KR20110021901A

KR20110021901A - 골수증식성 질환 및 혈전성 질환의 치료를 위한 아나그렐리드 유사체로서 이미다조퀴나졸린 유도체

Info

Publication number: KR20110021901A
Application number: KR1020107028382A
Authority: KR
Inventors: 버나드 골링; 리차드 프랭클린; 앵거스 맥클레오드
Original assignee: 샤이어 엘엘씨
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2009-05-13
Publication date: 2011-03-04
Also published as: GB0808952D0; KR20110021883A; WO2009138790A1; CN102076697A; US20110086851A1; KR20110018354A; EP2297156A1; AU2009247791A1; JP2011520860A; BRPI0911970A2; CA2724020A1

Abstract

본 발명은 심혈관 부작용에 대한 감소된 잠재성을 가지며 환자의 수용상태가 개선되며 골수증식성 질환의 치료가 안전한 선택된 혈소판 강하제인 아나그레라이드의 치환된 유사체의 발견에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 치환기가 청구항 1에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 하기의 일반식을 가지며 인간의 혈소판 강하제로서 유용성을 갖는 임의의 아미다조퀴나졸린 유도체에 관한 것이다:

본 발명의 화합물은 거대핵세포형성을 억제하여 혈소판의 형성을 억제하는 기능을 한다.

Description

골수증식성 질환 및 혈전성 질환의 치료를 위한 아나그렐리드 유사체로서 이미다조퀴나졸린 유도체{IMIDAZOQUINAZOLINE DERIVATIVES AS ANAGRELIDE ANALOGUES FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFIC DISEASES AND THROMBOTIC DISEASES}

본 발명은 골수증식성 질환의 치료시 환자의 수용상태 및 안전성을 향상시키는 것으로 인도되는 심혈관성 부작용에 대한 감소된 잠재성을 갖는 선택적 혈소판 강하제 아나그렐리드(anagrelide)의 치환된 유사체의 발견에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 인간의 혈소판 강하제로서 유용성을 갖는 특정 이미다조퀴나졸린 유도체의 프로드럭에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 거대핵세포형성을 억제하여 혈소판을 형성의 형성을 억제하는 기능을 한다.

아나그렐리드 하이드로클로라이드(Agrylin®, Xagrid®)는 인간의 혈소판 수를 선택적으로 감소시키고, 혈소판 수의 증가로 환자를 증가된 혈전증 위험에 처하게 할 수 있는 골수증식성 질환(MPD), 예를 들어 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia, ET)의 치료시 그러한 목적으로 사용하는, 신규한 경구 투여용 이미다조퀴나졸린이다. 아나그렐리드인 6,7-디클로로-1,5-디하이드로이미다조[2,1-b]-퀴나졸린-2(3H)-온은 다음의 화학식에서 하이드로클로라이드 일수화물로서 보여진다:

아나그렐리드 히드로클로라이드의 제조는 U.S. 특허 Nos. 3,932,407; RE31,617 및 4,146,718을 참조로 한다.

아나그렐리드는 독특하며, 매우 선택적인 혈소판 강하제이다. 인간 거대핵세포형성(megakaryocytopoiesis)의 시험관내 연구는, 생체 내 이의 혈소판감소성 활성이 주로 거핵구 성숙에 대한 억제 효과로부터 기인한다는 것을 시사하였다. 아나그렐리드는 추정상 ~26 nM의 IC₅₀를 갖는 농도-의존적인 방식으로 TPO 유발 거대핵세포형성을 억제하며, 이는 아나그렐리드가 매우 강력한 제제임을 보여준다. 아나그렐리드는 에리스로포이에틴(erythropoietin) 또는 과립구-대식세포 집락-자극 인자에 의해 자극된 적혈구성 또는 골수단구성 분화에 영향을 미치지 않음으로써 거핵구 계통에 대한 이 화합물의 선택성을 입증하고 있다.

미국 및 유럽에서 이용가능한 상기 약물은 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia)과 같은 골수증식성 질환의 치료에서 상당한 임상적 가치가 있는 것으로 입증되었다. 아나그렐리드는, 골수증식성 질환에 부수적인 혈소판증가증을 갖는 환자에서 생리학적 범위 가까이 또는 생리학적 범위 내로 혈소판 수를 감소시키고 유지하는데 효과적이고 선택적인 것으로 나타났다. 혈소판 수 ≤600×10⁹/L로 정의되는 반응 완료 시간은 4 내지 12주의 범위였다. 대부분의 환자에서, 혈소판 수는 1 내지 3 mg/일의 용량에서 감소되고 유지될 수 있다.

