KR20110096332A - 메틸페니데이트 패치 제제 - Google Patents
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Abstract
패치 제제내 약물(메틸페니데이트 및/또는 그의 염)의 안정성, 패치 제제의 사용중 약물의 피부 투과성 및 메틸페니데이트의 생체이용효율이 우수한 메틸페니데이트 패치 제제가 제공된다. 지지체, 및 상기 지지체의 하나 이상의 표면에 형성된 접착제 층을 포함하는 패치 제제로서, 상기 접착제 층은 메틸페니데이트 및/또는 그의 염, 폴리이소부틸렌 및 액체 가소제를 포함하는 것인 패치 제제가 제공된다. 액체 가소제는 바람직하게는 1.0 - 3.3의 HLB 값을 가진다.
Description
본 발명은 메틸페니데이트 패치 제제(약물로서 메틸페니데이트 및/또는 그의 염을 함유하는 패치 제제)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 패치 제제내 약물의 안정성, 패치 제제의 사용중 약물의 피부 투과성 및 약물 생체이용효율이 우수한 메틸페니데이트 패치 제제에 관한 것이다.
주의력결핍 장애 및 주의력결핍 과다활동 장애는 정신 장애를 가진 아이들에게서 가장 일반적으로 볼 수 있다. 주의력결핍 장애의 이환률은 4% - 9%인 것으로 보고되어 있다.
주의력결핍 장애 및 주의력결핍 과다활동 장애는 부주의 및 충동성을 특징으로 하며, 종종 과다활동을 수반하기도 한다. 이들은 정서 장애와 함께 발달할 수 있으며, 공격성, 도벽, 거짓말, 게으름, 방화, 이탈, 분노 등을 유도할 수 있거나, 경우에 따라 인지 능력 및 학습 능력의 저하 및 사회적 기술의 저하가 수반될 수 있다.
메틸페니데이트는 주의력결핍 장애 및 주의력결핍 과다활동 장애의 치료에 가장 자주 사용되는 정신자극제이다.
다른 정신자극제와 비교할 때, 이 약물은 우수한 효과를 매우 자주 발현하고 악영향을 덜 자주 발현한다. 수 많은 연구에 의해 주의력 및 행동상 증상의 향상에 대한 메틸페니데이트의 효과가 확인되었다.
그러나, 현재 입수가능한 메틸페니데이트 치료제는 여러 가지 문제점을 가지고 있다. 예를 들어, 메틸페니데이트의 "속방형 정제"(경구 투여용)는 메틸페니데이트의 분산된 혈중 농도 및 메틸페니데이트의 짧은 반감기를 나타낸다. 따라서, 아이들의 수업시간중 적절한 치료를 보장하기 위해서는 정제를 짧은 간격으로 자주 투여할 필요가 있다.
서방형 메틸페니데이트 정제가 또한 상업적으로 입수가능하지만, 보고된 그의 단점으로는 연하 곤란, 아이들의 수업시간중 적절한 치료를 방해하는 메틸페니데이트 서방성의 불충분한 효과 및 가능한 약물 남용이 포함된다.
다른 한편으로, 패치 제제는 경구 투여 제제에 비해 많은 이점, 이를 테면 투여의 편의성, 환자 순응성의 향상, 투여 중단의 용이성, 간내 일차통과 효과의 부재, 장시간 혈중 농도의 지속성, 치료 효과의 향상 등을 제공한다. 따라서, 패치 제제는 메틸페니데이트에 대해서도 우수한 투여 형태인 것으로 고려된다.
그러나, 패치 제제용 약물로서 사용하기에 메틸페니데이트는 불안정하여 접착제에 함유된 산 작용기, 투과 촉진제, 첨가제 및 다른 성분(특허 문헌 1 등)의 존재 하에 분해를 수행하는 것으로 알려져 있다. 특허 문헌 1은 패치 제제의 접착제 층에서의 메틸페니데이트의 안정성에 관한 것으로, 아크릴 접착제내 치환기의 메틸페니데이트-안정화 효과를 개시하고 있다. 특허 문헌 1은 또한 접착제로서 아크릴 접착제와 실리콘 접착제의 조합에 의한 패치 제제내 메틸페니데이트의 서방성 효과를 개시하고 있다.
일반적으로, 패치 제제로부터의 약물의 방출 속도는 정제, 캡슐제 등과 같은 경구 투여용 제제의 방출 속도에 비해 느리다. 방출 속도가 느리기 때문에, 치료 효과가 장시간 지속된다. 이러한 특징을 이용하여, 패치 제제는 종종 서방형 제제로서 사용된다. 그러나, 주의력결핍 장애 또는 주의력결핍 과다활동 장애를 치료하기 위한 메틸페니데이트의 경피 투여용 패치 제제는 치료 효과가 비교적 단시간(아이들 수업시간) 이내에 제공될 필요가 있기 때문에 특정 수준의 빠른 방출 속도(특히 초기 방출 속도) 및 메틸페니데이트의 우수한 피부 투과성을 나타낼 필요가 있다. 아이들의 수업시간 내내 적절한 치료를 보장하기 위해서는 또한 치료학적 유효량이 전달될 필요가 있으며, 피부에 대한 메틸페니데이트의 누적 투과량이 적절할 필요가, 즉 약물 생체이용효율이 우수할 필요가 있다.
