KR20100135889A

KR20100135889A - Ｎ-｛5-ｔ(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐｝-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 포함하는 제약 데포

Info

Publication number: KR20100135889A
Application number: KR1020107025013A
Authority: KR
Inventors: 니콜라 프랜시스 베이트먼; 필립 알렉산더 맥폴; 이안 아룬 내쉬
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2008-04-09
Filing date: 2009-04-09
Publication date: 2010-12-27
Also published as: WO2009125226A1; KR101646795B1; DK2271318T3; JP2011516535A; HRP20130039T1; US20170135996A1; CO6311065A2; ZA201007916B; AU2009235240B2; CN102056594B; US20090281150A1; US20120149740A1; US20160030400A1; RU2010143985A; MY156529A; WO2009125226A8; EP2271318B8; CY1113893T1; RU2538702C2; IL208573A0

Abstract

약제 (PA)로서 (i) N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 분해되어 산성의 미분위기를 만드는 중합체를 포함하며, PA는 중합체 분해시 중합체로부터 방출되는 것인, 제약 데포가 제공된다.

Description

Ｎ-｛5-Ｔ(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐｝-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 포함하는 제약 데포 {PHARMACEUTICAL DEPOT COMPRISING N-｛5-T(CYCLOPROPYLAMINO)CARBONYL]-2-METHYLPHENYL｝-3-FLUORO-4-(PYRIDIN-2-YLMETHOXY)BENZAMIDE}

본 발명은 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 데포, 및 제약 데포의 용도에 관한 것이다.

WO-A-2005/061465는 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 포함하는 아미드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염을 개시하고, 아미드 유도체가 사이토카인, 예를 들어 종양 괴사 인자 (Tumour Necrosis Factor)(이하 TNF), 예를 들면 TNFα, 및 다양한 인터류킨 (이하 IL) 군 구성원, 예를 들면 IL-1, IL-6 및 IL-8 (특히 IL-1)의 생산의 저해제임을 교시한다. 특히, WO-A-2005/061465에 개시된 아미드 유도체가 단일한 생물학적 과정에 대한 효과에 의해서만 약리학적 활성을 보유함을 암시하고자 하는 것은 아니지만, 아미드 유도체는 효소 p38 키나아제의 저해에 의해 사이토카인의 효과를 저해한다고 믿어진다. p38 키나아제 (다르게는 사이토카인 억제성 결합 단백질, 이하 CSBP로서 알려짐) 및 재활성화 키나아제 (이하 RK)는 미토겐-활성화된 단백질 (이하 MAP) 키나아제 효소군의 구성원이며, 이는 이온화 조사, 세포독성제, 및 독소, 예를 들면 세균성 지다당류와 같은 내독소, 및 사이토카인과 같은 다양한 작용제, 예를 들면 TNFα 및 IL-1에 의해 유도되는 것과 같은 생리학적 스트레스에 의해 활성화되는 것으로 알려져 있다. p38 키나아제는 TNFα 및 IL-1과 같은 사이토카인의 생합성 및 분비를 야기하는 효소적 단계의 캐스케이드에 관련된 특정 세포내 단백질을 인산화하는 것으로 알려져 있다.

따라서 WO-A-2005/061465에 개시된 아미드 유도체는, 과도한 사이토카인 생산, 예를 들면 TNFα 또는 IL-1의 과도한 생산이 일어나는 질병 또는 의학적 증상의 치료에 있어서 유용하다고 여겨진다. 그러한 질병 및 의학적 증상은 관절의 염증 (특히 류마티스 관절염, 골관절염 및 통풍)과 같은 염증 및 알러지성 질병을 포함한다.

관절의 염증과 같은 질병 및 의학적 증상의 치료의 경우, 치료가 필요한 부위 (예를 들면, 관절)에 직접 아미드 유도체를 투여하여, 바람직하게는 그 부위에서 아미드 유도체의 조절- 및/또는 지속-방출을 달성하는 것이 바람직하다. 따라서, 그러한 투여에 적합한 형태로, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제제 또는 조성물, 예를 들면 제약 데포에 대한 필요성이 존재한다.

WO-A-2005/061465는 이 문헌에 개시된 아미드 유도체가 제약 조성물, 예를 들면 경구 또는 국소 용도, 흡입 또는 통기에 의한 투여, 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 포함될 수 있음을 제안하지만, WO-A-2005/061465에는 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그러한 제약 데포는 물론이고, 상기 문헌에 개시된 바와 같은 아미드 유도체를 포함하는 제약 데포도 개시되어 있지 않다.

본 발명에 따라, 약제 (PA)로서 (i) N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 분해되어 산성의 미분위기 (microclimate)를 만드는 중합체를 포함하고, PA는 중합체 분해시 중합체로부터 방출되는 것인, 제약 데포가 제공된다.

본 발명의 제약 데포 중, 약제 (이하 PA)는 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 따라서, 본원에서 PA에 대한 언급은 화합물 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 그 자체 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

당업자가 이해하는 바와 같이, 제약 데포는 PA, 특히 제약상 유효량의 PA (본원에서 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 시간에 따라 방출하여, 그에 포함된 PA의 조절- 및/또는 지속-방출 투여를 제공하는 조성물이다.

N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드는 하기 구조를 갖고 WO-A-2005/061465에 실시예 5-y로서 개시된다.