초기 지원자 실험에서, 두통 외에 가장 자주 보고된 역효과(AE)는 심계항진(palpitation), 체위성 현기증(postural dizziness) 및 구역(nausea)이었다. 환자 연구 동안, 가장 자주 보고된 약물-관련 AE는 두통, 심계항진, 부종/수액 정체, 구역/구토, 설사, 현기증 및 복통이었다. 이러한 효과는 모두 아마도 인간 포스포디에스터라아제 III(PDE III)에 대한 이의 억제 효과로부터 발생하는 아나그렐이드와 관련된 부수적인 심혈관성 약리학에서 기인하는 듯 하다. 아나그렐리드는 ~29 nM의 IC₅₀ 값을 갖는 강력한 PDE III 억제제이다(비교, 전형적인 PDE III 억제제인 밀리논(milrinone)의 IC₅₀ = 170-350 nM). 심근 PDE III의 억제는 수축항진(positive inotropy)(심장 수축력의 증가), 변시성(chronotropy) 증가(심박수의 증가), 및 말초 혈관확장을 유발한다. 이 억제의 상기 심혈관 소견은 전형적인 양성 변력작용제(inotrope), 밀리논 및 에녹시몬(enoximone)과 통상적으로 일치하며, 울혈성 심부전(congestive heart failure)의 단기 급성 치료에서 활용된다. 하지만, ET와 같은 이른바 침묵 질환(즉, 무증상)의 치료에서, 아나그렐리드와 관련된 심계항진 및 빈맥(tachycardia)의 심혈관성 부작용은 이의 유용성을 제한하며, 상당한 비율의 환자들 - 보고에 따르면 25 내지 50% - 이 장기 치료 동안에 약물을 견디지 못하고 있다.

아나그렐리드의 PDE III 억제 특성은 이의 혈소판을 강하하는 거핵구방지 효과와 상당히 구별된다. 사실상 연구들은 아나그렐리드 및 이의 주요 약리학적 활성 대사산물인 3-하이드록시아나그렐리드(3-OH 아나그렐리드 또는 3-HA, 이전에는 SPD604 또는 BCH24426으로 알려짐)에 대하여 PDE III 억제제로서의 효능과 거핵구방지 효과 사이에 상관관계가 없음을 보여왔다. 놀랍게도, 후자는 PDE III 억제제로서 아나그렐리드보다 40배 이상 강력한 것으로 밝혀졌다. 하지만, 거대핵세포형성의 억제(및 이에 따른 혈소판 강하 잠재성)와 관련하여 모 약물보다 강력하지는 않았다. 아나그렐리드의 활성 대사산물인 3-HA는 통상 노출이 2-3배 이상으로 모 약물의 양을 크게 초과하는 양으로 생체내에 존재한다. 따라서, 함축적으로 아마도 3-OH 아나그렐리드는 상기 약물의 약리학적 작용에 주요하게 기여할 것이다.

PDE III 억제와 관련된 원치않는 심혈관성 효과 이외에도, 그 결과에 따른 cAMP 증가는 항-응집성 효과를 야기할 수 있다. 초기에 이 특성은 보다 큰 혈전성 위험에 취약한 본태성 혈소판증가증 환자에게 이로운 것처럼 보일 수 있지만, 그러한 항-혈소판 효과는, 과다한 경우, 출혈성 결과를 가질 수 있고, 결국 바람직하지 않을 수 있다. 사실상, 아나그렐리드로 치료된 ET 환자들에서 가끔 관찰되는 출혈성 사건은, 3-OH 아나그렐리드가 주 원인이 되는 항-응집성 효과와 과도한 혈소판 감소의 조합에 기인하고, 흔히 부수적으로 투여되는 아스피린과의 상승 작용에 의해 악화된 것일 수 있다(일부 ET 환자에서, 아마도 3-OH 아나그렐리드의 혈장 농도가 혈소판 응집 억제에 대한 시험관내 IC₅₀ 값을 3배로 초과하는 것으로 나타났음).

