KR20110071586A - Pharmaceutical composition for treating and preventing inflammatory or obstructive airway disease comprising metformin - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 천식이나 만성기도폐쇄성질환 등의 치료 및 예방에 유용하게 이용될 수 있는 메트포르민을 유효성분으로 함유하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 및 예방용 약학조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of inflammatory or obstructive airway diseases containing metformin as an active ingredient that can be usefully used for the treatment and prevention of asthma and chronic airway obstructive diseases.
기관지천식은 소아부터 성인에 이르기까지 전 연령층에 발생하는 기도의 대표적인 만성질환으로 그 유병율이 5% 이상에 달하고 있다. 현재 다양한 항천식 약물의 개발로 천식 증상을 효과적으로 조절할 수 있으나, 천식 기도에 발생하는 기도개형(airway remodeling)을 효과적으로 방지하고 치료할 수 있는 약제는 아직까지 알려진 것이 없다. Bronchial asthma is a representative chronic disease of the airway that occurs in all age groups, from children to adults, and its prevalence is over 5%. Currently, the development of various anti-asthma drugs can effectively control asthma symptoms, but there are no known drugs that can effectively prevent and treat airway remodeling in asthma airways.
기도의 점막하 섬유화, 기관지평활근 세포의 증식 및 비대, 기도점액생산세포의 증가 등이 특징인 기도개형은 결국 비가역적인 기도폐쇄와 지속적인 폐기능 감소를 초래하게 되어 천식 환자의 치료에 악영향을 미치게 된다. Tracheal remodeling, characterized by submucosal fibrosis of the airways, hyperplasia and enlargement of bronchial smooth muscle cells, and increased airway mucus production cells, eventually leads to irreversible airway obstruction and persistent pulmonary function, which adversely affects the treatment of asthma patients.
따라서, 만성천식에서 특히 기도개형을 방지하는 효과가 있는 약물의 개발이 시급한 실정이다. Therefore, there is an urgent need for the development of drugs that are effective in preventing airway remodeling, especially in chronic asthma.
상기 종래기술의 문제점을 해결하고자 본 발명자는 메트포르민이 만성 기관지 천식 모델에서 효과적으로 기도개형의 다양한 병리학적 요소들의 발생을 억제하는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다. In order to solve the problems of the prior art, the present inventors completed the present invention by finding that metformin effectively inhibits the development of various pathological elements of airway remodeling in a chronic bronchial asthma model.
따라서, 본 발명의 목적은 메트포르민을 유효성분으로 함유하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 및 예방용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of inflammatory or obstructive airway disease containing metformin as an active ingredient.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 메트포르민 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 및 예방용 약학조성물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of inflammatory or obstructive airway disease comprising metformin and a pharmaceutically acceptable carrier.
상기 메트포르민은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 당뇨병 치료 특히 제2형 당뇨병 치료에 유용하여 현재 널리 사용되고 있는 약물이다. 본 발명자는 이러한 메트포르민이 만성 천식 기도에 발생하는 기도개형(airway remodeling)을 효과적으로 방지하고 치료할 수 있다는 것을 최초로 발견하였다.The metformin is a compound represented by the following Chemical Formula 1, and is a drug that is widely used for the treatment of diabetes, especially
또한, 상기 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 천식, 기관지염, 후두 알레 르기, 부비강염 및 만성폐쇄성폐질환(COPD)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 이때, 상기 천식은 내인성(비-알레르기성) 천식 및 외인성(알레르기성) 천식을 모두 포함하며, 경미한 천식, 중간 정도의 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업병 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 천식을 포함한다. In addition, the inflammatory or obstructive airway disease may be any one selected from the group consisting of asthma, bronchitis, laryngeal allergy, sinusitis and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). At this time, the asthma includes both endogenous (non-allergic) and exogenous (allergic) asthma, mild asthma, moderate asthma, severe asthma, bronchial asthma, exercise-induced asthma, occupational asthma, and bacterial infections All asthma, regardless of type or origin, including asthma induced by.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물은 항염증제, 기관지 확장제, 항히스타민제, 충혈제거제 및 진해제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 즉, 예를들어, A2A 효능제, A2B 길항제, 항히스타민제, 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 카스파제 억제제, LTB4 길항제, LTD4 길항제, PDE4 억제제, 점액용해제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제(matrix metalloproteinase inhibitor; MMPi), 류코트리엔(leukotriene), 항생제, 항-신생물제(anti-neoplastics), 펩타이드, 백신, 엘라스타제(elastase) 억제제 및 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglycate) 등을 추가로 포함할 수 있다. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention may further include one or more drugs selected from the group consisting of anti-inflammatory agents, bronchodilators, antihistamines, decongestants and antitussives. That is, for example, A 2A agonists, A 2B antagonists, antihistamines, beta-2 adrenergic receptor agonists, caspase inhibitors, LTB4 antagonists, LTD4 antagonists, PDE4 inhibitors, mucolytic agents, matrix metalloproteinase inhibitors ( matrix metalloproteinase inhibitors (MMPi), leukotriene, antibiotics, anti-neoplastics, peptides, vaccines, elastase inhibitors and sodium cromoglycate can do.