본 발명의 제약 데포에 포함시키기 위한 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드의 적합한 제약상 허용되는 염은 바람직하지 않은 약리학적 활성 및 과도한 독성이 없이 대상체, 예를 들면 인간과 같은 온혈 동물에 투여하기 적합한 것으로서 합리적인 의학적 판단을 기준으로 한다. 적합한 제약상 허용되는 염은 산-부가 염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 헤미푸마르산, 숙신산, 헤미숙신산, 만델산, 메탄술폰산, 디메탄술폰산, 에탄-1,2-술폰산, 벤젠술폰산, 살리실산 또는 4-톨루엔술폰산과 같은 무기산 또는 유기산과의 산 부가 염을 포함한다. 바람직한 산 부가 염은 염산과의 산 부가 염, 즉 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드를 제공하는 산 부가 염이다.

N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 및 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들면 WO-A-2005/061465에서 논의한 바와 같이 유기화학의 표준절차를 사용하여 적합한 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 예를 들면, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드는 적합한 염기 (예를 들면 탄산칼륨)의 존재 하에 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-히드록시벤즈아미드와 2-클로로메틸-피리딘 히드로클로라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드와 염산의 반응은 히드로클로라이드 염을 제공한다.

본 발명의 제약 데포는 연장된 시간의 기간에 걸쳐 PA의 치료 수준을 유지하기 위해 조절- 및/또는 지속-방출 제제를 사용하여 PA의 투여를 가능하게 한다. 이는 투여 빈도를 감소시키고 편리한 PA 투여 방식을 제공하기 때문에 유리한데, 이는 PA를 관절로 직접 투여, 즉 관절내 투여하는데 특히 바람직하다. 조절- 및/또는 지속-방출 제제는 또한 특정 PA와 관련된 임의의 바람직하지 않은 부작용의 중증도 및 빈도를 감소시킬 수 있다. 투여의 편의에 대한 개선 및 부작용의 발생 및 중증도의 감소는 또한 환자의 순응성을 강화시킨다.

PA를 대표하는 많은 화합물은 조절- 및/또는 지속-방출 및/또는 관절내 투여가 요구되는 제제 중에서 주로 화합물의 불안정성과 같은 인자 때문에, 제약 데포에 포함시키기에 부적합한 것으로 나타난다. 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 제약 데포에 포함되는 PA가 그에 포함된 중합체의 분해시 생성되는 산성의 미분위기에서 가수분해적으로 안정하고, 따라서 PA가 제약 데포에 포함시키기에 적합하다는 것을 발견하였다. 게다가, 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 제약 데포에 포함된 PA가 투여 부위, 예를 들면 관절에서 PA의 지속된 높은 국소 농도로 제공되어 효과적으로 조절- 및/또는 지속-방출 PA를 제공할 수 있음을 발견하였다. 다시 말해서, 제약 데포는 긴 작용 효과를 달성하기 위해 천천히 PA를 방출하는데 효과적이다.

유리하게도, PA는 이를 제약 데포에 포함시키기에 앞서 요구되는 임의의 화학적 변경 없이 본 발명의 제약 데포에 포함될 수 있다.

당업자가 이해하는 바로서, "약제" (또는 PA)는 그것이 투여되는 대상체, 예를 들면 인간과 같은 온혈 동물에서 약리학적 효과를 야기하는, 예를 들면 질병 또는 의학적 증상을 치료 또는 예방하는 작용제이다. 상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 제약 데포 중 PA는 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 이는 효소 p38 키나아제의 저해에 의해 사이토카인 (예를 들면 TNFα와 같은 TNF 및 예를 들면 IL-1, IL-6 및 IL-8과 같은 IL 군의 다양한 구성원)의 효과를 저해함으로써 약리학적 효과를 야기한다고 믿어진다.

본 발명의 제약 데포 중 포함되는 PA는 염증성 질병 또는 증상, 예를 들면 급성 및 만성 활액 염증이 둘 다 발생될 수 있는 골관절염과 같은, 관절의 염증에 의해 야기되는 증상의 치료에 효과적이다. 골관절염 (또한 퇴행성 관절염 또는 퇴행성 관절 질병으로 알려짐)은 전세계 많은 사람들이 고통을 받고 있는 관절염의 가장 흔한 형태이고, 골관절염의 치료를 위해 PA를 전달하기 위한 개량 제제는 매우 바람직하다.

당업자가 이해할 바로서, PA는 본 발명의 제약 데포 중에 치료 유효량으로 존재한다. "치료 유효량"은 PA가 효과적인 질병 또는 의학적 증상으로 고통받는 대상체에 투여되었을 때, 상기 질병 또는 의학적 증상의 감소, 차도 또는 퇴행을 야기하는 PA (예를 들면 제약 데포 중 함유된 것으로서임)의 임의의 양이다.

제약 데포 중 포함되는 PA의 치료 유효량은 잘 알려진 의학 원리에 따라, 치료될 장애의 특성 및 중증도, 및 치료되는 특정 환자에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 추가적으로, 제약 데포 중 포함되는 PA의 치료 유효량은 바람직한 조절- 및/또는 지속-방출 프로파일에 따라, 예를 들면 PA의 방출이 요구되는 시간의 기간, 및 그러한 시간에 걸쳐 요구되는 PA의 농도에 따라 필연적으로 달라질 것이다.

PA 뿐 아니라, 본 발명의 제약 데포는 분해되어 산성의 미분위기를 만드는 중합체, 예를 들면 물의 존재 하에 분해되어 산성의 미분위기를 만드는 중합체를 포함한다. 이에 의해서, 본 발명자들은 제약 데포가 투여되는 작고, 국소화된 부위 (예를 들면 관절)에서 분해되거나 또는 화학적으로 파괴되어 산성의 pH를 제공하는 중합체를 의미한다. 바람직하게는, 산성의 pH는 국소화된 지역에서 본질적으로 균일하고, 생리적 pH (전형적으로 약 pH 7.4임)일 수 있는 주변 부위와는 다르다. 산성의 pH는 전형적으로 약 7.4 미만의 pH, 예를 들면 약 1 내지 약 7의 범위 내의 pH, 예를 들면 약 3 내지 약 7; 편리하게는 약 1 내지 7 미만 또는 약 3 내지 7 미만이다.