아나그렐리드 치료와 연관된, PDE III가 매개된 심혈관성 부작용은 많은 환자들이 유일하게 유의한 대안적 치료요법, 즉 하이드록시우레아를 이용한 요법으로 전환되어야 한다는 것을 의미한다. 하지만, 이 약물은 리보뉴클레오사이드 디포스페이트 리덕타아제(RNP)를 억제하여 DNA 합성에 대해 심각한 효과를 초래하는, 간단한 화학적 항-대사산물이다. 리보뉴클레오사이드 디포스페이트 리덕타아제는 리보뉴클레오사이드가 DNA 합성 및 수선의 구성 요소(buliding block)인 데옥시리보뉴클레오사이드로 전환되는 것을 촉매한다. 리보뉴클레오사이드 디포스페이트 리덕타아제의 억제는 이의 혈소판 강하 작용뿐만 아니라 이 화합물의 세포감소(cytoreductive) 및 - 가장 중요하게는 - 돌연변이 작용을 설명한다. 따라서, 하이드록시우레아는 공식적으로 "추정되는 인간 발암물질"로 분류된다. 하이드록시우레아는 백혈병성 전환(leukemic transformation)을 유발하는 잠재성을 가지고 있을 뿐만 아니라, 치료하기 어려운 하지 궤양(leg ulcer)의 유발과 관련된다.

치료 방식에서 이러한 딜레마에 직면하게 되면, 혈소판증가증의 치료에서 거대핵세포형성에 대한 그 효과는 선택적이지만 부작용은 감소되거나 최소화된 새로운 제제가 확실히 필요하다. 아나그렐리드는 그 작용 기전에 상당한 선택성을 제공하는 반면, 이의 사용에 대한 제한은 이의 부수적인 약리학으로부터 발생하는 심혈관성 효과와 관련되고 대부분 아나그렐리드의 활성 대사산물인 3-하이드록시아나그렐리드가 원인이 되는 것이다.

아나그렐리드의 대사작용은 일반적으로 매우 신속하게 진행되어, 이상적이지 않은 약동학적 약물 프로파일을 야기한다. 아나그렐이드의 일반적인 반감기는 1.5 시간(대사산물의 경우 2.5시간)에 불과하여 잦은 약물 투여(하루당 최대 4회)를 필요케 한다. 이것은, 부작용 프로파일과 결합되어, 좋지 않은 환자의 수용상태를 초래할 수 있다. 더욱이, 아나그렐리드는 큰 일차 통과(first pass) 효과(>50%)를 겪어, 달성된 노출에서 상당한 개체간 변화 및 이에 따른 잠재적으로 가변적인 약물 반응을 초래한다. 또한, 약리학적 활성 대사 산물에 대한 노출은 환자마다 급격히 달라지는데, 왜냐하면 이의 형성이 CYPIA, 즉 발현이 담배 연기와 같은 유도 제제에 대한 노출에 상당히 의존하는 효소에 의존하기 때문이다. 종합적으로, 이는 아나그렐리드로 치료되고 있는 환자에서 세심한 용량 적정(dose titration)을 필요하게 할 수 있다.

US4256748호는 아나그렐리드와 유사한 구조를 가지며, PDE III 억제에 의해 매개되는 혈소판에 대한 항-응집성 효과로부터 야기되는 혈전증의 치료에 효과적인 것으로 언급되어 있는, 다수의 이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2(3H)-온을 개시하고 있다. 하지만, 상기 내용은 일부 유사체와 관련될 수 있는 완전히 분리된 거핵구방지 잠재성(혈소판 수를 감소시킴)을 인식하지 못하고 있다.

이상적으로는, 거핵구방지 활성을 가지면서, 동시에 감소된 PDE III 억제 활성 및 이에 따른 원치않는 심혈관성 효과를 갖는 화합물이 필요하다.

본 발명의 목적은 종래 기술 분야의 화합물의 다양한 단점을 극복하거나 특성을 개선하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 거대핵세포형성의 조절이 효과적인 치료를 제공하는 질환의 치료에서 종래 기술 분야의 화합물에 비해 개선된 활성 및/또는 감소된 심혈관성 독성을 갖는 아나그렐리드 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 포스포디에스터라아제 III(PDE III)에 대하여 낮은 억제 활성을 나타내지만 놀랍게도 여전히 이의 거핵구방지 활성 특성 및 이에 따른 혈소판 강하 특성을 유지하기 때문에 특히 유익하다.

또한, 본 발명의 화합물은 환자의 수용상태를 돕고 치료 반응의 일관성을 보장하기 위해 개선된 약동학적 프로파일을 가지는 것이 바람직하다. 따라서, 또 다른 목적은 우수한 작용 시간, 즉 생체 내 긴 반감기를 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 나아가, 또 다른 목적은 비교적 편리한 합성 공정을 통해 이용가능한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명과 관련하여 기술된 화합물은 상기 목적의 일부 또는 전부를 만족시킨다.

