KR20110128637A - 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체 및 그 제조방법 - Google Patents

카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 카테콜기를 가지는 폴리머의 흡착성에 기인한 하이드록시아파타이트의 생성 현상을 응용한 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조방법 및 상기 방법으로 제조된 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 카테콜기를 가지는 폴리머가 우수한 접창성을 보여 손쉽게 코팅층의 형성이 가능하고 우수한 생체적합성을 가지며 생체모방 조건에서 하이드록시아파타이트 형성을 유도하여 인플란트 소재로의 적용 가능성이 매우 큰 새로운 유기물-무기물 하이브리드 생체적합 물질을 제조할 수 있다.

Description

카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체 및 그 제조방법 {Polymer Having Catechol Coating Substrate-Hydroxyapatite Hybrid and Method for Preparing the Same}
본 발명은 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 카테콜기를 가지는 폴리머의 흡착성에 기인한 하이드록시아파타이트의 생성 현상을 응용한 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조방법 및 상기 방법으로 제조된 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체에 관한 것이다.
생체 골격은 Ca10(PO4)6(OH)2 화학식을 가진 calcium phosphate(CaP) 결정인 하이드록시아파타이트(HAp, Hydroxyapatite)가 형성되고, 콜라겐 섬유사이에서 공간적으로 조정이 되는 조절된 계층적 구조로부터 이루어진다(S. Weiner et al., Ann. Rev. Mater. Sci., 28:271, 1998; T. A. Taton, Nature, 412:491, 2001).
이러한 뼈 조직의 계층적인 유기물과 독특한 기계적 특성에 기초하여, 유기물과 무기물이 혼합된 생복합재료(biocomposite)를 만들어내기 위한 노력이 이루어지고 있다. 현재 합성된 많은 생체 적합 물질은 불활성(inert)이고, 계면의 생체 활성(bio-activity)의 결여 때문에, 이러한 복합체의 성공적인 디자인을 위해서는 혼합된 생체적합물질 합성의 편리화와 이러한 생복합재료 내 유/무기물 접촉면의 부착 조절이 중요한 요인으로 작용한다. 이와 관련하여, 많은 연구들은 기질의 변형을 통해 접촉면을 조정하는 것에 초점을 두고 있지만, 다양한 유기물과 무기물의 생물학적 기능화(biofunctionalize)시키기 위한 간단하고 단일화된 방법을 개발하는 것이 중요한 과제로 남아있다.
지난 20년 동안 많은 연구들이 생체 시스템에서 생체모방 결정화 메카니즘을 이해하는 것에 중점을 두었고(A. George et al., Chem. Rev., 108:4670, 2008), 생체모방 결정화 현상을 모방하기위해 시도하였다(J. Song et al., J. Am. Chem. Soc., 125:1236, 2003; G. He et al., Nat. Mater., 2:552, 2003; W. L. Murphy et al., J. Am. Chem. Soc., 124:1910, 2002; L. T. De Jonge et al., Adv. Funct. Mater., 19:755, 2009; E. D. Spoerke et al., Adv. Mater., 21:425, 2009; J. Song et al., J. Am. Chem. Soc., 127:3366, 2005; M. Kikuchi et al., Biomaterials, 22:1705, 2001; M.J. Olszta et al., Mat. Sci. Eng. R, 58:77, 2007; Y. Leng et al., Biomaterials, 24:2125, 2003).
그러나 이전 연구에서는 수많은 합성 물질에서 하이드록시아파타이트와 같은 자연 무기물 결정을 제조하는 실용적이고 일반화된 방법을 밝혀내지 못하였다. 세포 접착 부분을 가지는 전반적인 형태를 형성하면서 하이드록시아파타이트 결정을 핵 주위에 모으고 조정하는 collagen, sialoprotein 및 osteonectin과 같은 자연 유기물과 달리(A. George et al., Chem. Rev., 108:4670, 2008), 현재 합성된 생체접합 물질의 생체 불활성(bio-inertness)과 비생물활성도(non-bioactivity)는 새로운 생체 적합 물질의 조립에서 심각한 결점이 되고있다. (L. L. Hench, Biomaterials, 19:1419, 1998; R. Z. LeGeros, Chem. Rev., 108:4742, 2008).