본 발명은 이러한 상황에 비추어 달성된 것으로서, 제제내 높은 약물(메틸페니데이트 및/또는 그의 염) 안정성 및 사용중 약물의 우수한 피부 투과성을 나타내는 메틸페니데이트 패치 제제의 제공을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 높은 약물(메틸페니데이트 및/또는 그의 염) 안정성, 사용중 약물의 우수한 피부 투과성 및 우수한 약물 생체이용효율을 나타내는 메틸페니데이트 패치 제제의 제공을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 언급한 문제점을 해결하기 위해 집중적인 연구를 수행한 결과, 지지체 및 상기 지지체의 하나 이상의 표면에 형성된 접착제 층을 포함하는 패치 제제로서, 접착제 층이 약물로서 메틸페니데이트 및/또는 그의 염, 접착제로서 폴리이소부틸렌 및 가소제를 포함하는 플라스터(plaster)인 패치 제제는, 메틸페니데이트 및/또는 그의 염이 플라스터(접착제 층)에서 안정하기 때문에, 약물 함량이 덜 감소하고 약물의 피부 투과성이 우수하며 약물 생체이용효율이 우수한 메틸렌펜디데이트 패치 제제를 제공할 수 있다는 점을 밝혀내었다. 또한, 본 발명자들은 패치 제제내 메틸페니데이트 및/또는 그의 염의 안정성은 상기 언급한 액체 가소제가 3.3 이하의 친수성-친유성 균형 지수의 HLB 값을 가지는 경우 더욱 향상될 수 있고, 그 결과로 본 발명이 달성될 수 있음이 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은
(1) 지지체, 및 상기 지지체의 하나 이상의 표면에 형성된 접착제 층을 포함하는 패치 제제로서, 접착제 층은 메틸페니데이트 및/또는 그의 염, 폴리이소부틸렌 및 액체 가소제를 포함하는 것인 패치 제제,
(2) 상기 액체 가소제는 1.0 - 3.3의 HLB 값을 갖는 것인 상기 (1)에 따른 패치 제제,
(3) 상기 폴리이소부틸렌은 160,000 - 6,000,000의 점성 평균 분자량(viscosity average molecular weight)을 가진 제1 폴리이소부틸렌 및 30,000 - 100,000의 점성 평균 분자량을 가진 제2 폴리이소부틸렌을 포함하는 것인 상기 (1)에 따른 패치 제제,
(4) 상기 제1 폴리이소부틸렌 양과 상기 제2 폴리이소부틸렌 양의 비(제1 폴리이소부틸렌:제2 폴리이소부틸렌)가 중량비로 1:0.1 - 10인 상기 (3)에 따른 패치 제제, 및
(5) 상기 접착제 층은 점착부여제를 추가로 포함하는 것인 상기 (1)에 따른 패치 제제
에 관한 것이다.
본 발명은 약물(메틸페니데이트 및/또는 그의 염)을 안정화시킬 수 있으며, 특히 제제의 저장중 약물 함량의 감소를 최소화할 수 있으며, 그리고 사용중 약물의 우수한 투과성 및 우수한 약물 생체이용효율을 나타내는 메틸페니데이트 패치 제제를 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 패치 제제는 주의력결핍 장애, 주의력결핍 과다활동 장애 등의 치료 또는 예방에 바람직하게는 사용될 수 있다. 특히, 아이들의 수업시간 내내 또는 비교적 단시간으로 상기 언급한 장애로 고통받는 아이들을 치료하는데 효과적이며, 진정 효과, 충동적 행동의 감소, 집중력 증대 등과 같은 효과를 제공한다.
도 1은 실험 실시예 2에서 피부를 통과하는 메틸페니데이트의 투과율의 경시적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실험 실시예 2에서 피부를 통과하는 메틸페니데이트의 누적 투과량의 경시적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실험 실시예 2에서 피부를 통과하는 메틸페니데이트의 누적 투과량의 경시적 변화를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 다음에 상세히 설명된다. wt% 단위로 표시된 아래 개시된 접착제 층을 구성하는 각 성분의 함량(양)은, 접착제 층, 즉 전체 접착제 층을 형성하는데 사용되는 용매를 제외한 전체 성분의 총 중량에 대한 각 성분의 비(중량비)의 백분률을 나타낸다.
본 발명의 패치 제제는 지지체, 및 상기 지지체의 하나 이상의 표면에 제공된 접착제 층을 가지며, 상기 접착제 층은 약물로서 메틸페니데이트 및/또는 그의 염, 접착제로서 폴리이소부틸렌 및 액체 가소제를 함유한다는 것을 주요 특징으로 한다.
메틸페니데이트는 4 개의 입체이성질체(d-트레오, d-에리트로, l-트레오 및 l-에리트로)를 함유한다. 바람직하게는, 적어도 d-트레오-메틸페니데이트 및 dl-트레오라세미체가 특히 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명에서, 메틸페니데이트의 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 시트르산염, 락트산염, 아스코르브산염, 아세트산염, 말레인산염, 타르타르산염, 말산염, 숙신산염 등과 같은 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 또한, 산의 에스테르, 예를 들어 염화메틸, 브롬화메틸, 염화에틸 등과 같은 할로겐화수소산의 에스테르를 메틸페니데이트와 반응시킴으로써 형성된 메틸페니데이트의 4급 암모늄염이 또한 언급될 수 있다.
메틸페니데이트 및 메틸페니데이트의 염은 수화물 등과 같은 용매화물의 형태일 수 있다. 이들은 공지된 합성 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 패치 제제에서, 메틸페니데이트 및/또는 그의 염(이후 "메틸페니데이트 등"으로도 언급될 수 있다)의 약리학적 용도는 특별히 한정되지 않지만, 본 발명의 패치 제제는 주의력결핍 장애의 치료 약물, 주의력결핍 과다활동 장애의 치료 약물, 기면증의 치료 약물로서 특히 바람직하게 사용될 수 있다.
메틸페니데이트(유리 형태) 또는 메틸페니데이트의 염은 단독 또는 이들의 혼합물로서 접착제 층에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 단순히 "메틸페니데이트"로 표시된 경우, 이것은 유리 형태를 의미한다. 메틸페니데이트의 유리 형태는 피부 투과성 측면에서 본 출원에 바람직하다.