이러한 화합물들은 메트포르민의 치료 활성의 강화제로서, 또는 메트포르민의 요구 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키기 위한 수단으로서 추가로 함유될 수 있다.Such compounds may further be contained as enhancers of the therapeutic activity of metformin, or as a means to reduce the required dose or potential side effects of metformin.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention may further include a suitable carrier, excipient or diluent commonly used in the preparation of the pharmaceutical composition.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로 즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.Carriers, excipients or diluents usable in the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, Methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, and the like.
상기 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 흡입제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.The composition may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, inhalants, aerosols and the like, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods. .
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다. When formulated, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used. Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and the solid form preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose ( Prepare by mixing sucrose or lactose, gelatin, etc.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used. Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. .
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories. As the non-aqueous solvent and suspending agent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate and the like can be used. As the base of the suppository, witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
특히, 본 발명에 따른 약학조성물은 경구 흡입 또는 비강내 투여 제제로 사용하는 것이 보다 바람직하다. 경구 흡입 투여를 위한 제제는 정량 흡입기(metered dose inhaler; MDI), 드라이 파우더 흡입기(DPI), 젯트-네블라이저(jet-nebulizer), 초음파 네블라이저 등을 이용하여 액상 또는 분말상의 조성물로서 투여할 수가 있다. 또, 비강내 투여를 위한 제제는 가압식 정량 분무기, 드라이 파우더 분무기, 적하용기 등을 이용하여 액상 또는 분말상의 조성물로서 투여할 수 있다.In particular, the pharmaceutical composition according to the present invention is more preferably used as an oral inhalation or intranasal administration formulation. Formulations for oral inhalation administration may be administered as liquid or powder compositions using metered dose inhalers (MDIs), dry powder inhalers (DPIs), jet-nebulizers, ultrasonic nebulizers, and the like. have. In addition, the formulation for intranasal administration can be administered as a liquid or powder composition using a pressurized metering sprayer, a dry powder sprayer, a dropping vessel, or the like.
본 발명의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 및 예방용 약학조성물인 액상 또는 분말상의 조성물은 유효성분인 메트포르민에 용제, 기제, 희석제, 충전제, 증량제 등의 액상 또는 분말상의 조성물의 형태를 부여하는 부형제; 용해 보조제, 가용화제, 완충제, 등장화제, 유화제, 계면활성제, 안정화제, 현탁화제, 분산제, 증점제, 활택제, 결합제, 부착 방지제, 분무제 등의 액상 또는 분말상의 형태가 유지되는 것을 돕는 기능을 가지는 보조제; 보존제, 살균제, 방부제, 감미제, 향미제, 방향제, 착색제, 항산화제 등의 사용상의 성질을 개선하는 목적으로 첨가되는 첨가제 등을 필요하게 따라 함유시키고, 통상의 방법에 따라 경비 투여 제제 또는 경구 흡입 투여 제제로서 제조될 수 있다.Liquid or powdery composition of the pharmaceutical composition for the treatment and prevention of inflammatory or obstructive airway disease of the present invention is an excipient for imparting the form of liquid or powdery composition, such as solvents, bases, diluents, fillers, extenders, etc. to metformin as an active ingredient; It has the function of helping to maintain the liquid or powdery form of dissolution aids, solubilizers, buffers, isotonic agents, emulsifiers, surfactants, stabilizers, suspending agents, dispersants, thickeners, lubricants, binders, anti-sticking agents, spraying agents, etc. Adjuvant; Preservatives, fungicides, preservatives, sweeteners, flavoring agents, fragrances, coloring agents, antioxidants, etc. added to the purpose of improving the use properties, if necessary, etc., containing a nasal dosage form or oral inhalation in accordance with conventional methods It can be prepared as a formulation.
상기 약학조성물의 유효성분인 메트포르민의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 의 치료 및 예방을 위한 유효량은 투여경로, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도에 따라서 다르지만, 통상 10 내지 1000 ㎍/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.The effective amount for the treatment and prevention of inflammatory or obstructive airway disease of metformin, the active ingredient of the pharmaceutical composition, depends on the route of administration, the age, sex, and degree of disease of the patient, but usually in an amount of 10 to 1000 ㎍ / kg 1 It may be administered several times to several times.
본 발명에 따른 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장, 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입에 의해 투여될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans by various routes. All modes of administration can be expected, for example by oral, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrabronchial inhalation.
