KR20110086803A

KR20110086803A - 폐동맥 고혈압의 치료방법

Info

Publication number: KR20110086803A
Application number: KR1020117009007A
Authority: KR
Inventors: 모흐. 사미르 애머
Original assignee: 샘 애머 앤드 컴퍼니, 인코오포레이티드
Priority date: 2008-10-22
Filing date: 2009-10-13
Publication date: 2011-08-01
Also published as: MX2011004284A; RU2011120347A; EP2346511A2; CA2739489A1; US20100099707A1; JP2012506434A; AU2009307901A1; WO2010047999A2; US8324247B2; WO2010047999A3; CN102186482A

Abstract

결합된 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제를 이용하여 포유류에서 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)을 예방 또는 치료할 수 있다. 길항제는 단일 화합물로 또는 두 개의 별개의 화합물로 존재할 수 있다.

Description

폐동맥 고혈압의 치료방법{METHOD FOR TREATING PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION}

본 출원은 여기서 전체적으로 통합된, 2008년 10월 22일에 출원된 미국 가특허출원번호 61/107,382의 우선권을 주장한다.

본 발명은 포유류, 특히 인간을 포함한 동물에서 폐동맥 고혈압(PAH; pulmonary arterial hypertension)을 치료 또는 예방하기 위해 각각 하나의 수용체를 차단할 수 있는 적어도 두 개의 별개의 화합물 또는 두 수용체를 차단할 수 있는 하나의 화합물을 이용하는 결합된 5-HT_2A 및 5-HT_2B 수용체 차단(blockade)에 관한 것이다.

폐동맥(pulmonary artery)은 정의상 동맥이지만, 폐동맥이 심장으로부터 혈액을 운반하기 때문에, 폐동맥은 구조적으로 그리고 기능적으로 정맥이다. 폐동맥의 벽 두께는 정맥의 벽 두께와 유사하며 동맥의 혈압보다 현저히 낮은, 20 mmHg 미만의 저압으로 산소가 제거된 혈액을 운반한다.

폐고혈압에서, 폐동맥(pulmonary artery)의 혈압은 휴식 시에는 일반적으로 25mmHg를 초과하고 운동 시에는 30mmHg를 초과한다. 이것은 주로 폐동맥(pulmonary artery)의 혈관수축(vasoconstriction) 때문이다. 폐 혈관 수축(pulmonary vascular constriction) 및 혈류에 대한 저항이 지속적으로 상승하여 폐동맥(pulmonary artery) 벽이 비후(thickening)해지고, 이는 상승된 압력을 유지한다. 이 상태는 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension) 또는 PAH로 알려져 있다. PAH에서, 폐동맥(pulmonary artery)은 내측 비대(medial hypertrophy), 내막 섬유증(intimal fibrosis) 및 총상병변(plexiform lesions)을 나타낸다. 증가된 저항에 대한 혈액의 펌핑은 2 내지 3년 내에 우심부전(right heart failure)의 발생 및 죽음에 이른다.

2가지 일반적 유형의 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)이 존재한다: 1차 또는 특발성(idiopathic) 폐동맥 고혈압은 매우 높은 폐 압력(

80/50)을 가진 비후된 폐동맥(pulmonary artery)에 관련되고, 2차 또는 저산소성(hypoxic) 폐동맥 고혈압은 적당한(moderate) 폐 압력(

50/30)을 특징으로 한다.

세로토닌(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)은 폐동맥 고혈압의 개시 및 부분적인 유지를 포함하여 높은 폐동맥 고혈압(PAH)의 병인학에 관련된 것 같다. 이에 대한 근거는 다음을 포함한다:

1. 쥐의 과발현되는 5-하이드록시트립타민-트랜스포터 유전자(5-hydroxytryptamine-transporter gene)는 자발적이고(spontaneous) 진행성(progressive) 폐고혈압을 유발한다.

2. 5-HT는 폐동맥(pulmonary artery)의 수축을 유발한다.

