KR20110131699A - Intravenous infusion solution for preventing or treating side effects induced by nutrition supply - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 정맥 주사를 통해 비경구 영양 공급을 받는 환자의 영양공급에 따른 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 정맥주사 수액제 조성물 및 그를 포함하는 수액제에 관한 것이다.
The present invention relates to an intravenous infusion solution composition for preventing or treating side effects of the nutritional supply of a patient receiving parenteral nutrition through intravenous injection, and a fluid containing the same.
일반적으로 수술이나 외상 등으로 인해 경구적으로 음식을 섭취할 수 없거나, 영양 결핍이나 탈수 등으로 인해 인위적인 영양 공급이 추가로 요구되는 환자들의 경우 정맥주사 수액제를 투여한다. 이러한 수액제로는 탄수화물, 단백질, 지방의 3대 영양소를 보충해 줄 수 있는 포도당 수액제, 아미노산 수액제, 지질 수액제 등이 있으며 환자의 상태에 따라 이들을 적절하게 조합하여 투여하게 된다. 포도당의 공급은 기초열량을 보충하는 개념으로 투여하는데, 수술 또는 외상을 겪은 환자들은 체내 단백의 이화가 촉진되는 병리상태에 놓이므로 포도당 외에 아미노산을 추가적으로 공급하여 체내 구성단백의 소모를 방지하여야 한다. 또한 환자가 장기간 비경구적으로 영양공급을 받을 경우 필수지방산의 결핍을 보일 수 있으며 이를 방지하기 위한 목적으로 지질 수액제를 공급하게 된다.In general, intravenous infusions are administered to patients who cannot orally eat food due to surgery or trauma, or who need additional nutritional supplementation due to nutritional deficiency or dehydration. Such fluids include glucose fluids, amino acid fluids, lipid fluids, and the like, which can supplement three major nutrients of carbohydrates, proteins, and fats. The supply of glucose is administered by supplementing the basic calorie. Patients who have undergone surgery or trauma are in a pathology that promotes catabolic catabolism. Therefore, amino acids other than glucose should be additionally supplied to prevent the consumption of constituent proteins. In addition, if the patient is nourished parenterally for a long time, deficiency of essential fatty acids may be shown, and lipid sap is provided to prevent this.
하지만 이렇게 정맥 주사를 통해 비경구 영양 공급을 받는 환자들의 경우, 위장관에 음식 내용물의 자극이 없어 담즙산 분비가 줄어들며, 지방산 흡수를 할 수 없으므로, 지방산의 흡수 및 담즙산의 생성양이 줄어든다. 담즙염에는 레시틴과 함께 미포와 소포가 혼합된 형태로 담즙 내의 콜레스테롤이 용해된다. 담즙 부족과 이에 따른 담즙내 콜레스테롤 용해량 감소에 의해 콜레스테롤 담석이 발병할 수 있다. 담즙산 분비의 정체로 인해 담도가 막히고, 간기능의 저하가 일어나며, AST 및 ALT 등의 효소 수치가 상승할 수 있다. 또한, 식이를 하지 못하고, 수액제로 영양을 공급받는 환자에게서는 일시적으로 혈당이 증가하며 당뇨병 증세가 나타난다. 입원하기 전에는 당뇨병을 갖지 않던 환자들에게서도 이러한 혈당 증가가 나타나게 되어, 입원 후 당뇨병 치료제를 추가적으로 투여받아야 하는 문제가 발생한다. 뿐만 아니라, 정맥 주사를 통해 비경구 영양 공급을 받는 환자들의 경우 체내 대사가 항진된 상태를 나타내어 단백소모가 심해지는데 이때 산화적 스트레스가 증가하여 신체 내의 항산화 시스템이 고갈되고, 이에 따라 인체의 면역능이 저하되어 각종 합병증이 나타나게 된다. 이러한 문제점을 개선해 줄 수 있는 수액제가 시급한 실정이다. However, in the case of parenteral nutrition through intravenous injection, bile acid secretion is reduced because there is no irritation of food contents in the gastrointestinal tract, and fatty acid cannot be absorbed, thus reducing the absorption of fatty acid and the production of bile acid. In bile salts, cholesterol in bile is dissolved in the form of a mixture of leukin and vesicles and vesicles. Cholesterol gallstones can develop due to bile deficiency and consequently decreased cholesterol dissolution. Stagnation of bile acid secretion can block bile ducts, decrease liver function, and increase enzyme levels such as AST and ALT. In addition, patients who are unable to eat and are nourished with fluids temporarily increase blood sugar and develop symptoms of diabetes. This increase in blood glucose also occurs in patients who did not have diabetes before hospitalization, which causes a problem of additional administration of diabetes treatment after hospitalization. In addition, patients receiving parenteral nutrition through intravenous injection show increased metabolism in the body, which leads to increased protein consumption. At this time, oxidative stress increases and the body's antioxidant system is depleted. Deterioration leads to various complications. There is an urgent need for an infusion system that can improve these problems.
본 발명의 목적은 영양공급에 따라 발생하는 부작용의 예방 및 치료에 유용한 정맥주사 수액제 조성물 및 그를 포함하는 정맥주사 수액제를 제공하는 것이다.
It is an object of the present invention to provide an intravenous infusion solution composition useful for the prevention and treatment of side effects caused by nutrient supply and an intravenous infusion solution comprising the same.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 담즙산 및 그 유도체, 하기 화학식 2의 가바 및 그 유도체, 치옥트산 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 정맥주사 수액제 조성물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention is an intravenous infusion solution containing at least one component selected from the group consisting of bile acid and its derivatives of formula (1), Gaba and its derivatives of formula (2), chioctic acid and salts thereof To provide a composition.
[화학식 1][Formula 1]
[화학식 2][Formula 2]
상기 식에서, Where
R1은 하이드록시기, 글라이신기 또는 타우린기이고,R 1 is a hydroxy group, glycine group or taurine group,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시기이며,R 2 and R 3 are each independently hydrogen or a hydroxyl group,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 이소부틸기, 할로겐으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실기이고;R 4 and R 5 are each independently hydrogen, methyl group, isobutyl group, phenyl or cyclohexyl group substituted with halogen;
R6는 수소 또는 비닐기이다.R 6 is hydrogen or a vinyl group.
본 발명은 또한 하나 이상의 챔버 백을 포함하고, 각 챔버 백은 화학식 1의 담즙산 및 그 유도체, 화학식 2의 가바 및 그 유도체, 치옥트산 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 각각 독립적으로 포함하는 정맥주사 수액제 조성물을 포함하는 정맥주사 수액제를 제공한다. The present invention also includes one or more chamber bags, each chamber bag independently of one or more components selected from the group consisting of bile acids and derivatives thereof, Gaba and derivatives thereof, chioctic acid and salts thereof Provided is an intravenous infusion solution comprising an intravenous infusion composition.
본 발명에 따른 정맥주사 수액제 조성물은, 화학식 1의 담즙산 및 그 유도체, 화학식 2의 가바 및 그 유도체, 치옥트산 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.The intravenous infusion solution composition according to the present invention comprises at least one component selected from the group consisting of bile acids and their derivatives of formula (1), gaba and derivatives thereof of formula (2), chioctic acid and salts thereof.
본 발명의 정맥주사 수액제 조성물은 환자의 회복기간을 단축시키기 위해 유용한 성분의 하나로 담즙산, 그의 유도체 또는 그들의 염을 포함할 수 있다. 앞서 설명한 바와 같이, 수액제 공급에 따른 부작용으로 콜레스테롤 담석이나 담즙울체증(cholestasis)이 발생할 수 있으므로 담즙산, 그의 유도체 또는 그들의 염은 이러한 담즙울체증의 예방이나 치료를 위해 유용할 수 있다. 현재 시판중인 담즙산 제품들은 담석증(gallstone), 일차담즙경변(primary biliary cirrhosis) 등의 치료제로 사용하고 있으며, 내용고형제가 대부분일 뿐, 수액제에 사용되고 있지는 않다. The intravenous infusion solution composition of the present invention may include bile acids, derivatives thereof, or salts thereof as one of the components useful for shortening the recovery period of a patient. As described above, bile acids, derivatives thereof, or salts thereof may be useful for the prevention or treatment of cholestasis since cholesterol gallstones or cholestasis may occur as a side effect of the supply of the fluid. Commercially available bile acid products are used for the treatment of gallstones, primary biliary cirrhosis, etc., and most of the internal solids are not used in fluids.
한 구체예에서, 상기 담즙산 또는 그의 유도체로서 우르소데옥시콜산(ursodeoxychoic acid), 글리코우르소데옥시콜산(glycoursodeoxycholic acid), 타우로우르소데옥시콜산(tauroursodeoxycholic acid), 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 콜산(cholic acid), 글리코콜산(glycocholic acid), 타우로콜산(taurocholic acid), 데옥시콜산(deoxycholic acid), 리토콜산(lithocholic acid) 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 있어서, '담즙산의 유도체'는 상기 구체적으로 예시된 화합물 외에도 이와 동등하거나 유사한 효능을 나타내는 담즙산의 유도체를 모두 포함한다. In one embodiment, ursodeoxychoic acid, glycourrsodeoxycholic acid, tauroursodeoxycholic acid, kenodeoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, as bile acids or derivatives thereof Cholic acid, glycolic acid (glycocholic acid), taurocholic acid (taurocholic acid), deoxycholic acid (deoxycholic acid), lithocholic acid (lithocholic acid) and the like can be used. In the present invention, the derivative of bile acid includes all derivatives of bile acids exhibiting the same or similar efficacy as well as the compounds specifically exemplified above.
상기 담즙산 또는 그 유도체는 면역조절제로 유용하고, 미토콘드리아 막횡단 전위 및 활성 산소종의 생산을 조절함으로써 데옥시콜린산의 유도에 의한 세포괴사를 방지한다. 또한 인체의 내장 상피세포 및 생체 내에서 산화질소 합성효소의 유도를 방지하며, 담즙산의 친수성에 의해 간의 괴사염증 질환에 대해 세포보호기능이 있다. 뿐만 아니라 아미노 전이효소 및 만성 간염에 있어서 간 손상의 담즙울체성 효소 지수를 현저하게 향상시키며, 담즙산은 실질적으로 헬리코박터 피롤리균(H.pylori)의 성장을 방해한다. 이차 담즙산은 담즙산 중에서 가장 유력한 펩신억제제이며, 고수치의 담즙산은 C형 간염 바이러스의 증식을 현저히 억제한다. 또한 이차담즙산은 세포막을 안정화 시키는 작용을 하고, 알코올성 지방 간을 경감시키며, 혈관확장 효과를 나타내지만 폐혈관 기능 및 심장기능을 변화시키지 않는다. 따라서, 상기 담즙산 또는 그의 유도체를 포함하는 본 발명의 정맥주사 수액제 조성물은 담즙울체증, 간기능저하, 항산화기능 저하 등의 비경구 영양 공급에 의한 부작용을 예방하거나 치료해 줄 수 있는 바, 환자의 회복 기간을 단축시킬 수 있다.The bile acids or derivatives thereof are useful as immunomodulators and prevent cell death by induction of deoxycholic acid by regulating mitochondrial transmembrane potential and production of reactive oxygen species. In addition, it prevents the induction of nitric oxide synthase in the visceral epithelial cells of the human body and in vivo, and has a cytoprotective function against liver necrosis inflammation disease by the hydrophilicity of bile acids. In addition, it significantly improves the cholestatic enzyme index of liver damage in aminotransferase and chronic hepatitis, and bile acids substantially interfere with the growth of H. pylori. Secondary bile acids are the most potent pepsin inhibitors of bile acids, and high levels of bile acids significantly inhibit the growth of hepatitis C virus. In addition, secondary bile acids stabilize the cell membrane, reduce alcoholic fatty liver, show vasodilating effect, but do not alter pulmonary vascular function and heart function. Therefore, the intravenous infusion solution composition of the present invention containing the bile acid or derivatives thereof can prevent or treat side effects caused by parenteral nutrition such as cholestasis, hepatic deterioration, and antioxidant function deterioration. The period can be shortened.
본 발명의 정맥주사 수액제 조성물에 있어서, 상기 담즙산, 담즙산 유도체 또는 그들의 염은 0.002 내지 0.05 wt/v%로 포함될 수 있다. 정맥주사 수액제에 위와 같은 기능성을 부여하면서 수액제 내에서 석출될 위험성을 감소시키기 위해서는 상기 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다. 상기 담즙산, 담즙산 유도체 또는 그들의 염은 예를 들어, 1일, 담즙산을 기준으로 하여 10 내지 1500mg의 양으로 투여될 수 있으며, 30 내지 200mg의 양으로 투여되는 것이 바람직하다.In the intravenous infusion solution composition of the present invention, the bile acid, bile acid derivatives or salts thereof may be included in 0.002 to 0.05 wt / v%. In order to reduce the risk of precipitation in the infusion solution while imparting the above functionality to the intravenous infusion solution, it is preferably used within the above range. The bile acid, bile acid derivatives or salts thereof may be administered, for example, in an amount of 10 to 1500 mg, based on the bile acid, and preferably in an amount of 30 to 200 mg per day.
