KR20120006997A - 뼈 이식재 대체물과 조합된 제올라이트를 사용한 뼈 성장의 조절 - Google Patents

Abstract

1 이상의 양이온을 포함하는 뼈 이식재 대체물과 같은 의료용 임플란트는 국소적 환경에 전달되어 뼈형성을 증진시킨다. 뼈 이식재 대체물과 같은 임플란트와 조합되는 금속 양이온을 담지한 제올라이트는 체내에 임플란트로서 사용되어 단백질 전사 및 번역을 조절한다. 뼈형성을 필요로 하는 환자에서 뼈형성을 증진하는 방법, 이온-교환성 양이온을 포함하는 의료용 임플란트를 환자에게 이식하는 것에 의해 뼈 형성 및 미네랄화를 조절하는 방법, 및 환자에 이식된 뼈 대체물에 혼입된 제올라이트를 통하여 이온-교환을 통한 특정 양이온의 전달을 제어하는 것에 의해 BMP 유전자 발현이 적절하게 상향조절되거나 또는 하향조절될 수 있는, 환자에서 뼈 세포에서 BMP 유전자 발현을 조절하는 방법이 개시되어 있다.

Description

뼈 이식재 대체물과 조합된 제올라이트를 사용한 뼈 성장의 조절{Regulation of bone growth using zeolite in combination with bone graft substitutes}

본 출원은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 2009년 4월 1일 출원된 미국 가출원 번호 61/211,569호 및 2010년 3월 1일 출원된 미국 가출원번호 61/309,143호를 우선권 주장한다.

본 발명은 뼈 이식재 대체물과 조합된 제올라이트를 사용한 뼈 성장의 조절에 관한 것이다.

상이한 구조(예컨대 골절 파편, 뼈 속의 임플란트) 사이에서 성공적인 뼈 형성을 얻는 것은 다수의 정형외과, 턱과 얼굴 관련 시술, 및척추 시술의 주요 목적을 나타낸다. 그 결과, 뼈형성(osteogenesis)을 촉진하는 다양한 수법, 단백질과 임플란트(implants)가 이들 수술 이후에 성공적인 결과를 얻는데 중요한 역할을 할 수 있다는 것이 제시되었다.

뼈 이식재(bone grafts)는 구조적 지지를 제공하고, 공극(voids)을 채우고 또 골격 손상의 생물학적 치료를 향상시키기 위하여 사용된다. 뼈 형성을 자극하기 위하여 내생성(autogenous) 뼈를 개인에서 수집하여서 체내의 다른 위치에 이식한다. 자가이식재(autograft)의 이점은 환자 자신의 조직이어서 이식 물질이 성공적인 치유의 가장 높은 가능성과 관련되는 점이다. 그러나, 이러한 개입은 감염, 출혈, 만성적 기증 부위 통증, 골절 및 신경혈관 구조에 대한 손상과 같은 다수의 합병증을 초래할 수 있다. 자가 뼈 이식재의 다른 결점은 이러한 이식재가 제한된 양으로만 얻을 수 있는 점이다. 동종이식재(allograft)는 내생 뼈와 관련된 이환율의 대부분을 피하는 사체로부터 수집한 뼈이다. 그러나, 이러한 조직은 자가이식재의 뼈 형성 특성이 결여되고 또 감염성 질병 전염이나 면역학적 반응의 고유한 위험이 존재한다. 이들 이식재는 뼈 형성을 증진하는 것으로 밝혀졌지만, 이들 전략은 다양한 결점도 나타낸다.

이들 이유로 인하여, 자가이식재를 보조하거나 또는 심지어 대체할 다른 물질이 개발되었다. 탈미네랄 뼈 매트릭스(demineralized bone matrices; DBM)는 피질 뼈의 산 추출에 의해 생성된다; 미네랄 상(즉 칼슘 및 포스페이트)의 제거는 BMP를 비롯한 매트릭스에 존재하는 뼈유도성(osteoinductive) 단백질을 자유화할 수 있음이 제시되었다. DBM는 내생성 뼈와 함께 뼈 이식재 증량제(bone graft extender)로서 전형적으로 이용된다. 다른 종류의 뼈 이식재 증량제는 세라믹 및 기타 합성 물질이다.