접착제 층내 메틸페니데이트 및/또는 그의 염의 총 함량 및 접착제 층내 그의 농도는 환자의 연령, 체중, 증상의 중증도 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 일반적으로, 메틸페니데이트(dl-트레오라세미체)가 사용되는 경우, 접착제 층내 그의 총 함량은 치료학적 유효량의 약물의 전달 측면에서 패치 제제 당 바람직하게는 적어도 10 ㎎, 더욱 바람직하게는 적어도 20 ㎎이다. 총 함량이 너무 높으면, 그에 상응하는 효과가 수득되기 어렵다. 따라서, 상한은 패치 제제 당 바람직하게는 300 ㎎ 이하, 더욱 바람직하게는 200 ㎎ 이하이다.
메틸페니데이트(dl-트레오라세미체)가 사용되는 경우, 접착제 층내 메틸페니데이트 및/또는 그의 염의 농도는 약물의 피부 투과성 및 방출 속도의 측면에서 접착제 층의 총 중량당 바람직하게는 1 - 30 wt%, 더욱 바람직하게는 5 - 20 wt%이다. 농도가 1 wt% 미만인 경우에는 치료학적 또는 예방학적 효과를 충분히 얻을 수 없다. 다른 한편으로, 30 wt%를 초과하는 경우, 고농도의 약물에 기인하여 부작용이 야기될 수 있다.
본 발명에서, 메틸페니데이트 등은 하나의 패치 제제를 환자에게 부착하거나 복수의 패치 제제를 환자에게 부착함으로써 전달될 수 있다. 용이한 치료를 위래서는, 단일 패치 제제가 바람직하게 부착된다.
부착 시간은 바람직하게는 치료학적 유효량의 약물을 전달하기 위해 6 시간 이상이다. 부착 시간이 너무 길면 단위 시간당 전달되는 약물의 양이 감소된다. 따라서, 바람직하게는 48 시간 이하, 더욱 바람직하게는 6 - 24 시간이다.
도포 부위는 특별히 제한되지 않으며, 패치 제제는 피부, 점막(구강 등) 등에 부착될 수 있다. 일반적으로는, 피부, 예를 들어 팔, 배, 등, 엉덩이 등에 부착된다.
메틸페니데이트 및/또는 그의 염의 치료학적 유효량은 환자의 연령, 체중 및 증상의 중증도, 약물의 염의 종류 등에 따라 달라지는데, 메틸페니데이트(dl-트레오라세미체)가 사용되는 경우, 어린이 및 성인 모두에 대해 예를 들어 바람직하게는 0.05 - 1.0 ㎎/㎏/일, 더욱 바람직하게는 0.075 - 0.3 ㎎/㎏/일이다. 초기 투여후 환자의 증상을 모니터하여, 치료학적 유효량을 제공할 수 있도록 접착제 층내 메틸페니데이트 및/또는 그의 염의 총 함량(패치 제제 시트 당 함량), 접착제 층내 그의 농도, 아래 언급된 접착제로서의 폴리이소부틸렌, 액체 가소제의 종류 및 양, 부착 시간 등을 조정함으로써 투여량이 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 패치 제제는 실질적으로 편평한 평면 형태를 가진다. 본 발명의 패치 제제의 편평한 형태로는 예를 들어 거의 직사각형, 다각형, 이를 테면 삼각형, 오각형 등, 또는 거의 직선에 의해 정의된 형태, 곡선에 의해 정의된 형태, 이를 테면 타원형, 원형 등, 이들의 조합이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 패치 제제의 크기는 특별히 한정되지 않지만, 상기 언급한 약물의 총량을 함유할 수 있는 크기가 바람직하다. 패치 제제의 크기는 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 패치 제제가 거의 직사각형 형태인 경우, 한 변의 길이는 일반적으로 10 - 100 ㎜이고, 다른 변의 길이는 일반적으로 10 - 80 ㎜이다.
본 발명에 사용되는 지지체는 특별히 한정되지 않으며, 그 자체로 공지된 필름 또는 시트 물질이 사용될 수 있다. 지지체 및 패치 제제 후면으로 액체 가소제 및 약물이 통과하는 것 및 후면으로 손실되어 함량을 낮추는 것을 방지할 수 있는, 즉 이들 성분에 불투과성인 물질이 바람직하다.
이러한 불투과성을 가진 물질은 한정되지 않으며, 그의 예로는 폴리에스테르, 이를 테면 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 등, 나일론, 이를 테면 나일론-6, 나일론-66 등, 단층 필름, 이를 테면 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌비닐 아세테이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 이오노머 수지 등, 금속박, 그의 적층 필름 등이 포함된다.
접착제 층에 대한 접착성(고정 특성)을 향상시키기 위해서는 상기 언급한 물질로 구성된 다공성 필름 및 비다공성 필름의 적층 필름이 지지체로서 사용될 수 있다.
특히 바람직한 지지체는 메틸페니데이트 등과 같은 접착제 층 성분의 낮은 투과성 측면에서 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등과 같은 폴리에스테르 필름이다.
지지체의 두께는 패치 제제의 가요성 등을 고려하여 바람직하게는 10 - 500 ㎛, 더욱 바람직하게는 10 - 200 ㎛이다. 예를 들어 플라스터 형태 또는 접착 테이프 형태인 얇은 패치 제제의 경우, 바람직하게는 10 - 100 ㎛이다. 지지체가 다공성 필름 및 비다공성 필름의 적층 필름인 경우, 비다공성 필름의 두께는 약물 투과성 억제 등을 고려하여 바람직하게는 5 - 200 ㎛, 더욱 바람직하게는 5 - 100 ㎛이다.