또한, 본 발명의 수액제 조성물은 환자의 회복기간을 단축시키기 위해 유용한 또 다른 성분으로서 가바, 그의 유도체 또는 그들의 염을 포함할 수 있다. In addition, the infusion composition of the present invention may include Gaba, its derivatives or salts thereof as another ingredient useful for shortening the recovery period of a patient.
가바(GABA, γ-aminobutyric acid)는 중추신경계에 존재하는 내인성 신경전달물질로 여러 가지 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 항우울 작용을 갖고 있으며 불면증 및 발작을 억제하는 작용이 있다. 신경통, 근육통, 염증에 따른 통증 등 다양한 통증 및 이에 따른 염증을 억제해 주며 구토를 억제하는 작용도 있다고 알려져 있다(미국 등록특허 5025035호, 6306910호, 5563175호, 6242488호, 6887902호, 및 5719185호). 가바 유도체인 가바펜틴(gabapentin)의 경우 미국 식약청의 승인을 받아 항경련제로서 간질을 치료하거나 신경통의 억제를 위해 사용되고 있으며, 프레가발린(pregabalin)은 당뇨병성 신경통이 있는 1, 2형 당뇨병 환자들에 대한 대규모 임상실험을 통해 당뇨병성 신경통을 억제해 줄 수 있다는 것을 확인하여 미국식약청으로부터 섬유근통증에 대한 허가를 획득하였다. 또한, 바클로펜(baclofen)은 경직 운동 장애(spastic movement disorder), 특히 척수 손상, 경직성 양측 마비, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 삼차 설인 신경통 등을 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 비가바트린(vigabatrin)은 다른 간질치료제로 충분히 조절되지 않는 간질, 알콜중독, 각성제의존, 니코틴의존 및 강박장애 등을 치료하기 위해 사용될 수 있다. GABA (γ-aminobutyric acid) is an endogenous neurotransmitter present in the central nervous system and is known to have various effects. Has antidepressant action and suppresses insomnia and seizures. Neuralgia, muscle pain, pain caused by inflammation, etc. It is known that it suppresses inflammation and also inhibits vomiting (US Patent Nos. 5025035, 6306910, 5563175, 6242488, 6887902, and 5719185). ). Gaba derivatives, gabapentin, are approved by the US Food and Drug Administration to treat epilepsy or suppress neuralgia.Pregabalin is used in patients with type 1 or 2 diabetes with diabetic neuralgia. A large-scale clinical trial of the study confirmed that it could suppress diabetic neuralgia, and was approved by the US Food and Drug Administration for fibromyalgia. Baclofen can also be used to treat spastic movement disorders, especially spinal cord injuries, spastic bilateral palsy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, and tertiary Yeti neuralgia. vigabatrin) can be used to treat epilepsy, alcoholism, stimulant dependence, nicotine dependence and obsessive-compulsive disorder, which are not fully controlled by other epileptics.
가바는 중추신경계와 췌장에서 가바A, 가바B 수용체를 통하여 작용을 나타낸다. 가바A 수용체는 α세포에 존재하는 수용체로 Cl- 이온통로에 관여하며, 가바는 가바A 수용체를 통해 α세포를 과분극시켜 글루카곤의 분비를 억제한다. 만성 당뇨병 환자들은 글루카곤의 조절능력을 상실하는 경우가 많고 과도한 글루카곤에 의해 혈당조절의 실패를 유발할 수 있다. 글루카곤의 경우 인슐린에 비해 효력이 약하기 때문에 지속적으로 억제하더라도 저혈당이 오지 않는다. 따라서 글루카곤의 분비 억제는 보다 안전한 혈당조절 지침이 될 수 있다(Rorsman, P., Berggren, P-O., Bokvist, K., Ericson, H., Mohler, H., Ostenson, C-G. and Smith, P. A., 45-5 Glucose-inhibition of glucagon secretion involves activation of GABAA receptor chloride channels. Nature 341 233-236 (1989)). 가바B 수용체는 β세포에 존재하는 수용체로 그 작용에 G 단백질이 관련한다. 가바는 가바B 수용체에 작용하여 β세포 내에서 ATP를 생성하며, 이에 따라 칼슘이온의 농도가 증가하여 인슐린 분비를 증가시킨다. 또한 가바는 췌장세포의 성장을 유도할 수 있다. 가바를 투여할 경우 췌장을 비롯한 중추신경계, 신장, 비장을 포함한 세포의 성장을 자극하여 세포 내 DNA 합성을 증가시킨다. 투여된 가바는 가바B 수용체를 통해 작용하며 인슐린의존성 당뇨환자의 췌장 랑게르한스섬 세포를 유효하게 늘려줄 수 있다. 따라서 이는 1형 당뇨병의 예방 및 치료에 유효한 치료법이 될 수 있다(Kaupmann, K., Huggel, K., Heid, J., Flor, P. J., Bischoff, S., Mickel, S. J., McMaster, G., Angst, C., Bittiger, H., Froestl, W., and Bettler, B. Expression cloning of GABAB receptors uncovers similarity to metabotropic glutamate receptors. Nature 386, 239-246 (1997)).Gaba functions through Gaba A and Gaba B receptors in the central nervous system and pancreas. The Gaba A receptor is a receptor present in α cells, and is involved in the Cl- ion channel. Gaba hyperpolarizes α cells through the Gaba A receptor to inhibit glucagon secretion. Chronic diabetic patients often lose glucagon control and excessive glucagon can cause failure of blood sugar control. Glucagon is weaker than insulin, so even if it is continuously suppressed, hypoglycemia does not come. Thus, inhibition of glucagon may be a safer guideline for glycemic control (Rorsman, P., Berggren, PO., Bokvist, K., Ericson, H., Mohler, H., Ostenson, CG. And Smith, PA, 45-5 Glucose-inhibition of glucagon secretion involves activation of GABAA receptor chloride channels.Nature 341 233-236 (1989)). The Gaba B receptor is a receptor present in β cells and G protein is involved in its function. Gaba acts on the Gaba B receptor to produce ATP in β cells, thereby increasing the concentration of calcium ions and increasing insulin secretion. Gaba can also induce the growth of pancreatic cells. Gaba administration stimulates the growth of cells, including the pancreas, the central nervous system, kidneys, and the spleen, thereby increasing intracellular DNA synthesis. Administered Gaba acts through the Gaba B receptor and can effectively increase pancreatic islet cells in insulin-dependent diabetes. Thus, this may be an effective treatment for the prevention and treatment of type 1 diabetes (Kaupmann, K., Huggel, K., Heid, J., Flor, PJ, Bischoff, S., Mickel, SJ, McMaster, G., Angst, C., Bittiger, H., Froestl, W., and Bettler, B. Expression cloning of GABA B receptors uncovers similarity to metabotropic glutamate receptors.Nature 386, 239-246 (1997)).
또한 가바 및 가바유도체는 당뇨환자들에게 생길 수 있는 당뇨병성 신경통을 억제해 준다. 가바 및 가바유도체는 칼슘채널과 관련한 가바A 수용체의 α2δ 부분에 큰 친화성을 갖는다. 이에 따라 통증과 관련된 신경전달물질의 분비가 저해되어 당뇨병성 신경통 환자의 말초신경통과 경련을 억제해 줄 수 있다(Diabetes Obes Metab. 2008 Feb;10(2):99-108. Epub 2007 Jun 26. Diabetic neuropathy: new strategies for treatment.Vakonyi T, Kempler P.).Gaba and Gaba derivatives also inhibit diabetic neuralgia that can occur in diabetic patients. Gava and Gaba derivatives have a large affinity for the α2δ portion of the GavaA receptor with respect to calcium channels. As a result, the secretion of pain-related neurotransmitters may be inhibited to inhibit peripheral neuralgia and spasms in diabetic neuralgia patients (Diabetes Obes Metab. 2008 Feb; 10 (2): 99-108. Epub 2007 Jun 26. Diabetic neuropathy: new strategies for treatment. Vakonyi T, Kempler P.).
따라서, 본 발명의 정맥주사 수액제 조성물에 가바, 그 유도체 또는 그들의 염을 포함시킴으로써 비경구 영양요법으로 발생하는 일시적 당뇨증상 등 상기에 제시한 여러 문제점을 개선할 수 있다.Therefore, by including Gaba, its derivatives, or salts thereof in the intravenous infusion composition of the present invention, various problems described above, such as temporary diabetes symptoms caused by parenteral nutrition, can be improved.
한 구체예에서, 본 발명의 수액제 조성물에 포함되는 가바 또는 그의 유도체는 가바펜틴, 프레가발린, 바클로펜, 비가바트린, 3-메틸가바, 또는 3,3-디메틸가바일 수 있다.In one embodiment, the gaba or derivative thereof included in the infusion composition of the present invention may be gabapentin, pregabalin, baclofen, bigatrine, 3-methylgava, or 3,3-dimethylgaba.
본 발명에 있어서, '가바의 유도체'는 상기 구체적으로 예시된 화합물 외에도 이와 동등하거나 유사한 효능을 나타내는 가바의 유도체를 모두 포함한다. In the present invention, 'a derivative of Gaba' includes all of Gaba's derivatives exhibiting the same or similar efficacy in addition to the compounds specifically exemplified above.
본 발명의 정맥주사 수액제 조성물에 있어서, 상기 가바, 가바 유도체 또는 그들의 염은 총 0.01 내지 0.6 wt/v%로 포함될 수 있다. 제제화 하였을 때 안정성을 가지면서 제제에 위와 같은 기능성을 부여하기 위해서는 상기 범위 내에서 포함하는 것이 바람직하다. 상기 가바 또는 그 유도체는 예를 들어, 1일, 가바를 기준으로 하여 10 내지 4500mg의 양으로 투여될 수 있으며, 200 내지 1500mg의 양으로 투여되는 것이 바람직하다. In the intravenous infusion composition of the present invention, the Gaba, Gaba derivatives or salts thereof may be included in a total of 0.01 to 0.6 wt / v%. In order to impart the above functionality to the formulation while having stability when formulated, it is preferably included within the above range. The Gaba or its derivatives may be administered, for example, in an amount of 10 to 4500 mg, based on Gaba, and preferably in an amount of 200 to 1500 mg per day.
본 발명은 또한 환자의 회복기간을 단축시키기 위해 유용한 또 다른 성분으로서 치옥트산 또는 그의 염을 포함할 수 있다.The present invention may also include chioctic acid or a salt thereof as another component useful for shortening the recovery period of a patient.
치옥트산(thioctic acid, alpha-lipoic acid)은 많은 복합효소의 필수 조효소로 작용하고, 특히 피루베이트 디하이드로게나아제 복합체(pyruvate dehydrogenase complex)의 호기성 대사과정에서 조효소로 작용한다. 하나의 거울상 이성질체를 갖고 있으며, 치옥트산분자는 카르복실기와 5각형환에 설퍼(sulfur)기를 2개 갖는 구조로 되어 있다. 단지 R-form의 거울상이성질체만이 생리학적으로 유용하며, 신체에서는 작은 양이 생성되며, 당을 에너지로 변환시키는 역할을 하기도 한다. 치옥트산의 작은 분자들은 혈액뇌관문 및 세포 내부, 외부를 쉽게 통과할 수 있으며, 또한 금속이온과 킬레이트 화합물을 형성할 수 있다. Thioctic acid (alpha-lipoic acid) acts as an essential coenzyme of many complex enzymes and, in particular, as a coenzyme during aerobic metabolism of the pyruvate dehydrogenase complex. It has one enantiomer and the chioctic acid molecule has a structure having two sulfur groups in a carboxyl group and a pentagonal ring. Only the enantiomers of the R-form are physiologically useful, small amounts are produced in the body, and they also convert sugar into energy. Small molecules of chioctic acid can easily pass through the blood brain barrier, inside and outside the cell, and also form metal ions and chelate compounds.
치옥트산은 매우 효과적인 항산화 효과를 갖고 있어, in vitro에서 산화된 Vit C, Vit E 및 GSH(glutathione)를 환원시킬 수 있으며, 유리 라디칼 제거제(free radical scavenger)로서의 역할도 탁월하다. Chioctic acid has a very effective antioxidant effect, which can reduce oxidized Vit C, Vit E and GSH (glutathione) in vitro, and also serves as a free radical scavenger.