전형적으로, PA는 중합체 중에 분산되거나 캡슐화되며, 중합체가 시간에 따라 분해되어 산성의 미분위기를 만듦에 따라 PA는 중합체로부터 지속적으로 방출된다. 본 발명의 제약 데포 중 포함된 PA는 중합체의 분해에 의해 창출되는 산성의 미분위기에서 가수분해적으로 안정한 것으로 밝혀졌다. 중합체로부터 PA의 방출은 제약 데포로부터, 제약 데포가 투여되는 대상체, 예를 들면 인간과 같은 온혈 동물로 조절- 및/또는 지속-방출 PA를 제공한다. 바람직하게는, PA의 바람직한 치료 효과를 이끌어내기 위한 고도의 국소 농도 (즉, 제약 데포가 투여된 부위, 예를 들면 관절에서의 고도의 국소 농도) 및 PA의 임의의 바람직하지 않은 전신 독성을 경감시키기 위한 낮은 전신 농도는 PA의 중합체 분해 및 방출시 달성된다. 따라서, 제약 데포는 PA를 지속된 시간의 경과에 따라 특정한 질병 또는 의학적 증상의 치료에 대해 효과적인 농도로 대상체에게 전달한다.

임의의 적합한 중합체가 본 발명의 제약 데포 중 사용될 수 있는데, 단 중합체는 즉 대상체, 예를 들면 인간과 같은 온혈 동물로의 투여시 분해되어 산성의 미분위기를 만들며, 이는 생분해성이고 생체적합성이다.

당업자가 이해하는 바로서, 용어 "생체적합성"에 의해 본 발명자들은 독성, 유해성, 또는 생리학적으로 반응성이 없고 면역 거부를 야기하지 않음으로써 살아있는 조직 또는 살아있는 계와 상용성인 물질을 의미한다.

용어 "생분해성"에 의해 본 발병자들은 생물학적 환경에서 분해되는 물질을 의미한다.

예를 들면, 중합체는 전체의 중합체가 생분해되고 사용 후 제거될 필요가 없도록, 즉 모든 PA가 방출되도록 "생분해성"일 수 있다. 그러한 중합체는 생물학적 조건 하에 (예를 들면 물 및 인간과 같은 온혈 동물의 조직에서 발견되는 생물학적 효소의 존재 하에) 파괴되어 비독성, 생체적합성 및/또는 생분해성 생성물을 생산하는, 가수분해성 및 효소절단성 에스테르 결합을 포함할 수 있다. 별법으로, 중합체는 생물학적 환경에서 한정된 반감기를 가짐으로써 "생분해성"일 수 있다. 예를 들면 중합체는 1 내지 12 개월, 예를 들면 1 내지 6 개월의 반감기를 가질 수 있다.

전형적으로, 중합체는 적어도 1개의 산성 관능기 또는, 반응하여 산성 관능기를 생성할 수 있는 적어도 1개의 관능기를 포함하며, 즉 이러한 산성 관능기는 아민과 같은 염기성 관능기에 양성자를 제공하는 것이 가능한 기이다. 적합한 산성 관능기의 예는 카르복실산 기 (즉 -CO₂H) 및 술폰산 기(즉 -S(O)₂OH)를 포함한다. 반응하여 산성 관능기를 생성할 수 있는 적합한 관능기의 예는 에스테르 (즉 RC(O)OR, 여기서 R은 알킬 또는 아릴을 나타낼 수 있음)를 포함하고, 이들 에스테르는 물과 반응하여 상응하는 카르복실산 기 및 알콜을 생성할 수 있다.

바람직하게는, 중합체는 분해되어 약 30 내지 90일의 기간에 걸쳐 PA를 방출하도록 선택된다. 예를 들면, 중합체는 분해되어 약 30, 약 60 또는 약 90일의 기간에 걸쳐 PA를 방출할 수 있다. 예를 들면, 중합체는 분해되어 약 120, 약 150 또는 약 180일의 기간에 걸쳐 PA를 방출할 수 있다.

적합한 중합체는 히드록시지방산의 폴리에스테르 및 그의 유도체 (예를 들면 폴리젖산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리말산, 폴리-β-히드록시부티르산, ε-카프로-락톤 고리 개방 중합체, 젖산-글리콜산 공중합체, 2-히드록시부티르산-글리콜산 공중합체, 폴리젖산-폴리에틸렌글리콜 공중합체 또는 폴리글리콜산-폴리에틸렌글리콜 공중합체), 알킬 α-시아노아크릴레이트의 중합체 (예를 들면 폴리(부틸 2-시아노아크릴레이트)), 폴리알킬렌 옥살레이트 (예를 들면 폴리트리메틸렌 옥살레이트 또는 폴리테트라메틸렌 옥살레이트), 폴리오르토 에스테르, 폴리카보네이트 (예를 들면 폴리에틸렌 카보네이트 또는 폴리에틸렌프로필렌 카보네이트), 폴리오르토-카보네이트, 폴리아미노산 (예를 들면 폴리-γ-L-알라닌, 폴리-γ-벤질-L-글루탐산 또는 폴리-γ-메틸-L-글루탐산), 히알루론산 에스테르 등을 포함하고, 이들 중합체 중 하나 이상이 사용될 수 있다.