발명의 요약

본 발명자들은 대사작용의 주요 부위가 적절한 기에 의해 보호된 아나그렐리드 유사체가 아마도 개선된 약동학 뿐만 아니라 보다 나은 부작용 프로파일을 가진다는 것을 발견하였다. 이는 보다 나은 내약성(tolerability) 및 개선된 환자의 수용상태를 유발하여 광범위한 범위의 환자들을 효과적으로 치료할 것으로 예상된다.

본 발명의 화합물은 놀랍게도 두 가지 이유에서 유익하다: 이들은 3-하이드록시아나그렐리드보다 극적으로 낮은 PDE III 억제 활성을 갖지만, 여전히 강력한 거핵구방지 활성을 보유한다. 사실상, 이들 화합물은 아마도 아나그렐리드 자체보다 훨씬 바람직한 치료 지수를 갖는다.

본 발명의 하나의 측면에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹ 는 하기 표에서 정의한 바와 같다:

본 발명의 화합물의 개별적인 거울상이성질체가 효능을 보여준다는 것이 또한 발견되었다. 따라서, 본 발명은 또한 그와 같은 화합물의 분할된 광학 이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물 모두에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 아나그렐리드와 비교하기 위해, 정확한 비교가 아나그렐리드의 3-히드록시 대사산물의 PDE III 억제 활성으로 행해진 것은, 이것이 아나그렐리드 치료 후 혈장 내의 주된 성분이기 때문이다.

인간에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관해서 제공된다:

경구, 비경구 또는 국소 투여로 적용될 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물;

의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기한 것 중 어느 것이든 함유하는 약제학적 조성물;

골수증식성 질환 및/또는 전신 혈전성 질환으로부터 선택된 질환의 치료용 의약의 제조에서의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도; 및

인간의 골수증식성 질환 및/또는 전신 혈전성 질환으로부터 선택된 질환의 치료 방법으로서, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기한 것 중 어느 것이든 함유하는 약제학적 조성물로 상기 인간을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.

본 발명은 또한 특발성 혈소판증가증 또는 높은 혈소판 수를 갖는 환자의 치료 방법을 포함하고, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 환자 내의 혈소판 수를 감소시키는 방법을 포함하고, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 상기에 열거된 방법을 위한 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 포함하고, 여기서, 심장독성은 아나그렐리드를 사용하는 것에 비해 감소된다.

별도로, (R) 및 (S) 화합물 모두가 우수한 항-거대핵세포 활성을 보여주지만, 3-OH 아나그렐리드에 비해 상당히 감소된 PDE III 억제를 보여준다는 것을 발견했다. 따라서, 상기 화합물이 골수증식성 질환을 치료하는데 유용할 것이라는 것을 기대한다.

따라서, 본 발명은 또한 골수증식성 질환의 치료용 의약의 제조에서의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 포함한다.

따라서, 본 발명은 인간의 골수증식성 질환의 치료 방법으로서, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기한 것 중 어느 것이든 함유하는 약제학적 조성물로 상기 인간을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법으로 확대된다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 확립된 혈소판 강하제인 아나그렐리드의 3-치환된 유사체에 관한 것이다. 아나그렐리드 분자의 3-위치에서의 치환은 대사작용의 주요 부위를 보호하거나 방해하여 잠재적으로 매우 강력한 PDE III 억제제인 3-OH 아나그렐리드가 형성되지 못하게 하는 반면, 1-위치에서의 치환은 놀랍게도 PDE III 억제를 없애는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 모 약물 분자의 거핵구방지 활성(이에 따른 혈소판 강하 활성)을 보유하지만 감소된 PDE III 억제 활성 및 이에 따른 원치않는 심혈관 및 항-응집성 부작용에 대한 낮은 잠재성을 갖는다. 이들은 또한 대사작용의 억제의 결과로서 개선된 약동학 특성에 대한 잠재성도 갖는다.

본 발명의 특정 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 또한 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 용액을 그대로 또는 적합한 용매 중에서 적절한 산으로 처리하고, 생성된 염을 반응 용매의 감압하에서 여과에 의해 또는 증발에 의해 분리한다. 적절한 산에 대한 검토를 위해, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]를 참조할 수 있다.

본 발명의 화합물, 즉 본 발명의 화합물들은, 인간에서 거대핵세포형성 방지 활성을 갖는다. 상기 화합물은 골수증식성 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다. 상기 화합물은 또한 전신 혈전성 질환의 치료에서 유용성을 찾을 수 있다.