정의에 의해, 이상적인 뼈 이식재는 외과적 부위에 도입될 때 탁월한 뼈전도성 및 뼈유도 특성을 모두 보유해야 한다. 뼈전도성 스캐폴드(scaffold)는 뼈형성 세포의 유입 및 뼈 성장에 좋은 환경을 창제하는 신규 혈관의 형성을 지지한다. 뼈유도성 단백질은 줄기세포가 골아세포(osteoblast)로 분화하는 것을 자극하는 것에 의해 새로운 뼈 형성을 촉진시킬 수 있다. 뼈유도성으로 간주되기 위하여, 물질은 1 이상의 생물학적 활성 시그널링 분자를 함유하여 이들 인자의 농도가 성공적인 융합이 일어나는지 여부를 궁극적으로 결정할 수 있게 해야 한다.

BMP는 인체에서 자연적으로 생기는 생체활성 단백질이며 또 다양한 전사 및 번역 메카니즘에 의해 조절된다. BMP는 패턴 형성 및 조직 사양(tissue specification)과 같은 발달상 과정에 기여하는 성장인자 패밀리에 속한다; 뼈 및 연골 형성을 유도하는 이외에, 이들 단백질은 또한 다수의 조직 및 기관에서 세포 증식, 이동, 분화, 및 세포자살을 조절한다. BMP는 또한 성인 조직에서 상처를 치유하고 회복하는 과정을 촉진하는 것으로 밝혀져 있다. 인간 및 기타 동물에서 확인된 다수의 BMP, 예컨대 BMP-2, BMP-3(오스테오게닌), BMP-3b(GDF-1O), BMP-4 (BMP-2b), BMP-5, BMP-6, BMP-7(뼈형성성 단백질-1 또는 OP-1), BMP-8(OP-2), BMP-8B(OP-3), BMP-9(GDF-2), BMP-1O, BMP-1l(GDF-1l, BMP-12(GDF-7), BMP-13(GDF-6, CDMP-2), BMP-15(GDF-9), BMP-16, GDF-1, GDF-3, GDF-5(CDMP-1), 및 GDF-8(미오스타틴)이 확인되어 있다. 더욱 최근에, 특정의 재조합 인간 BMP는 미국 FDA(the Food and Drug Administration)로부터 제한된 임상 적용에 대해 인가되었다. 예컨대, INFUSE^®는 요추에서 체내 융합을 위하여 티타늄 스페이서에 위치될 수 있는 흡수성 콜라겐 스폰지에 rhBMP-2를 전달하는 시판되는 제품이다.

BMP의 전사 및 이어 번역을 조절하는 성장 인자는 복잡한 경로를 통하여 고도로 조절된다. 뼈형성은 BMP의 직접적 적용에 의해 개시될 수 있지만, 이러한 전략은 비용이 많이 들고 또 뼈 부식, 염증성 혈청종 및 기타 나쁜 결과와 같은 합병증없이 불가결한 것으로 밝혀졌다.

양이온성 아연(Zn)은 뼈 성장 과정에 관여된 중요한 성분이다. 이것은 DNA 인지뿐만 아니라 뼈 형태형성 단백질(BMP; bone morphogenetic protein) 및 뼈 성장, 치유 및 융합을 조절하는 기타 인자의 증진, 조절 및 발현에서 필수적인 역할을 하는 Zn-활성화된 단백질인 징크 핑거(Zinc Fingers)에 의해 적어도 부분적으로 매개된다. 징크 핑거는 아연 이온에 결합된 풍부한 시스테인 및 히스티딘 아미노산을 함유하는 염기 부분을 갖는 핑거와 닮은 DNA-결합 단백질로 이루어진 가장 풍부한 DNA-결합 모티프(motif) 중의 하나이다. 이들 단백질은 단일 사슬 내에 1 이상의 핑거를 함유할 수 있다; 각 구조는 알파-헬릭스와 조합된 2개의 역평행(antiparallel) 베타-가닥으로 이루어진다. 단일 아연 이온은 보존된 히스티딘 및 시스테인 잔기에 의해 사면체적으로 배위되어, 모티프를 안정화시킨다. 이러한 아연 이온은 징크 핑거 단백질의 안정성에 중요한데, 이는 이러한 미네랄 없이는 소수성 코어가 너무 작아져서 생물학적 활성 도메인이 펼쳐지기 때문이다.