그러므로, 자연 성분이 다양한 합성 생체적합물질과 쉽게 결합할 수 있는 세포와 생체적합물질의 경계면(biointerface)을 만드는 것이 화학, 재료 과학 및 조직 공학에서 중요한 과제로 남아 있다.
이에, 본 발명자들은 어떤 기질의 타입이나 형태에도 적용이 가능한 일반적이고 보편적인 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체를 제조하는 방법을 개발하고자 예의 노력한 결과, 홍합접착 단백질인 카테콜기를 가지는 폴리머[poly(dopamine), poly(norepinephrine), PEG-catechol 및 PEI-catechol]가 우수한 생체적합성을 가지며 생체모방 조건에서 하이드록시아파타이트 형성을 유도하여 인플란트 소재로의 적용 가능성이 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 어떤 기질의 타입이나 형태에도 우수한 접착성을 보이는 생체 유래 접착물질 카테콜기를 가지는 폴리머의 코팅 특성을 이용하는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 방법으로 제조된 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 기질 표면을 카테콜기를 가지는 폴리머로 코팅하는 단계; 및 (b) 상기 카테콜기를 가지는 폴리머로 코팅된 기질에 하이드록시아파타이트층을 형성시켜 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체를 수득하는 단계를 포함하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 금속과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제공한다.
본 발명은 또한, 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 고분자와 하이드록시아파타이트의 복합체를 제공한다.
본 발명은 또한, 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 3차원 다공성 물질과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제공한다.
본 발명은 또한, 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 세라믹과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제공한다.
본 발명은 또한, 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 반도체와 하이드록시아파타이트의 복합체를 제공한다.
본 발명은 또한, 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 CNT와 하이드록시아파타이트의 복합체를 제공한다.
본 발명에 따르면, 인플란트 소재로의 적용 가능성이 매우 큰 새로운 유기물-무기물 하이브리드 생체적합물질을 제조할 수 있다.
도 1은 실시예1의 반응 개략도 및 실시예 1에서 수득된 티타늄의 폴리도파민을 이용하여 형성된 CaP mineral 형태의 전자 현미경 사진(Electron micrographs) 및 SEM 분석 사진이다.
도 2는 실시예 1에서 수득된 티타늄의 시간에 따른 표면의 XPS 분석 결과이다.
도 3은 실시예 1 및 2에서 수득된 Ti, Stainless steel, Si, Au, SiO2, polystyrene, poly(methyl methacrylate), poly(dimethylsiloxane) 및 Si3N4 의 SEM 사진이다.
도 4는 실시예 2에서 수득된 porous cellulose, polyester fiber, porous nylon 및 polytetrafluoroethylene (PTFE) membrane의 SEM 사진이다.
도 5는 실시예 1에서 수득된 티타늄 기질에 생성된 agglomerate 구조의 TEM, SAED, EDX, X-ray 회절, 및 Raman 스펙트로스코피 분석 결과이다.
도 6은 실시예 1에서 수득된 티타늄 기질에 생성된 agglomerate에 대한 X-ray 회절 패턴이다.
도 7은 실시예 1에서 수득된 티타늄 기질의 CaP 미네랄의 FTIR 스펙트로스코피 분석 결과이다.
도 8은 실시예 1에서 수득된 티타늄 기질의 하이드록시아파타이트에 ultrasonication 후의 전자 현미경 사진 및 micro-Raman 스펙트로스코피의 분석 결과이다.
도 9는 실시예 1에서 수득된 티타늄 기질의 하이드록시아파타이트의 peel test 후의 전자 현미경 사진이다.
도 10은 실시예 5의 반응 개략도 및 실시예 5에서 수득된 폴리도파민이 코팅된 탄소나노 튜브의 SEM, FTIR 분석 사진이다.
도 11은 실시예 5의 방법으로 2일간 SBF에서 반응시킨 후 수득된 CNT-PDA의 TEM 사진이다.