한편, 메트포르민은 제2형 당뇨병 치료제로서 현재 시판되는 약물이므로, 그 안전성이 확보되어 있는 약물이다.On the other hand, metformin is a drug that is currently commercially available as a
본 발명에 따르면, 메트포르민은 만성 기관지 천식 모델에서 효과적으로 기도개형의 다양한 병리학적 요소들의 발생을 억제함으로써 이를 유효성분으로 함유하는 약학조성물을 만성 천식 및 기타 염증성 기도질환(COPD) 등의 치료 또는 예방에 유용하게 사용할 수 있다.According to the present invention, metformin effectively inhibits the development of various pathological components of airway remodeling in a chronic bronchial asthma model, thereby treating or preventing a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient in chronic asthma and other inflammatory airway diseases (COPD). It can be useful.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 하기에 제시한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.Preferred examples are provided below to aid in the understanding of the present invention. However, these examples are only provided to more easily understand the present invention, the present invention is not limited to the following examples.
<실시예 1> 만성 천식 모델을 이용한 메트포르민의 기도개형 억제효과 검토Example 1 Examination of Airway Remodeling Inhibitory Effect of Metformin Using Chronic Asthma Model
1. 실험동물 및 시약1. Experimental Animals and Reagents
오브알브민(OVA, from chicken egg white, grade V, SIGMA A5503, Proteinase from Aspergillus melleus, Type XXIII (SIGMA P4032), 메트포르민, BALB/c 마우스(6주령, 암컷)를 이용하여 실험하였다.Ovalmin (OVA, from chicken egg white, grade V, SIGMA A5503, Proteinase from Aspergillus melleus , Type XXIII (SIGMA P4032), metformin, BALB / c mice (6 weeks old, female) was used.
2. 실험방법2. Experimental method
도 1과 같이, OVA 22㎍ + 프로테아제 5㎍을 주 2회씩 8주 동안 비강을 통해 마우스의 기도로 투여하여 만성 천식 모델을 제작하였다. 치료제로서의 메트포르민은 엔토톡신 제거 후 사용하였으며 매 OVA-프로테아제 자극 30분 전에 투여하였다.As shown in FIG. 1, a chronic asthma model was prepared by administering 22 μg OVA + 5 μg protease twice a week for 8 weeks into the airways of mice through the nasal cavity. Metformin as a therapeutic agent was used after entotoxin removal and was administered 30 minutes before every OVA-protease stimulation.
실험군은 모두 4군으로 아무 처치도 하지 않은 대조군, 만성 천식군, 만성 천식 모델에 메트포르민을 각각 투여한 50mg/kg 메트포르민 처리군 및 250mg/kg 메트포르민 처리군으로 구성하였고 각 군에서 병리조직의 변화를 비교 분석하였다. The experimental group consisted of 4 groups treated with no treatment, chronic asthma, and 50 mg / kg metformin-treated group and 250 mg / kg metformin-treated group, respectively, in which metformin was administered to the chronic asthma model. Comparative analysis.
마지막 투여 후 다음날 whole body plathysmograpy를 이용하여 기도과민증을 측정하였고 enhanced pause (Penh)를 기도과민증의 척도로 이용하였다. 이어 생리식염수로 재관류(reperfusion) 후 폐조직(lung tissue)을 얻어 좌폐는 조직병리검사를 위해 10% 포르말린에 고정하였고 나머지는 단백질, RNA 추출용으로 분리하여 섭씨 -80도에 보관하였다. Airway hypersensitivity was measured using whole body plathysmograpy the next day after the last dose and enhanced pause (Penh) was used as a measure of airway hypersensitivity. After reperfusion with physiological saline, lung tissue was obtained, and the left lung was fixed in 10% formalin for histopathology, and the remainder was separated for protein and RNA extraction and stored at -80 degrees Celsius.
BALF는 hemocytometer를 이용하여 총 세포수를 구하였고, 즉시 cytospin을 한 후 diff quick 염색 후 differential count를 시행하였다. BALF was counted by using hemocytometer. Immediately after cytospin, diff quick staining and differential count were performed.
폐조직은 하루 동안 고정시킨 후 섭씨 61도 이하의 온도로 녹인 파라핀을 이용하여 포매한 후 박절기를 사용하여 4㎛ 두께로 박절하여 슬라이드를 제작하였고 폐조직 내 염증소견, 점액발현, 섬유화, 기도평활근의 비후의 발현을 보기 위해 각 각 H&E, PAS, Masson-trichrome, a-smooth muscle actin 염색을 수행하였다. Lung tissues were fixed for 1 day and embedded using paraffin melted at a temperature of 61 degrees Celsius or less, and then sliced to 4 ㎛ thickness using a thin slicer. Inflammatory findings, mucus expression, fibrosis, airway smooth muscle in lung tissue were prepared. H & E, PAS, Masson-trichrome and a-smooth muscle actin staining were performed to show the expression of thickening.