이와 같이 치옥트산은 항산화제로 탁월한 작용을 할 수 있으나, 다발성 신경염의 치료를 위해서만 사용되고 있고 아직 항산화제로서 환자들에게 공급되지 못하고 있는 실정이다. As such, the chioctic acid may act as an antioxidant, but is used only for the treatment of multiple neuritis and is not yet supplied to patients as an antioxidant.
본 발명의 수액제 조성물 중에서 치옥트산 또는 그의 염은 총 0.01 내지 0.08wt/v%로 포함될 수 있다. 정맥주사 수액제에 위와 같은 기능성을 부여하면서 수액제 내에서 석출될 위험성을 감소시키기 위해서는 상기 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다. 상기 치옥트산 또는 그의 염은 예를 들어, 1일, 10 내지 6000mg의 양으로 투여될 수 있으며, 20 내지 300mg의 양으로 투여되는 것이 바람직하다. In the infusion composition of the present invention, chioctic acid or a salt thereof may be included in a total amount of 0.01 to 0.08 wt / v%. In order to reduce the risk of precipitation in the infusion solution while imparting the above functionality to the intravenous infusion solution, it is preferably used within the above range. The chioctic acid or salt thereof may be administered, for example, in an amount of 10 to 6000 mg per day, and preferably in an amount of 20 to 300 mg.
본 발명의 수액제 조성물에 있어서, 환자의 회복기간을 단축시키기 위해 유용한 성분들로 예시된 담즙산 및 그 유도체, 가바 및 그 유도체, 치옥트산은 각각 독립적으로 염의 형태로 포함될 수 있다. 상기 성분들의 염은 약제학적으로 허용되는 염이면 어떠한 것이든 가능하다. 예를 들어, 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 염산염, 초산염, 황산염 등을 이용할 수 있다.In the infusion composition of the present invention, bile acids and their derivatives, Gaba and its derivatives, and chioctic acid, which are exemplified as components useful for shortening the recovery period of a patient, may be included independently in the form of salts. Salts of the above components can be any pharmaceutically acceptable salt. For example, sodium salt, lithium salt, potassium salt, hydrochloride, acetate, sulfate, etc. can be used.
본 발명에 따른 수액제 조성물은 상기 성분들 이외에도, 일반적인 정맥주사 수액제 조성물에 포함되는 약제학적 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 정맥주사 수액제 조성물은 아미노산, 당, 지질, 비타민, 전해질, pH 조정제, 안정화제, 삼투압 조정제 및 용해보조제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 아미노산, 당 또는 지질과 같은 성분의 종류에 따라 본 발명의 수액제 조성물은 다양한 조성의 정맥 주사용 제제로서 활용이 가능하다. In addition to the above components, the infusion composition according to the present invention may include pharmaceutical components included in a general intravenous infusion solution composition. For example, the intravenous infusion composition may further comprise one or more components selected from the group consisting of amino acids, sugars, lipids, vitamins, electrolytes, pH adjusters, stabilizers, osmotic pressure adjusters and dissolution aids. Depending on the type of component such as amino acids, sugars or lipids, the infusion composition of the present invention can be utilized as a preparation for intravenous injection of various compositions.
수액제 조성물에 포함되는 약제학적 성분들은 환자의 증상에 따라 달라질 수 있다. 아미노산을 예로 들어 설명하면, 환자의 증상에 따라 사용하는 필수 아미노산과 비필수 아미노산의 비율, 분지 아미노산과 방향족 아미노산의 비율이 다르며, 전해질의 종류도 다르다. 일반적인 아미노산 수액제의 경우 환자의 1일 아미노산 필요량은, 경증의 경우 1g/kg, 중등증은 1.5g/kg, 중증은 2g/kg으로, 경증인 경우는 4~4.6%의 아미노산 수액제를 투여하고, 간질환 환자는 6~8%, 신장질환 환자는 6%, 중증 환자는 10~13%의 아미노산 수액제를 투여한다. 예를 들어, 간질환 환자의 경우 간이 정상일 때는 필수아미노산과 비필수 아미노산의 비를 50 : 50으로 비슷하게 사용하는 것에 비해 비정상 환자는 필수아미노산의 양을 비필수 아미노산의 양보다 많이 사용한다. 이는 간질환 환자의 혈중 분지아미노산의 농도는 감소하고, 방향족 아미노산의 농도가 증가하여 피셔 비(fischer ratio, 분지아미노산/방향족아미노산의 비) 가 3 이하로 되면, 상대적으로 높은 농도가 된 방향족 아미노산이 혈액뇌관문(Blood Brain Barrier)을 통과하여 심하면 혼수를 유발할 수 있기 때문이다. 또한 간질환 환자에게는 간에서 여러가지 대사를 받는 아미노초산, 세린, 트레오닌, 라이신 등을 최소량으로 사용하고, 간에서 생성되는 암모니아를 잘 해독시키는 아르기닌을 다량 함유하도록 한다. 또한, 수액제 조성물의 인체에 대한 투여용량은 환자 연령, 성별, 몸무게, 국적, 건강상태 및 질환의 정도에 따라 달라질 수 있으며, 처방의의 판단에 따라 분할 투여도 가능하다.Pharmaceutical components included in the infusion composition may vary depending on the condition of the patient. Taking the amino acid as an example, the ratio of essential and non-essential amino acids, the ratio of branched amino acids and aromatic amino acids to be used according to the symptoms of the patient is different, the type of electrolyte is also different. In case of general amino acid solution, the daily amino acid requirement of the patient is 1g / kg for mild, 1.5g / kg for moderate, 2g / kg for severe, and 4 ~ 4.6% of amino acid solution for mild. 6-8% of patients with liver disease, 6% of patients with kidney disease, and 10-13% of patients with severe disease are given an amino acid solution. For example, in patients with liver disease, when the liver is normal, the ratio of essential amino acids to non-essential amino acids is similar to 50:50, whereas abnormal patients use more essential amino acids than non-essential amino acids. This is because the concentration of branched amino acids in the blood of patients with liver disease decreases and the concentration of aromatic amino acids increases, so that when the Fischer ratio (a ratio of branched amino acids / aromatic amino acids) is 3 or less, a relatively high concentration of aromatic amino acids occurs. This can be caused by severe blood flow through the Blood Brain Barrier. In addition, patients with liver disease should use a small amount of amino acetate, serine, threonine, and lysine, which have various metabolisms in the liver, and contain a large amount of arginine, which detoxifies the ammonia produced in the liver. In addition, the dosage of the infusion composition to the human body may vary depending on the patient's age, sex, weight, nationality, health condition and degree of disease, and may be dividedly administered according to the prescription of the prescriber.
하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 수액제 조성물은 제제의 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 수액제 공급에 따라 발생하는 담즙울체증, 당뇨, 간기능 저하 또는 항산화기능 저하 등의 부작용의 예방 또는 치료에 유용하며, 그 결과 간기능 개선 및 항산화 효과로 인해 환자의 회복 기간을 단축시킬 수 있다. As can be seen in the following examples, the infusion composition of the present invention is not only excellent in the stability of the formulation, but also prevents side effects such as cholestasis, diabetes, hepatic function or antioxidant activity caused by the supply of the fluid or It is useful for treatment, and as a result, liver function improvement and antioxidant effect can shorten the recovery period of patients.
본 발명의 정맥주사 수액제 조성물은 플라스틱 또는 유리 용기 내에 봉입되어 있는 최종 제품 형태인 '정맥주사 수액제'로 제품화될 수 있다.The intravenous infusion solution composition of the present invention may be commercialized as a 'intravenous infusion solution' in the form of a final product enclosed in a plastic or glass container.
따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 챔버 백을 포함하고, 각 챔버 백은 담즙산 및 그 유도체, 가바 및 그 유도체, 치옥트산 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 각각 독립적으로 포함하는 정맥주사 수액제 조성물을 포함하는 정맥주사 수액제를 제공한다. Accordingly, the present invention also includes one or more chamber bags, each chamber bag independently comprising one or more components selected from the group consisting of bile acids and derivatives thereof, gaba and derivatives thereof, chioctic acid and salts thereof Provided is an intravenous infusion containing a fluid composition.
상기 '정맥주사 수액제'는 앞서 설명한 본 발명의 정맥주사 수액제 조성물이 플라스틱 또는 유리 용기 내에 포함되어 있는 최종 제품 형태를 의미한다. The intravenous infusion solution means a final product form in which the intravenous infusion solution composition of the present invention described above is contained in a plastic or glass container.
본 발명의 정맥주사 수액제 조성물을 포함하는 챔버 백은 이에 제한되는 것은 아니나, 아미노산 챔버 백, 당 챔버 백 또는 지질 챔버 백일 수 있다. Chamber bags comprising the intravenous infusion composition of the present invention may be, but are not limited to, amino acid chamber bags, sugar chamber bags or lipid chamber bags.
본 발명의 정맥주사 수액제 조성물을 포함하는 정맥주사 수액제는 하나의 챔버를 가진 제품 형태를 가질 수도 있고, 다르게는 둘 이상의 챔버를 가진 제품의 형태를 가질 수도 있다. The intravenous infusion solution comprising the intravenous infusion composition of the present invention may have the form of a product with one chamber or alternatively may have the form of a product with two or more chambers.
상기 정맥주사 수액제는 이에 제한되는 것은 아니나, 아미노산 챔버 백, 당 챔버 백 및 지질 챔버 백 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 상기 정맥주사 수액제는 아미노산 챔버 백, 당 챔버 백, 또는 지질 챔버 백 외에도 비타민 챔버 등의 추가의 챔버를 포함할 수도 있다. The intravenous infusion solution may include, but is not limited to, one or more of an amino acid chamber bag, a sugar chamber bag, and a lipid chamber bag. In addition, the intravenous infusion may include additional chambers, such as vitamin chambers, in addition to amino acid chamber bags, sugar chamber bags, or lipid chamber bags.
상기 아미노산 챔버 백은 아미노산 구성성분으로서 이소로이신, 로이신, 라이신, 메치오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 아르기닌, 히스티딘, 알라닌, 아미노초산, 글루타민산, 프롤린, 시스테인, 세린, 티로신, 아스파라긴산 또는 그들의 염 등을 함유할 수 있다. 또한 전해질 구성성분으로 초산나트륨, 인산이수소칼륨, 글리세로인산 나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 등을 함유하며, 안정화제로 아황산수소나트륨, 차아황산나트륨 등을 함유하고, 적당량의 수산화나트륨 또는 빙초산을 pH 조정제로서 함유할 수 있다. 일반적으로는, 아미노산 챔버는 아미노산 구성성분으로 이소로이신 0.06~1.0 w/v% 로이신 0.1~1.5 w/v%. 라이신으로서 0.05~1.5 w/v%, 메치오닌 0.05~0.5 w/v%, 페닐알라닌 0.06~1.0 w/v%, 트레오닌 0.05~0.7 w/v%, 트립토판 0.01~0.3 w/v%, 발린 0.06~0.7 w/v%, 아르기닌 0.2~1.5 w/v%, 히스티딘 0.05~0.6 w/v%, 알라닌 0.3~1.7 w/v%, 아미노초산 0.2~1.4 w/v%, 글루타민산 0.5~0.7 w/v%, 프롤린 0.07~1.2 w/v%, 시스테인 0.02~0.1 w/v%, 세린 0.05~0.5 w/v%, 티로신 0.004~0.05 w/v%, 아스파라긴산 0.3~1.1 w/v%를 함유하고, 전해질 구성성분으로 초산나트륨 0.6~1.0 w/v%, 인산이수소칼륨 0.07~0.5 w/v%, 글리세로인산 나트륨 0.1~0.6 w/v%, 염화칼륨 0.06~0.5 w/v%, 및 염화마그네슘 0.02~0.1 w/v%를 함유하며, 안정화제로 아황산수소나트륨 0.01~0.05 w/v% 또는 차아황산나트륨 0.06 w/v%를 함유하며, 적당량의 수산화나트륨 또는 빙초산을 pH 조정제로서 함유할 수 있다.The amino acid chamber bag is composed of isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, valine, arginine, histidine, alanine, aminoacetic acid, boglutamic acid, proline, cysteine, serine, tyrosine, aspartic acid or salts thereof as amino acid components. It may contain. It also contains sodium acetate, potassium dihydrogen phosphate, sodium glycerophosphate, potassium chloride, magnesium chloride, etc. as electrolyte components, and sodium bisulfite, sodium hyposulfite, etc. as a stabilizer, and a suitable amount of sodium hydroxide or glacial acetic acid It may contain. Generally, amino acid chambers are composed of isoleucine 0.06-1.0 w / v% leucine 0.1-1.5 w / v% as amino acid components. As lysine 0.05-1.5 w / v%, methionine 0.05-0.5 w / v%, phenylalanine 0.06-1.0 w / v%, threonine 0.05-0.7 w / v%, tryptophan 0.01-0.3 w / v%, valine 0.06-0.7 w / v%, arginine 0.2-1.5 w / v%, histidine 0.05-0.6 w / v%, alanine 0.3-1.7 w / v%, amino acetate 0.2-1.4 w / v%, boglutamic acid 0.5-0.7 w / v% , Proline 0.07-1.2 w / v%, cysteine 0.02-0.1 w / v%, serine 0.05-0.5 w / v%, tyrosine 0.004-0.05 w / v%, aspartic acid 0.3-1.1 w / v%, electrolyte Ingredients include sodium acetate 0.6-1.0 w / v%, potassium dihydrogen phosphate 0.07-0.5 w / v%, sodium glycophosphate 0.1-0.6 w / v%, potassium chloride 0.06-0.5 w / v%, and magnesium chloride 0.02 0.1 to w / v%, 0.01 to 0.05 w / v% sodium bisulfite or 0.06 w / v% sodium hyposulfite as a stabilizer, and may contain an appropriate amount of sodium hydroxide or glacial acetic acid as a pH adjuster.