중합체가 공중합체라면, 이들은 랜덤, 블록 및 그래프트 공중합체 중 어느 것일 수 있다. 상기 α-히드록시카르복실산, 히드록시디카르복실산 및 히드록시트리카르복실산이 그들의 분자 내에 광학 활성을 갖는 경우, D-이성질체, L-이성질체 및 DL-이성질체 중 어느 하나가 사용될 수 있다. 그중에서도, α-히드록시카르복실산 중합체 (바람직하게는 젖산-글리콜산 중합체), 그의 에스테르, 폴리-α-시아노아크릴산 에스테르 등이 바람직하고, 젖산-글리콜산 공중합체 (또한 폴리(락티드-코-글리콜리드) 또는 폴리(락틱-코-글리콜산)으로도 언급되며, 이하 PLGA로서 언급됨)가 가장 바람직하다. 따라서, 한 측면에서 중합체는 PLGA이다. 본원에 사용된 바로서, 용어 PLGA는 젖산의 중합체 (또한 폴리락티드, 폴리(젖산), 또는 PLA로도 언급됨)를 포함한다.

적합한 PLGA 중합체는 100:0 내지 50:50의 범위, 편리하게는 95:5 내지 50:50의 범위의 젖산:글리콜산 몰비를 가질 수 있다. 예를 들면, PLGA 중합체는 95:5 또는 50:50의 젖산:글리콜산 몰비를 가질 수 있다.

적합한 PLGA 중합체는 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 4의 범위의 블록 길이를 가질 수 있다.

적합한 PLGA 중합체는 약 3,000 내지 약 50,000, 바람직하게는 약 4,000 내지 약 40,000, 보다 바람직하게는 약 5,000 내지 약 30,000 달톤의 중량 평균 분자량을 가질 수 있다. 분산도 (중량 평균 분자량/수 평균 분자량, 이하 다분산도로서 언급됨)는 약 1.2 내지 약 4.0, 바람직하게는 약 1.3 내지 약 3.5의 범위일 수 있다.

당업자가 이해하는 바로서, 중량 평균 분자량, 수 평균 분자량 및 다분산도는 임의의 적합한 방법 또는 수단에 의해, 예를 들면 각각 1,000,000, 130,000, 50,000, 20,000, 10,000, 5,000, 2,000, 및 580의 피크 분자량을 갖는 좁은 다분산도의 폴리스티렌 기준 물질을 이용한 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 결정될 수 있다. 결정은 SEC 컬럼 혼합 베드 (Mixed Bed) D 5㎛ (폴리머 레보라토리즈 엘티디(Polymer Laboratories Ltd., UK)에 의해 제조됨)를 사용하고, 이동상으로서 테트라히드로푸란 중의 5% 메탄올을 사용하여 수행할 수 있다.

PLGA는 임의의 통상의 방법으로 제조될 수 있거나, 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다. 예를 들면, PLGA는 시클릭 락티드, 글리콜리드 등으로부터 적합한 촉매와의 개환 중합에 의해 생성될 수 있다 (문헌 [Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. (1995); EP-0058481B2; Effects of polymerization variables on PLGA properties: molecular weight, composition and chain structure and Dorta et al, Int. J. Pharm., 100, pp 9-14 (1993)]을 참고한다).

PLGA가 생물학적 조건 하에 (예를 들면 물 및 인간과 같은 온혈 동물의 조직 중 발견되는 생물학적 효소의 존재 하에) 가수분해성 및 효소절단성 에스테르 결합의 파괴로 인해 전체 고체 중합체 조성물이 분해되어 젖산 및 글리콜산을 형성한다고 믿어진다. 젖산 및 글리콜산은 둘다 수용성인, 정상 대사의 비독성 생성물이며, 이들은 추가로 생분해되어 이산화탄소와 물을 형성할 수 있다. 다시 말해서, PLGA는 예를 들면 인간과 같은 온혈 동물의 체내에서 물의 존재 하에 그의 에스테르 기의 가수분해에 의해 분해되어 젖산 및 글리콜산을 생성하고 산성의 미분위기를 만든다고 믿어진다. 젖산 및 글리콜산은 정상 생리학적 조건 하에 인간과 같은 온혈 동물의 체내에서 다양한 대사적 경로의 부산물이며, 따라서 충분히 관용성이고 최소의 전신 독성을 생성한다.

중합체는 PA가 중합체의 분해에 앞서 분산되거나 캡슐화될 수 있는 임의의 적합한 형태로 제공된다. 예를 들면, 제약 데포는 PA가 분산되거나 캡슐화된 마이크로입자 또는 나노입자 형태, 또는 액체 형태로 중합체를 포함할 수 있다.

적합한 마이크로입자는 전형적으로 0.1 내지 1000μm, 바람직하게는 1 내지 750μm, 보다 바람직하게는 10 내지 500μm 범위의 평균 입자 크기를 갖는다.

적합한 나노입자는 전형적으로 1 내지 2000nm, 바람직하게는 10 내지 1000nm, 보다 바람직하게는 50 내지 500nm 범위의 평균 입자 크기를 갖는다.

특히, 마이크로입자는 실질적으로 구형이다 (즉 미소구체임).

중합체가 마이크로입자 형태인 경우, 마이크로입자는 임의의 적절한 방법, 예를 들면 용매 증발 또는 용매 추출 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 용매 증발 방법에서, PA 및 중합체는 적합한 휘발성 유기 용매 (예를 들면 아세톤과 같은 케톤, 클로로포름, 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화된 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 디옥산과 같은 시클릭 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 에탄올과 같은 알콜) 중에 용해될 수 있고, 적합한 에멀젼 안정제 (예를 들면 폴리비닐 알콜, PVA)를 함유하는 수상 중 분산될 수 있다. 그 후, 유기 용매가 증발되어 캡슐화된 PA를 갖는 마이크로입자를 제공한다. 용매 추출 방법에서, PA 및 중합체는 극성 용매 (예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 메틸 포르메이트) 중에 용해될 수 있고, 그 후, 수상 (예를 들면 물/PVA 용액) 중에 분산될 수 있다. 에멀젼이 생성되어 캡슐화된 PA를 갖는 마이크로입자를 제공한다. 분무 건조는 마이크로입자를 제조하기 위한 별법의 제조 기술이다.