지지체의 하나 이상의 표면에 형성된 접착제 층은 폴리이소부틸렌을 함유한다. 폴리이소부틸렌은 접착제 층내에서 메틸페니데이트 및 그의 염을 안정화시키는 효과 및 피부에의 메틸페니데이트 및 그의 염의 투과를 촉진하는 효과가 있는 것으로 생각된다. 이것은 접착제 층의 접착 특성, 피부에 대한 안전성 및 메틸페니데이트 및 그의 염의 안정성 균형 측면에서 접착제로서 바람직하며, 본 발명의 패치 제제의 접착제 층을 구성하는 성분으로서 바람직하게 사용된다. 한 종류의 폴리이소부틸렌이 사용될 수 있거나, 상이한 점성 평균 분자량을 가진 두 종류 이상의 폴리이소부틸렌의 혼합물이 사용될 수 있다. 적합한 접착력 및 약물 용해성 등과 같은 다양한 측면으로부터, 상이한 점성 평균 분자량을 가진 두 종류 이상의 폴리이소부틸렌의 혼합물이 바람직하게 사용된다.
이하에서는, 접착제 층에 요하는 밀착성을 가지며 필수 성분으로서 접착제 층에 첨가되는 폴리이소부틸렌을 제1 폴리이소부틸렌이라 칭하며, 접착제 층의 접착력 증가 등과 같은 여러 목적을 위해 첨가되는 추가의 폴리이소부틸렌은 제2 폴리이소부틸렌이라 칭한다.
제1 폴리이소부틸렌은 특별히 한정되지 않으며, 160,000 - 6,000,000, 더욱 바람직하게는 1,000,000 - 5,000,000, 가장 바람직하게는 3,500,000 - 4,500,000의 점성 평균 분자량을 가진 폴리이소부틸렌이 바람직하다. 점성 평균 분자량이 160,000 미만인 경우, 접착제 층의 밀착 강도가 때때로 감소하여, 패치 제제를 떼어냈을 때 접착제를 잔류시킬 가능성이 있다(피부 표면 위의 잔류 접착제 층 성분). 다른 한편으로, 6,000,000을 초과하는 경우, 폴리이소부틸렌은 접착제 층의 다른 성분과 덜 상용성(compatible)이 되어 접착제 층의 균일성을 유지할 수 없으므로, 역시 패치 제제를 떼어냈을 때 접착제를 잔류시킬 가능성이 있다.
제2 폴리이소부틸렌이 접착제 층의 접착력 증가 등과 같은 여러 목적으로 첨가되는 경우, 30,000 - 100,000, 더욱 바람직하게는 40,000 - 80,000, 가장 바람직하게는 50,000 - 60,000의 점성 평균 분자량을 가진 폴리이소부틸렌이 바람직하게 사용된다. 30,000 미만인 경우, 접착제 층의 밀착 강도가 약해지기 때문에 그의 첨가량은 제한될 수 있다. 100,000을 초과하는 경우, 접착력 증가의 효과를 방해할 수 있어, 분자량은 제1 폴리이소부틸렌의 분자량과 같아지거나 크게 다르지 않다.
본 발명에서 점성 평균 분자량은 20℃에서 우벨로드(Ubbelohde) 점도계의 관 1의 유하 시간(flow time)의 슐츠-블라쉬케(Schulz-Blaschke) 방정식에 따라 스타우딩거 지수(J0)를 산출하고 수득된 J0값을 사용하여 다음 식으로 산출함으로써 결정된다:
J0 = ηsp/c(1＋0.31ηsp) (슐츠-블라쉬케 방정식)
ηsp = t/t0 - 1
t: 용액의 유하 시간(하겐바흐-코에트 보정식에 의해)
t0: 용매의 유하 시간(하겐바흐-코에트 보정식에 의해)
c: 용액의 농도(g/㎝3)
J0 = 3.06×10-2Mv0.65
Mv: 점성 평균 분자량
접착제 층내 폴리이소부틸렌의 총 함량(두 종류 이상이 사용된 경우 총량)은 바람직하게는 20 - 85 wt%, 더욱 바람직하게는 50 - 85 wt%이다. 20 wt% 미만인 경우, 피부 접착력은 접착하는 동안 유지하기 어려울 수 있다. 85 wt%를 초과하는 경우, 강한 피부 접착력으로 인해 피부염으로 발달할 수 있다.
점성 평균 분자량이 다른 두 종류의 폴리이소부틸렌이 사용되는 경우, 적합한 접착력 및 약물 용해성 등을 제공하는 제1 폴리이소부틸렌과 제2 폴리이소부틸렌의 함량비(제1 폴리이소부틸렌:제2 폴리이소부틸렌)는 바람직하게는 1:0.1 - 10, 더욱 바람직하게는 1:0.5 - 5이다.
접착제 층은 경우에 따라 점착부여제를 함유할 수 있다. 점착부여제는 패치 및 패치 제제의 분야에 공지된 것들 중에서 임의로 적절히 선택될 수 있다. 점착부여제의 예로는 석유 수지(예를 들어, 방향족 석유 수지, 지방족 석유 수지 등), 테르펜 수지, 로진 수지, 쿠마론인덴 수지, 스티렌 수지(예를 들어, 폴리스티렌, 스티렌과 α-메틸스티렌의 공중합체 등), 지환족 포화 탄화수소 수지(바람직하게는 50 - 200℃의 연화점(환구법)을 가진 것들), 수소화 석유 수지(예를 들어, 방향족 석유 수지의 부분 수소화 또는 완전 수소화에 의해 수득된 지환족 포화 탄화수소 등), 폴리부텐(예를 들어, 100℃에서 1000 - 10000 ㎟/s의 동적 점도를 가진 폴리부텐 등) 등이 포함된다. 이들 가운데, 메틸페니데이트 및/또는 그의 염의 저장 안정성이 우수하므로, 폴리부텐이 바람직하다.
점착부여제는 한 종류일 수 있거나 두 종류 이상이 조합될 수 있다. 두 종류 이상이 조합적으로 사용된 경우, 예를 들어 상이한 종류의 수지가 조합될 수 있거나 상이한 연화점을 가진 같은 종류의 수지가 조합될 수 있다.