당 챔버는 당 구성성분으로 포도당 5~50 w/v%을 함유하고, 전해질 구성성분으로서 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 초산칼륨, 인산이수소칼륨, 황산마그네슘, 글루콘산칼슘, 황산아연 등을 함유하며, pH 조정제로서 구연산 등을 함유할 수 있다. 일반적으로 당 챔버는 전해질 구성성분으로서 염화나트륨 0.02~0.08 w/v%, 염화칼륨 0.2~0.4 w/v%, 염화마그네슘 0.02~0.15 w/v%, 염화칼슘 0.06~0.09 w/v%, 초산칼륨 0.2~0.3 w/v%, 인산이수소칼륨 0.01~0.015 w/v%, 황산마그네슘 0.09~0.1 w/v%, 글루콘산칼슘 0.2~0.3 w/v%, 황산아연 0.7~0.75 w/v%를 함유하고, pH 조정제로서 구연산 또는 수산화나트륨을 함유할 수 있다.The sugar chamber contains 5 to 50 w / v% of glucose as a sugar component and sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, potassium acetate, potassium dihydrogen phosphate, magnesium sulfate, calcium gluconate, zinc sulfate, etc. as electrolyte components. And citric acid or the like as the pH adjuster. In general, the sugar chamber is composed of 0.02 to 0.08 w / v% sodium chloride, 0.2 to 0.4 w / v% potassium chloride, 0.02 to 0.15 w / v% magnesium chloride, 0.06 to 0.09 w / v% calcium chloride, and 0.2 to potassium acetate. 0.3 w / v%, potassium dihydrogen phosphate 0.01-0.015 w / v%, magnesium sulfate 0.09-0.1 w / v%, calcium gluconate 0.2-0.3 w / v%, zinc sulfate 0.7-0.75 w / v% And citric acid or sodium hydroxide as the pH adjuster.
지질 구성성분으로 대두유, 올리브유, MCT(middle chain triglyceride)를 함유하고, 유화제로서 정제난황레시틴 등을, 안정화제로서 올레인산나트륨 등을, 삼투압 조정제로서 글리세린 등을, 용해보조제로서 프로필렌글리콜, 글리세린 등을, pH 조정제로서 수산화나트륨 등을 함유할 수 있다. 구체적으로는 유화제로서 정제난황레시틴 0.5~2.5 w/v%를, 안정화제로서 올레인산나트륨 0.01~0.05 w/v%를, 삼투압조정제로서 글리세린 1.0~4.0 w/v%를, pH 조정제로서 수산화나트륨을 함유할 수 있다.Soybean oil, olive oil, middle chain triglyceride (MCT) as a lipid component, refined egg yolk lecithin as emulsifier, sodium oleate as stabilizer, glycerin as osmotic pressure regulator, propylene glycol, glycerin as dissolution aid and sodium hydroxide as the pH adjuster. Specifically, 0.5 to 2.5 w / v% of purified yolk lecithin as an emulsifier, 0.01 to 0.05 w / v% of sodium oleate as a stabilizer, 1.0 to 4.0 w / v% of glycerin as an osmotic pressure regulator and sodium hydroxide as a pH regulator. It may contain.
상기와 같은 구성의 수액제 조성물은 총 아미노산으로서 20 내지 100g/L, 포도당으로서 10 내지 400g/L, 지질로서 32 내지 125g/L를 함유하는 것이 바람직하다.
The infusion composition of the above-described configuration preferably contains 20 to 100 g / L as total amino acid, 10 to 400 g / L as glucose and 32 to 125 g / L as lipid.
본 발명에 따른 정맥주사 수액제 조성물의 예시적인 제조 공정은 다음과 같다. An exemplary process for preparing an intravenous infusion formulation according to the present invention is as follows.
A) 당 챔버 백에 포함되는 수액제 조성물의 제조 A) Preparation of the Infusion Composition in Sugar Chamber Bag
1. 용해 및 pH 조절 공정: 주사용수를 적절한 용량의 탱크에 담은 후, 당, 담즙산 또는 그 유도체 또는 그의 염, 가바 또는 그 유도체 등의 성분, 및 선택적으로 비타민, 전해질 등의 첨가제를 용해시킨 후 실온으로 냉각시켜 pH를 약산성 내지 중성까지 조절한다. 1. Dissolution and pH Control Process: After injecting water for injection into an appropriate volume tank, dissolve sugar, bile acid or its derivatives or its salts, Gaba or its derivatives, and optionally additives such as vitamins and electrolytes. Cool to room temperature to adjust the pH from weakly acidic to neutral.
2. 여과 공정: 상기 용액을 0.2 내지 1.2 마이크로미터 공경을 가진 여재층에 통과시켜 미생물 및 미립자를 여과한다. 2. Filtration Process: The solution is passed through a mediator layer with a 0.2 to 1.2 micrometer pore to filter the microorganisms and particulates.
3. 충전, 질소치환 공정: 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 표시량까지 충전한다.3. Filling and nitrogen replacement process: Fill the filtrate to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as necessary.
4. 밀봉 공정: 충전이 완료되면, 고무마개로 밀봉한다.4. Sealing process: When filling is complete, seal with rubber stopper.
5. 멸균 공정: 약 115 내지 121℃, 15 내지 50분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시킨다.5. Sterilization process: Kill the bacteria in the filling solution by autoclaving or hydrothermal sterilization at about 115 to 121 ° C. for 15 to 50 minutes.
B) 아미노산 챔버 백에 포함되는 수액제 조성물의 제조 B) Preparation of a Fluid Composition Contained in an Amino Acid Chamber Bag
1. 용해 및 pH 조절 공정: 주사용수를 적절한 용량의 탱크에 담은 후, 아미노산, 담즙산 또는 그 유도체 또는 그의 염, 가바 또는 그 유도체 등의 활성성분, 및 선택적으로 비타민, 전해질 등의 첨가제를 용해시킨 후 실온으로 냉각시켜 pH를 약산성 내지 중성까지 조절한다. 1. Dissolution and pH Control Process: After injecting water for injection into an appropriate volume tank, active ingredients such as amino acids, bile acids or derivatives thereof or salts thereof, Gaba or derivatives thereof, and optionally additives such as vitamins and electrolytes are dissolved. After cooling to room temperature, the pH is adjusted from weakly acidic to neutral.
2. 여과 공정: 상기 용액을 0.2 내지 1.2 마이크로미터 공경을 가진 여재층에 통과시켜 미생물 및 미립자를 여과한다. 2. Filtration Process: The solution is passed through a mediator layer with a 0.2 to 1.2 micrometer pore to filter the microorganisms and particulates.
3. 충전, 질소치환 공정: 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 표시량까지 충전한다.3. Filling and nitrogen replacement process: Fill the filtrate to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as necessary.
4. 밀봉 공정: 충전이 완료되면, 고무마개로 밀봉한다.4. Sealing process: When filling is complete, seal with rubber stopper.
5. 멸균 공정: 약 115 내지 121℃, 15 내지 50 분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액내부의 균을 사멸시킨다. 5. Sterilization process: Kill the bacteria in the filling solution by autoclaving or hydrothermal sterilization at about 115 to 121 ° C. for 15 to 50 minutes.
C) 지질 챔버 백에 포함되는 수액제 조성물의 제조 C) Preparation of Infusion Compositions Contained in Lipid Chamber Bags
C-1) 담즙산을 이용한 지질층의 제조C-1) Preparation of Lipid Layer Using Bile Acids
1. 주성분 혼합 및 용해 공정: 대두유, 올리브유, MCT 혼합액에 담즙산, 치옥트산 등의 활성물질을 약 110 내지 125℃까지 가온하여 용해시킨 후 약 70 내지 80℃로 냉각시킨다. 이후 선택적으로 비타민 난황레시틴 등의 첨가제를 넣은 다음 고속 교반기를 가동하여 용해한다.1. Main ingredient mixing and dissolution process: Soybean oil, olive oil, MCT mixed solution and active substances such as bile acid and chioctic acid are dissolved by heating to about 110 to 125 ℃ and cooled to about 70 to 80 ℃. Thereafter, optionally, an additive such as vitamin yolk lecithin is added and then dissolved by running a high speed stirrer.
2. 현탁(Suspension) 공정: 별도의 용기에 주사용수를 담은 후, 가바, 비타민, 글리세린 등을 넣고 교반하여 혼합시킨 다음 상기 1의 혼합물을 다시 혼합한 후 교반하여 현탁액을 만든 다음 pH 조정제를 넣어 pH 약 8.0 내지 9.5까지 맞춘다2. Suspension process: After putting the water for injection in a separate container, add Gabba, vitamins, glycerin, etc., mix and stir, and then mix the mixture of 1 again, stir to form a suspension, and then add a pH adjuster Adjust the pH to about 8.0 to 9.5
3. 유화 공정: 상기 액을 고압 호모게나이저를 사용하여 약 500 내지 1000 바(bar)의 압력으로 수회 균질화시킨 다음 0.2 내지 1.2 마이크로미터 공경을 가진 여재에 통과시켜 이물질을 여과시킨다. 3. Emulsification Process: The solution is homogenized several times using a high pressure homogenizer at a pressure of about 500 to 1000 bar and then passed through a medium having a pore size of 0.2 to 1.2 micrometers to filter foreign matter.
4. 충전, 질소치환 공정: 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 표시량까지 충전한다.4. Filling and nitrogen replacement process: Fill the filtrate to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as necessary.
5. 밀봉 공정: 충전이 완료되면, 고무마개로 밀봉한다.5. Sealing process: When filling is complete, seal with rubber stopper.
6. 멸균 공정: 약 115 내지 121℃, 15 내지 50 분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액내부의 균을 사멸시킨다.6. Sterilization process: Kill the bacteria in the filling solution by autoclaving or hydrothermal sterilization at about 115 to 121 ° C. for 15 to 50 minutes.
C-2) 담즙산염을 이용한 지질층의 제조C-2) Preparation of Lipid Layer Using Bile Salts
1. 주성분 혼합 및 용해공정: 대두유, 올리브유 및 MCT의 혼합액을 약 70 내지 80℃로 가온시키고, 치옥트산 등의 활성성분, 및 선택적으로 비타민, 난황레시틴 등의 첨가제를 넣은 다음 고속 교반기를 가동하여 용해한다. 1. Main ingredient mixing and dissolving process: Warm the mixed solution of soybean oil, olive oil and MCT to about 70 to 80 ℃, add active ingredients such as chioctic acid, and optional additives such as vitamin and egg yolk lecithin, and then operate a high speed stirrer Dissolve.
2. 현탁 공정: 별도의 용기에 주사용수를 담은 후, 담즙산염, 비타민, 글리세린을 넣고 교반하여 혼합시킨 다음 상기 1의 혼합물을 다시 혼합한 후 교반하여 현탁액을 만든 다음 pH 조정제를 넣어 pH 약 8.0 내지 9.5까지 맞춘다2. Suspension process: After the water for injection in a separate container, add bile salt, vitamins, glycerin and stir to mix, and then the mixture of 1 again is mixed and stirred to form a suspension, and then the pH adjuster is added to the pH of about 8.0 To 9.5
3. 유화공정: 상기액을 고압 호모게나이저를 사용하여 약 500 내지 600 바(bar)의 압력으로 수회 균질화시킨 다음 0.2 내지 1.2 마이크로미터 공경을 가진 여재에 통과시켜 이물질을 여과시킨다. 3. Emulsification Process: The solution is homogenized several times using a high pressure homogenizer at a pressure of about 500 to 600 bar and then passed through a medium having a pore size of 0.2 to 1.2 micrometers to filter foreign matter.