한 측면에서, 제약 데포는 캡슐화된 PA를 갖는 마이크로입자의 형태로 중합체 (예를 들면, 상기 기재한 바와 같은 PLGA)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 제약 데포는 캡슐화된 PA를 갖는 마이크로입자의 형태로 50:50의 락티드:글리콜리드 몰비를 갖는 PLGA 중합체를 포함할 수 있다. 그러한 제약 데포는 약 30일의 기간에 걸쳐 PA를 조절- 및/또는 지속-방출하는데 적합할 수 있다. 게다가, 예로서 제약 데포는 캡슐화된 PA를 갖는 마이크로입자 형태로 95:5의 락티드:글리콜리드 몰비를 갖는 PLGA 중합체를 포함할 수 있다. 그러한 제약 데포는 약 60 내지 90일의 기간에 걸쳐 PA를 조절- 및/또는 지속-방출하는데 적합할 수 있다. 그러한 제약 데포는 또한 120일까지, 150일까지, 또는 180일까지의 기간에 걸쳐 PA를 조절- 및/또는 지속-방출하는데 적합할 수 있다.

제약 데포는 PA 및 중합체를 임의의 적합한 양으로 포함할 수 있다. 예를 들면, 제약 데포는 PA 1 내지 30 중량% 및 중합체 70 내지 99 중량%를 포함할 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 제약 데포가 PLGA 마이크로입자를 포함하는 경우, PLGA는 마이크로입자 약 70 중량% 내지 약 99 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 이러한 PLGA 양은 PA 약 1 중량% 내지 약 30 중량%가 마이크로입자에 로딩되는 경우에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 양의 중합체는 PA 및 PLGA를 포함하는 마이크로입자에 대해 계산되지만, 예를 들면 동결건조 전에 마이크로입자를 현탁시키기 위해 사용되는 다른 제약 부형제의 경우에는 그러하지 않다. PA 약 10 중량% 내지 약 12 중량%가 마이크로입자로 로딩되는 경우, PLGA는 마이크로입자 약 88 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 중합체의 비율은 전형적으로 사용된 PA의 약리학적 활성의 강도 및 PA의 방출 속도 및 지속 기간에 의존한다.

제약 데포는 추가로 적합한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함할 수 있는데, 이들은 수 혼화성이어야 한다. 적합한 희석제 또는 담체는 예를 들어, 빠르게 용해되어 세공을 빠져나가는 적합한 다공성-변경제 (예를 들면 염화나트륨) 및/또는 확산 속도를 변경시키고/시키거나 다공성을 감소시키는 적합한 가소제를 포함한다 (예를 들면, 문헌 [Burgess, D. J., Hickey, A. J., Drugs and the Pharmaceutical Sciences (149) pp 305-353]을 참고한다).

희석제 또는 담체는 제약 데포 중에 임의의 적합한 양으로 포함될 수 있다. 예를 들면, 희석제 또는 담체는 총조성물의 0 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 바람직하게는, 제약 데포는 추가의 희석제 또는 담체를 함유하지 않는다.

제약 데포는 전형적으로 관절과 같은 치료 필요 부위에서 국소 전달용으로 제공된다.

제약 데포는 관절내 주사와 같은 주사 투여용으로 제제화될 수 있다. 따라서, 특히 제약 데포는 주사 가능한 형태로 (즉, 주사 가능한 제약 데포로) 제공될 수 있다. "주사 가능한"에 의해, 본 발명자들은 제약 데포가 주사기로 들어가서 데포 중 고체 물질의 존재로 인한 부작용의 야기없이 대상체, 예를 들면 인간과 같은 온혈 동물에게 주사될 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 제약 데포는 관절로 주사될 수 있고, 예를 들면 염증이 있는 관절이다. 다시 말해서, 관절내 주사용 제약 데포가 제공된다. 적합한 관절은 무릎, 둔부, 어깨, 발목, 팔꿈치, 손목, 발가락, 손가락 및 척추 측면 관절을 포함한다. 제약 데포는 관절에 주사된 후에 그곳에 남아, 바람직하게는 30 내지 90일 범위 시간의 기간에 걸쳐 조절 및 지속 방식으로 PA의 국소 전달을 달성한다. 90일까지의 기간에 걸쳐 조절 및 지속 방식으로 PA의 국소 전달을 달성하는 제약 데포가 유리한데, 그 이유는 관절에 행해질 필요가 있는 국소 주사의 수가 최소화되기 때문이며, 이는 가능한 부작용으로 인해 매년 관절에 작은 (약 2 ml) 국소 주사를 3 내지 4회 초과하여 주사하지 말 것을 충고하는 관절내 치료에 대한 현재의 권고사항을 충족시키는 데포를 가능하게 한다.

