는, 일군의 유전성, 신경퇴행성, 리소좀-저장 장애이다. 시력 상실은 대부분의 형태의 특징이다. 신경 세로이드 리포푸스신증이 약 100년 전에 나타나기는 했지만, NCL의 징후를 치유하거나 완화시키거나 정지시킬 수 있는 널리 허용되는 치료법이 현재 여전히 없는 실정이다.
신경 세로이드 리포푸스신증에는 영아형 신경 세로이드 리포푸스신증 (INCL, 산타부오리-할티아 (Santavuori-Haltia)), 영아 후기형 (LINCL, 얀스키-빌쇼스키 (Jansky-Bielschowsky)), 핀란드 영아 후기형 (fLINCL), 포르투갈 영아 후기형 (pLINCL), 터키 영아 후기형 (tLINCL), 소아형 (JNCL, 바텐 질환 (Batten disease), 스필마이어-보그트 (Spielmeyer-Vogt)), 성인형 (ANCL, 쿠프 질환 (Kuf's disease)) 및 노던 (Northern) 간질 (NE, 정신 지체가 동반된 진행성 간질)이 포함된다.
INCL에 걸린 어린이들은 출생시에 정상이고, 그 징후는 대체로 6개월 내지 24개월의 연령에서 급성으로 나타난다. 최초 징조에는 발달 지체, 근간대성 (myoclonic) 떨림 및/또는 발작, 머리 성장의 감속, 및 특정 뇌전도 (EEG) 변화가 포함된다. 병에 걸린 영아는 2세의 연령까지 망막 실명 및 발작이 발병하고, 이후에 진행성 정신 황폐가 발병한다.
LINCL의 첫번째 징후는 전형적으로 2세 내지 4세의 연령에서 나타나며, 대체로 간질로부터 시작하여 이후에 발달 이정표 (developmental milestone)의 퇴화, 치매, 실조증 (ataxia), 및 추체외로 및 추체로 징조가 뒤따른다. 시력 손상은 전형적으로 4세 내지 6세의 연령에 나타나고, 급격하게 실명으로 진행된다. 기대 수명은 6세에서부터 40세 초과의 연령 범위이다.
JNCL의 발병은 대체로 4세 내지 10세의 연령에 나타난다. 급격한 시력 상실이 진행되어 2년 내지 4년 내에 완전 실명에 이르는 것이 종종 첫번째 임상적 징조이다. 일반적인 긴장성-간대성 발작, 복합-부분 발작 또는 근간대성 발작을 동반하는 간질이 전형적으로 5세 내지 18세의 연령에 나타난다. 기대 수명은 10대 후반에서부터 30대까지의 범위이다.
ANCL의 최초 징조 및 징후는 대체로 대략 30세의 연령에 나타나며, 그로부터 약 10년 정도 후에 사망하게 된다. 병에 걸린 개체는 진행성 근간대성 간질 또는 행동 장애를 나타내며, 모든 개체가 치매, 실조증, 및 후기-발병 추체로 및 추체외로 징조를 나타낸다.
노던 간질은 긴장성-간대성 또는 복합-부분 발작, 정신 지체, 및 운동 기능장애를 특징으로 한다. 발병은 2세 내지 10세의 연령에 나타난다.
따라서, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료를 위한 신규 치료제를 제공하는 것이 유리할 것이다.
<발명의 요약>
하기 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물이 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이거나; 또는
R1은
Figure pct00002
이고;
R3은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬이다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료 (치유적이든 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬; 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 C5-C6시클로알킬이거나; 또는
R1은
Figure pct00004
이고;
R3은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬이다.