점착부여제의 함량은 바람직하게는 15 - 55 wt%, 더욱 바람직하게는 20 - 50 wt%이다. 점착부여제의 함량이 15 wt% 미만인 경우, 접착제 층의 점착성(접착성) 및 밀착 강도는 때때로 불량해질 수 있다. 55 wt%를 초과하는 경우, 접착제 층은 단단해져 피부 접착성을 낮추는 경향이 있다.
접착제 층내 함유되는 액체 가소제는 접착제 층을 연화시킬 수 있어 패치 제제의 접착 및/또는 박리중 피부염을 감소시킬 수 있다.
액체 가소제로서, 주위 온도에서 액체이고 접착제 층 위에서 가소화 작용을 나타내며 접착제 층내에 함유된 상기 언급한 폴리이소부틸렌과 상용성인 가소제가 바람직하게 사용될 수 있다. 또한, 예를 들어 구조식내에 에스테르기를 가진 가소제 및 메틸페니데이트 및/또는 그의 염의 경피 흡수성 및 저장 안정성을 향상시키는 가소제가 바람직하다.
그의 구체적인 예로는 지방산 에스테르, 이를 테면 탄소수 12 내지 16 개의 고급 지방산과 탄소수 1 내지 4 개의 1가의 저급 알코올로 이루어진 지방산 에스테르; 탄소수 8 내지 10 개의 지방산; 고급 알코올(바람직하게는 탄소수 10 내지 30 개의 고급 알코올); 지방 및 오일 등이 포함된다. 이들 가운데 주위 온도에서 액체인 액체 가소제가 사용될 수 있다. 액체 가소제의 구체적인 예로는 스쿠알렌 및 라놀린이 포함된다. 본 명세서에서, 주위 온도에서 액체라는 것은 20℃에서 유동성을 나타내는 것을 의미한다.
상기 언급한 지방 및 오일의 예로는 올리브 오일, 캐스터 오일 등이 포함된다. 탄소수 12 내지 16 개의 고급 지방산과 탄소수 1 내지 4 개의 1가의 저급 알코올로 이루어진 상기 언급한 지방산 에스테르의 바람직한 예로는 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 라우레이트 등이 포함된다. 다른 바람직한 지방산 에스테르의 예로는 이소트리데실 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 디이소프로필 아디페이트, 옥틸 팔미테이트 등이 포함된다. 고급 알코올의 바람직한 예로는 2-옥틸-1-도데카놀(옥틸도데카놀)이 포함된다.
액체 가소제는 단독으로 사용될 수 있거나 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 액체 가소제의 양은 바람직하게는 5 - 30 wt%, 더욱 바람직하게는 10 - 20 wt%이다. 그 양이 5 wt% 미만인 경우, 접착제 층은 불충분하게 가소화될 수 있고, 피부염이 종종 감소되지 않을 수 있다. 30 wt%를 초과하는 경우, 액체 가소제는 때때로 접착제(폴리이소부틸렌)의 밀착 강도를 가진 접착제 층내에 조차 유지될 수 없다. 결과로서, 액체 가소제는 접착제 층 표면 위에 코팅되어, 피부에 대한 패치 제제의 접착성을 떨어뜨릴 수 있다.
액체 가소제는 바람직하게는 1.0 - 3.3의 친수성-친유성 균형을 나타내는 HLB 값을 가진다. HLB 값의 범위는 0 내지 20이며, 그 값이 0에 가까울수록 높은 친유성을 가지고, 그 값이 20에 가까울수록 높은 친수성을 가진다.
3.3 이하의 HLB 값을 가진 액체 가소제를 사용하는 경우, 패치 제제내 메틸페니데이트 및/또는 그의 염의 안정성이 더욱 향상될 수 있다. 액체 가소제의 HLB 값이 적어도 1.0이므로, 접착제 층과 메틸페니데이트 및/또는 그의 염의 상용성이 증대될 수 있고, 접착제 층 표면 위에 메틸페니데이트 및/또는 그의 염이 코팅될 가능성이 감소될 수 있다. HLB 값은 더욱 바람직하게는 1.0 - 2.6이다.
이러한 측면으로부터, 액체 가소제는 바람직하게는 이소프로필 팔미테이트(HLB 값 1.62), 이소프로필 미리스테이트(HLB 값 1.82), 이소트리데실 미리스테이트(HLB 값 1.18), 에틸 라우레이트(HLB 값 2.14), 에틸 올레에이트(HLB 값 1.55), 옥틸 팔미테이트(HLB 값 1.25), 2-에틸헥실 팔미테이트(HLB 값 1.28), 2-옥틸-1-도데카놀(옥틸도데카놀)(HLB 값 2.50) 등이다.
본 명세서에서 HLB 값은 오다 테라무라(Oda, Teramura) 등에 의한 다음 식에 따라 산출된 값이다.
HLB 값 = [(∑무기 값)/(∑유기 값)]×10
여기서, (∑무기 값) 및 (∑유기 값)은 각각 액체 가소제 분자의 구성 단위의 무기 값들 및 유기 값들을 합함으로써 얻어지며, 무기 값 및 유기 값은 아츠시 후지타에 의해 제안된 유기 개념으로부터 수득된다(예를 들어, 문헌[Atsushi Fujita, "Chemical Region", Vol. 11, No. 10 (1957), 719 - 725 etc.]을 참조할 수 있다). 더욱 구체적으로, 무기 값은 작용기에 의해 결정되며, 예를 들어 -OH는 100이고, -COOH는 150이며, -NH2(아민)은 70이고, -COOR(에스테르기)은 60이고, -O-는 20이며, -CO-는 65이고, 방향족 환(모노사이클)은 15이며, 비방향족 환(모노사이클)은 10이다. 유기 값은 20을 곱한 분자의 탄소수이다. 예를 들어, 이소프로필기와 같은 측쇄 지방족 기를 가진 기에 대한 값은 그 값으로부터 10을 뺌으로써 산출된다. 계산법에 대한 상세 설명은 상기한 문헌 이외에 다음의 문헌[Oda, Teramura, "Synthesis of surfactant and application thereof", Maki Shoten (1957), page 501] 등에 또한 개시되어 있다.