도 12은 실시예 5의 방법으로 7일간 SBF에 반응시킨 후 수득된 CNT-PDA의 SEM, XRD, FTIR 및 EDX 분석 사진이다.
도 13은 실시예 5의 방법으로 7일간 SBF에 반응시킨 후 수득된 순수한 CNT, CNT-COOH 및 CNT-PDA의 SEM 사진 및 EDX 분석 결과이다.
도 14는 실시예 5에서 수득된 CNT-PDA의 Live/dead cell assay 및 MTT assay 결과이다.
일 관점에서, 본 발명은 (a) 기질 표면을 카테콜기를 가지는 폴리머로 코팅하는 단계; 및 (b) 상기 카테콜기를 가지는 폴리머로 코팅된 기질에 하이드록시아파타이트층을 형성시켜 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체를 수득하는 단계를 포함하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 카테콜기를 가지는 폴리머는 poly(dopamine)(PDA), poly(norepinephrine), PEG-catechol 및 PEI-catechol로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, (b)단계는 혈장모방용액에서 수행되는 것을 특징으로 할 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 금속과 하이드록시아파타이트의 복합체에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 금속은 티타늄(Titanium), 스테인리스강(stainless steel), 규소(Si) 및 금(Au)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 고분자와 하이드록시아파타이트의 복합체에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 고분자는 폴리스타이렌(PS), 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 폴리메틸실록사인(PDMS), 셀룰로오스, 폴리에스터 나일론 및 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 3차원 다공성 물질과 하이드록시아파타이트의 복합체에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 3차원 다공성 물질은 다공성 셀룰로오스, 폴리에스터 섬유, 다공성 나일론 및 PTFE 멤브레인으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 세라믹과 하이드록시아파타이트의 복합체에 관한 것이다.
다른 관점에서, 본 발명은 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 반도체와 하이드록시아파타이트의 복합체에 관한 것이다.
다른 관점에서, 본 발명은 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 CNT와 하이드록시아파타이트의 복합체에 관한 것이다.
본 발명은 카테콜기를 가지는 폴리머를 코팅하여 카테콜기를 가지는 폴리머의 풍부한 카테콜아민이 넓은 기질의 표면을 화학적 기능화 시킬 뿐 아니라 칼슘이온을 축적함으로써 하이드록시아파타이트의 핵을 구성하는 역할을 하고, 이를 SBF 용액에 투입하여 하이드록시아파타이트가 형성시키는 방법으로, 사실상 합성하고자 하는 생체적합물질의 타입과 형태와는 상관없이 어떠한 형태의 물질에도 하이드록시아파타이트를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서는, 티타늄을 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 티타늄을 제조하고, 상기 수득된 도파민으로 코팅된 티타늄을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 티타늄과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 다른 양태에서는, 스테인리스강 316L을 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 스테인리스강 316L을 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 스테인리스강 316L을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 스테인리스강 316L과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 다른 양태에서는, 규소를 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 규소를 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 규석을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 규석과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 금을 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 금을 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 금을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 금과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 폴리스타이렌을 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 폴리스타이렌을 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 폴리스타이렌을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 폴리스타이렌과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 폴리메틸메타크릴레이트를 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 폴리메틸메타크릴레이트를 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 폴리메틸메타크릴레이트를 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 폴리메틸메타크릴레이트와 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 폴리메틸실록사인을 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 폴리메틸실록사인을 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 폴리메틸실록사인을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 폴리메틸실록사인과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 셀룰로오스를 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 셀룰로오스를 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 셀룰로오스를 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 셀룰로오스와 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 폴리에스터 나일론을 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 폴리에스터 나일론을 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 폴리에스터 나일론을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 폴리에스터 나일론과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 폴리테트라플루오로에틸렌을 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 폴리테트라플루오로에틸렌을 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 폴리테트라플루오로에틸렌을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 폴리테트라플루오로에틸렌과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 다공성 셀룰로오스를 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 다공성 셀룰로오스를 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 다공성 셀룰로오스를 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 다공성 셀룰로오스와 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 폴리에스터 섬유를 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 폴리에스터 섬유를 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 폴리에스터 섬유를 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 폴리에스터 섬유와 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 다공성 나일론을 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 다공성 나일론을 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 다공성 나일론을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 다공성 나일론과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, PTFE 멤브레인을 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 PTFE 멤브레인을 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 PTFE 멤브레인을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 PTFE 멤브레인과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 세라믹을 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 세라믹을 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 세라믹을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 세라믹과 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 반도체를 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 반도체를 준비하였다. 상기 수득된 도파민으로 코팅된 반도체를 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF 용액으로 투입하여 폴리도파민 코팅 반도체와 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명의 또다른 양태에서는, CNT를 도파민 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민으로 코팅된 CNT를 제조하고, 상기 폴리도파민으로 코팅된 CNT를 1.5ㅧSBF 용액에 투입하여 폴리도파민 코팅 CNT와 하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하였다.