3. 심근세포(cardiomyocyte)에서의 5-HT_2A의 영양 활성(trophic action) 및 심장비대(cardiac hypertrophy)에서의 케탄세린(ketanserin)(5-HT_2A 세로토닌 차단제)의 유리한 효력. 이소프로테레놀(isoproterenol)(β-아드레날린성 수용체 작용제(β-adrenergic receptor agonist))에 의해 유도된 심장 비대는 5-HT_2A 수용체의 자극(stimulation)을 요구한다.

4. 폐고혈압을 유발하는 덱스펜풀루라민(dexfenfluramine)의 효력은 5-HT_2B 수용체에 의해 영향을 받는다.

5. 플라스마 세로토닌에서의 저산소증-유도 상승(hypoxia-induced rise)은 5-HT_2B 수용체의 자극을 통해 저산소증에 의하여 유도된 폐고혈압에 의해 영향을 받는다.

6. 총폐저항(total pulmonary resistance)은 폐고혈압 동물 및 환자에서의 플라스마 세로토닌 수준에 관련이 있다.

7. 저산소증-유도 혈관 증식(vascular proliferation)은 5-HT_2A 수용체 활성을 요구했다.

8. PAH 환자의 폐동맥(pulmonary artery)에는 산화질소(nitric oxide; NO)가 없다. NO가 혈관 이완(vasorelaxation)의 최종 일반 매개체인 것으로 보인다. 세로토닌은 혈관평활근세포(vascular smooth muscle cell)의 산화질소 수준을 감소시킨다.

9. 폐 저산소증(pulmonary hypoxia)은 때때로 PAH에 이르는 적혈구의 겸상적혈구화(red blood cell sickling), 증가한 혈관 부착(vascular adhesion) 및 혈소판에서 세로토닌의 방출이라는 결과를 낳는다.

5-HT_2B 수용체를 통해서 촉진된, 세로토닌의 혈관수축제(vasoconstrictor) 효력은 5-HT2B 길항제(antagonist)에 의해 방지될 수 있는, 질병의 초기 촉진제인 것으로 보인다. PAH 환자에게서 5-HT 수준이 정상의 10-30배 증가하고 5-HT_2B 수용체 수준은 PAH 환자의 폐동맥(pulmonary artery)에서 ~3.5배 증가하였다.

만성 PAH는 물리적 및 고정된 변경에 의해 부분적으로 작은 폐동맥(pulmonary artery) 및 소동맥(arteriole)의 벽의 구조가 유지된다. 증가된 압력을 견디도록 유도된 이런 변화는 혈관내피세포 증식(vascular endothelial cell proliferation) 및 혈관평활근세포 증식(vascular smooth muscle cell proliferation), 내측, 우세한 평활근세포(medial, predominantly smooth muscle cell), 혈관 루멘(vascular lumen)의 비후(thickening), 새로운 내막 형성 및 연속적인 소멸을 포함한다. 이 효력은 5-HT_2A 수용체에 의해 영향을 받는 것으로 보인다.

따라서, 세로토닌은, 혈관수축(vasoconstriction)(5-HT_2B 수용체)를 통한, PAH의 개시 및 동맥 벽 비후(thickening)(5-HT_2A 수용체)를 통한, PAH의 유지 모두에 관련되는 것으로 보인다.

PAH의 예방 및 치료 모두 보장하기 위해, 5-HT_2A 수용체 및 5-HT_2B 수용체를 차단할 필요가 있다.

본 발명의 특정 양상에 따르면, 본 발명은 5-HT_2A 수용체 길항제(antagonist) 및 5-HT_2B 수용체 길항제(antagonist)인 화합물 또는 동일한 목적을 달성하는 두 화합물의 조합의 치료적 유효량(therapeutically effective amount)을 처방하여 이루어지는 결합된 5-HT_2A 및 5-HT_2B 수용체 차단에 의한 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은 S-2'-[2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸]신남아닐리드(S-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide; S-MPEC) (이페란세린 (iferanserin)) 또는 그의 약학적으로 허용되는 산성염(pharmaceutically acceptable acid salt)의 치료적 유효량(therapeutically effective amount)을 처방하여 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)을 예방 및/또는 치료하는 것에 관한 것이다.