피부에 패치 제제를 도포하기 전에 접착제 층 표면을 보호하기 위한 이형지가 패치 제제의 접착제 층의 접착 표면 위에 적층될 수 있다. 이형지는 특별히 한정되지 않지만, 이들 물질의 예로는 당업계에 그 자체로 공지된 것들이 포함된다. 그의 구체적인 예로는 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐리덴 클로라이드), 각종 아크릴-기제 및 메타크릴-기제 중합체, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, 폴리이미드, 아세틸 셀룰로오스, 재생 셀룰로오스(셀로판), 셀룰로이드 등과 같은 폴리에스테르의 플라스틱 필름, 상질지(high-quality paper), 글라신지(glassine paper) 등 및 폴리올레핀 필름과의 적층 필름 등이 포함된다. 안전성, 경제적 효율성 및 약물-전달 특성을 위해, 폴리에스테르 필름이 바람직하게 사용된다.
이형지(release liner)는 바람직하게는 접착제 층으로부터의 박리가 용이하도록 접착제가 부착된 계면 일측에 용이하게 박리하기 위한 처리가 이루어질 수 있다. 용이한 박리 처리는 한정되지 않지만, 공지된 방법이 적용될 수 있다. 예를 들어, 주성분으로서 경화 실리콘 수지를 포함하는 이형제를 사용하여 바(bar) 코팅, 그라비아(gravure) 코팅 등과 같은 코팅 방법에 의해 박리-처리 층을 형성하기 위한 처리가 적용될 수 있다. 박리-처리 층의 두께는 코팅 필름의 박리성 및 균일성의 보증 측면에서 바람직하게는 0.01 - 5 ㎛이다.
가요성 패치 제제의 형태, 패치 제제 보유의 용이성 등을 유지할 수 있도록, 이형지의 두께는 바람직하게는 약 25 - 100 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 40 - 80 ㎛이다.
상기 언급된 본 발명에 따른 패치 제제의 제조 방법은 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸페니데이트 및/또는 그의 염, 폴리이소부틸렌, 및 액체 가소제와 같은 성분, 및 경우에 따라 점착부여제 등을 용매와 혼합한 다음, 수득된 용액 또는 분산액을 지지체에 도포하고, 이를 건조시켜 패치 제제를 제조하기 위한 시트를 수득한 다음, 시트를 절단함으로써 제조될 수 있다. 상기 언급된 코팅은 예를 들어, 주조(casting), 인쇄(printing) 또는 당업계에 그 자체로 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다.
용매는 한정되지 않지만, 접착제 층을 구성하는 상기 언급한 각 성분들과의 상용성을 가지며 건조 공정중 쉽게 휘발가능하고 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 용매가 바람직하다. 용매의 예로는 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족탄화수소, 헥산 등과 같은 지방족 탄화수소, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 에탄올 등과 같은 알코올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르 등이 포함된다. 이들은 단독으로 또는 두 종류 이상의 혼합물로 조합하여 사용될 수 있다.
상기 언급한 건조는 공기-건조에 의하거나 드라이어, 열풍, 원적외선 등을 사용하여 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 언급된 각각의 성분을 혼합하는 방법은 한정되지 않지만, 그의 예로는 니더(kneader), 유성형 믹서(planetary mixer) 등과 같은 반죽 기계, 호모지나이저(homogenizer) 등과 같은 분산 기계, 프로펠러형 블레이드 교반 기계 등과 같은 교반 기계 등이 포함된다. 이들은 단독으로 또는 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
상기한 절단 방법은 한정되지 않으며, 레이저, 스트로우 커터(straw cutter) 등과 같은 임의의 공지된 절단 방법이 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 실시예 및 비교 실시예에 주목하여 다음에 상세히 설명되며, 이들은 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 다음에서, 부는 중량부를 의미한다.
〈접착제 조성물 A - D의 제조〉
(합성 실시예 1)
제1 폴리이소부틸렌(점성 평균 분자량: 4,000,000, 20 부), 제2 폴리이소부틸렌(점성 평균 분자량: 55,000, 20 부), 및 점착부여제로서 폴리부텐(동적 점도: 4000 ㎟/s (100℃), 60 부)를 혼합하여 폴리이소부틸렌을 함유하는 접착제 조성물 A를 제공하였다.
(합성 실시예 2)
불활성 기체 대기하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(71 부), 비닐 아세테이트(22 부) 및 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(7 부)를 60℃에서 에틸 아세테이트 중에서 용액중합시켜 아크릴 공중합체 접착제 조성물 B를 제공하였다.
(합성 실시예 3)
불활성 기체 대기하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(95 부) 및 아크릴산(5 부)을 60℃에서 에틸 아세테이트 중에서 용액중합시켜 아크릴 공중합체 접착제 조성물 C를 제공하였다.
(합성 실시예 4)
불활성 기체 대기하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(75 부), N-비닐-2-피롤리돈(22 부) 및 아크릴산(3 부)을 60℃에서 에틸 아세테이트 중에서 용액중합시켜 아크릴 공중합체 접착제 조성물 D를 제공하였다.
〈패치 제제의 제조〉
(실시예 1-4)
접착제 조성물 A(3.3 g) 및 용매로서 톨루엔(6.3 ㎖)을 사용하여 표 1에 나타낸 혼련비에 따라 접착제 조성물의 점성 톨루엔 용액을 제조하고, 건조후 접착제 층의 두께가 100 ㎛가 되도록, 수득된 용액을 실리콘 이형 처리시킨 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 이형지(두께 75 ㎛)에 도포한 다음 80℃에서 10 분동안 온풍 순환형 드라이어로 건조시켜 접착제 층을 형성하였다. 접착제 층의 접착 표면을 두께 25 ㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 지지체에 접착하여 패치 제제 제조용 시트를 제공하였다. 이것을 스트로우 커터로 절단하여 패치 제제 시트(100 ㎜×400 ㎜)를 제공하였다. 패치 제제 하나는 약 40 ㎎의 메틸페니데이트를 함유하였다.