화학식 I의 화합물은 경쟁적 AMPA 길항제이다. 알로스테릭 (allosteric; 비-경쟁적) 길항제가 AMPA 수용체의 극복할 수 없는 차단을 제공하여, 잠재적으로 시냅스에서 임의의 AMPA 수용체-매개 신경전달을 방지한다는 것은 널리 이해된다. 반대로, 시냅스에서의 높은 농도의 글루타메이트는 경쟁적 AMPA 길항제의 존재 하에 (효능이 더 낮기는 하지만) 시냅스 후 막을 여전히 활성화시킬 수 있다. 따라서, 경쟁적 AMPA 길항제는 신경전달을 완전히 차단하지는 않지만, 대신에 몇몇 신경 질환에서 관찰되는 지나친 글루타메이트 신호전달을 감소시키기 때문에, 개선된 안전성 프로파일을 나타낼 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 활성화된 성상세포로부터의 AMPA-유도된 글루타메이트 방출을 차단할 뿐만 아니라, 경구 투여 후에 신경 세로이드 리포푸스신증과 관련된 징후를 억제하기도 한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 경쟁적 AMPA 길항제 수용체 억제제인 장점 이외에도, 선택적인 경쟁적 AMPA 길항제인 정점도 나타낸다. 추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 혈뇌 장벽을 투과할 수 있고, 경구 투여 형태로 제제화될 수 있다.
본 명세서에서, 특별히 다른 정의가 제시되지 않는다면 하기 정의가 적용될 것이다.
별표 (*)로 표시된 결합은 분자의 나머지에 대한 결합 지점을 나타낸다.
"C1-C6알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실을 나타내며, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이 특히 바람직하다.
"C5-C6시클로알킬"은 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 시클로펜틸을 나타낸다.
"알콕시", "시클로알콕시", "알콕시알킬" 및 "플루오로알킬"의 각 알킬/시클로알킬 부분은 "알킬"/"시클로알킬"의 상기 정의에 기재된 것과 동일한 의미를 가질 것이다.
"C1-C3플루오로알킬"은 바람직하게는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸을 나타낸다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 유리 형태로, 그의 제약상 허용되는 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
방법의 임의의 논의 또는 활성 성분에 대한 언급은, 유리 형태, 제약상 허용되는 염의 형태 또는 그의 전구약물 유도체의 형태인 상기 활성 성분을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 활성 성분이, 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심을 가질 경우, 이는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 활성 성분이, 예를 들어 하나 이상의 산성 중심 (예를 들어, COOH)을 가질 경우, 이는 염기와의 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수화물의 형태로 사용될 수도 있거나, 또는 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
"제약상 허용되는 염"은, 독성이 없거나, 생물학적으로 허용되거나, 달리 생물학적으로 바람직한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 유리 염기/유리 산의 염을 의미하고자 한다. 바람직한 제약상 허용되는 염은, 제약상 효과적이고, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과의 접촉에 적합한 것이다. 그러한 염은 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002]).
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 유리 형태로 사용된다.
이러한 측면에서, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료 (치유적이든 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온의 용도가 제공된다.
또한, 이러한 측면에서, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법이 제공된다.
또한, 이러한 측면에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 포함하는, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물이 제공된다.
또한, 이러한 측면에서, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온의 용도가 제공된다.
또한, 이러한 측면에서, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온이 제공된다.
화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 및 그의 제법은 WO 2006/108591로부터 공지되어 있거나, 또는 상기 참고문헌과 유사하게 제조될 수 있다. WO 2006/108591은 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 및 그의 제약상 허용되는 염에 존재할 수 있는 비대칭 탄소 원자(들) 때문에, 상기 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물의 형태로, 예를 들어 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 그의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부이다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 생체내에서 본 발명에서 사용되는 화합물로 전환되는 화합물에 관한 것이다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 생체내의 생리적 작용, 예컨대 가수분해, 물질대사 등을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 특히, 예를 들어 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; [Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)]; 및 ["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", 2nd Edition, R B Silverman (particularly Chapter 8, pages 497 to 557), Elsevier Academic Press, 2004]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 모 화합물로 생체내 변환되는 화합물을 나타낸다.
따라서, 전구약물에는 그의 가역적 유도체로 변환된 관능기를 갖는 약물이 포함된다. 전형적으로, 그러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 변환된다. 그 예로서 하기를 언급할 수 있다.
Figure pct00005
또한, 전구약물에는 산화성 또는 환원성 반응에 의해 활성 약물로 전환될 수 있는 화합물이 포함된다. 그 예로서 하기를 언급할 수 있다.
산화성 활성화
N-, O- 및 S- 탈알킬화
산화성 탈아민화
N-산화
S-산화
에폭시드화
환원성 활성화
아조 환원
술폭시드 환원
디술피드 환원
생환원성 알킬화
니트로 환원.