4. 충전, 질소치환 공정: 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 표시량까지 충전한다.4. Filling and nitrogen replacement process: Fill the filtrate to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as necessary.
5. 밀봉 공정: 충전이 완료되면, 고무마개로 밀봉한다.5. Sealing process: When filling is complete, seal with rubber stopper.
6. 멸균 공정: 약 115 내지 121℃, 15내지 50 분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액내부의 균을 사멸시킨다.
6. Sterilization process: Kill the bacteria in the filling solution by autoclaving or hydrothermal sterilization at about 115 to 121 ° C. for 15 to 50 minutes.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
Advantages and features of the present invention and methods for achieving them will be apparent with reference to the embodiments described below in detail. However, the present invention is not limited to the embodiments disclosed below, but will be implemented in various forms, and only the embodiments are intended to complete the disclosure of the present invention, and the general knowledge in the technical field to which the present invention pertains. It is provided to fully convey the scope of the invention to those skilled in the art, and the present invention is defined only by the scope of the claims.
본 발명의 수액제 조성물은, 수액제 공급에 따라 발생하는 담즙울체증, 당뇨, 간기능 저하 또는 항산화기능 저하 등의 부작용을 예방 또는 치료하고, 그 결과 환자의 회복 기간을 단축시키기 위해 유용하게 이용될 수 있다.
The infusion composition of the present invention can be usefully used to prevent or treat side effects such as cholestasis, diabetes mellitus, hepatic function or antioxidative function, which occur according to the supply of the fluid, and consequently shorten the recovery period of the patient. have.
[실시예][Example]
실시예 1 : 담즙산염을 함유하는 아미노산 수액의 제조Example 1 Preparation of Amino Acid Sap Containing Bile Salts
80 내지 90℃의 주사용수 0.5L를 적절한 용량의 탱크에 담은 후, 하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 L-이소로이신, L-로이신, 초산-L-라이신, L-메치오닌, L-페닐알라닌, L-트레오닌, L-트립토판, L-발린, L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴산, L-시스테인, L-글루타민산, L-히스티딘, L-프롤린, L-세린, L-티로신, 아미노초산, 수산화나트륨, 피로아황산나트륨, 에데트산 나트륨 및 UDCA Na를 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고, pH 조정제로서 염산 또는 수산화나트륨을 이용하여 약산성 내지 중성으로 조절하였다. 상기 용액을 0.2 마이크로미터 공경을 가진 여재층에 통과시켜 미생물 및 미립자를 여과하였다. 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후, 고무 마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균하여 충전액 내부의 균을 사멸시켜 담즙산염을 함유하는 아미노산 수액을 제조하였다.
0.5L water for injection at 80-90 ° C. was placed in a tank of an appropriate capacity, and then L-isoleucine, L-leucine, acetate-L-lysine, L-methionine, and L- as shown in Table 1 below. Phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-glutamic acid, L-histidine, L-proline, L-serine, L-tyrosine, After dissolving aminoacetic acid, sodium hydroxide, sodium pyrosulfite, sodium edetate, and UDCA Na, the mixture was cooled to room temperature and adjusted from mildly acidic to neutral with hydrochloric acid or sodium hydroxide as a pH adjuster. The solution was passed through a media layer with a 0.2 micrometer pore to filter the microorganisms and particulates. The filtrate was filled in the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as needed. After the filling was completed, the mixture was sealed with a rubber stopper, and autoclaved or hydrothermal sterilized at about 121 ° C. for 15 minutes to kill the bacteria in the filling solution to prepare an amino acid sap containing bile salts.
실시예 2 : 담즙산염과 가바를 함유하는 아미노산 수액의 제조Example 2 Preparation of Amino Acid Sap Containing Bile Salt and Gaba
80 내지 90℃의 주사용수 0.5L를 적절한 용량의 탱크에 담은 후, 하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 L-이소로이신, L-로이신, 초산-L-라이신, L-메치오닌, L-페닐알라닌, L-트레오닌, L-트립토판, L-발린, L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴산, L-시스테인, L-글루타민산, L-히스티딘, L-프롤린, L-세린, L-티로신, 아미노초산, 수산화나트륨, 피로아황산나트륨, 에데트산 나트륨, UDCA Na 및 가바를 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고, pH 조정제로서 염산 또는 수산화나트륨을 이용하여 약산성 내지 중성으로 조절하였다. 상기 용액을 0.2 마이크로미터 공경을 가진 여재층에 통과시켜 미생물 및 미립자를 여과하였다. 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후 고무 마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 담즙산염과 가바를 함유하는 아미노산 수액을 제조하였다.
0.5L water for injection at 80-90 ° C. was placed in a tank of an appropriate capacity, and then L-isoleucine, L-leucine, acetate-L-lysine, L-methionine, and L- as shown in Table 1 below. Phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-glutamic acid, L-histidine, L-proline, L-serine, L-tyrosine, Amino acetic acid, sodium hydroxide, sodium pyrosulfite, sodium edetate, UDCA Na and Gabba were dissolved, cooled to room temperature, and adjusted slightly to neutral using hydrochloric acid or sodium hydroxide as a pH adjuster. The solution was passed through a media layer with a 0.2 micrometer pore to filter the microorganisms and particulates. The filtrate was filled in the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as needed. After the filling was completed, it was sealed with a rubber stopper, and the bacteria in the filling solution were killed by autoclaving or hot water sterilization at about 121 ° C. for 15 minutes to prepare an amino acid sap containing bile salts and gaba.
실시예 3: TUDCA를 함유하는 아미노산 수액의 제조Example 3: Preparation of Amino Acid Sap Containing TUDCA
하기 표 1의 각 성분 및 함량으로 UDCA Na 대신 TUDCA을 투입한 것 외에는 실시예 1의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
It was prepared in the same manner as in Preparation Example 1, except that TUDCA was added instead of UDCA Na in each component and content of Table 1 below.
실시예 4: CDCA Na 과 가바를 함유하는 아미노산 수액의 제조Example 4 Preparation of Amino Acid Sap Containing CDCA Na and Gaba
하기 표 1의 각 성분 및 함량으로 UDCA Na 대신 CDCA Na을 투입한 것 외에는 실시예 2의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
It was prepared in the same manner as in Preparation Example 2, except that CDCA Na was added instead of UDCA Na as the ingredients and the contents of Table 1 below.
실시예 5: 가바를 함유하는 아미노산 수액의 제조Example 5 Preparation of Amino Acid Sap Containing Gava
80 내지 90℃의 주사용수 0.5L를 적절한 용량의 탱크에 담은 후, 하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 L-이소로이신, L-로이신, 초산-L-라이신, L-메치오닌, L-페닐알라닌, L-트레오닌, L-트립토판, L-발린, L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴산, L-시스테인, L-글루타민산, L-히스티딘, L-프롤린, L-세린, L-티로신, 아미노초산, 수산화나트륨, 피로아황산나트륨, 에데트산 나트륨 및 가바를 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고, pH조정제로서 염산 또는 수산화나트륨을 이용하여 약산성 내지 중성으로 조절하였다. 상기 용액을 0.2 마이크로미터 공경을 가진 여재층에 통과시켜 미생물 및 미립자를 여과하였다. 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후 고무 마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 가바를 함유하는 아미노산 수액을 제조하였다.
0.5L water for injection at 80-90 ° C. was placed in a tank of an appropriate capacity, and then L-isoleucine, L-leucine, acetate-L-lysine, L-methionine, and L- as shown in Table 1 below. Phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-glutamic acid, L-histidine, L-proline, L-serine, L-tyrosine, After dissolving aminoacetic acid, sodium hydroxide, sodium pyrosulfite, sodium edetate, and gaba, the mixture was cooled to room temperature, and adjusted from weakly acidic to neutral using hydrochloric acid or sodium hydroxide as a pH adjuster. The solution was passed through a media layer with a 0.2 micrometer pore to filter the microorganisms and particulates. The filtrate was filled in the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as needed. After the filling was completed, it was sealed with a rubber stopper, and an amino acid sap containing Gabba was prepared by killing bacteria in the filling solution by autoclaving or hot water sterilization at about 121 ° C. for 15 minutes.
실시예 6: 담즙산염을 함유하는 포도당 수액의 제조Example 6: Preparation of Glucose Sap Containing Bile Salts
80 내지 90℃의 주사용수 0.5L를 적절한 용량의 탱크에 담은 후, 하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 글루코오스, UDCA Na, 염화칼슘, 염화마그네슘, 인산일수소칼륨, 염화나트륨을 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고, pH조정제로서 구연산 또는 수산화나트륨을 이용하여 약산성 내지 중성으로 조절하였다. 상기 용액을 0.2마이크로미터 공경을 가진 여재층에 통과시켜 미생물 및 미립자를 여과하였다. 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후, 고무마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 UDCA Na을 함유하는 포도당 수액을 제조하였다.
0.5L of water for injection at 80 to 90 ° C is placed in a tank of an appropriate capacity, and then glucose, UDCA Na, calcium chloride, magnesium chloride, potassium dihydrogen phosphate and sodium chloride are dissolved at room temperature as shown in Table 1 below. The mixture was cooled to and adjusted to weakly acidic to neutral using citric acid or sodium hydroxide as a pH adjuster. The solution was passed through a media layer with a 0.2 micrometer pore to filter the microorganisms and particulates. The filtrate was filled in the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as needed. After the filling was completed, it was sealed with a rubber stopper, and the bacteria in the filling solution were killed by autoclaving or hydrothermal sterilization at about 121 ° C. for 15 minutes to prepare a glucose sap containing UDCA Na.
실시예 7: 담즙산염과 가바를 함유하는 포도당 수액의 제조Example 7 Preparation of Glucose Sap Containing Bile Salt and Gaba
80 내지 90℃의 주사용수 0.5L를 적절한 용량의 탱크에 담은 후, 하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 글루코오스, UDCA Na, 가바, 염화칼슘, 염화마그네슘, 인산일수소칼륨, 염화나트륨을 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고 pH 조정제로서 구연산 또는 수산화나트륨을 이용하여 약산성 내지 중성으로 조절하였다. 상기 용액을 0.2마이크로미터 공경을 가진 여재층에 통과시켜 미생물 및 미립자를 여과하였다. 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후, 고무 마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 UDCA Na과 가바를 함유하는 포도당 수액을 제조하였다.
0.5L water for injection at 80 to 90 ° C was put in a tank of an appropriate capacity, and then glucose, UDCA Na, Gaba, calcium chloride, magnesium chloride, potassium hydrogen phosphate, and sodium chloride were dissolved as shown in Table 1 below. It was then cooled to room temperature and adjusted from mildly acidic to neutral with citric acid or sodium hydroxide as the pH adjuster. The solution was passed through a media layer with a 0.2 micrometer pore to filter the microorganisms and particulates. The filtrate was filled in the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as needed. After the filling was completed, it was sealed with a rubber stopper, and the bacteria in the filling solution were killed by autoclaving or hot water sterilization at about 121 ° C. for 15 minutes to prepare a glucose sap containing UDCA Na and Gabba.
실시예 8: UDCA Na과 가바펜틴을 함유하는 포도당 수액의 제조Example 8 Preparation of Glucose Sap Containing UDCA Na and Gabapentin
하기 표 1의 각 성분 및 함량으로 가바 대신 가바펜틴을 투입한 것 외에는 실시예 7의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
It was prepared in the same manner as in Preparation Example 7, except that gabapentin was added instead of Gaba in each component and content of Table 1 below.
실시예 9: 가바를 함유하는 포도당 수액의 제조Example 9 Preparation of Gaba Containing Glucose Sap
80 내지 90℃의 주사용수 0.5L를 적절한 용량의 탱크에 담은 후, 하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 글루코오스, 가바, 염화칼슘, 염화마그네슘, 인산일수소칼륨, 염화나트륨을 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고 pH 조정제로서 구연산 또는 수산화나트륨을 이용하여 약산성 내지 중성으로 조절하였다. 상기 용액을 0.2 마이크로미터 공경을 가진 여재층에 통과시켜 미생물 및 미립자를 여과하였다. 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후, 고무 마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 가바를 함유하는 포도당 수액을 제조하였다.