아연이 BMP의 상류 및 하류에 대하여 다수의 효과를 갖는 징크 핑거 단백질에 의해 매개된 뼈 형성을 증진하는 작용하는 증거가 있다. 동물 모델에서 증가하는 아연 수준은 뼈 성장, 치유 및 리모델링(remodeling)을 특징으로 하는 더 많은 뼈형성을 초래한다는 보고가 이전에 있었다. 따라서, 이들 발견을 기초로 하여, 특정의 관심을 두고 있는 영역에서 뼈형성을 증진시키기 위하여 국소적 환경(예컨대 척추 융합 층)에 존재하는 아연 및 기타 이온의 최적 농도를 조절할 수 있는 임플란트 및 전달 계를 갖는 것은 분명히 바람직할 것이다.

요약

종래 기술의 문제는 뼈형성을 증진시키기 위하여 국소적 환경에 전달되는 1 이상의 양이온을 포함하는 뼈 이식재 대체물을 포함하는 것과 같은 의료용 임플란트와 같은 장치를 제공하는 본 명세서에 기재된 다양한 실시형태에 의해 극복될 수 있었다. 특정 실시형태로서, 부위에서 아연, 구리 및/또는 은과 같은 양이온의 절대적 및 상대적 농도는 임플란트 내에 포함되거나 또는 임플란트에 적용된 제올라이트 매트릭스 중의 금속의 상대적 이온을 변화시키는 것에 의해서뿐만 아니라 임플란트 중의 제올라이트의 양을 변화시키는 것에 의해 정확하게 조절될 수 있다. 이러한 유연성은 미생물 감염의 억제 및 바이오필름 형성을 위해 최적화되는 이온 농도를 허용하며, 그에 의해 예를 들어 뼈 재생을 향상시키고 또 효과적인 상처/조직 치유를 증진한다. 뼈 이식재 대체물과 같은 임플란트와 조합된 제올라이트는 단백질 전사 및 번역을 조절하는 숙주의 몸에서 사용될 수 있다. 이러한 치료 전략은 정형외과, 척추 수술, 턱과 얼굴 관련 수술, 두개골 및 신경수술 분야, 및 기타 전문분야에 현저한 영향을 줄 것이다.

방법 특징 면에서, 본 명세서에 기재된 실시형태는 뼈형성을 필요로 하는 환자에서 뼈형성을 증진하는 것에 관련된 것이다. 특정 실시형태로서, 이온-교환성 양이온과 같은 양이온 공급원을 포함하는 의료용 임플란트를 숙주에 이식하는 것을 포함하는 뼈 형성 및 미네랄화를 조절하는 방법이 개시되어 있다. 특정 실시형태로서, 상기 의료용 임플란트는 생체활성이다. 특정 실시형태로서, 양이온 공급원은 제올라이트에 함유된 이온-교환성 양이온이다. 특정 실시형태로서, 환자에 도입된 뼈 대체물과 같은 임플란트에 혼입된 제올라이트를 통한 이온-교환을 통하여 특정 양이온의 전달을 제어하는 것에 의해 환자의 뼈 세포에서 BMP 유전자 발현을 조절하는 방법이 개시되어 있다. 특정 실시형태에 따르면, 선택적 BMP 유전자 발현은 상향조절(유전자 발현 증가)되거나 또는 하향조절(유전자 발현의 억제 또는 방해)될 수 있다.

특정 실시형태로서, 상기 임플란트는 치과용 임플란트이다. 일부 치과용 임플란트와 관련하여 공통되는 문제는 잇몸 세포 부착의 결여로 인하여 디칭(ditching)을 초래하는 것이다. 이것은 임플란트 주변 공간의 블랭크 포켓 형성을 초래하며, 여기서 세균이 증식하여 임플란트 실패로 이끈다. 임플란트 제조자는 전형적으로 뼈 세포 부착에만 집중하지만, 잇몸 세포(치근막 섬유아세포 및 잇몸의 섬유아세포)에는 거의 집중하지 않는다. BMP는 모든 세포의 증식을 초래할 수 있는 한편, 동시에 금속 양이온을 유해 미생물을 감소시키거나 또는 제거할 수 있다.