각각의 상기 기재된 반응 및/또는 반응 단계는, AMPA-억제제 또는 그의 전구약물을 제조하는 방법에서 개별적으로 또는 조합하여 이용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득되거나, 또는 그의 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본래 또는 고안에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 따라서 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 포함하고자 한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 그러한 용매 분자는 제약 분야에서 흔하게 사용되는 것이며, 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있다 (예를 들어, 물, 에탄올 등). 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은, R1이 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이고; R2가 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬인 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물은, R1이
Figure pct00006
이고; R3이 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬이고; R2가 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬인 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물은, R1이
Figure pct00007
이고; R4가 수소 또는 C1-C6알킬이고; n이 1 또는 2이고; R2가 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬인 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은
A-1: N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-2: N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-3: N-[6-(1-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-4: N-[6-(1-이소프로폭시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-5: N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-6:　N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-프로필)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-7:　N-[6-(1-이소프로폭시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-8:　N-[7-디플루오로메틸-6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-9:　N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-10:　N-[6-(1-부톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-11:　N-[6-(1-이소부톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-12:　N-[6-(1-메톡시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-13:　N-[6-(1-에톡시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-14:　N-[6-(1-시클로펜틸옥시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-15:　N-[6-(1-히드록시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-16:　N-[6-(1-메톡시-2-메틸-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-17: N-[6-(3-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-18:　N-[6-(1-히드록시-3-메톡시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
A-19:　N-[6-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
B-1: N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-피란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
B-2:　N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
B-3: N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-1:　N-{7-이소프로필-6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
C-2: N-[6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-3:　N-[7-플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-4:　N-{6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
C-5: N-[6-(2-히드록시-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-6: N-[7-에틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-7: N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-8: N-[7-이소프로필-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-9: N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-10:　N-[7-디플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-11:　N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-12:　N-[7-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-13:　N-[7-플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-14:　N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-15:　N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-16: N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
C-17: N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드; 및
C-18: N-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 화합물 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8, A-9, A-10, A-11, A-12, A-13, A-14, A-15, A-16, A-17, A-18 및 A-19로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 화합물 B-1, B-2 및 B-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 화합물 C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, C-13, C-14, C-15, C-16, C-17 및 C-18로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 유리한 화합물, 즉 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하고, 혈뇌 장벽을 투과해야 하며, 물질대사 면에서 충분히 안정해야 하고, 우호적인 약동학적 특성을 가져야 한다.
우수한 생체이용률을 갖는 바람직한 화합물은 화합물 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-13, A-14, A-15, A-18, B-2, B-3, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, C-15, C-16, C-17 및 C-18로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온이다.
우수한 생체이용률을 갖는 보다 바람직한 화합물은 화합물 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-7, A-15, B-2, B-3, C-1, C-2, C-3, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, C-15, C-17 및 C-18로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온이다.
우수한 생체이용률을 갖는 보다 더 바람직한 화합물은 화합물 A-2, A-3, A-4, A-5, B-2, C-2, C-3, C-7, C-9, C-10, C-11, C-15 및 C-18로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온이다.
우수한 생체이용률을 갖는 가장 바람직한 화합물은 화합물 A-2, A-5, B-2, C-7, C-9 및 C-11로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온이다.
본 발명의 바람직한 전구약물은 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하고, 모 화합물 (또는 생체내에서 AMPA 수용체 길항제로서 작용하는 화합물인 활성 성분)로 변환되어야 하며, 모 화합물은 물질대사 면에서 충분히 안정해야 하고, 우호적인 약동학적 특성을 가져야 한다.
본 발명의 추가의 바람직한 전구약물은, 약물로서 투여되었을 때의 생체이용률과 필적할만한 모 화합물의 경구 생체이용률에 이르게 한다.