0.5L water for injection at 80-90 ° C is placed in a tank of a suitable capacity, and then glucose, GABA, calcium chloride, magnesium chloride, potassium hydrogen phosphate and sodium chloride are dissolved at room temperature as shown in Table 1 below. Cool and adjust from mild to neutral using citric acid or sodium hydroxide as pH adjuster. The solution was passed through a media layer with a 0.2 micrometer pore to filter the microorganisms and particulates. The filtrate was filled in the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as needed. After the filling was completed, the mixture was sealed with a rubber stopper, and the bacteria inside the filling solution were killed by autoclaving or hydrothermal sterilization at about 121 ° C. for 15 minutes to prepare a glucose sap containing Gabba.
실시예 10: 담즙산을 함유하는 지질 수액의 제조Example 10 Preparation of Lipid Sap Containing Bile Acids
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 적절한 용기에 대두유, 올리브유, MCT를 혼합한 후, UDCA를 넣고 약 120℃까지 가온하여 용해시키고 약 80℃로 냉각시켰다. 난황레시틴을 넣은 다음 고속 교반기를 가동하여 용해하였다. After mixing soybean oil, olive oil, MCT in a suitable container as described in each component and content according to Table 1, UDCA was added and dissolved by heating to about 120 ℃ and cooled to about 80 ℃. Egg yolk lecithin was added and dissolved by running a high speed stirrer.
별도의 용기에 주사용수 약 0.2L를 담은 후, 글리세롤을 넣고 교반하여 혼합시킨 후, 상기의 혼합물을 다시 혼합하고 교반하여 현탁액을 제조하였다. 제조한 현탁액에 pH 조정제를 넣어 pH 약 9.0까지 맞추었다. 상기 pH가 조절된 현탁액을 고압 호모게나이저를 사용하여 약 500 내지 600 바(bar)의 압력으로 수회 균질화시킨 다음 1.0 마이크로미터 공경을 가진 여재에 통과시켜 이물질을 여과시켰다. 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후 고무마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 UDCA를 함유하는 지질 수액을 제조하였다.
After putting about 0.2L of water for injection in a separate container, glycerol was added and stirred, and the mixture was mixed and stirred again to prepare a suspension. A pH adjuster was added to the prepared suspension to pH about 9.0. The pH-adjusted suspension was homogenized several times using a high pressure homogenizer at a pressure of about 500 to 600 bar and then passed through a medium with a 1.0 micrometer pore to filter foreign matter. While replacing nitrogen, the filtrate was filled into the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger. After the filling was completed, it was sealed with a rubber stopper, and the bacteria in the filling solution were killed by autoclaving or hydrothermal sterilization at about 121 ° C. for 15 minutes to prepare a lipid sap containing UDCA.
실시예 11: 담즙산염을 함유하는 지질 수액의 제조Example 11: Preparation of Lipid Sap Containing Bile Salts
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 적절한 용기에 대두유, 올리브유, MCT을 혼합한 후, 약 120℃까지 가온하여 용해시킨 후 약 80℃로 냉각시켰다. 난황레시틴을 넣은 다음 고속 교반기를 가동하여 용해하였다. Soybean oil, olive oil, MCT in a suitable container as shown in each component and content according to Table 1, and then dissolved by heating to about 120 ℃ and then cooled to about 80 ℃. Egg yolk lecithin was added and dissolved by running a high speed stirrer.
별도의 용기에 주사용수 약 0.2L를 담은 후, UDCA Na과 글리세롤을 넣고 교반하여 혼합시킨 다음, 상기의 혼합물을 다시 혼합한 후 교반하여 현탁액을 제조하였다. 제조한 현탁액에 pH 조정제를 넣어 pH 약 9.0까지 맞추었다. pH가 조절된 상기 현탁액을 고압 호모게나이저를 사용하여 약 500 내지 600 바(bar)의 압력으로 수회 균질화시킨 다음 1.0 마이크로미터 공경을 가진 여재에 통과시켜 이물질을 여과시켰다. 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후, 고무마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 UDCA Na을 함유하는 지질 수액을 제조하였다.
After putting about 0.2L of water for injection in a separate container, UDCA Na and glycerol were added and stirred, and the mixture was mixed again and stirred to prepare a suspension. A pH adjuster was added to the prepared suspension to pH about 9.0. The pH-adjusted suspension was homogenized several times using a high pressure homogenizer at a pressure of about 500-600 bar and then passed through a medium having a 1.0 micrometer pore to filter foreign matter. The filtrate was filled in the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as needed. After the filling was completed, it was sealed with a rubber stopper, and the bacteria in the filling solution were killed by autoclaving or hydrothermal sterilization at about 121 ° C. for 15 minutes to prepare a lipid sap containing UDCA Na.
실시예 12: CDCA를 함유하는 지질수액의 제조Example 12 Preparation of Lipid Sap Containing CDCA
하기 표 1의 각 성분 및 함량으로 UDCA대신 CDCA를 투입하는 것 외에는 실시예 10의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
It was prepared in the same manner as in Example 10 except that CDCA was added instead of UDCA in each ingredient and content of Table 1 below.
실시예 13: 치옥트산을 함유하는 지질 수액의 제조Example 13: Preparation of Lipid Sap Containing Chioctic Acid
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 제조하되, UDCA 대신 치옥트산을 포함하는 것을 제외하고는, 실시예 10의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 치옥트산을 함유하는 지질 수액을 제조하였다.
To prepare according to the components and contents according to Table 1 below, except that it contains chioctic acid instead of UDCA, it was carried out in the same manner as in Example 10 to prepare a lipid sap containing chioctic acid.
실시예 14: 가바를 함유하는 지질 수액의 제조Example 14 Preparation of Lipid Sap Containing Gava
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 제조하되, UDCA Na 대신 가바를 포함하는 것을 제외하고는, 실시예 11의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 가바를 함유하는 지질 수액을 제조하였다.
Prepared according to the ingredients and contents according to Table 1 below, except that it contains Gaba instead of UDCA Na, was carried out in the same manner as in Example 11 to prepare a lipid sap containing Gaba.
실시예 15: 치옥트산 및 가바를 함유하는 지질 수액의 제조Example 15 Preparation of Lipid Sap Containing Chioctic Acid and Gava
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 적절한 용기에 대두유, 올리브유, MCT를 혼합한 후, 치옥트산을 넣고 약 120℃까지 가온하여 용해시키고 약 80℃로 냉각시켰다. 난황레시틴을 넣은 다음 고속 교반기를 가동하여 용해하였다. After mixing soybean oil, olive oil, MCT in a suitable container as shown in each component and content according to Table 1, the chioctic acid was added and warmed to about 120 ℃ dissolved and cooled to about 80 ℃. Egg yolk lecithin was added and dissolved by running a high speed stirrer.
별도의 용기에 주사용수 약0.2L를 담은 후, 가바와 글리세롤을 넣고 교반하여 혼합시킨 후, 상기의 혼합물을 다시 혼합하고 교반하여 현탁액을 제조하였다. 제조한 현탁액에 pH 조정제를 넣어 pH 약 9.0까지 맞추었다. 상기 pH가 조절된 현탁액을 고압 호모게나이저를 사용하여 약 500 내지 600 바(bar)의 압력으로 수회 균질화시킨 다음 1.0 마이크로미터 공경을 가진 여재에 통과시켜 이물질을 여과시켰다. 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후 고무마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 After putting about 0.2L of water for injection into a separate container, Gaba and glycerol were added and stirred, and the mixture was mixed and stirred again to prepare a suspension. A pH adjuster was added to the prepared suspension to pH about 9.0. The pH-adjusted suspension was homogenized several times using a high pressure homogenizer at a pressure of about 500 to 600 bar and then passed through a medium with a 1.0 micrometer pore to filter foreign matter. While replacing nitrogen, the filtrate was filled into the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger. After filling is complete, seal it with a rubber stopper and kill the bacteria inside the filling solution by autoclaving or hot water sterilization at about 121 ℃ for 15 minutes.
치옥트산과 가바를 함유하는 지질 수액을 제조하였다.
Lipid sap containing chioctic acid and gaba was prepared.
실시예 16: 담즙산, 치옥트산 및 가바를 함유하는 지질 수액의 제조Example 16: Preparation of Lipid Sap Containing Bile Acid, Chioctic Acid, and Gava
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 적절한 용기에 대두유, 올리브유, 및 MCT를 혼합한 후, UDCA 및 치옥트산을 넣고 약 120℃까지 가온하여 용해시키고 약 80℃로 냉각시켰다. 난황레시틴을 넣은 다음 고속 교반기를 가동하여 용해하였다. After mixing soybean oil, olive oil, and MCT in a suitable container as described in each component and content according to Table 1 below, UDCA and chioctic acid were added, dissolved by heating to about 120 ℃ and cooled to about 80 ℃. Egg yolk lecithin was added and dissolved by running a high speed stirrer.
별도의 용기에 주사용수 0.2L를 담은 후, 가바 및 글리세롤을 넣고 교반하여 혼합시킨 다음, 상기의 혼합물을 다시 혼합하고 교반하여 현탁액을 제조하였다. 제조된 현탁액에 pH 조정제를 넣어 pH 약 9.0로 조절하였다. pH가 조절된 상기 현탁액을 고압 호모게나이저를 사용하여 약 500 내지600 바(bar)의 압력으로 수회 균질화시킨 다음 1.0 마이크로미터 공경을 가진 여재에 통과시켜 이물질을 여과시켰다. 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후 고무 마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 UDCA, 치옥트산 및 가바를 함유하는 지질 수액을 제조하였다.
After putting 0.2L of water for injection in a separate container, Gaba and glycerol were added and stirred, and the mixture was mixed and stirred again to prepare a suspension. A pH adjuster was added to the prepared suspension to adjust the pH to about 9.0. The pH-adjusted suspension was homogenized several times using a high pressure homogenizer at a pressure of about 500-600 bar and then passed through a medium with a 1.0 micrometer pore to filter foreign matter. While replacing nitrogen, the filtrate was filled into the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger. After the filling was completed, it was sealed with a rubber stopper, and the bacteria inside the filling solution were killed by autoclaving or hydrothermal sterilization at about 121 ° C. for 15 minutes to prepare a lipid sap containing UDCA, chioctic acid, and gaba.
실시예 17: 담즙산염, 치옥트산 및 가바를 함유하는 지질 수액의 제조Example 17 Preparation of Lipid Sap Containing Bile Salts, Chioctic Acid, and Gava
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 적절한 용기에 대두유, 올리브유, MCT 및 치옥트산을 혼합한 후, 약 120℃까지 가온하여 용해시킨 후 약 80℃로 냉각시켰다. 난황레시틴을 넣은 후 고속 교반기를 가동하여 용해하였다. Soybean oil, olive oil, MCT and chioctic acid were mixed in a suitable container as shown in Table 1 below, and then dissolved by heating to about 120 ° C and then cooling to about 80 ° C. After adding egg yolk lecithin, it was dissolved by operating a high speed stirrer.
별도의 용기에 주사용수 0.2L를 담은 후, UDCA Na, 가바 및 글리세롤을 넣고 교반하여 혼합시킨 다음, 상기의 혼합물을 다시 혼합한 후 교반하여 현탁액을 만든 다음 pH 조정제를 넣어 pH 약 9.0로 조절하였다. pH를 조절한 상기 현탁액을 고압 호모게나이저를 사용하여 약 500-600 바(bar)의 압력으로 수회 균질화시킨 다음 1.0 마이크로미터 공경을 가진 여재에 통과시켜 이물질을 여과시켰다. 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후 고무마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 UDCA Na, 치옥트산 및 가바를 함유하는 지질 수액을 제조하였다.
0.2L water for injection in a separate container, UDCA Na, Gaba and glycerol were added and stirred, mixed, and then the mixture was mixed again and stirred to form a suspension, and then adjusted to pH 9.0 by adding a pH adjuster. . The pH-adjusted suspension was homogenized several times using a high pressure homogenizer at a pressure of about 500-600 bar and then passed through a mediator with a 1.0 micrometer pore to filter foreign matter. The filtrate was filled in the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as needed. After the filling was completed, sealed with a rubber stopper, and killed the bacteria in the filling solution by autoclaving or hot water sterilization at about 121 ℃, 15 minutes to prepare a lipid sap containing UDCA Na, chioctic acid and Gaba.
실시예 18: 담즙산, 치옥트산 및 가바를 함유하는 삼중 챔버백의 제조Example 18 Preparation of Triple Chamber Bags Containing Bile Acids, Chioctic Acid, and Gava
1) 아미노산층의 제조1) Preparation of Amino Acid Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 제조하되, 담즙산염을 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 1의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 아미노산 수액을 제조하고, 아미노산층을 형성하였다.To prepare according to the components and contents according to Table 1 below, except that it does not contain bile salts in the same manner as in the preparation method of Example 1 to prepare an amino acid sap, and to form an amino acid layer.