본 발명에서 제조된 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체는 기질이 가지는 특성을 유지하면서도, 하이드록시아파타이트에 의하여 우수한 생체적합성을 가지고 있어, 임플란트 등의 생체 내 삽입 보형조직에 광범위하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
하기 실시예에서는 카테콜기를 가지는 폴리머로 폴리도파민을 사용하였으나 접착성을 띠는 카테콜기를 가지는 다른 폴리머를 사용하여도 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 1: 폴리도파민 코팅 티타늄-하이드록시아파타이트 복합체의 제조
티타늄박(0.25mm, Sigma, MO, U.S.A.)은 사용전에 2-프로판올에서 초음파 세척한 후, 16시간 동안 10mM Tris buffer(pH 8.5)에 녹인 도파민-하이드로클로라이드 용액에 투입하여 산화적 중합반응에 의한 얇은 폴리도파민 층을 코팅하였다.폴리도파민이 코팅된 티타늄은 증류수로 세척하고 질소 가스의 증기로 건조시켰다.
상기 수득된 도파민으로 코팅된 기질을 생체모방 결정화 시키기 위해 1.5ㅧSBF (1.5ㅧsimulated body fluid : Na+, 213.0; K+, 7.5; Mg2+, 2.25; Ca2+, 3.75; Cl-, 221.7; HCO3 -, 6.3; HPO4 2-, 1.5; SO4 2-, 0.75 mM) 용액에서 37℃로 반응시켜 무기화된 티타늄-PDA를 수득하였다.
티타늄(titanium, Ti)의 폴리도파민에 의해 촉진되는 CaP biomineral의 형성 관찰을 위해 전자 현미경 사진 및 SEM을 이용하여 분석하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 폴리도파민이 코팅된 타티늄은 incubation 1일 후, 계층적 CaP agglomerate 형태를 형성하기 시작하였고, 2일 후에는 agglomerate 형태가 티타늄 기질표면의 대부분을 덮었다 (도 1b). Incubation 2 주 후, 티타늄 기질은 CaP 미네랄에 의해 전체적으로 고르게 덮여진 것을 보였다(도 1c). 반면에 같은 시간 동안 폴리도파민이 코팅되지 않은 티타늄 기질에서는 CaP 미네랄이 생성 되지 않았다. SEM 사진은 agglomerate가 전형적인 하이드록시아파타이트의 구조인 lath-like 구조를 가지는 것을 보여주었다 (도 1d). 추가적으로 실시한 EDX 분석에서는 agglomerate의 Ca/P 비율이 하이드록시아파타이트의 이론적인 비율인 1.67과 근접한 1.65의 결과 값을 나타냈고, Ca와 P가 무기물 aggregate에 우세하게 분포되어 있는 반면에 agglomerate가 없는 부분에서는 미량의 0.07%의 Ca와 0.25%의 P 원소만이 측정되었다.
추가적으로, 상기 수득된 티타늄 기질의 XPS을 이용하여 표면 분석을 하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 폴리도파민의 풍부한 카테콜아민은 기질의 넓은 범위에 분자를 고정시키는 경계면의 카테콜아민 및 칼슘이온 바인더(binder)로 작용하는 기질 접착에 참여하지 않은 카테콜아민으로 2가지 역할을 한다는 것을 나타냈다.