(비교 실시예 1)
접착제 조성물 B를 사용하여 표 1에 나타낸 혼련비에 따라 접착제 조성물의 점성 에틸 아세테이트 용액을 제조하고, 온풍 순환형 드라이어로 건조시킨 후 48 시간동안 60℃에서의 숙성 처리를 수행한 것을 제외하고, 실시예 1-4와 동일한 방식으로 패치 제제 시트를 수득하였다.
(비교 실시예 2)
접착제 조성물 C를 사용하여 표 1에 나타낸 혼련비에 따라 접착제 조성물의 점성 에틸 아세테이트 용액을 제조하고, 온풍 순환형 드라이어로 건조시킨 후 48 시간동안 60℃에서의 숙성 처리를 수행한 것을 제외하고, 실시예 1-4와 동일한 방식으로 패치 제제 시트를 수득하였다. 여기서 주목해야할 것은 Al-A(알루미늄 아세틸아세토네이트)가 가교결합제라는 것이다.
(비교 실시예 3)
접착제 조성물 D를 사용하여 표 1에 나타낸 혼련비에 따라 접착제 조성물의 점성 에틸 아세테이트 용액을 제조하고, 온풍 순환형 드라이어로 건조시킨 후 48 시간동안 60℃에서의 숙성 처리를 수행한 것을 제외하고, 실시예 1-4와 동일한 방식으로 패치 제제 시트를 수득하였다. 여기서 주목해야할 것은 Al-A(알루미늄 아세틸아세토네이트)가 가교결합제라는 것이다.
| 혼련비(단위:부) | ||||
| 접착제 조성물 | MPH | 액체 가소제 | Al-A | |
| 실시예 1 | 접착제 조성물 A82 | 8 | 이소프로필 팔미테이트 10 | - |
| 실시예 2 | 접착제 조성물 A82 | 8 | 2-옥틸-1-도데카놀 10 | - |
| 실시예 3 | 접착제 조성물 A82 | 8 | 올레산 10 | - |
| 실시예 4 | 접착제 조성물 A82 | 8 | 디프로필렌 글리콜 10 | - |
| 비교 실시예 1 | 접착제 조성물 B82 | 8 | 이소프로필 팔미테이트 10 | - |
| 비교 실시예 2 | 접착제 조성물 C82 | 8 | 이소프로필 팔미테이트 10 | 0.01 |
| 비교 실시예 3 | 접착제 조성물 D82 | 8 | 이소프로필 팔미테이트 10 | 0.01 |
| 주: 1) MPH는 메틸페니데이트(dl-트레오라세미체)를 의미한다. 2) Al-A는 알루미늄 아세틸아세토네이트이다. 3) 액체 가소제 각각의 HLB 값은 다음과 같다: 이소프로필 팔미테이트: 1.62, 2-옥틸-1-도데카놀 (옥틸도데카놀): 2.50, 올레산: 4.17, 디프로필렌 글리콜: 18.33 |
||||
실험 실시예 1(함량 안정성 시험)
실시예 1 및 비교 실시예 1-3에서 수득한 패치 제제를 60℃에서 2 주동안 저장 조건하에 저장하였는데, 저장 개시전 및 저장 2주후 HPLC에 의해 플라스터(접착제 층)내 메틸페니데이트를 정량하였고, 저장후 남아있는 메틸페니데이트의 비율을 수득하였다. HPLC 조건은 다음과 같다. 실시예 1 및 비교 실시예 1-3 각각에 대하여, 저장 개시전 및 저장 2주후 플라스터(접착제 층)의 세 지점에서 메틸페니데이트를 정량하였고, 세 지점에 남아있는 메틸페니데이트의 비율을 정량값으로부터 수득하고, 평균값 및 표준편차를 결정하였다. 남아있는 메틸페니데이트의 비율은 저장 개시전의 메틸페니데이트에 대한 2주 저장후 메틸페니데이트의 백분율(wt%)로서 나타내었다. 평균값 및 표준편차를 표 2에 나타내었다.
(HPLC 조건)
검 출 기: 자외선 흡수 분광광도계(검출 파장 220 ㎚)
컬 럼: Inertsil ODS-3(지엘 사이언스 인코포레이션(GL Sciences, Inc.))
컬럼온도: 25℃
이동상: 혼합물의 pH가 3.0이 되도록 인산이 첨가된, 물/아세토니트릴/트리에틸아민 혼합물(부피비 160:40:1)
유속: 메틸페니데이트의 체류 시간이 약 6분이 되도록 조절
| 메틸페니데이트의 잔류율( wt %) | ||
| 평균값 | 표준편차 | |
| 실시예 1 | 100.3 | 1.44 |
| 비교 실시예 1 | 88.0 | 0.19 |
| 비교 실시예 2 | 11.6 | 0.82 |
| 비교 실시예 3 | 23.2 | 0.64 |
표 2로부터 명백한 바와 같이, 메틸페니데이트 함량은 실시예 1에서 60℃, 가혹한 저장 조건하에조차 감소하지 않았다. 그러나, 비교 실시예 1-3, 특히 비교 실시예 2에서는 함량이 감소하였고, 메틸페니데이트의 잔류율(평균값)은 11.6 wt%이었고, 이는 함량이 크게 감소하였다는 것을 나타낸다.