2) 포도당층의 제조2) Preparation of Glucose Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 제조하되, 담즙산염을 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 6의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 포도당 수액을 제조하고, 포도당층을 형성하였다.To prepare according to each component and content according to Table 1, except that it does not contain bile salts in the same manner as in the preparation method of Example 6 to prepare a glucose sap, and to form a glucose layer.
3) 지질층의 제조3) Preparation of Geological Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 실시예 16의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 지질 수액을 제조하고, 지질층을 형성하였다.
The lipid sap was prepared by the same method as the preparation method of Example 16 according to each component and the content according to Table 1 to form a lipid layer.
실시예 19: 담즙산염, 치옥트산 및 가바를 함유하는 삼중 챔버백의 제조Example 19 Preparation of Triple Chamber Bags Containing Bile Salts, Chioctic Acid, and Gava
1) 아미노산층의 제조1) Preparation of Amino Acid Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 제조하되, 담즙산염을 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 1의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 아미노산 수액을 제조하고, 아미노산층을 형성하였다.To prepare according to the components and contents according to Table 1 below, except that it does not contain bile salts in the same manner as in the preparation method of Example 1 to prepare an amino acid sap, and to form an amino acid layer.
2) 포도당층의 제조2) Preparation of Glucose Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 제조하되, 담즙산염을 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 6의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 포도당 수액을 제조하고, 포도당층을 형성하였다.To prepare according to each component and content according to Table 1, except that it does not contain bile salts in the same manner as in the preparation method of Example 6 to prepare a glucose sap, and to form a glucose layer.
3) 지질층의 제조3) Preparation of Geological Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 실시예 17의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 지질 수액을 제조하고, 지질층을 형성하였다.
The lipid sap was prepared by the same method as the preparation method of Example 17 according to each component and the content according to Table 1 to form a lipid layer.
실시예 20: 담즙산염, 치옥트산 및 가바를 함유하는 삼중 챔버백의 제조Example 20 Preparation of Triple Chamber Bags Containing Bile Salts, Chioctic Acid, and Gava
1) 아미노산층의 제조1) Preparation of Amino Acid Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 제조하되, 챔버백에 충전하는 것을 제외하고는 실시예 2의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 아미노산 수액을 제조하고, 아미노산층을 형성하였다.To prepare according to each component and content according to Table 1, except that the filling in the chamber bag was carried out in the same manner as in the manufacturing method of Example 2 to prepare an amino acid sap, and to form an amino acid layer.
2) 포도당층의 제조2) Preparation of Glucose Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 제조하되, 담즙산염을 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 6의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 포도당 수액을 제조하고, 포도당층을 형성하였다.To prepare according to each component and content according to Table 1, except that it does not contain bile salts in the same manner as in the preparation method of Example 6 to prepare a glucose sap, and to form a glucose layer.
3) 지질층의 제조3) Preparation of Geological Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 실시예 13의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 지질 수액을 제조하고, 지질층을 형성하였다.
The lipid sap was prepared by the same method as the preparation method of Example 13 according to each component and the content according to Table 1 to form a lipid layer.
실시예 21: 담즙산염, 치옥트산 및 가바를 함유하는 삼중 챔버백의 제조Example 21 Preparation of Triple Chamber Bags Containing Bile Salts, Chioctic Acid, and Gava
1) 아미노산층의 제조1) Preparation of Amino Acid Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 제조하되, 담즙산염을 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 1의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 아미노산 수액을 제조하고, 아미노산층을 형성하였다.To prepare according to the components and contents according to Table 1 below, except that it does not contain bile salts in the same manner as in the preparation method of Example 1 to prepare an amino acid sap, and to form an amino acid layer.
2) 포도당층의 제조2) Preparation of Glucose Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 제조하되, 챔버백에 충전하는 것을 제외하고는 실시예 7의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 포도당 수액을 제조하고, 포도당층을 형성하였다.To prepare according to each component and content according to Table 1, except that the filling in the chamber bag was carried out in the same manner as in the manufacturing method of Example 7 to prepare a glucose sap, to form a glucose layer.
3) 지질층의 제조3) Preparation of Geological Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량에 따라 실시예 13의 제조방법과 동일한 방법으로 실시하여 지질 수액을 제조하고, 지질층을 형성하였다.The lipid sap was prepared by the same method as the preparation method of Example 13 according to each component and the content according to Table 1 to form a lipid layer.
실시예 22: 담즙산염, 치옥트산 및 가바를 함유하는 삼중 챔버백의 제조 Example 22 Preparation of Triple Chamber Bags Containing Bile Salts, Chioctic Acid, and Gava
1) 아미노산층의 제조1) Preparation of Amino Acid Layer
주사용수 0.4L를 적절한 용량의 탱크에 담은 후, 하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 L-이소로이신, L-로이신, 초산-L-라이신, L-메치오닌, L-페닐알라닌, L-트레오닌, L-트립토판, L-발린, L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴산, L-시스테인, L-히스티딘, L-프롤린, L-세린, L-티로신, 아미노초산, 가바 및 UDCA Na을 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고 pH조정제로서 염산 또는 수산화나트륨을 이용하여 약산성 내지 중성으로 조절하였다. 상기 용액을 0.2마이크로미터 공경을 가진 여재층에 통과시켜 미생물 및 미립자를 여과하였다. 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후 고무마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 아미노산 수액을 제조하고, 아미노산층을 형성하였다.
0.4L of water for injection was put in a tank of an appropriate capacity, and then L-isoleucine, L-leucine, acetate-L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, and L-threonine as shown in Table 1 below. , L-Tryptophan, L-valine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-histidine, L-proline, L-serine, L-tyrosine, aminoacetic acid, Gaba and UDCA Na After cooling to room temperature, the pH was adjusted to slightly acidic to neutral using hydrochloric acid or sodium hydroxide. The solution was passed through a media layer with a 0.2 micrometer pore to filter the microorganisms and particulates. While replacing nitrogen, the filtrate was filled into the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger. After the filling was completed, it was sealed with a rubber stopper, and the bacteria in the filling solution were killed by autoclaving or hot water sterilization at about 121 ° C. for 15 minutes to prepare an amino acid sap to form an amino acid layer.
2) 포도당층의 제조2) Preparation of Glucose Layer
주사용수 0.4L를 적절한 용량의 탱크에 담은 후, 하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 글루코오스, 염화칼슘, 염화마그네슘, 인산일수소칼륨, 염화나트륨을 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고, pH 조정제로서 구연산 또는 수산화나트륨을 이용하여 약산성 내지 중성으로 조절하였다. 상기 용액을 0.2마이크로미터 공경을 가진 여재층에 통과시켜 미생물 및 미립자를 여과하였다. 필요에 따라 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후, 고무마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 포도당 수액을 제조하였다.0.4L of water for injection was put in a tank of an appropriate capacity, and then dissolved in glucose, calcium chloride, magnesium chloride, potassium dihydrogen phosphate, and sodium chloride as shown in Table 1 below and then cooled to room temperature, and citric acid as a pH adjuster. Or it was adjusted to mildly acidic to neutral with sodium hydroxide. The solution was passed through a media layer with a 0.2 micrometer pore to filter the microorganisms and particulates. The filtrate was filled in the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger, replacing nitrogen as needed. After the filling was completed, it was sealed with a rubber stopper, and the bacteria in the filling solution were killed by autoclaving or hydrothermal sterilization at about 121 ° C. for 15 minutes to prepare a glucose sap.
3) 지질층의 제조3) Preparation of Geological Layer
하기 표 1에 따른 각 성분 및 함량과 같이 적절한 용기에 대두유, 올리브유, MCT를 혼합한 후 치옥트산을 넣고 약 120℃까지 가온하여 용해시키고 약 80℃로 냉각시켰다. 난황레시틴을 넣은 다음 고속 교반기를 가동하여 용해하였다. Soybean oil, olive oil, MCT in a suitable container as shown in each component and content according to the following Table 1 was added to the chioctic acid was dissolved by heating to about 120 ℃ and cooled to about 80 ℃. Egg yolk lecithin was added and dissolved by running a high speed stirrer.
별도의 용기에 주사용수 약 0.2L를 담은 후, 글리세롤을 넣고 교반하여 혼합시킨 후, 상기의 혼합물을 다시 혼합하고 교반하여 현탁액을 제조하였다. 제조한 현탁액에 pH 조정제를 넣어 pH 약 9.0까지 맞추었다. 상기 pH가 조절된 현탁액을 고압 호모게나이저를 사용하여 약 500 내지 600 바(bar)의 압력으로 수회 균질화시킨 다음 1.0 마이크로미터 공경을 가진 여재에 통과시켜 이물질을 여과시켰다. 질소를 치환하면서, 충전기를 사용하여 여과액을 수액병 또는 챔버백에 표시량까지 충전하였다. 충전이 완료된 후 고무마개로 밀봉하고, 약 121℃, 15분간 고압증기멸균 또는 열수멸균으로 충전액 내부의 균을 사멸시켜 치옥트산을 함유하는 지질 수액을 제조하였다.After putting about 0.2L of water for injection in a separate container, glycerol was added and stirred, and the mixture was mixed and stirred again to prepare a suspension. A pH adjuster was added to the prepared suspension to pH about 9.0. The pH-adjusted suspension was homogenized several times using a high pressure homogenizer at a pressure of about 500 to 600 bar and then passed through a medium with a 1.0 micrometer pore to filter foreign matter. While replacing nitrogen, the filtrate was filled into the infusion bottle or chamber bag to the indicated amount using a charger. After the filling was completed, it was sealed with a rubber stopper, and the bacteria in the filling solution were killed by autoclaving or hot water sterilization at about 121 ° C. for 15 minutes to prepare a lipid sap containing chioctic acid.
수액 조성물의 효과 비교를 위하여 상기 실시예 22와 비교예 1 및 비교예 2를 가지고 시험을 실시하였다. 비교예 1 및 2로는 시판중인 영양수액제 Oli-Clinomel® N4 및 N7(baxter사 제품)을 구하여 사용하였다.In order to compare the effect of the fluid composition was tested with Example 22, Comparative Example 1 and Comparative Example 2. As Comparative Examples 1 and 2, commercial nutrient solutions Oli-Clinomel ® N4 and N7 (manufactured by baxter) were used.
(PeripheralPeripheral
Oli-ClinomelOli-clinomel
N4 1000ml)N4 1000ml)
(Central(Central
Oli-ClimomelOli-Climomel
N7 1000ml)N7 1000ml)
실험예 1: 안정성 시험Experimental Example 1: Stability Test
상기에서 제조된 실시예들 및 비교예들에 대하여 안정성 실험을 실시하였다. 아래 표 3과 같이 각 시험항목에 대하여 6개월간 장기 및 가속안정성 시험을 실시한 결과 실시예들의 수액조성물이 시험항목 전부에서 기준에 적합하였다. 반면 비교예들은 대부분의 시험항목에서 기준에 적합하지 않았다. Stability experiments were carried out for the Examples and Comparative Examples prepared above. As shown in Table 3 below, the long-term and accelerated stability tests were performed for each test item for 6 months, and the sap compositions of the examples satisfied the criteria in all the test items. On the other hand, the comparative examples did not meet the criteria in most test items.
실험예 2: 간손상 모델 쥐에서의 담즙울체, 간수치, 혈당 상승 등에 대한 개선 효과 확인Experimental Example 2: Confirmation of improvement effect on cholestasis, hepatic value, elevated blood sugar in liver injury model rat
상기 실시예 22 및 비교예 1, 2의 수액에 대하여 간손상 모델 쥐를 사용하여 담즙울체, 간수치 상승에 대한 개선효과를 평가하고 정상쥐를 사용하여 혈당상승 개선효과를 각각 평가하였다. 7주령 웅성 SD Rat에 400 mg/kg의 갈락토사민을 i.p 투여하여 간 손상을 유발한 후 이를 간 손상 모델 쥐로 사용하였다. For the sap of Example 22 and Comparative Examples 1 and 2, hepatic damage model rats were used to evaluate the effect of improving the bile ducts and liver levels, and normal rats were used to evaluate the effect of improving blood glucose levels. Hepatic injury was induced by i.p administration of 400 mg / kg galactosamine to 7-week-old male SD rats.