본 발명의 추가의 바람직한 전구약물은 약물로서 투여되었을 때 모 화합물과 비교하여 증가된 경구 생체이용률을 나타낸다. 경구 생체이용률은 하기의 다양한 방식으로 나타날 수 있다: (i) 모 화합물이 경구 투여시에 덜 효과적인 경우, 생물학적 효과가 경구 투여 후에 달성될 수 있음, (ii) 경구 투여시의 보다 빠른 작용 개시, (iii) 동일한 효과를 달성하기 위해 더 낮은 용량이 요구됨, (iv) 동일한 용량에 의해 더 높은 효과가 달성됨, 또는 (v) 동일한 용량에서 장기간의 작용이 나타남.
본 발명의 보다 바람직한 전구약물은, 생체내에서 AMPA 수용체에 강력하게 결합하면서 다른 수용체에 대해서는 거의 친화성을 나타내지 않는 모 화합물로 변환된다.
본 발명의 몇몇 전구약물은, 카이네이트 (kainate) 수용체에서 길항 활성 또한 나타내는 모 화합물로 변환된다. 편두통은 카이네이트 수용체의 과다활성이 관여된 병태이기 때문에, 상기 전구약물은 편두통을 치료하기에 적합하다. 그러한 이중적 활성 이외에도, 다른 수용체에 대해서는 거의 친화성을 나타내지 않는 것이 바람직한 특성이다.
본 발명의 추가의 전구약물은, 활성 성분이 중추 신경계의 수용체에 표적화되는 경우에, 혈뇌 장벽을 자유롭게 횡단하는 모 화합물로 변환된다.
본 발명의 추가의 전구약물은, 활성 성분이 말초 신경계의 수용체에 선택적으로 표적화되는 경우에, 혈뇌 장벽을 횡단하지 않는 모 화합물로 변환된다.
전구약물, 모 화합물 및 방출된 전구-잔기는 무독성이어야 하며, 부작용을 거의 나타내지 않아야 한다.
추가로, 본 발명의 이상적인 전구약물은 안정하고 비-흡습성이며 쉽게 제제화되는 물리적 형태로 존재할 수 있을 것이다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물의 더 높은 경구 생체이용률은, 생체이용률이 낮은 화합물과 관련하여 하기의 유익한 효과를 초래할 수 있다: (i) 경구 투여 후에 증진된 생물학적 효과가 달성될 수 있음, (ii) 경구 투여 후에 보다 빠른 작용 개시가 관찰될 수 있음, (iii) 동일한 효과를 달성하기 위해 더 낮은 용량이 요구될 수 있음, (iv) 동일한 용량에 의해 더 높은 효과가 달성될 수 있음, 또는 (v) 동일한 용량에서 장기간의 작용이 관찰될 수 있음.
바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은, 생체내에서 시험하는 경우에 AMPA 수용체에 강력하게 결합하면서 다른 수용체에 대해서는 거의 친화성을 나타내지 않는다.
본 명세서에서, 특별히 다른 정의가 제시되지 않는다면 하기 정의가 적용될 것이다.
용어 "신경 세로이드 리포푸스신증" (NCL)은, 진행성 신경퇴행을 특징으로 하는 일군의 상염색체 열성-유전 리소좀 저장 장애에 대해 사용된다 (문헌 [JD Cooper, Current Opinion in Neurology, 16, 121-128, 2003]). NCL은 그의 진행성 성질, 실명에 이르게 하는 시각 장해의 발현, 진행성 대뇌 기능장애, 예컨대 인지 및 운동 기능장애, 치료 불가능한 발작의 증가된 강도, 및 궁극적인 조기 사망에 의해 분류된다. 드물게 성인 형태 및 변이 형태도 인식되기는 하지만, 대부분의 경우는 영아, 영아 후기 또는 소아 발병으로 어린이 시기 동안에 나타난다. NCL은 가장 흔한 소아과 신경퇴행성 질환으로 간주되며, 전세계적으로 신생아 100000명 중 1명 내지 8명에서 발병한다 (문헌 [N Zhong, Mol Genet Metab, 71, 195-206, 2000]). 아직까지, 상기 질환의 진행을 늦추거나 심지어 정지시킬 수 있는 특정 치료법은 전혀 알려져 있지 않다.