상세한 설명

본 명세서에 기재된 실시형태는 체내 장치(intracorporeal devices), 특히 뼈형성을 증진시키기 위한 국소적 환경에서 양이온의 약동학을 조절하는 도구로서 아연, 은 및/또는 구리와 같은 1 이상의 양이온을 정확하게 전달하고 투여하기 위한 뼈 성장 대체물과 같은 의료용 임플란트와 조합되어 양이온 케이지(cage)로서 작용할 제올라이트의 용도에 관한 것이다. 그 결과는 수일 동안 또는 수주 동안 적절히 서방되는 투여량을 흔히 필요로 하는 이로운 효과를 달성하도록 이들 양이온의 투여를 독특하게 제어하는 한편 제어 방출을 통한 국소적 세포독성을 피하는 것이다.

생물학적 활성 Zn 핑거 단백질은 고유하게 불안정한 구조인데, 이는 그의 DNA 나선이 안정성을 위해 중심 아연 이온에 의존하기 때문이다. 뼈 형성이 요망되는 영역에 아연 이온을 국소적으로 주입하는 것에 의해, 징크 핑거는 안정화될 수 있고, 이에 의해 생리학적 유전자 전사 및 BMP(예컨대 BMP-2) 및 기타 뼈형성성 성장인자의 상향조절에 나쁜 영향을 줄 수 있다.

양이온 공급원용으로 적합한 캐리어(carrier)는 탈미네랄화 뼈 매트릭스, 합성 중합체 매트릭스, 또는 콜라겐과 같은 단백질 매트릭스와 같은 생체적합성(biocompatible) 매트릭스를 포함한다. 상기 캐리어는 일부 유형의 뼈 성장 대체물이거나 또는 뼈유도성 및/또는 뼈전도성 특성을 통하여 새로운 뼈 형성을 자극하는 뼈재생제인 것이 바람직할 것이다. 예시적 뼈전도성 물질은 Healos(히드록시아파타이트에 의해 코팅된 콜라겐 섬유로 이루어지며 척추 융합용으로 표시되는 중합체-세라믹 복합체)와 같은 콜라겐계 스캐폴드; 유리계 스캐폴드; 실리케이트계 스캐폴드; 세라믹계 대체물; 중합체계 대체물, 동종이식재; 히드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 또는 플루오르아파타이트와 같은 인산칼슘; 황산칼슘; 탈미네랄화 뼈 매트릭스; 또는 이들의 조합을 포함한다. 예시적 뼈유도성 물질은 뼈 형태형성 단백질, 탈미네랄화 뼈 매트릭스, 뼈유도성(예컨대 성장인자-베타, 성장 및 분화 성장인자의 변환)인 것으로 공지된 다양한 성장인자, 줄기세포 또는 골아세포 잠재성 등을 갖는 것을 포함한다. 다른 적합한 뼈 이식재 대체물은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 Helm, et al., "Bone Graft Substitutes for the Promotion of Spinal Arthrodesis", Neurosurg Focus, 10(4) (2001)에 예시된 바와 같이 당업자에게 공지되어 있다.

특정 실시형태로서, 뼈 이식재는 구조적 변형, 외상, 변성 등으로 인한 불안정한 척추를 안정화하는 것과 같은 척추 융합(관절고정술)에 사용하기 위한 것으로 설정된다. 융합은 척추의 1 이상의 척추골이 서로 합쳐져서("융합") 그들 사이에서 상대적 이동을 감소시키거나 또는 제거하거나 또는 그들 사이의 공간적 관계를 고정하기 위한 외과적 수법이다. 척추 융합은 후측방 융합, 후방 척추체간(lumbar interbody) 융합, 전방 척추체간(lumbar interbody) 융합, 전방/후방 척추 융합, 경부 융합, 흉부 융합 및 층간(interlaminar) 융합을 포함한다. 특정 실시형태로서, 뼈 이식재는 인접 척추골 사이의 척추골 공간에 삽입하기 위한 것이다. 특정 실시형태로서, 융합 부위는 인접 척추골 사이에 확인되며, 뼈 이식재는 상기 부위에서 이식되며, 또 금속 양이온 공급원은 융합 부위에서 뼈형성을 증진하는데 효과적인 양으로 제공된다. 특정 실시형태로서, 임플란트는 티탄을 포함하는 케이지; 탄소섬유; 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 폴리에테르케톤케톤(PEKK)과 같은 생체적합성 재료; 또는 기타 합성 물질을 포함하는 척추 체내 케이지이다. 특정 실시형태로서, 상기 금속 이온은 임플란트를 제조하기 위해 사용되는 수지에 혼입된다. 예를 들어, 아연, 은 및/또는 구리 이온을 담지한(loaded) 제올라이트 입자는 PEEK 체내 케이지에 혼입된다. 특정 실시형태로서, 상기 케이지는 융합을 증진시키기 위하여 상기 기재한 바와 같은 뼈전도성제 및/또는 뼈유도성제를 담지하고 있다.