도 1은 급성 저산소증-유도 폐고혈압(acute hypoxia-induced pulmonary hypertension)에 경구투여된 이페란세린(iferanserin)의 효력을 설명하는 표이다.
도 2는 급성 저산소증-유도 전신성 저혈압(acute hypoxia-induced systemic hypotension)에 경구투여된 이페란세린(iferanserin)의 효력을 설명하는 표이다.

일반적으로 말하면, 본 발명은 동물 또는 인간에 PAH 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)의 치료 또는 예방 및/또는 치료를 위하여, 일반적인 포유동물 및 인간을 포함하는 동물에 5-HT_2A 수용체 길항제(antagonist) 및 5-HT2B 수용체 길항제(antagonist)인 화합물의 치료적 유효량(therapeutically effective amount)을 투여하여 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension; PAH)을 예방 및/또는 치료하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 포유동물, 특히 인간을 포함하는 동물의 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension; PAH)을 치료 및/또는 예방하기 위하여 하나는 5-HT_2A 수용체 길항제(antagonist)이고 다른 하나는 5-HT_2B 수용체 길항제(antagonist)인 적어도 두 개의 별개의 화합물을 투여하는 것에 관한 것이다.

미국 특허 5,780,487에 개시된, 이페란세린(iferanserin), S-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide(S-MPEC)은 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT2B 수용체 길항제이고, 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension; PAH)의 예방 및/또는 치료를 위하여 일반적인 포유동물 및 특히 인간을 포함하는, 동물에 투여될 수 있다.

방법은 PAH를 앓고 있거나 PAH가 발병할 위험에 있는 동물 또는 포유동물, 특히 인간에 S-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide(S-MPEC) 또는 그의 약학적으로 허용되는 산성염과 같은 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

S-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide 또는 그의 산성염은 유일하게 적당한 복용량 범위에서 5-HT_2A 수용체 및 5-HT_2B 수용체 둘 다 차단한다. 다른 수용체에 대한 최소 활성을 가지면서 비교적 안전하고, 그 결과 최소 부작용을 가진다. 그것은 경구적으로 생물적 이용가능하며(bio-available) 허용가능한(acceptable) 반감기를 가진다.

하기에서 기술한 대로, 급성 저산소증-유도 폐고혈압(acute hypoxia-induced pulmonary hypertension)에서 S-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide의 효력을 측정하였고 다 자란 쥐에서 이페란세린(iferanserin)이 급성 저산소증-유도 폐고혈압을 일부 억제하는 것이 밝혀졌다. 이 결과는 S-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)이 PAH의 치료 및/또는 예방을 위해 이용될 수 있다는 결론을 지지한다.

결합한 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제는 유리형(free form)으로 또는 황산, 술폰산, 인산, 포스폰산(phosphonic acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 염산, 요오드화수소산(hydroiodic acid), 술팜산(sulfamic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 파라-톨루렌술폰산(para-toluenesulfonic acid), 아세트산(acetic acid), 젖산(lactic acid), 숙신산(succinic acid), 말산(malic acid), 점액산(mucic acid), 타르타르산(tartaric acid), 구연산(citric acid), 글루콘산(gluconic acid), 벤조산(benzoic acid), 신남산(cinnamic acid), 이세티온산(isethionic acid) 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산 또는 무기산으로 산이 첨가된 염 등과 같은 염기 첨가 염(basic addition salt) 또는 산 첨가 염(acidic addition salt)과 같은 일반적으로 수용성이고 비독성인 약학적으로 허용가능한 첨가 염으로서 채용될 수도 있다.