지금까지, 유전학적으로 구별되는 8종의 NCL 형태가 확인된 바 있다: 영아형 NCL (INCL, 산타부오리-할티아 질환, CLN1 유전자에서의 돌연변이와 연관됨), 영아 후기형 NCL (LINCL, 얀스키-빌쇼스키 질환, CLN2 유전자에서의 돌연변이와 연관됨), 소아형 NCL (JNCL, 바텐 질환, CLN3 유전자에서의 돌연변이와 연관됨), 성인형 NCL (ANCL, 쿠프 질환, 패리 질환 (Parry's disease), CLN4 유전자에서의 돌연변이와 연관됨), 핀란드 영아 후기형 NCL (fLINCL, CLN5 유전자에서의 돌연변이와 연관됨), 포르투갈 영아 후기형 NCL (pLINCL, CLN6 유전자에서의 돌연변이와 연관됨), 터키 영아 후기형 NCL (tLINCL, CLN7 유전자에서의 돌연변이와 연관됨) 및 정신 지체가 동반된 진행성 간질 (EPMR, "노던 간질", CLN8 유전자에서의 돌연변이와 연관됨).
가장 유행하고 있는 형태의 NCL은, 바텐 질환으로도 불리우는 소아 형태이다.
한 실시양태에서, 신경 세로이드 리포푸스신증은 바텐 질환이다.
한 실시양태에서, 신경 세로이드 리포푸스신증은 영아형 NCL이다.
한 실시양태에서, 신경 세로이드 리포푸스신증은 영아 후기형 NCL이다.
한 실시양태에서, 신경 세로이드 리포푸스신증은 성인형 NCL이다.
한 실시양태에서, 신경 세로이드 리포푸스신증은 핀란드 영아 후기형 NCL이다.
한 실시양태에서, 신경 세로이드 리포푸스신증은 포르투갈 영아 후기형 NCL이다.
한 실시양태에서, 신경 세로이드 리포푸스신증은 터키 영아 후기형 NCL이다.
한 실시양태에서, 신경 세로이드 리포푸스신증은 정신 지체가 동반된 진행성 간질이다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 또는 인간 이외의 실체를 지칭하며, 바람직하게는 인간, 특히 신경 세로이드 리포푸스신증으로 진단된 환자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 신경 세로이드 리포푸스신증 및 관련된 병태에 걸린 환자에게 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유하는 의약을 투여 또는 적용하는 것을 의미하고자 한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 질환에 걸린 대상체, 예를 들어 질환으로 진단된 환자에게 이점 (대상체의 상태 개선 (예를 들어, 하나 이상의 징후의 개선), 질환의 진행 지연 등을 포함함)을 부여하는 임의 유형의 치료를 지칭한다. 전형적으로, 치료는 신경 세로이드 리포푸스신증과 관련된 징후의 감소 (예를 들어, 질환 초기의 시력 장해의 감소, 신경인지 및/또는 운동 기능 감퇴의 감소, 또는 발작의 횟수 및 강도의 감소가 포함되나, 이에 한정되지는 않음)를 포함한다.
전형적으로, 본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여했을 때 치료적 이점을 제공하기에 충분한 약물의 양, 예를 들어 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연에 충분한 약물의 양 (예를 들어, 상기 양은 징후의 완화를 제공하고, 예를 들어 발작의 횟수 및 강도의 감소를 초래함)을 지칭한다.
용어 "예방"은, 신경 세로이드 리포푸스신증 및 관련된 병태의 개시를 방지하기 위해 환자에게 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유하는 의약을 투여 또는 적용하는 것 (예를 들어, 신경 세로이드 리포푸스신증의 발병 위험이 있는 것으로 예측되는 환자에게 단기간에 상기 의약을 투여 또는 적용하는 것)을 의미하고자 한다.
용어 "진행 지연"은, 신경 세로이드 리포푸스신증 및 관련된 병태의 진행을 늦추기 위해 환자에게 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유하는 의약을 투여 또는 적용하는 것을 의미하고자 한다.
상기 언급된 적응증 (병태 및 장애)에 대하여, 적절한 투여량은 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료 대상 병태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 30 mg, 예를 들어 10 mg/kg의 일일 투여량에서 동물에 대해 만족할만한 결과가 얻어지는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지시되는 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 범위의 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온이며, 이는 예를 들어 1일 4회까지의 분할 용량으로 편리하게 투여된다.