특정 실시형태로서, 체내 장치는 뼈형성 및/또는 상처 조직 치유를 증진시키고 및/또는 뼈 재생을 향상시키며, 및/또는 미생물 감염을 억제시키고 및/또는 바이오필름 형성하기 위하여 국소적 환경에 전달되는 1 이상의 양이온을 포함하는 치과용 임플란트, 장치(예컨대, 치과교정 장치), peg, 포스트(post), 캡(caps), 크라운(crowns), 브릿지(bridge) 및 브릿지 강화물을 포함한다. 특정 실시형태로서, 임플란트, 장치, peg, 포스트, 캡, 크라운, 브릿지 또는 브릿지 강화물이 설치되는 부위에서 아연, 구리 및/또는 은과 같은 양이온의 절대적 및 상대적 농도는 임플란트, 장치, peg, 포스트, 캡, 크라운, 브릿지 또는 브릿지 강화물에 혼입되거나 또는 적용되는 제올라이트 매트릭스 중에서 금속의 상대적 농도를 변화시키는 것에 의해서뿐만 아니라 제올라이트 수준을 변화시키는 것에 의해 정확하게 조절될 수 있다. 이러한 장치와 조합된 제올라이트는 단백질 전사 및 번역을 조절하기 위하여 숙주의 체내에서 사용될 수 있다.

이러한 치과용 장치는 티탄으로 제조될 수 있거나, 또는 더욱 바람직하게는 광범위한 생체적합성, 높은 강도, 강성, 인성 및 양호한 심미성을 제공하는 폴리에테르에테르케톤(예컨대, PEEK, Invibio사로부터 상업적으로 입수가능)와 같은 의료용 중합체로 제조될 수 있다. PEEK 중합체는 거의 동일한 강도와 생체적합성의 조합을 나타내지만, 금속에 기인한 부정적 효과는 나타내지 않는다. PEEK의 탄성률은 뼈, 지지성 천연 조직 또는 입 속의 천연 치아에 맞춤될 수 있으므로, 배어물기 또는 저작 감각을 제한하지 않는 무-금속 의치(dentures)를 개발하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 상기 중합체는 본 명세서에 기재된 실시형태에 따라서 뼈 성장 및 뼈통합을 향상하도록 용이하게 코팅되고 표면 변형될 수 있다. 상기 중합체는 티탄 임플란트와 조합된 전기 도전성을 제거할 것이고 또 상기 중합체는 탁월한 부식 및 산 내성을 갖기 때문에, 입의 요망되는 환경에서 장기간 사용되기에 이상적이다.