(1) 간 손상 억제 작용 평가(1) Evaluation of liver damage inhibitory effect
1일 1회 4일간 대조물질 및 시험물질을 전처리하였다. 18시간 후 간 손상을 유발하고, 6시간 후 대조물질 및 시험물질을1회 추가 투여하였다. 추가 투여 18시간 후 복대정맥에서 채혈하고 이를 원심분리(1000 rpm, 5min)하여 얻은 혈장 샘플로 혈액생화학 분석기를 통해 간효소 수치를 분석하였다. 대조군 및 시험군의 간효소(ALT, AST, g-GTP) 수치 비교를 통해 시험물질에 따른 간 손상 억제 작용을 평가하였다.The control and test materials were pretreated for 4 days once a day. Hepatic damage was induced after 18 hours and one additional dose of control and test substance was added after 6 hours. After 18 hours of additional administration, blood samples were collected from the abdominal vein and centrifuged (1000 rpm, 5 min). Hepatic damage inhibitory effects were evaluated by comparing liver enzyme (ALT, AST, g-GTP) levels of the control and test groups.
정상군(Normal)과 음성대조군(Vehicle) 비교결과 AST 및 ALT 가 유의적으로 증가함을 관찰할 수 있어 갈락토사민에 의한 간손상을 확인할 수 있었다. 음성 대조군 대비 실시예 22를 투여한 군에서 ALT 항목이 음성대조군에 비해 유의적으로 감소함을 확인할 수 있었으며, 비교예1 및 비교예2를 투여한 군에서는 음성대조군 대비 유의성 있는 수치감소를 나타내지 않았다.
As a result of comparison between normal and negative control group, AST and ALT were significantly increased, indicating liver damage caused by galactosamine. In the group administered with Example 22 compared to the negative control group, it was confirmed that the ALT item was significantly reduced compared to the negative control group, and in the group administered Comparative Example 1 and Comparative Example 2, there was no significant decrease in the numerical value compared to the negative control group. .
(*, p < 0.05 vs Vehicle)
(*, p <0.05 vs Vehicle)
(2) 항산화 효과 평가(2) antioxidant effect evaluation
1일 1회 4일간 대조물질 및 시험물질을 전처리하였다. 18시간 후 간 손상을 유발하고, 6시간 후 대조물질 및 시험물질을 1회 추가 투여하였다. 추가 투여 18시간 후 복대정맥에서 채혈하고 이를 원심분리(13,000rpm, 5min)하여 얻은 혈장 샘플을 ELISA kit을 이용하여 혈중 MDA(Malondialdehyde) 수치를 분석하였다. 대조군 및 시험군의 MDA 수치 비교를 통해 시험물질에 따른 항산화 효과를 평가하였다.The control and test materials were pretreated for 4 days once a day. Hepatic damage was induced after 18 hours and one additional dose of control and test substance was added after 6 hours. Eighteen hours after the additional administration, blood samples were collected from the abdominal vein and centrifuged (13,000 rpm, 5 min), and plasma MDA (Malondialdehyde) levels were analyzed using an ELISA kit. The antioxidant effects of the test substances were evaluated by comparing the MDA values of the control and test groups.
간손상을 통한 산화적 스트레스를 유발한 음성대조군은 정상군에 비해 유의적으로 혈중 MDA가 상승함을 확인할 수 있었다. 비교예1 및 비교예2는 음성대조군 대비 MDA 수치를 유의적으로 감소시키지 않은 반면 비교예 22는 모든 시험군에서 음성대조군 대비 MDA 수치를 유의적으로 감소시키는 것을 확인하였다.
Negative control group induced oxidative stress through liver damage was significantly elevated in blood MDA compared to normal group. Comparative Example 1 and Comparative Example 2 did not significantly reduce the MDA value compared to the negative control group, while Comparative Example 22 was confirmed to significantly reduce the MDA value compared to the negative control group.
(*, p < 0.05 vs Vehicle)
(*, p <0.05 vs Vehicle)
(4) 혈당개선 효과평가(4) Evaluation of blood sugar improvement effect
1) 혈당 측정: 4일간 시험물질을 투여한 후 16시간 절식후 2g/kg 용량의 글루코스를 각 실험동물에 경구투여하였다. 이후 2시간 혹은 4 시간동안의 혈당의 경시적 변화를 관찰하였다.1) Blood glucose measurement: After administration of the test substance for 4 days, 16 g of fasting and 2 g / kg of glucose were orally administered to each experimental animal. Thereafter, changes in blood glucose over 2 or 4 hours were observed.
2) 인슐린 측정: 최종 혈당관찰 종료시점에서 복부정맥에서 채혈을 실시하여 ELISA kit를 이용하여 혈중 인슐린 농도를 정량하였다.2) Insulin measurement: At the end of the final blood glucose observation, blood collection was performed in the abdominal vein and the blood insulin concentration was quantified using the ELISA kit.
실시예 22의 수액은 비교예 1 및 2에 비해 근육에서 당 대신 에너지로 전환되어 이용되고, 근육살 단백질 및 효소를 만드는데 이용되는 분지아미노산의 함량이 높고, 또한 피셔 비가 매우 높기 때문에, 방향족 아미노산 과잉으로 인한 의식혼미, 혼수 등을 예방할 수 있음을 예상할 수 있다. 또한 실시예 22의 수액은 필수지방산의 비율은 높고, 간, 신장, 자궁에서 분해되어 암모니아를 생성하여 간, 신장을 피로하게 하는 비필수 아미노산의 비율은 낮았다. The sap of Example 22 was converted to energy instead of sugar in the muscle compared to Comparative Examples 1 and 2, and the aromatic amino acid excess because of the high content of branched amino acids used to make muscle protein and enzymes, and very high Fischer ratio. It can be expected that consciousness, confusion, and lethargy can be prevented. In addition, the sap of Example 22 had a high proportion of essential fatty acids and a low proportion of non-essential amino acids that were broken down in the liver, kidney, and uterus to produce ammonia, thereby making the liver and kidneys tired.
또한 올리브오일 및 대두유는 각각 포화지방산, 단일불포화지방산 및 다불포화지방산을 포함하고 있다. 영국약전에 따르면 올리브오일의 지질 조성은 포화지방산 8~22%, 단일불포화지방산 56~89% 및 다불포화지방산 3.5~21%로 이루어지며, 다불포화지방산 중에 포함되는 오메가 6는 3.5~20%이고, 오메가 3은 1.2% 이하이다. 대두유의 지질 조성은 포화지방산 12~20%, 단일불포화지방산 17~31% 및 다불포화지방산 53~69%로 이루어지며, 다불포화지방산 중에 포함되는 오메가 6는 48~58%이고, 오메가 3은 5~11% 이다. 또한 중쇄지방산(MCT)은 거의 모두 포화지방산에 속한다. 이와 같은 조성으로 미루어 보아, 지질층에 있어서 비교예 1 및 2의 경우 오메가6:오메가3의 비율이 8:1이고, 실시예 22의 수액은 7:1임을 알 수 있다. 이와 같이 실시예 22의 수액은 비교예 1 및 2에 비해 오메가 3의 비율이 높아 심혈관계에 대한 부담이 적음을 알 수 있다.Olive oil and soybean oil also contain saturated fatty acids, monounsaturated fatty acids and polyunsaturated fatty acids, respectively. According to the British Pharmacopoeia, the lipid composition of olive oil consists of 8 ~ 22% saturated fatty acids, 56 ~ 89% monounsaturated fatty acids, and 3.5 ~ 21% polyunsaturated fatty acids, and 3.5 ~ 20% omega 6 in polyunsaturated fatty acids. Omega 3 is less than 1.2%. Soybean oil has a lipid composition of 12 ~ 20% saturated fatty acid, 17 ~ 31% monounsaturated fatty acid, and 53 ~ 69% polyunsaturated fatty acid. It contains 48 ~ 58% omega 6 and 5% omega 3 in polyunsaturated fatty acid. ~ 11%. In addition, medium chain fatty acids (MCT) almost all belong to saturated fatty acids. In view of such a composition, it can be seen that in the lipid layers, the ratios of omega 6: omega 3 are 8: 1 and sap of Example 22 is 7: 1 in Comparative Examples 1 and 2. As described above, the sap of Example 22 has a higher ratio of omega 3 compared to Comparative Examples 1 and 2, indicating that the burden on the cardiovascular system is less.
Claims (10)
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서,
R1은 하이드록시기, 글라이신기 또는 타우린기이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시기이며,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 이소부틸기, 할로겐으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실기이고;
R6는 수소 또는 비닐기이다.
An intravenous infusion solution composition comprising at least one component selected from the group consisting of bile acids of formula (1) and derivatives thereof, gaba and derivatives of formula (2), chioctic acid and salts thereof:
[Formula 1]
(2)
Where
R 1 is a hydroxy group, glycine group or taurine group,
R 2 and R 3 are each independently hydrogen or a hydroxyl group,
R 4 and R 5 are each independently hydrogen, methyl group, isobutyl group, phenyl or cyclohexyl group substituted with halogen;
R 6 is hydrogen or a vinyl group.
상기 담즙산 또는 그 유도체가 우르소데옥시콜산, 글리코우르소데옥시콜산, 타우로우르소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 데옥시콜산 또는 리토콜산인 정맥주사 수액제 조성물.
The method of claim 1,
The intravenous infusion solution composition wherein the bile acid or a derivative thereof is ursodeoxycholic acid, glycoursodeoxycholic acid, taurusodeoxycholic acid, kenodeoxycholic acid, cholic acid, glycocolic acid, taurocholic acid, deoxycholic acid or lithopholic acid.
담즙산, 담즙산 유도체 또는 그들의 염은 0.002 내지 0.05wt/v%로 포함되는 것인 정맥주사 수액제 조성물.
The method of claim 1,
A bile acid, a bile acid derivative or a salt thereof is an intravenous infusion composition comprising 0.002 to 0.05 wt / v%.
상기 가바의 유도체가 가바펜틴, 프레가발린, 바클로펜, 비가바트린, 3-메틸가바, 또는 3,3-디메틸가바인 정맥주사 수액제 조성물.
The method of claim 1,
The intravenous infusion solution composition wherein the derivative of Gaba is gabapentin, pregabalin, baclofen, vigabatrin, 3-methylgava, or 3,3-dimethylgava.
상기 가바, 가바 유도체 또는 그들의 염은 총 0.01내지 0.6wt/v%로 포함되는 것인 정맥주사 수액제 조성물.
The method of claim 1,
The gaba, gaba derivatives or salts thereof are included in a total of 0.01 to 0.6 wt / v% intravenous infusion composition.
상기 치옥트산 또는 그의 염은 총 0.01 내지 0.08wt/v%로 포함되는 것인 정맥주사 수액제 조성물.
The method of claim 1,
The chioctic acid or a salt thereof is an intravenous infusion composition comprising a total of 0.01 to 0.08 wt / v%.
상기 조성물은 아미노산, 당, 비타민, 전해질, pH 조정제, 안정화제, 삼투압조정제 및 용해보조제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 것인 정맥주사 수액제 조성물.
The method of claim 1,
The composition is an intravenous infusion solution composition further comprises one or more components selected from the group consisting of amino acids, sugars, vitamins, electrolytes, pH adjusting agents, stabilizers, osmotic pressure adjusting agents and dissolution aids.
상기 조성물은 담즙울체증, 당뇨, 간 기능 저하 또는 항산화 기능 저하로부터 선택되는 수액제 공급에 따른 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 것인 정맥주사 수액제 조성물.
The method of claim 1,
The composition is an intravenous infusion solution composition for preventing or treating side effects due to the supply of fluids selected from cholestasis, diabetes, reduced liver function or antioxidant function.
각 챔버 백은 하기 화학식 1의 담즙산 및 그 유도체, 하기 화학식 2의 가바 및 그 유도체, 치옥트산 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 각각 독립적으로 포함하는 정맥주사 수액제 조성물을 포함하는 정맥주사 수액제:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서,
R1은 하이드록시기, 글라이신기 또는 타우린기이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시기이며,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 이소부틸기, 할로겐으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실기이고;
R6는 수소 또는 비닐기이다.
One or more chamber bags,
Each chamber bag is a vein comprising an intravenous infusion solution composition independently comprising at least one component selected from the group consisting of bile acids and their derivatives of Formula 1, Gaba and its derivatives of Formula 2, chioctic acid and salts thereof Injectable Infusions:
[Formula 1]
(2)
Where
R 1 is a hydroxy group, glycine group or taurine group,
R 2 and R 3 are each independently hydrogen or a hydroxyl group,
R 4 and R 5 are each independently hydrogen, methyl group, isobutyl group, phenyl or cyclohexyl group substituted with halogen;
R 6 is hydrogen or a vinyl group.
상기 정맥주사 수액제는 아미노산 챔버 백, 당 챔버 백 및 지질 챔버 백으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 챔버 백을 포함하는 것인 정맥주사 수액제.
10. The method of claim 9,
The intravenous infusion solution includes one or more chamber bags selected from the group consisting of an amino acid chamber bag, a sugar chamber bag and a lipid chamber bag.
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