실험 실시예 2 (인간 피부 투과성 시험)
실시예 1 및 비교 실시예 1-3에서 수득한 패치 제제를 사용하여, 인간의 피부 투과성 시험을 수행하였다. 시험에서, 패치 제제(6 ㎜Φ 원형으로 절단)를 단리한 인간 피부의 각질층 표면(16 ㎜Φ원형, 두께 20 ㎛로 절단)에 접착하고, 피부의 진피층 측부가 수용체 용액과 접촉하도록 유리 확산 셀(예를 들어, 키스톤 사이언티픽 케이.케이.(Keystone Scientific K.K.) 등에서 입수가능한 프란즈 셀(Franz cell))에 고정한 다음, 주어진 시간 간격으로 수용체 용액을 채취하고, HPLC에 의해 수용체 용액내 메틸페니데이트를 정량하였다. 32℃ 염수를 수용체 용액으로서 사용하였다. HPLC 조건은 실험 실시예 1과 동일하였고, 단 검출 파장은 257 ㎚로 하였다.
시험은 실시예 1 및 비교 실시예 1-3에서 수득한 패치 제제 각각에 대하여 5 회 수행하였다. 정량값으로부터 결정된, 피부를 통과한 메틸페니데이트의 투과율을 도 1에 도시하였고, 피부를 통과한 메틸페니데이트의 누적 투과량을 도 2에 도시하였으며, 투과성 평가 파라미터를 표 3에 나타내었다. 표에서, 각각의 플롯은 5 회 시험의 평균값을 나타내고, 막대는 표준편차를 나타낸다.
| 투과성 평가 파라미터 | |||
| 최대 피부 투과율 (㎍/(㎠·시)) |
누적 투과량 (㎍/㎠) |
약물 생체이용효율 (%) |
|
| 실시예 1 | 44.2 | 532 | 66.4 |
| 비교 실시예 1 | 16.8 | 263 | 35.5 |
| 비교 실시예 2 | 0.8 | 16 | 3.8 |
| 비교 실시예 3 | 5.4 | 113 | 16.4 |
| 주: 1) 누적 투과량은 24 시간후의 평균값이다. 2) 약물 생체이용효율은 패치 제제의 메틸페니데이트 함량(㎍/㎠)에 대한 24 시 간후의 누적 투과량(㎍/㎠)의 비율을 백분율(wt%)로 나타낸 것이다. |
|||
표 3, 도 1 및 도 2로부터 명백한 바와 같이, 실시예 1에서 피부를 통과한 메틸페니데이트의 투과율 및 누적 투과량은 높았고, 메틸펜디데니트 생체이용효율은 66.4 wt%이었다. 반대로, 비교 실시예 1-3에서 피부를 통과한 메틸페니데이트의 투과율 및 누적 투과량은 낮았고, 메틸펜디데니트 생체이용효율은 40 wt%보다 크지 않았다.
실험 실시예 3 (약물 함량의 안정성 시험)
실시예 1-4에서 수득한 패치 제제를 사용하여 실험 실시예 1과 동일한 방식으로 시험하였다. 저장후 남아있는 메틸페니데이트의 비율을 결정하고, 표 4에 나타낸 평균값 및 표준편차를 얻었다.
| 메틸페니데이트의 잔류율( wt %) | ||
| 평균값 | 표준편차 | |
| 실시예 1 | 99.7 | 0.84 |
| 실시예 2 | 90.4 | 0.65 |
| 실시예 3 | 15.2 | 0.16 |
| 실시예 4 | 21.9 | 1.00 |
표 4로부터 명백한 바와 같이, 메틸페니데이트 함량은 실시예 1에서 60℃, 가혹한 저장 조건하에조차 감소하지 않았다. 그러나, 비교 실시예 3 및 4, 특히 비교 실시예 3에서는 함량이 감소하였고, 메틸페니데이트의 잔류율(평균값)은 15.2 wt%이었고, 이는 함량이 크게 감소하였다는 것을 나타낸다.
〈산업상 이용가능성〉
본 발명의 패치 제제는 우수한 피부 투과성을 나타내고, 메틸페니데이트 생체이용효율이 우수하므로, 주의력결핍 장애, 주의력결핍 과다활동 장애 등의 치료에 바람직하게 사용될 수 있다. 특히, 아이들의 수업시간 내내 및 비교적 단시간에 상기한 장애로 고통받은 아이들을 치료하는데 효과적이다.
Claims (5)
- 지지체, 및 상기 지지체의 하나 이상의 표면에 형성된 접착제 층을 포함하는 패치 제제로서, 상기 접착제 층은 메틸페니데이트 및/또는 그의 염, 폴리이소부틸렌 및 액체 가소제를 포함하는 것인 패치 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 액체 가소제는 1.0 - 3.3의 HLB 값을 갖는 것인 패치 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리이소부틸렌은 160,000 - 6,000,000의 점성 평균 분자량을 가진 제1 폴리이소부틸렌 및 30,000 - 100,000의 점성 평균 분자량을 가진 제2 폴리이소부틸렌을 포함하는 것인 패치 제제.
- 제3항에 있어서, 제1 폴리이소부틸렌 양과 제2 폴리이소부틸렌 양의 비(제1 폴리이소부틸렌:제2 폴리이소부틸렌)가 중량비로 1:0.1 - 10인 패치 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 접착제 층은 점착부여제를 추가로 포함하는 것인 패치 제제.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100015718A KR20110096332A (ko) | 2010-02-22 | 2010-02-22 | 메틸페니데이트 패치 제제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100015718A KR20110096332A (ko) | 2010-02-22 | 2010-02-22 | 메틸페니데이트 패치 제제 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20110096332A true KR20110096332A (ko) | 2011-08-30 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020100015718A KR20110096332A (ko) | 2010-02-22 | 2010-02-22 | 메틸페니데이트 패치 제제 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20110096332A (ko) |
-
2010
- 2010-02-22 KR KR1020100015718A patent/KR20110096332A/ko not_active Application Discontinuation
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