제약 데포는 영향을 받은 관절의 관절내 공간으로, 예를 들면 골관절염 부위와 같은 영향을 받은 관절의 윤활액 함유 부위로 주사하기 위해 제제화될 수 있다. 당업자가 이해하는 바로서, 윤활액은 관절의 마주보는 뼈들에 의해 형성된 중심 관절 공간 내에 함유된다. 본 발명자들은 윤활액으로 제약 데포의 주사시, PA가 방출되어 실질적으로 주변 조직으로 들어가되 적은 양만이 혈류로 들어가, 즉 제약 데포가 투여된 부위 (예를 들면 관절)에서 PA의 높은 국소 농도 및 낮은 전신 농도가 달성됨을 발견하였다. 추가로, 제약 데포는 투여 후 첫째날, 허용되는 "파열 (burst)" (즉, PA의 방출)을 제공하는데, 이는 사용시 유리하고, 파열 방출이 거의 또는 전혀 바람직하지 않음을 교시하는 US-6,217,911과 같은 선행기술의 교시에 비추어 예상치 못한 것이다. 본 발명의 제약상 데포에 의해 제공되는 효과적인 방출 프로파일은 선행 기술로부터 예측하지 못한 것이고, 제약 데포의 효과에 도움이 된다.

바람직하게는, 제약 데포는 관절에 주사 투여시 관절 중에 PA의 지속된 높은 국소 농도, 예를 들면 100 나노몰 초과를 제공한다.

주사 가능한 제약 데포는 수 혼화성이어야 하는 제약상 허용되는 희석제 또는 담체 중에 PA 및 중합체 조합물의 현탁액 또는 분산액을 포함할 수 있다. 적합한 희석제 또는 담체는 점도 개량제 (예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈), 계면활성제 (예를 들면 폴리소르베이트 80) 및/또는 장성 조정제 (예를 들면 염화나트륨)의 등장의 수성 용액과 같은 수성 희석제 또는 담체를 포함한다. 주사 가능한 제약 데포는 추가로 국소 마취제와 같은 활성 작용제를 포함할 수 있다.

본 발명의 제약 데포는 인간 의학용 또는 수의학용으로 제제화될 수 있다. 예를 들면, 인간 의학용 또는 수의학용 관절내 주사를 위해 제제화된 제약 데포를 제공할 수 있다.

추가로, 본 발명은 대상체에서, 예를 들면 효소 p38 키나아제의 저해에 의해 사이토카인의 효과를 저해하는데 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 데포를 제공한다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 대상체에서 예를 들면, 효소 p38 키나아제의 저해에 의해 사이토카인의 효과를 저해하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 데포의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 대상체에서 예를 들면, 효소 p38 키나아제의 저해에 의해 사이토카인의 효과를 저해하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 정의된 바와 같은 제약 데포의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 사이토카인의 효과의 저해를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의한 바와 같은 제약 데포를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서, 예를 들어 효소 p38 키나아제의 저해에 의해 사이토카인의 효과를 저해하는 방법을 제공한다.

추가로, 본 발명은 대상체에서의 골관절염과 같은 염증성 질병의 예방 또는 치료용으로 본원에 정의된 바와 같은 제약 데포를 제공한다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 대상체에서의 골관절염과 같은 염증성 질병의 예방 또는 치료용으로 본원에 정의된 바와 같은 제약 데포의 용도를 제공한다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 대상체에서의 골관절염과 같은 염증성 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서 본원에 정의된 바와 같은 제약 데포의 용도를 제공한다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 골관절염과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료를 요하는 대상체에게 본원에 정의한 바와 같은 제약 데포를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 골관절염과 같은 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제약 데포가 투여될 “대상체”는 동물, 특히 온혈 동물, 예를 들면 가축 또는 인간, 특히 인간이다.

본 발명은 이제 하기의 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이다.

실시예 1

PA로서 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 캡슐화시킨 PLGA 마이크로입자를 포함하는 제약 데포를 제조하였다.

(i) 마이크로입자 제조

60 mg의 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 및 340 mg의 PLGA (50:50의 락티드:글리콜리드 몰비 및 19.5 KD의 분자량)를 디클로로메탄/메탄올 3:1 비율 (2 ml) 중에 용해시켰다. 그 후, 이 용액을 높은 전단 하에 0.5% PVA w/v의 수상 중에 분산시켜 에멀젼을 형성하였다. 높은 전단은 수상의 높은 유속, 예를 들면 1000mls/min을 갖는 정적 혼합기를 사용하여 만들었다. 생성된 에멀젼을 30℃에서 물 (1250 ml)에 첨가하고, 500 rpm (하이돌프 (Heidolph) RZR1 교반기를 사용함)에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 얼음 조에서 냉각시키고, 마이크로입자를 45분 동안 침전시켰다. 대략 90% (부피%)의 상청액을 제거하되, 침전된 마이크로입자가 흐트러지지 않게 조심하였다. 물 (1 L)을 첨가하고, 과정을 반복하였다. 대략 95% (부피%)의 상청액을 제거하고, 마이크로입자를 유리 시험관으로 옮겼다. 세척/침전 주기를 추가로 2회 반복하고, 마이크로입자를 최소 부피의 물을 갖는 냉동 건조 바이알로 옮겼다. 바이알을 액체 질소 중에 급속 냉동하고, 마이크로입자를 48시간 동안 냉동건조하였다.

(ii) 시험관내 방출 프로토콜

50:50 PLGA 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 함유하는 0.8 mg의 마이크로입자를, 0.1% w.v 트윈 (Tween) 80 (20 ml)을 함유하는 PBS 중에 현탁시켰다. 생성된 슬러리를 37℃에서 정적으로 유지하고, 배지 (1 ml)의 제거에 이어서 배지 (1 ml) 상의 첨가에 의해 실험 내에서 배지의 부피를 일정하게 유지하여 24시간의 시점에 샘플을 취하였다. 데포가 더 이상 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 방출하지 않을 때까지 샘플을 일정한 간격 (도 1 참조)으로 취하고, HPLC에 의해 분석하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다.