개별적인 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제는 또한 유리형(free form)으로 또는 상술한 것과 같은 일반적으로 수용성이고 비독성인 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염 또는 염기 첨가 염으로서 채용될 수 있다.

PAH의 치료 또는 예방에 있어 사용되는 약제 조성물은 일반적인 형태로 채용될 수도 경구 투여될 수도 있고; 정맥주사(intravenous injection), 피하주사(subcutaneous injection) 또는 근육주사(intramuscular injection)에 의해 비경구적으로 투여될 수도 있고; 또는 흡입 치료에 의하여 투여될 수 있고; 또는 경피(transdermally) 투여될 수도 있다.

다수의 5-HT 수용체 길항제(antagonist)가 사용되면, 원하는 결과를 달성하도록 다수의 5-HT 수용체 길항제를 함께, 연속으로 또는 다른 방식으로 투여할 수도 있다. 다수의 5-HT 수용체 길항제는 동일한 방식 또는 다른 방식으로 및/또는 동일한 적당한 복용량 형태 또는 다른 적당한 복용량 형태로 투여될 수도 있다.

예를 들면, 결합한 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제 또는 약학적으로 허용가능한 산성염을 포함하는 조성물은 분말, 페이스트, 정제, 캡슐, 사탕(lozenge), 젤, 추잉검, 용액, 현탁액, 유화액, 에어로졸, 시럽, 엘릭시르제(elixir), 수성 현탁액 또는 유성 현탁액, 유화액 또는 용액 또는 에어로졸 등과 같은 적당한 고체형태 또는 액체형태로 제조 및 이용될 수도 있다.

적당히 본 발명의 조성물은 몸무게 1kg 당 0.05~100mg의 복용량, 더 적당히 몸무게 1kg당 0.2~60mg의 복용량을 제공하는 충분한 활성 물질(유효 물질)을 포함한다. 치료 증상이 또는 치료 상태가 진정되거나 고쳐질 때까지 하루에 1~3번 또는 필요한 만큼 투여될 수도 있다.

본 발명의 약제 조성물에서 유효 성분의 실제 복용량 수준은 특정 환자에게 원하는 치료적 반응을 달성하데 효과적인, 유효 성분의 양을 얻도록 변경될 수 있으며, 조성물 및 투여 방식은 독성이 없거나 환자에게 용인할 수 없는 부작용이 발생하지 않아야 한다.

이 조성물은 1% 미만에서 99% 이상의 양의 유효 성분을 포함할 수 있고, 나머지는 다른 종래의 부형제를 포함할 수 있는 약학적으로 허용가능한 고체 캐리어 또는 액체 캐리어일 수도 있다. "약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 캐리어(carrier), 희석액(diluent), 부형제(excipient), 및/또는 염(salt)가 제제의 다른 성분과 조화되고 그 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다. 그런 캐리어의 예로서, 필러(filler), 바인더(binder), 향미료(flavor), 감미료(sweetener), 벌크화제(bulking agent), 착색제(coloring agent), 항산화제( antioxidant), 음이온성 계면활성 세제(anionic surface active detergent), 비이온성 계면활성 세제(nonionic surface active detergent), 양이온성 계면활성 세제(cationicsurface active detergent), 양쪽이온성 계면활성 세제(zwitterionic surface active detergent), 및 양성 계면활성 세제(amphoteric surface active detergent), 거품제(sudsing agent), 소포제(dispersing agent) 및 유화제(emulsifying agent), 버퍼제(buffering agent) 및 pH 조절제(pH adjusting agent), 물 및 유기용매(organic solvent), 보습제(humectant), 증점제(thickener), 부식방지제(preservative), 안정제(stabilizer), 이형제(mold release agent), 정제분해물질(disintegrant), 항-정제분해물질(anti-disintegrant), 윤활제(lubricant) 등을 포함한다. 전통적인 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 부형제의 예는 참조로서 여기서 통합된 미국특허번호 4,515,772(Parran et al, Proctor & Gamble), 미국특허번호 4,966,777(Gaffar et al, Colgate-Palmolive Company), 및 미국특허번호 4,728,512(Mehta et al, American Home Products)를 포함하는 종래 기술에 많이 개시되어 있다.