3. 실험결과3. Experimental Results
(1) 기도과민성은 모든 군에서 큰 차이가 없었다.(1) Prayer hypersensitivity was not significantly different in all groups.
(2) BALF 분석 (2) BALF analysis
도 2와 같이, BALF 세포 분석에서는 만성 천식 모델에서 기도 염증이 증가함을 확인할 수 있었고, 메트포르민을 투여한 군에서 염증세포들이 감소함을 확인할 수 있었다. 염증세포를 분리하여 카운팅 해 보았을 때는 역시 만성 천식 모델에서 호산구의 침윤이 가장 유의하게 증가하는 경향이 보였고, 메트포르민을 투여한 군에서 다시 감소함을 알 수 있었다.As shown in FIG. 2, the BALF cell analysis confirmed that airway inflammation increased in the chronic asthma model, and that inflammatory cells decreased in the group administered metformin. When counting and counting inflammatory cells, eosinophil infiltration tended to increase most significantly in the chronic asthma model and decreased again in the group treated with metformin.
도 3 내지 도 6과 같이, 병리조직 소견에서 만성천식 모델에서 대조군에 비해 염증, 섬유화, 점액발현이 크게 증가함을 알 수 있었고, 메트포르민을 투여한 처리군에서 염증과 섬유화는 감소하는 경향을 보였으나 점액발현은 만성 천식군과 비교하였을 때 차이가 없었다. As shown in Figures 3 to 6, it was found that in the chronic asthma model, inflammation, fibrosis, and mucus expression were significantly increased in the pathologic findings, and inflammation and fibrosis were decreased in the treated group treated with metformin. B. Mucus expression was not different compared to chronic asthma group.
4. 결론4. Conclusion
이러한 결과로부터, 메트포르민이 만성 기관지천식 모델에서 효과적으로 기도개형의 다양한 병리학적 요소들의 발생을 억제하는 것으로 관찰되었으며, 따라서 메트포르민은 기도개형을 억제하여 만성 천식 및 기타 염증성 기도질환(COPD)의 치료제로서 효과적일 것으로 판단되었다.From these results, it has been observed that metformin effectively inhibits the development of various pathological components of airway remodeling in the chronic bronchial asthma model, and therefore metformin inhibits airway remodeling and is effective as a therapeutic agent for chronic asthma and other inflammatory airway diseases (COPD). It was judged to be.
이하, 본 발명의 메트포르민을 함유하는 에어로졸 현탁액 제형의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.Hereinafter, a formulation example of an aerosol suspension formulation containing metformin of the present invention will be described, but the present invention is not intended to be limited thereto but merely to be described in detail.
<제제예 1> <Example 1>
메트포르민 0.08 중량% 및 올레산 0.005 중량%에 총 100 중량%가 되도록 HFA-227을 첨가하여 에어로졸 현탁액을 제조하였다.An aerosol suspension was prepared by adding HFA-227 to a total of 100% by weight in 0.08% by weight metformin and 0.005% by weight oleic acid.
<제제예 2> <Example 2>
메트포르민 0.04 중량%, 올레산 0.01 중량%, HFA-227 60 중량%에 총 100 중량%가 되도록 HFA-134a를 첨가하여 에어로졸 현탁액을 제조하였다.An aerosol suspension was prepared by adding HFA-134a to a total of 100% by weight to 0.04% by weight metformin, 0.01% by weight oleic acid and 60% by weight HFA-227.
<제제예 3> <Example 3>
메트포르민 0.04 중량% 및 이소프로필미리스테이트 1.00 중량%에 총 100 중량%가 되도록 HFA-227을 첨가하여 에어로졸 현탁액을 제조하였다.An aerosol suspension was prepared by adding HFA-227 to a total of 100% by weight in 0.04% by weight metformin and 1.00% by weight of isopropyl myristate.
도 1은 만성 천식에서 메트포르민의 기도개형 억제 효과를 검토하기 위한 만성 천식 모델을 제작한 개념도이고,1 is a conceptual diagram of a chronic asthma model for examining the effects of metformin inhibition of airway remodeling in chronic asthma,
도 2는 메트포르민 처리에 따른 BALF의 총세포수 분석 및 분화 수를 나타낸 것이고, Figure 2 shows the total cell number analysis and differentiation number of BALF according to metformin treatment,
도 3은 메트포르민 처리에 따른 H&E 염색 결과이고,3 is the result of H & E staining according to metformin treatment,
도 4는 메트포르민 처리에 따른 점액염색 결과이고,4 is a result of mucus staining according to metformin treatment,
도 5는 메트포르민 처리에 따른 기도 섬유화 염색 결과이고,5 is a result of airway fibrosis staining according to metformin treatment,
도 6은 메트포르민 처리에 따른 기도 평활근 염색 결과이다.6 is a result of airway smooth muscle staining according to metformin treatment.
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