본 발명에 따라 사용하기 위해, 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온은 단일 활성제로서, 또는 다른 활성제와 조합하여, 임의의 통상적인 방식으로, 예를 들어 경구적으로 (예를 들어, 정제, 캡슐 또는 음용 용액의 형태로), 직장내로 (예를 들어, 좌제의 형태로), 정맥내로 (예를 들어, 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로), 또는 경피적으로 (예를 들어, 패치의 형태로) 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 투여 방식은, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 음용 용액 형태로의 경구 투여이다.
한 실시양태에서, 투여 방식은, 예를 들어 좌제 형태로의 직장 투여이다.
한 실시양태에서, 투여 방식은, 예를 들어 패치 형태로의 경피 투여이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 1종 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 2.5 내지 약 250 mg, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 200 mg, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 100 mg, 보다 더 바람직하게는 약 2.5 내지 약 50 mg, 보다 더 바람직하게는 약 2.5 내지 약 25 mg의 하나 이상의 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 온혈동물 (인간 및 동물)에 대한 소화관내 투여용, 예컨대 경구 또는 직장 투여용 조성물이거나, 또는 비경구 투여용, 예컨대 근육내, 정맥내, 비내 또는 경피 투여용 조성물이며, 이는 유효 용량의 제약 활성 성분을 단독으로 또는 상당량의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 용량은 온혈동물의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 개별 약동학적 데이터, 치료 대상 질환, 및 투여 방식에 따라 달라진다.
제약 조성물은 대략 1％ 내지 대략 95％, 바람직하게는 대략 20％ 내지 대략 90％의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰풀, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제화 공정에 의해 제조된다. 이러한 공정은 WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 및 WO 2007/071358에 예시되어 있다.
경피 투여용 조성물은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1st Edition, Springer]에 기재되어 있다.
신경 세로이드 리포푸스신증 및 관련된 병태를 치료함에 있어 본 발명의 화합물의 효능은 임의의 적합한 시험관내 또는 생체내 시험 절차에 의해 증명될 수 있다. 예를 들어, 상기 효능은 하기 절차를 이용하여 증명될 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 생체이용률
본 발명의 화합물의 경구 생체이용률은, 화합물이 경구 투여되고 생물학적 효과가 관찰되는, 일반적으로 공지된 임의의 시험을 이용하여 증명될 수 있다.
추가적으로, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료에서 본 발명의 화합물의 경구 생체이용률은 화합물이 경구적으로 생체이용 가능하고 혈뇌 장벽을 투과하여 표적 수용체에 결합하는 것을 증명하는 최대 전기쇼크 시험 (Maximal Electroshock test)에 의해 정량될 수 있다.
경구 생체이용률은 청각성 마우스 시험 (audiogenic mouse test; 문헌 [Audiogenic seizures, R.L. Collins; Chapter 14, pages: 347-372. In: Experimental Models of Epilepsy; By: Pupura, Penry, Tower, Woodbury, Walter, Raven Press, New York, 1972. Standard Book Number: 0-911216-26-X]) 및/또는 MES 시험을 이용하여 시험하였다. MES 시험이 이용된 경우 (하기 기재된 바와 같음), 결과를 하기 표 1에 제시하였다.
쥣과동물 최대 전기 쇼크 시험에서 모 화합물 및 전구약물의 생체내 활성
본 발명의 화합물을, 문헌 [Schmutz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990, 342, 61-66]에 상세하게 기재된 최대 전기쇼크 시험 (MES 시험)을 이용하여 OF1 마우스에서 시험하였다. 요약하면, 뒷다리의 일반화된 긴장성-간대성 경련을, 일시적 전극을 통한 전기적 전류를 통과시킴으로써 유도하였다 (50 Hz, 18 mA, 0.2s). 비히클로 처치한 마우스는 12 내지 14s의 평균 발작 지속시간을 나타냈다. 30 mg/kg의 카르바마제핀을 양성 대조군으로 사용하였으며, 발작의 지속시간이 단지 3초 이하로 지속되는 경우에 화합물에 의해 보호된 것으로서 마우스를 분류하였다. 5마리의 마우스를 각 처치 조건에 대해 사용하였으며, 보호된 마우스의 백분율을 판독치로서 사용하였다 (즉, 화합물은 0％, 20％, 40％, 60％, 80％ 또는 100％ 보호를 제공할 수 있음). 경련의 유도 1시간 전에 (즉, "사전 처치 시간 -1h"), 본 발명의 화합물을 50 mg/kg (p.o.)의 용량으로 투여하였다.