본 명세서에 기재된 실시형태에 사용된 제올라이트를 제조하기 위해 천연 제올라이트 또는 합성 제올라이트가 사용될 수 있다. "제올라이트"는 화학식 XM_{2 / n}O·Al₂O₃·YsiO₂·ZH₂O로 표시되는 3차원 골격 구조를 갖는 알루미노실리케이트이며, 여기서 M은 이온-교환성 이온, 일반적으로 일가 또는 2가 금속 이온을 나타내고, n은 (금속) 이온의 원자가를 나타내며, X 및 Y는 금속 산화물 및 실리카의 계수를 각각 나타내며, 또 Z는 결정수의 갯수를 나타낸다. 이러한 제올라이트의 예는 A-형 제올라이트, X-형 제올라이트, Y-형 제올라이트, T-형 제올라이트, 고-실리카 제올라이트, 소다라이트(sodalite), 모데나이트(mordenite), 아날사이트(analcite), 클리놉틸라이트(clinoptilolite), 차바자이트(chabazite) 및 에리오나이트(erionite)를 포함한다. 상기 제올라이트는 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국 특허번호 4,939,958호 및 4,911,898호에 기재된 바와 같이, 제올라이트(예컨대, 나트륨 이온, 칼슘 이온, 칼륨 이온, 철 이온) 중의 이온-교환성 이온의 일부 또는 전부를 암모늄 이온 및 아연, 은 및/또는 구리 이온으로 치환하는 것에 의해 제조될 수 있다. 제올라이트 중의 아연, 은 및/또는 구리 이온의 양은 1 이상의 뼈생성제와 조합될 때 뼈 대체물에 필요한 시간동안 뼈형성을 증진시키는데 효과적인 양으로 존재하고 또 체내에 이식되기에 충분해야 한다. 예시적 양은 약 50 ppb 내지 약 1000 ppb의 아연 이온, 및/또는 20 ppb 내지 약 200 ppb의 구리 및/또는 은 이온을 포함한다. 바람직하게는, 상기 아연은 구리보다 더 많이 존재하며, 일반적으로 구리 농도의 약 4배이다. 특정 실시형태로서, 상기 금속 양이온은 적어도 일부의 제올라이트 입자에서 이온 교환능 아래의 수준으로 존재한다.

적절한 양의 이온을 갖는 제올라이트를 형성하기 위하여, 특정 실시형태로서 상기 이온은 예를 들어, A형 제올라이트 분말을 물에 50 중량%로 슬러리화시키는 것에 의해 용액에 혼입된다. 질산은, 질산구리 및 질산아연을 질산과 함께 물에 부가한다. 예시적 금속 염 농도는 1 내지 10%이다. 상기 금속 이온 용액을 혼합 용기에 붓고, 또 상기 제올라이트 슬러리를 강하게 교반되는 상기 용기에 신속하게 부가하고 온도는 약 75℃로 하였다. 상기 슬러리는 1 내지 24시간 동안 이온 교환처리된다. 여과하고 또 증류수로 세척한다. 이 슬러리를 200℃ 이하의 적절한 온도에서 건조시킨다. 건조되면, 상기 슬러리를 적절한 입자 크기로 분쇄한다. 용액 중의 금속의 상대적 농도는 담지율(loading ratio)을 결정할 것이다. 교환의 농도, 온도 및 시간은 금속의 전체 담지를 결정할 것이다. 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 5,256,390호에 기재된 방법도 또한 적합하다.

제올라이트는 적당량의 제올라이트 입자, 통상 20 중량%의 제올라이트 입자를 함유하는 저밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 초고분자량 폴리에틸렌 또는 폴리스티렌의 펠릿의 마스터뱃치로 얻을 수 있다. 상기 형태로 제공될 때, 제올라이트를 함유하는 수지의 펠릿은, 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 6,582,715호에 기재된 바와 같이, 임플란트를 제조하기 위해 사용되는 또는 임플란트에 적용되는 코팅을 제조하기 위하여 사용되는 수지와 용이하게 혼합될 수 있다. 임플란트 수지에 혼입된 제올라이트 입자의 전형적인 양은 0.01 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 8.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 5.0 중량% 범위이다. 임플란트를 코팅하기 위해 사용되는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 또 분무, 페인팅 또는 침지를 포함할 수 있다. PEEK에 배합될 때, 예를 들어, PEEK는 수분 및 오염 공급원으로부터 보호되어야 한다. 상기 배합은 블렌딩에 의해 실시될 수 있다.