50:50 PLGA를 갖는 마이크로입자는 약 13%의 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 로드를 생성하는 높은 캡슐화 효율을 제공하였다. 시험관내 방출 프로파일 데이터는 도 1에 나타내었다. 시험관내 방출 연구는 50:50 PLGA 마이크로입자 중의 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드가 제1일에 허용되는 파열을 나타내고, 시험관 내에서 1개월에 걸쳐 방출됨을 나타내었다. 50:50 PLGA를 사용하여 생성된 2개의 배치 (표 1)는 좋은 재현성을 나타내었다.

실시예 2

(i) 마이크로입자 제조

60 mg의 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 및 340 mg의 PLGA (95:5의 락티드:글리콜리드 몰비 및 23 KD의 분자량)를 디클로로메탄/메탄올 3:1 비율 (2 ml) 중에 용해하였다. 그 후, 이 용액을 높은 전단 하에 0.5% PVA w/v의 수상 중에 분산시켜 에멀젼을 형성하였다. 높은 전단은 수상의 높은 유속, 예를 들면 1000mls/min를 갖는 정적 혼합기를 사용하여 만들었다. 생성된 에멀젼을 30℃에서 물 (1250 ml)에 첨가하고, 500 rpm (하이돌프 RZR1 교반기를 사용함)에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 얼음 조에서 냉각시키고, 마이크로입자를 45분 동안 침전시켰다. 대략 90% (부피%)의 상청액을 제거하되, 침전된 마이크로입자가 흐트러지지 않게 조심하였다. 물 (1 L)을 첨가하고, 과정을 반복하였다. 대략 95 부피%의 상청액을 제거하고, 마이크로입자를 유리 시험관으로 옮겼다. 세척/침전 주기를 추가로 2회 반복하고, 마이크로입자를 최소 부피의 물을 갖는 냉동 건조 바이알로 옮겼다. 바이알을 액체 질소 중에 급속 냉동하고, 마이크로입자를 48시간 동안 냉동건조하였다.

(ii) 시험관내 방출 프로토콜

95:5 PLGA 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 함유하는 0.8 mg의 마이크로입자를, 0.1% w.v 트윈 80 (20 ml)을 함유하는 PBS 중에 현탁시켰다. 생성된 슬러리를 37℃에서 정적으로 유지하고, 배지 (1 ml)의 제거에 이어서 배지 (1 ml) 상의 첨가에 의해 실험 내에서 배지의 부피를 일정하게 유지하여 24시간의 시점에 샘플을 취하였다. 데포가 더 이상 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 방출하지 않을 때까지 샘플을 일정한 간격 (도 2 참조)으로 취하고, HPLC에 의해 분석하였다. 결과는 하기 표 2에 나타내었다.

N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 갖는 마이크로입자는 약 13%의 PA 로드를 생성하는 높은 캡슐화 효율을 제공하였다. 완전한 시험관내 방출 프로파일 데이터는 도 2에 나타내었다. 시험관내 방출 연구는 95:5 PLGA 마이크로입자 중의 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드가 제1일에 허용되는 파열을 나타내고, 시험관 내에서 3개월에 걸쳐 방출됨을 나타내었다.

실시예 3

래트 생체내에서 50:50 PLGA 마이크로입자 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드의 방출 특성이 연구되었다.

제제화되지 않은 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 래트에게 관절내로 주사 (PBS 중의 5μl 주사로 15ng)하고, 투여 후 15, 30 및 60분에서 윤활액 농도를 결정하였다. 무릎 세척 방법을 사용하여 래트 무릎 관절로부터의 윤활액을 표본화하였다. 무릎을 노출시키고, 경골 근처의 슬개건을 횡으로 잘랐다. 절개에 의해 슬관절 강을 열고, 에펜도르프 (eppendorf) 피펫을 사용하여 3x25㎕ PBS로 경골 및 대퇴부 관절돌기 사이의 무릎을 세척하였다. 이 실험으로부터 계산된, 윤활액 중 PA의 약동학적 매개변수는 하기 표 3에 나타내었다:

그 후, 50:50 PLGA 마이크로입자 (실시예 1에서 제조된 바와 같음) 중 PA로서 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 래트에게 관절내로 투여하고 (30㎕ 중 200㎍), 투여 후 제 1, 4, 7, 14 및 21일에 윤활액 농도를 결정하였다. 이 연구에서 수득한 데이터를, 시험관내 이 제제의 방출 특성 (실시예 1 참조)에 기초하는 예상되는 윤활액 농도 및 윤활액으로부터 방출된 약물의 계산된 클리어런스 (Cl = 61 ㎕/시)의 시뮬레이션과 함께 도 4에 도표로 나타내었다.

이 데이터는 50:50 PLGA 마이크로입자 중 PA로서 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드가 래트에게 관절내로 주사되었을 때, 21일 동안 윤활액 중에서 방출을 지속할 수 있음을 명확히 증명한다. 게다가, 예상 농도 및 측정 농도 사이의 양호한 일치는 시험관내 방출 검정이 이 제제에 대한 생체내 거동의 좋은 예측변수임을 제안한다.

그 후, 50:50 PLGA 마이크로입자 (실시예 1에서와 같음) 중 PA로서 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 래트에게 관절내로 투여하고 (200 ㎍), 투여 후 21일째 날 24시까지 혈장 농도를 결정하였다. 수득한 데이터를, 시험관내 파열 방출 특성에 기초하는 예상되는 혈장 농도, 윤활액으로부터 방출된 약물의 계산된 클리어런스 (Cl = 61 ㎕/시) 및 래트에서 이 화합물의 전신 약동학적 매개변수 (Cl = 14 ml/min/kg, Vdss = 1.7 l/kg)의 시뮬레이션과 함께 도 4 및 도 5에서 각각 도표로 나타내었다.