ED50 값 (ED: 유효 용량)을 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism, v4.02)을 이용하여 계산하였다.
쇼크 투여 15s 후, 화합물의 혈액 노출을 측정하기 위해 마우스 혈액을 수집하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
<표 1>
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
상기 데이터는, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물이 비교예 (본 발명에 따르지 않음)에 비해 유익한 경구 생체이용률을 나타낸다는 것을 보여준다.
1. 진단
신경 세로이드 리포푸스신증을 진단하는 방법은 공지되어 있다. NCL의 진단은 발병 연령, 임상 병리학적 소견, 자가형광 리소좀 저장 물질의 현미경 분석, 및 기저 유전자의 돌연변이 분석을 기초로 한다. 드물게 성인 형태도 인식되기는 하지만, 대부분의 경우가 영아, 영아 후기 또는 소아 발병으로 어린이 시기 동안에 나타난다. NCL에 걸린 대부분의 환자는, 인지 및 운동 기능장애, 및 제어 불가능 발작 (결국, 휠체어 또는 몸져 누운 단계, 및 조기 사망을 초래함)을 비롯한 진행성 안구 및 대뇌 기능장애를 갖는다. 8가지 NCL 형태 (CLN1-CLN8)의 유전자형 분석은 명확한 진단을 제공하고, 이에 따라 지금까지 150가지가 넘는 돌연변이가 확인된 바 있다.
상기 언급된 장애의 치료에 있어서 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온의 유용성은, 하기 제시하는 것들을 비롯한 소정 범위의 표준 시험에서 확인될 수 있다.
2. 돌연변이체 마우스에서 화학식 I의 1H- 퀴나졸린 -2,4- 디온의 항-실조증 효과의 평가
2.1 방법
CLN3 유전자가 표적화 붕괴된 마우스는 바텐 질환에 대한 타당한 마우스 모델로 간주된다 (문헌 [Mitchison et al, Neurobiology of Disease, 6, 321-334, 1999]). CLN3 유전자가 표적화 돌연변이된 동형접합성 마우스 (잭슨 레버러토리 (Jackson Laboratory), 마우스 계통 번호 004685)는 연령에 따라 증가된 운동 수행 결손을 나타낸다.
2.2 평가
운동 수행은 회전 막대에서 제 위치에 남아 있는 능력에 의해 정량된다 ("회전-막대 (rota-rod)" 시험). 비히클 대조군 마우스와 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온의 단기적/반복 투여군 마우스를 분석하였다.
2.3 프로토콜
마우스를 상이한 연령에서 시험하였다. 한 군의 마우스는 유효 용량의 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온으로 처치하고, 대조군에게는 비히클만을 투여하였다. 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 화합물을 단기적 및 반복 투여한 후에 회전 막대에서의 운동 협응에 대해 시험하였다.
3. 임상 시험: 개선 시험
신경 세로이드 리포푸스신증의 특징/징후는 상기 기재되었고, 여기에는 시각 장해, 신경인지 및 운동 기능 감퇴, 및 발작의 증가된 강도가 포함된다. 이러한 결손의 개선은 임상 시험에서 측정될 수 있다. 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온의 임상 시험은, 예를 들어 하기 연구 설계들 중 하나에서 수행될 수 있다. 숙련의는 환자의 거동 및 능력의 무수한 측면을 관찰할 수 있다. 그 숙련의는 그러한 연구가 지침으로서 간주되고, 연구의 특정 측면이 예를 들어 상황 및 환경에 따라 변형 및 재정의될 수 있다는 것을 알 것이다.
3.1 시험 A: 정상 환자 집단
정상 대조군의 환자 집단에게 1주일 이상의 기간 동안 하루에 1회 투여하고 시험하였다. 본 시험은 개선 (즉, 손상된 기능의 측정가능한 파라미터 증가가 있음)이 가능하도록 설계하였다. 환자를 투여 기간의 시작 및 말미에 시험하고, 그 결과를 비교 및 분석하였다.