다음의 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 단지 설명하는 것이다. 여기 및 첨부된 청구항에 기재된 된 모든 부분 및 비율은 따로 명시되지 않는 한 중량으로 온도는 섭씨 온도를 나타낸다.

실시예

쥐의 급성 저산소증-유도 폐고혈압(acute hypoxia-induced pulmonary hypertension)에서의 MPEC의 효력.

방법

폐동맥압과 전신성 동맥압의 측정

9~10주의 Sprague-Dawley 수컷 쥐를 Charles River Breeding Laboratories (Wilmington, MA)에서 얻었다. 폐동맥압 측정을 위해, 폐흉 기술(closed-chest technique)을 이용하였다(1-4). ketamine (80mg/kg) 및 xylazine (5mg/kg) 마취 하에, 근부 우측 외경정맥(proximal right external jugular vein)이 통과하는 곳에 작게 횡방향으로 절단(small transverse cut)하였다. 유도기(introducer)는 끝이 무뎌진 7.5㎝, 30도 휘어진 팁을 가지는 19-게이지 바늘이었다. 헤파린 식염수(heparin saline) 용액이 채워진 Silastic catheter가 유도기(introducer)를 통과하고 다용도 기록계(polygraph)(model 7, Grass Instruments, Quincy, MA)에 연결된 압력센서(pressure transducer)(model CP-01, Century Technology, Inglewood, CA)에 25-게이지 무딘 바늘에 의해 부착된다. 유도기(introducer)를 우심실강(right ventricular cavity)에 놓은 후, 팁을 앞을 향하게 하였다. 그러고 나서 카테테르를 폐동맥(pulmonary artery)으로 전진시켰다. 압력 추적에 의해 카테테르 위치를 확인하였다. 유도기(introducer)를 카테테르 위로 빼고 전형적인 폐동맥압 추적이 기록된 후에 제거하였다. 바스켓 위브(basketweave) 봉합사로 카테테르를 정맥 및 주위 조직의 말단에 부착하고 루프를 가지는 폴리에틸렌 튜브(PE-20에 융합되는 PE-10)에 연결하였다. PE-20 튜브가 피하조직으로 터널이 형성된 스테인리스 철사(지름 0.018 in.)에 의해 목의 뒤에서 외면화되었다. 전신성 동맥압 측정을 위해, 동맥 캐뉼러(cannular)(PE-50에 융합되는 PE-10)를 대퇴동맥(femoral artery)으로 삽입하고 배대동맥(dorsal aorta)으로 전진시키고 PE-50 튜브를 목 뒤에서 외면화하였다. 카테터 삽입(catheterization) 후 1일, 다용도 기록계(polygraph)에 연결된 압력센서(pressure transducer)로 폐동맥 카테테르 및 대퇴골 동맥 카테테르를 통해서 평균 폐동맥압(mean pulmonary arterial pressure; MPAP), 평균 전신성 동맥압(mean systemic arterial pressure; MSAP)을 기록하였다.

의식이 있는 비제어된(conscious unrestrained) 쥐로부터 안정된 MSAP 및 MPAP 기록을 얻은 후, 일시적 저산소 상태 노출(acute hypoxic exposure)에 대한 쥐의 반응을 테스트한 날, 평압 저산소(normobaric hypoxia)(10% O2, 1 atm)에 노출하기 45분 전에 (pH 5.5인 0.9% 식염수 또는 3% 아라비아 검(Gum Arabic)에 용해된) 이페란세린(iferanserin) 또는 매개체를 경구 투여하였다. 90분 동안 쥐를 저산소 상태에 유지시키고 나서 MPAP 및 MSAP 측정 종료 전, 15분 동안 정상산소(normoxia)(실내 공기)로 돌려보냈다.