치료에 대한 언급은 병태의 확립된 증상의 완화뿐만 아니라 예방을 포함하는 것으로 인식되어야 한다. 상태, 질환 또는 병태를 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 상태, 질환 또는 병태로 고통받거나 이에 걸리기 쉽지만 상태, 질환 또는 병태의 임상학적 또는 준임상학적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발전하는 상태, 질환 또는 병태의 임상학적 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것, (2) 상태, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 즉, 질병의 발전 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 이의 적어도 하나의 임상학적 또는 준임상학적 증상을 정지, 감소 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질병을 완화 또는 약화시키는 것, 즉 상태, 질환 또는 병태 또는 적어도 하나의 그 임상학적 또는 준임상학적 증상의 퇴보를 야기하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 골수증식성 질환은 본태성 혈소판증가증, 적혈구증가증(polycythema vera), 만성 특발성 골수섬유증(chronic idiopathic myelofibrosis), 잔류성 혈소판증가증(residual thrombocytosis)을 갖는 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukaemia), 수술 중 또는 수술 후 혈전 형성의 위험성을 최소화기 위한 즉각적인 또는 수술 후 예방적 수단으로서의, 수술 과정에 바로 선행하는 반응성 혈소판증가증을 포함한다.

본 발명이 화합물로 또한 치료할 수 있는 혈전성 심혈관성 질환(TCVD) (즉, 전신 혈전성 위험이 증가된 환자)은 심근경색(심장마비) 혈전성 뇌졸중, 관상동맥 스텐트 삽입술(coronary stent placement)을 받은 환자를 포함한다.

본 발명의 화합물은 최근 MI, 최근 뇌졸중 또는 확립된 말초동맥 질환, 급성 관상동맥 증후군(불안정한 협심증/비-큐파(non-Q wave) MI), 심혈관성 사망, MI, 뇌졸중 및 난치성 허혈과 같은 죽상혈전성 사건의 감소에 대한 유용성을 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으므로, 본 발명의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

한 가지 이상의 유형의 이성질(isomerism)을 나타내는 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체, 모든 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태, 및 이의 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다.

예상외로, 안정한 금속 염이 퀴나졸린 고리 구조의 1-위치에서 탈양성자화(deprotonation)된 후 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 그러한 염의 가치는 상응하는 HBr 염보다 상대적으로 훨씬 높은 수용해도에서 확인된다. 이것은 일반적으로 난용성 화합물의 신속한 용해 및 정량적 흡수를 용이하게 하며, 따라서 주요 임상학적 이점을 나타낸다. 이러한 염은 I족 금속 염이고 대부분은 일반적으로 나트륨 또는 칼륨 염이다.

기하 이성질체는 당업자에게 알려진 통상의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별결정에 의해 분리될 수 있다.

입체이성질체는 당업자에게 알려진 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다 - 예를 들어, 문헌[E L Eliel, "Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, New York, 1994)]을 참조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 문헌 기술을 사용하여 그리고 US 4256748에 있는 반응식 I 및 반응식 II에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 실례로서, 그리고 비제한적으로, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 (여기서, R은 예를 들어, 에틸 또는 다른 알킬이다)에 따라 얻을 수 있다:

당업자라면, 상기의 공정 및 본 발명에 의해 정의된 개별 화합물을 얻을 수 있는 US 4256748의 것을 참고로 한 공정의 변형 및 대안을 알 것이다.

또한 당업자라면, 본 발명의 화합물이 본 명세서에 기술된 방법의 개조 및/또는 본 기술분야, 예를 들어 명세서에 기술된 분야에 알려진 방법의 개조에 의하거나, 표준 교과서, 예를 들어, 문헌["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999년 또는 최신판), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (제5판 또는 최신판) "Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001년 또는 최신판), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982년 또는 최신판), "Designing Organic Syntheses", S Warren (Wiley), (1983년 또는 최신판), "Guidebook To Organic Synthesis", RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982년 또는 최신판) 등], 및 안내서로서의 내부 참고문헌을 이용하여 제조될 수 있음을 인식할 것이다.

또한 민감한 작용기가 본 발명의 화합물의 합성 중에 보호 및 탈보호되는 것이 필요할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 이는, 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)] 및 그 내부 참고문헌에 기술된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있다.