3.2 시험 B: 결손 집단
신경 세로이드 리포푸스신증과 관련된 결손을 가진 환자 집단에게 1주일 이상의 기간 동안 하루에 1회 투여하고 시험하였다. 본 시험은 개선 (즉, 손상된 기능의 측정가능한 파라미터 증가가 있음)이 가능하도록 설계하였다. 환자를 투여 기간의 시작 및 말미에 시험하고, 그 결과를 비교 및 분석하였다. 예시적인 시험 파라미터에는 발작의 감소 또는 제거, 개선된 시력, 또는 복원된 기억-의존성 또는 운동 기능이 포함된다. 또한, 신경 구조 결함 중 일부의 역전을 가시화하는 것 (영상화에 의해)도 측정할 수 있었다.
3.3 시험 설계를 위한 고려사항
- 시험을 설계할 때, 당업자는 바닥 효과 (floor effect) 및 천장 효과 (ceiling effect) 둘 모두에 대한 보호가 필요하다는 것을 알 것이다. 다시 말해, 본 연구 설계는 인지능이 측정가능하게 상승 또는 하강되는 것을 허용해야 한다.
- 인위적으로 기능 (예컨대, 인지능)을 손상시키는 조건이 상기 기능의 증진을 시험하는 한가지 방식이다. 그러한 조건으로는, 예를 들어 수면 결핍 및 약리학적 공격이 있다.
- 위약 대조군이 모든 시험에 요구된다.
데이터를 측정함에 있어, 반복된 평가로부터의 학습 및 실습 효과의 가능성에 대한 평가가 이루어져야 한다. 데이터를 오염시켜 거짓 양성을 생성하는 그러한 효과의 가능성은 시험을 설계할 때 고려되어야 하는데, 예를 들어 시험은 동일 (예를 들어, 동일한 단어 목록으로 기억을 시험함)해서는 안되지만, 동일한 메커니즘을 연구하도록 설계되어야 한다. 다른 대응책에는 시험의 말미에서만 이루어지는 단일 시험이 포함될 수 있다.

Claims (15)

  1. 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure pct00014

    상기 식에서,
    R1은 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬; 히드록시, C1-C6알콕시 또는 C5-C6시클로알콕시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 C5-C6시클로알킬이거나; 또는
    R1은
    Figure pct00015
    이고;
    R3은 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00016
    이고;
    R3이 C1-C6알킬, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬이고;
    R2가 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬인, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00017
    이고;
    R4가 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R2가 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬인, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-프로필)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-부톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소부톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메톡시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-에톡시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-시클로펜틸옥시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메톡시-2-메틸-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(3-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-3-메톡시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-피란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-{7-이소프로필-6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-{6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-히드록시-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드; 또는
    N-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-프로필)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-시클로펜틸옥시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-3-메톡시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-{7-이소프로필-6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-{6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-히드록시-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드; 및
    N-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-이소프로폭시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-히드록시-부틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-{7-이소프로필-6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드; 및
    N-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
  12. 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에서의, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물의 용도.
  13. 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법.
  14. 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물을 포함하는, 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    영아형 신경 세로이드 리포푸스신증 (INCL);
    영아 후기형 신경 세로이드 리포푸스신증 (LINCL);
    소아형 신경 세로이드 리포푸스신증 (JNCL);
    성인형 신경 세로이드 리포푸스신증 (ANCL);
    핀란드 영아 후기형 신경 세로이드 리포푸스신증 (fLINCL);
    포르투갈 영아 후기형 신경 세로이드 리포푸스신증 (pLINCL);
    터키 영아 후기형 신경 세로이드 리포푸스신증; 및 신경 세로이드 리포푸스신증 (tLINCL); 및
    정신 지체가 동반된 진행성 간질인 신경 세로이드 리포푸스신증 (EPMR)
    으로부터 선택된 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물.
KR1020127004575A 2009-07-23 2010-07-23 신경 세로이드 리포푸스신증의 치료에 사용하기 위한 1ｈ-퀴나졸린-2,4-디온 KR20120052341A (ko)

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