실시예 2: 그 밖의 폴리도파민 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조
스테인리스강 316L(SUS-316L, 0.1mm, Nilaco Corp., Japan), 규소(Si p-type, TASCO Ltd., Korea), 금(Au, Fisher scientific), poly(styrene) (211kDa, Sigma), poly(methyl methacrylate) (120kDa, Sigma), polydimethylsiloxane (PDMS, Sylgard 184, Dow corning), microfabricated Si3N4 AFM cantilever(Veeco Instruments, NY, U.S.A), filter paper(Whatman PLC, UK), 0.2μm 포어 사이즈 nylon membrane filter(Whatman PLC, UK) 및 0.2μm 포어 사이즈 polytetrafluoroehylene(PTFE) membrane filter(Whatman PLC, UK)는 사용전에 2-프로판올에서 초음파 세척했다. 10nm Cr위에 분산된 50nm 금 표면은 실리콘 웨이퍼 위에서 전자 빔 침착(electron beam deposition)을 이용해 준비하였다. poly(styrene)과 poly(methyl methacrylate) 필름은 톨루엔 용액에 녹인 1 wt% 폴리머 용액을 사용하여 60초 동안 3000rpm 으로 스핀 코팅 후, 100℃에서 처리를 통해 수득 하였다. PDMS elastomer는 10:1의 무게비로 선구물질(precursor)과 처리 시약(curing agent)을 혼합한 후 60℃에서 열 처리 함으로써 상기 기질들을 준비했다.
상기 방법으로 준비된 기질을 16시간 동안 10mM Tris buffer(pH 8.5)에 녹인 도파민-하이드로클로라이드 용액에 투입하여 산화적 중합반응에 의한 얇은 폴리도파민 층을 코팅하였다. 폴리도파민이 코팅된 티타늄은 증류수로 세척하고 질소 가스의 증기로 건조시켰다.
상기 수득된 도파민으로 코팅된 기질을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF (1.5ㅧsimulated body fluid : Na+, 213.0; K+, 7.5; Mg2+, 2.25; Ca2+, 3.75; Cl-, 221.7; HCO3 -, 6.3; HPO4 2-, 1.5; SO4 2-, 0.75 mM)용액에서 37℃로 반응시켜 무기화된 기질-PDA를 수득하였다.
상기 수득된 티타늄, 스테인리스강, 규소, 금, 세라믹, 반도체 및 PS, PMMA, PDMS, 다공성 셀룰로오스, 폴리에스터 섬유, 다공성 나일론 및 PTFE membrane을 SEM을 이용하여 분석하였다.
그 결과, 도 3 및 도 4에 나타난 바와 같이, pHAF(poly(dopamine)- assisted hydroxyapatite formation)는 금속의 타입이나 형태와 관계없이 하이드록시아파타이트 결정의 성장을 위해 사용 가능하고, microfabricated AFM cantilever(Si3N4)의 표면에서도 효율적으로 하이드록시아파타이트가 형성된다는 것을 확인하였다. 이는 pHAF가 기하학적 다재다능함을 의미한다.
상기 규소 기질의 경우, 폴리도파민 층이 하이드록시아파타이트 형성 과정에서 얇은 조각으로 갈라지지만 이러한 문제는 150℃의 높은 온도 처리에 의해서 해결하였다.
실시예 3: pHAF에 의해 생성된 CaP agglomerate의 구조 분석
실시예 1 에서 수득된 티타늄 기질에 생성된 CaP agglomerate의 구조를 확인하기 위하여, TEM, SAED, EDX, X-ray 회절, Raman 스펙트로스코피 및 FTIR 스펙트로스코피를 이용하여 분석하였다.
생체모방 결정화(biomineralization) 후에 따르는 형태 변화는 10kV의 가속 전압의 주사 SEM(S-4800 field-emission scanning electron microscopy, Hitachi High-technologies Co., Japan)과 200kV의 가속 전압의 TEM(Tecnai F20 transmission electron microscopy, FEI Company, OR, USA)에 의해 확인하였다.