약제학적 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 제품으로 투여될 수 있다. 이들은, 침전, 결정화, 동결 건조, 또는 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어, 고체 플러그(solid plug), 분말, 또는 필름으로 수득될 수 있다. 이 목적을 위하여 마이크로파 또는 고주파(radio frequency) 건조가 사용될 수 있다.

이들은 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 조합되어 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형으로 투여될 것이다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 하나 이상의 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 미각 마스킹제(taste-masking agent)를 포함한다.

본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법은 당업자에게 매우 명확할 것이다. 그러한 조성물 및 이의 제조방법은, 예를 들어, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 제19판 (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다. 정제 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 논의되어 있다.

상기 화합물이 투여될 수 있는 방법은 캡슐, 볼루스(bolus), 정제, 분말, 로젠지(lozenge), 츄(chews), 멀티 및 나노입자, 젤, 고체 용액, 필름, 스프레이, 또는 액체 제형을 포함한다. 액체 형태는 현탁액, 용액 및 시럽을 포함한다. 그러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐에 충전제로 사용될 수 있고, 통상적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한, 예를 들어, 사셋(sachet)으로부터 고체 조제물을 재구성함으로써 제조될 수 있다.

상기 화합물은 또한 국소적으로 피부 또는 점막으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제형은 푸어-온(pour-on) 용액, 스프레이, 분말 제형, 젤, 하이드로젤, 로션, 크림, 연고, 필름과 패치 및 이식재를 포함한다.

상기 화합물은 또한 비경구로, 또는 혈류, 근육 또는 내부 장기 내로 직접 주사하여 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 수강내(intrathecal), 심실내, 요도내(intraurethral), 흉골내(intrasternal), 두개내(intracranial), 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 바늘이 없는 주사기 및 주입 기술을 포함한다.

제형은 속방형 및/또는 변형된 제어 방출형일 수 있다. 변형된 제어방출 제형을 포함하는 제어 방출 제형은 지연형, 서방형, 및 펄스(pulse)형 방출을 포함한다.

투여량

통상적으로, 의사가 개별 대상에 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이다. 어느 특정 개인에 대한 특정 투여 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 이는 사용된 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사작용 안정성 및 작용 시간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도, 및 개별 실시하는 치료요법에 따라 달라질 것이다.

하지만, 일반적으로 적합한 투여량은 하루당 체중의 약 0.001 내지 약 50 mg/kg, 추가의 구체예에서 하루당 체중의 약 0.001 내지 약 5 mg/kg, 추가의 구체예에서 하루당 체중의 약 0.001 내지 약 0.5 mg/kg이고, 또 다른 추가의 구체예에서 하루당 체중의 약 0.001 내지 약 0.1 mg/kg의 범위가 될 것이다. 추가의 구체예에서, 상기 범위는 하루당 체중의 약 0.1 내지 약 750 mg/kg, 0.5 내지 60 mg/kg/일, 및 1 내지 20 mg/kg/일일 수 있다.

바람직한 투여량은 단일 투여량 또는, 예를 들어, 하루당 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상으로 적당한 간격에 투여되는 분할 투여량으로 편리하게 제공될 수 있다. 상기 화합물이 경피로 또는 확장된 방출 형태로 투여되는 경우, 상기 화합물은 하루에 1회 이하로 투여될 수 있다.

상기 화합물은, 예를 들어 단위 투여 형태당 0.1 내지 50 mg, 편리하게는 0.1 내지 5 mg, 가장 편리하게는 0.1 내지 5 mg의 활성 성분을 함유하는, 단일 투여 형태로 편리하게 투여된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 상기 화합물은, 예를 들어 단위 투여 형태당 10 내지 1500 mg, 20 내지 1000 mg, 또는 50 내지 700 mg의 활성 성분을 함유하는, 단위 투여 형태로 편리하게 투여될 수 있다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 I]

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹ 는 하기 표에서 정의한 바와 같다:
경구, 비경구 또는 국소 투여에 적합하게 될 수 있는, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 제1항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
의약으로서 사용하기 위한, 제1항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기한 것 중 어느 것이든 함유하는 약제학적 조성물.
골수증식성 질환 및 전신 혈전성 질환으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기한 것 중 어느 것이든 함유하는 약제학적 조성물.
골수증식성 질환 및 전신 혈전성 질환으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
인간의 골수증식성 질환 및 전신 혈전성 질환으로부터 선택된 질환의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기한 것 중 어느 것이든 함유하는 약제학적 조성물로 상기 인간을 치료하는 것을 포함하는 제조 방법.
혈소판 수를 감소시키기 위한, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.