Claims (28)

1. 뼈형성제 및 뼈형성을 필요로 하는 환자에서 뼈형성을 증진시키기에 효과적인 양으로 존재하는 이온-교환성 금속 양이온을 포함하는 입자를 포함하는 뼈 이식재 대체물.
2. 제1항에 있어서, 상기 금속 양이온은 아연 이온, 은 이온, 구리 이온 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뼈 이식재 대체물.
3. 제1항에 있어서, 상기 금속 양이온이 아연인 뼈 이식재 대체물.
4. 제1항에 있어서, 상기 입자가 제올라이트를 포함하는 뼈 이식재 대체물.
5. 제1항에 있어서, 상기 뼈형성제는 뼈유도성제, 뼈전도성제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뼈 이식재 대체물.
6. 제5항에 있어서, 상기 뼈유도성제는 뼈 형태형성 단백질, 탈미네랄화 뼈 매트릭스, 뼈유도성 성장인자, 골아세포, 및 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 뼈 이식재 대체물.
7. 제5항에 있어서, 상기 뼈전도성제는 콜라겐계 스캐폴드, 유리계 스캐폴드, 실리케이트계 스캐폴드, 세라믹계 대체물, 중합체계 대체물, 동종이식재, 인산칼슘, 인산삼칼슘, 플루오르아파타이트, 황산칼슘, 탈미네랄화 뼈 매트릭스 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뼈 이식재 대체물.
8. 뼈형성제 및 뼈형성을 필요로 하는 환자에서 뼈형성을 증진시키기에 효과적인 양으로 존재하는 이온-교환성 금속 양이온을 포함하는 입자를 포함하는 임플란트.
9. 제8항에 있어서, 상기 금속 양이온은 아연 이온, 은 이온, 구리 이온 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임플란트.
10. 제8항에 있어서, 상기 금속 양이온이 아연인 임플란트.
11. 제8항에 있어서, 상기 입자가 제올라이트를 포함하는 임플란트.
12. 제8항에 있어서, 상기 뼈형성제는 뼈유도성제, 뼈전도성제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임플란트.
13. 제8항에 있어서, 상기 임플란트가 합성 뼈를 포함하는 임플란트.
14. 제8항에 있어서, 상기 임플란트가 체내 척추 케이지인 임플란트.
15. 유효량의 뼈 형태형성 단백질 조절제 및 환자에서 뼈형성을 증진시키기에 효과적인 양으로 존재하는 이온-교환성 금속 양이온을 포함하는 생체활성 임플란트를 환자에게 이식하는 것을 포함하는, 뼈 형성 및 미네랄화를 조절하는 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 금속 양이온은 아연 이온, 은 이온, 구리 이온 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
17. 제15항에 있어서, 상기 금속 양이온이 아연인 방법.
18. 제15항에 있어서, 상기 입자가 제올라이트를 포함하는 방법.
19. 제15항에 있어서, 상기 뼈형성제는 뼈유도성제, 뼈전도성제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
20. 인접 척추골 사이의 융합 부위를 확인하는 단계; 상기 부위에 뼈 이식재를 이식하는 단계; 및 상기 융합 부위에 뼈형성을 증진시키기에 효과적인 양의 금속 양이온 공급원을 제공하는 단계를 포함하는, 척추 융합을 증진시키는 방법.
21. 제20항에 있어서, 상기 금속 양이온은 아연, 은, 구리 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이온-교환성 양이온을 포함하는 제올라이트 형태로 제공되는 방법.
22. 뼈형성제 및 뼈 형태형성 단백질의 발현을 상향조절하기에 효과적인 양으로 존재하는 이온-교환성 금속 양이온을 포함하는 생체활성 임플란트를 사람을 비롯한 동물에 이식하는 것을 포함하는, 사람을 비롯한 동물의 조직에서 뼈 형태형성 단백질의 발현을 선택적으로 상향조절하는 방법.
23. 뼈형성제 및 뼈형성을 필요로 하는 환자에서 뼈형성을 증진시키기에 효과적인 양으로 존재하는 이온-교환성 금속 양이온을 포함하는 입자를 포함하는 체내 장치.
24. 제23항에 있어서, 상기 금속 양이온은 아연 이온, 은 이온, 구리 이온 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 체내 장치.
25. 제23항에 있어서, 상기 금속 양이온이 아연인 체내 장치.
26. 제23항에 있어서, 상기 입자가 제올라이트를 포함하는 체내 장치.
27. 제23항에 있어서, 상기 뼈형성제는 뼈유도성제, 뼈전도성제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 체내 장치.
28. 제23항에 있어서, 상기 장치는 치과용 임플란트, 장치, peg, 포스트, 캡, 크라운, 브릿지 및 브릿지 강화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 장치인 체내 장치.