TEM분석을 위해 하이드록시아파타이트가 형성된 기질 그리드(grid)를 조심스럽게 비벼서 하이드록시아파타이트는 carbon/formvar-coated Cu TEM 그리드(grid)로 옮기고, SAED(selected area electron diffraction) 분석을 위해 하이드록시아파타이트 무기물은 pHAF를 이용하여 Si-웨이퍼에서 형성시켰다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 무기질 agglomerate가 plate-like 나노 결정으로 구성되어 있는 것을 TEM 분석을 통해 확인하였다. 또한, SAED 및 EDX의 분석 결과를 통해 plate-shaped nanocrystal이 하이드록시아파타이트 임을 확인하였다.
추가적으로 agglomerate이 하이드록시아파타이트라는 것을 확인하기 위해, 하이드록시아파타이트의 회절 패턴을 scan speed, 3 ㅊ/min; Cu Ka radiation, l=1.5418 ㅕ scan range, 20ㅊ ~ 40ㅊ 의 조건으로 D/MAX-RC thin-film X-ray diffractometer(XRD, Rigaku Co., Japan)를 가지고 측정했다.
그 결과, 도 5d 및 6에 나타난 바와 같이, agglomerate이 구조적으로 유사한 octacalcium phosphate이기 보다는 하이드록시아파타이트라는 것을 확인했다.
폴리도파민으로 코팅된 티타늄에 하이드록시아파타이트의 형성은 100-1900cm-1의 스펙트라 범위에서 4cm-1의 해상도를 가지는 60개의 스캔을 축적 하여 얻은 Raman 스펙트로스코피 분석 결과로 확인하였다 (도 5e).
pHAF에 의해 생성된 CaP 미네랄은 carbonated 하이드록시아파타이트라는 것을 추가적으로 FTIR 스펙트로스코피를 이용하여 확인하였다 (도 7).
실시예 4: 폴리도파민의 접착 안정성 확인
실시예 1에서 수득된 티타늄 기질에 코팅된 폴리도파민과 하이드록시아파타이트의 접착 안정성을 확인하기 위하여, ultrasonication 및 peeling test를 실시하였다.
그 결과, 도 8에서 나타난 바와 같이, 1시간 동안 42kHz, 135W의 강한 ultrasonication 후에도 83.1%의 하이드록시아파타이트는 밑에 있는 Ti 기질에 다단하게 붙어 있는 것을 확인하였다. 더욱이, 85.4%의 하이드록시아파타이트가 1.23N/cm 이상의 강력한 접착성을 가지는 상용 접착제(KST1046, Stocth tapdTM)를 이용한 peeling test 후에도 여전히 남아있는 것을 확인하였다 (도 9).
실시예 5: 폴리도파민 코팅 CNT-하이드록시아파타이트 복합체의 제조
CNT(Hanwha Nanotech, South Korea)를 도파민(Sigma-Aldrich, US) 수용액(2mg/mL in 10mM Tris buffer, pH8.5)에 담궈 폴리도파민(PDA, poly(dopamine))으로 코팅된 기질을 준비했다.
98% 진한 황산과 70% 질산을 3:1(v/v)로 혼합 후, 용액을 균일하게 만들기 위해 3시간 동안 소니케이션(sonication) 하고, 실온에서 9시간 동안 incubation 하여 얻은 resulting 용액에 PDA-functionalized CNTs (CNT-PDA, Hanwha Nanotech, South Korea)의 카복실 그룹의 기능화(functionalization with carboxyl group)를 위해 CNTs(carbon nanotubes)를 상기 용액에 처리했다. CNT-COOH는 0.22μm Millipore membrane filetre를 이용하여 필터링 하여 수득한 후 증류수로 세척하였다.
상기 수득된 CNT 기질을 TEM 및 FTIR을 이용하여 실시하였다.
그 결과, 도 10에 나타난 바와 같이, 약 5nm 두께의 고분자 ad-layer가 표면에 균일하게 형성됨을 확인하였다. 이는 폴리도파민이 가지는 카테콜아민기가 수 나노 수준의 탄소나노튜브에도 부착될 수 있다는 것을 보여주는 결과이다.