저산소 챔버 및 노출

쥐를 330-리터 Plexiglas glove box (Manostat, Brookyln, NY) (1-4)에서 저산소 상태에 노출시켰다. 액체 N₂ 저장소로부터 챔버로 N₂(Southern Welding, Birmingham, AL)를 간헐적으로 첨가하여 저산소 상태(10.0±0.5% 0₂)에 노출시켰고, 그 가수 유출을 제어 회로(model 371-K, LFE, Clinton, MA)를 통해 S3-A O2 분석기 (Applied Electrochemistry, Sunnyvale, CA)의 기록기 출력에 의해 제어되는 솔레노이드 밸브에 의해 조절하였다. baralyme CO₂ scrubber (Allied Health Care Products, St. Louis, MO)로 <0.2%로 CO₂ 농도를 유지시켰다. 챔버 내의 상대습도를 무수(anhydrous) CaSO₄로 <70%로 유지시켰다. 챔버 내의 NH₃ 수준을 최소로 유지시키기 위해 붕산(boric acid)을 이용하였다. 동물에게 무제한의(ad libitum) 표준 실험실 사료 및 수돗물을 제공하였다.

다 자란 쥐에서 이페란세린(iferanserin)이 부분적으로 급성 저산소증-유도 폐 고혈압(acute hypoxia-induced pulmonary hypertension)을 억제하였다. 경구 투여로(p.o.) 3-10 mg/kg 범위 내에서 복용량에 의존적인 반응이 없었다.

본 발명은 특정 구체예에 대해서 개시하였고 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련자에게 자명한 변형안 및 수정안이 본 출원의 정신 및 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 이해될 것이다.

REFERENCES

1. Oparil S, Chen SJ, Meng QC, Elton TS, Yano M, Chen YF. Endothelin-A receptor antagonist prevents acute hypoxia induced pulmonary hypertension in the rat. Am J Physiol 1995;268:L95-L100.

2. Li H, Oparil S., Meng OC, Elton TS, Chen YF, Selective down-regulation of ANP clearance receptor gene expression in lung of rats adapted to hypoxia. Am J Physiol 199;268:L328-L335.

3. Chen SJ, Chen YF, Meng QC, Durand J. DiCarlo VS, Oparil S. Endothelin receptor anatagonist bosentan prevents and reverses hypoxia induced pulmonary hypertension in rats. J Appl Physiol 1995;79:2122-2131.

4. Tilton RG, Munsch CL, Sherwood SJ, Chen YF, WuC, Brock N. Dixon RA, Brock TA. Attenuation of pulmonary vascular hypertension and cardiac hypertrophy with sitaxsentan, an orally ET(A) receptor antagonist. Pul Pharmacol Ther 2000;13:87-97.

Claims

폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)을 치료하기 위한 약학적으로 유효한 복용량의 결합된 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제의 용도.
폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)을 예방하기 위한 약학적으로 유효한 복용량의 결합된 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서,
결합된 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제는 S-2'[2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸]신남아닐리드(S-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide; S-MPEC) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
결합된 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제는 경구로(orally), 비경구로(parenterally), 정맥주사로(intravenously), 피하주사로(subcutaneously), 근육주사로(intramuscularly), 경피로(transdermally) 또는 흡입(inhalation)에 의해 투여되는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
복용량은 몸무게 1kg당 0.05-100 mg인 용도.
결합된 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제를 포함하는 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)을 치료 또는 예방하는 의약품.
제6항에 있어서,
결합된 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제는 S-2'[2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸]신남아닐리드(S-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide; S-MPEC) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 의약품.
폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)을 예방하는데 이용하는 약학적으로 유효한 복용량의 결합된 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제.
폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)을 치료하는데 이용하는 약학적으로 유효한 복용량의 결합된 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제.
제8항 또는 제9항에 있어서,
S-2'[2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸]신남아닐리드(S-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide; S-MPEC) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 결합된 5-HT_2A 수용체 길항제 및 5-HT_2B 수용체 길항제.