상기 수득된 도파민으로 코팅된 기질을 생체모방 결정화를 위해 1.5ㅧSBF (1.5ㅧsimulated body fluid : Na+, 213.0; K+, 7.5; Mg2+, 2.25; Ca2+, 3.75; Cl-, 221.7; HCO3 -, 6.3; HPO4 2-, 1.5; SO4 2-, 0.75 mM)용액에서 37℃로 반응시켜 무기화된 CNT-PDA를 수득하였다.
상기 수득된 무기화된 CNT-PDA를 TEM, SEM, XRD, FTIR 및 EDX로 분석 하였다.
그 결과, 도 11에서 나타난 바와 같이, 하이드록시아파타이트의 주요 구성 성분인 칼슘과 인으로 이루어져 있음을 확인하였다. incubation 7일 후 CNT-PDA는 CNT가 needle-like agglomerate 형태로 구조적으로 서로 얽혀있는 형태를 보였으며 각 agglomerate의 연결의 역할도 하고 있었다 (도 12). 이러한 하이드록시아파타이트의 형성은 동일한 조건에서 순수한 CNT와 CNT-COOH, CNT-PDA를 비교했을 경우, CNT-PDA에서만 하이드록시아파타이트가 형성되는 것을 확인하였다 (도 13).
실시예 6: 폴리도파민의 세포 독성 분석
실시예 5에서 수득된 CNT-PDA의 폴리도파민의 독성 테스트를 위해 Mouse preosteoblasts(MC3T3-E1)를 10% fetal bovine serum (FBS, Welgene, Korea) and 1% antibiotics (Invitrogen, Carlsbad, CA, U.S.A.)를 가지는 a-MEM(modified Eagle's minimal essential medium, Welgene, Korea) 배지에서 CNTs의 폴리도파민 코팅층에서 배양했다. 세포는 1주일에 2번씩 새로 배양하고, 37℃ 5% CO2의 대기를 유지시켰다. CNT로 코팅된 기질에서 성장하는 세포의 생존률은 Live/Dead cell assay(Invitrogen, CA, USA)를 이용하여 분석한다. 유리 기질은 기질에 대한 CNTs의 부착성을 증가시켜주기 위해 0.5 wt% poly(ethyleneimine) (PEI, MW 750,000, Sigma-Aldrich) 용액에서 30분간 PEI 층을 형성시키기 위해 담궜다. 그리고 나서 resulting substrate를 각각 1mg/ml CNTs 용액으로 옮겨 순수한 CNTs 또는 CNT-PDA로 코팅했다. 순수한 CNTs의 코팅은 셀 배양 용액에 담겨졌을 때 PEI층 없이 쉽게 유리 기질로부터 떨어졌다. Live/Dead cell assay를 위해, MC3T3-E1 세포는 순수한 CNTs 또는 CNT-PDA 코팅된 유리에서 48시간 동안 3ㅧ104 cells/mL로 키우고, calcein AM과 ethidium homodimer-1로 염색한 후, laser scanning confocal microscope(LSM510, Carl Zeiss, Germany)에 의해 관찰 하였다. MMT assay는 세포 생존율을 측정하기 위해 사용했다. 세포는 24시간 동안 96-well에 3ㅧ104 cells/mL로 배양하고, 순수한 CNTs, CNT-COOH 또는 CNT-PDA를 첨가 후 추가적으로 48시간동안 배양했다. MMT assay를 위해 3-[4, 5-dimethylthiazol-2-yl]-2, 5-diphenyl tetrazolium bromide(5 mg mL-1 in PBS, pH 7.4; Sigma, MO, USA)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트는 37℃에서 3시간동안 incubation했다. 배지를 제거 후, resulting purple formazan은 dimethlysulfoxide(Junsei, Japan)에 녹이고, 595nm에서 Victor3 microplate reder(Perkin Elmer Inc., MA, USA)를 통해 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 14에 나타난 바와 같이, CNT-PDA는 순수한 CNT나 기존 implant 연구에서 많이 사용되던 CNT-COOH 보다 우수한 생체적합성을 보였다.
이는 폴리도파민이 무독성하다는 것을 의미한다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (22)

  1. 다음 단계를 포함하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트의 복합체를 제조하는 방법:
    (a) 기질 표면을 카테콜기를 가지는 폴리머로 코팅하는 단계; 및
    (b) 상기 카테콜기를 가지는 폴리머로 코팅된 기질에 하이드록시아파타이트층을 형성시켜 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체를 수득하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 카테콜기를 가지는 폴리머는 폴리도파민, 폴리노르에피네프린(poly(norepinephrine)), PEG-카테콜 및 PEI-카테콜로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 기질은 금속, 세라믹, 반도체, 고분자, 3차원 다공성 물질 및 탄소나노튜브로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 금속은 티타늄(Titanium), 스테인리스강(stainless steel), 규소(Si) 및 금(Au)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 고분자는 폴리스타이렌(PS), 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 폴리메틸실록사인(PDMS), 셀룰로오스, 폴리에스터 나일론 및 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 3차원 다공성 물질은 다공성 셀룰로오스, 폴리에스터 섬유, 다공성 나일론 및 PTFE 멤브레인으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 기질-하이드록시아파타이트 복합체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, (b)단계는 혈장모방용액에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.

  8. 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 금속과 하이드록시아파타이트의 복합체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 카테콜기를 가지는 폴리머는 폴리도파민, 폴리노르에피네프린(poly(norepinephrine)), PEG-카테콜 및 PEI-카테콜로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 금속과 하이드록시아파타이트의 복합체.
  10. 제8항에 있어서, 상기 금속은 티타늄(Titanium), 스테인리스강(stainless steel), 규소(Si) 및 금(Au)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 금속과 하이드록시아파타이트의 복합체.
  11. 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 고분자와 하이드록시아파타이트의 복합체.
  12. 제11항에 있어서, 상기 카테콜기를 가지는 폴리머는 폴리도파민, 폴리노르에피네프린(poly(norepinephrine)), PEG-카테콜 및 PEI-카테콜로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 고분자와 하이드록시아파타이트의 복합체.
  13. 제11항에 있어서, 상기 고분자는 폴리스타이렌(PS), 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 폴리메틸실록사인(PDMS), 셀룰로오스, 폴리에스터 나일론 및 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 고분자와 하이드록시아파타이트의 복합체.
  14. 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 3차원 다공성 물질과 하이드록시아파타이트의 복합체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 카테콜기를 가지는 폴리머는 폴리도파민, 폴리노르에피네프린(poly(norepinephrine)), PEG-카테콜 및 PEI-카테콜로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 3차원 다공성 물질과 하이드록시아파타이트의 복합체.
  16. 제14항에 있어서, 상기 3차원 다공성 물질은 다공성 셀룰로오스, 폴리에스터 섬유, 다공성 나일론 및 PTFE 멤브레인으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 3차원 다공성 물질과 하이드록시아파타이트의 복합체.
  17. 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 세라믹과 하이드록시아파타이트의 복합체.
  18. 제17항에 있어서, 상기 카테콜기를 가지는 폴리머는 폴리도파민, 폴리노르에피네프린(poly(norepinephrine)), PEG-카테콜 및 PEI-카테콜로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 세라믹과 하이드록시아파타이트의 복합체.
  19. 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 반도체와 하이드록시아파타이트의 복합체.
  20. 제19항에 있어서, 상기 카테콜기를 가지는 폴리머는 폴리도파민, 폴리노르에피네프린(poly(norepinephrine)), PEG-카테콜 및 PEI-카테콜로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 반도체와 하이드록시아파타이트의 복합체.
  21. 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 CNT와 하이드록시아파타이트의 복합체.
  22. 제21항에 있어서, 상기 카테콜기를 가지는 폴리머는 폴리도파민, 폴리노르에피네프린(poly(norepinephrine)), PEG-카테콜 및 PEI-카테콜로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜기를 가지는 폴리머 코팅 CNT와 하이드록시아파타이트의 복합체.

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