도 4 및 5에 나타낸 바와 같이, PA의 혈장 농도는 본 발명의 제약 데포에 의한 관절내 전달이 심지어 데포 제제로부터 PA의 최대 유출 동안에도 전신노출을 효과적으로 완충할 수 있다는 개념을 확인시켜주는 나노몰 범위 (도 3에 나타낸 바와 같이, 윤활액에 대한 마이크로몰 범위와 비교됨)였다. 이 데이터의 개요는 도 6에서 같은 척도로 제시되어 있다 (도 6에서, "예상 SF"는 위쪽 선이고, "예상 혈장"은 아래쪽 선임). 관절내로 주사된 마이크로입자는 낮은 혈장 농도를 유발한 파열 효과로 인해 소량의 PA 손실만을 나타내며, 따라서 독성에 대한 위험을 최소화시켰다.

요약하면, PLGA 마이크로입자 중 PA를 포함하는 제약 데포는 래트에게 관절 내로 주사하였을 때 (200 ㎍), 최대 21일 동안 윤활액 중 방출을 지속할 수 있고, 감소된 파열 효과로 인해 투여 직후에 매우 낮은 혈장 농도를 초래하였다. 게다가, 시험관내 방출 검정은 50:50 PLGA 마이크로입자에 대한 생체내 거동의 좋은 예측변수이다.

실시예 4

그 후, 50:50 PLGA 마이크로입자 (실시예 2에서와 같음) 중 PA로서 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드가 래트에게 관절내로 투여되었고 (200 ㎍), 투여 후 91일까지 혈장 농도를 결정하였다. 수득한 데이터를 도 7 (이는 래트에서 95:5 PLGA 마이크로입자 중 PA의 생체내 방출 프로파일을 나타냄)에 도표로 나타내었다.

요약하면, PLGA 마이크로입자 중 PA를 포함하는 제약 데포는 래트에게 관절내로 주사되었을 때 (200 ㎍), 감소된 파열 효과로 인해 투여 직후에 매우 낮은 혈장 농도를 제공하며 91일 동안 혈장 내에서 방출 프로파일을 입증한다.

실시예 5

제약 데포 중 PA로서 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드의 지속되는 효능이 연구되었다.

모든 연구는 관절 염증 및 파괴에 의해 유도된 통증의 진통에 대한 스크린으로서 관절 통증의 래트 모노-요오도아세테이트 (MIA) 모델에서 수행되었다 (문헌 [Ivanavicius et al ., 2007 Pain 128 p272] 참조). MIA 모델은 초기의 윤활막염 (제3일)에 이어서 관절 연골의 진행성 손실, 및 연골하 골 병리학을 제14일까지 유도하였다.

N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 PLGA 미소구체 (실시예 1에서와 같은 50:50 PLGA)로 제제화하고, MIA 모델에서 시험하였다. 래트에게 제0일에 MIA를 관절내로 주사하였다. MIA (질병이 진행되도록 함) 후 제3일에, 동물에게 50:50 PLGA (200 ㎍/30 ㎕) 중 제제화된 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 또는 미소구체 제제 (30 ㎕)를 관절내로 주사하였다. 데이터는 도 3에 나타내었고, 이들 데이터는 제제화된 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드의 주사 후 즉시 및 지속된 효능이 있음을 명확하게 나타낸다. 이러한 중량 비대칭의 표준화는 투여 후 48시간에 통계적으로 유의하고, 투여 후 제6일부터 연구의 종료(투여 후 제18일)까지를 도 8에 도표로 나타내었다.

이는 PLGA 미소구체 중 제제화된 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 사용하여 지속된 효능이 달성될 수 있음을 입증한다. 중량 비대칭의 완전한 역전이 존재하였다.

실시예 6

실시예 5에 대한 비교 연구는 비제제화된 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드의 효과를 평가하여 수행되었다. N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드의 29 ㎍/ml (69 μM)의 투여량을 5 ㎕ 주사 부피로 전달하여 1.5 시간에 1 μM의 Cmin 농도를 제공하였다. 투여는 MIA 후 제3일에 PA로서 제제화된 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드의 투여와 동시에 수행되었다. 데이터는 도 9에 나타내었고, 상기 도면은 제3일에 MIA 모델에서 비제제화된 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드의 효능이 없음을 명확하게 나타내는데, 이는 지속된 기간 동안 약역학적 효과를 실현하기 위해서는 관절에서 데포 제제화 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드가 절대적으로 필요함을 나타낸다.

Claims

약제 (PA)로서 (i) N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 분해되어 산성의 미분위기 (microclimate)를 만드는 중합체를 포함하며, PA는 중합체 분해시 중합체로부터 방출되는 것인, 제약 데포.
제1항에 있어서, 중합체가 히드록시지방산의 폴리에스테르 및 그의 유도체, 알킬 α-시아노아크릴레이트의 중합체, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리오르토 에스테르, 폴리카보네이트, 폴리오르토-카보네이트, 폴리아미노산, 히알루론산 에스테르 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 제약 데포.
제2항에 있어서, 중합체가 젖산-글리콜산 공중합체인 제약 데포.
제3항에 있어서, 젖산-글리콜산 공중합체가 100:0 내지 50:50 범위의 젖산:글리콜산 몰비를 갖는 것인 제약 데포.
제4항에 있어서, 젖산-글리콜산 공중합체가 95:5의 젖산:글리콜산 몰비를 갖는 것인 제약 데포.
제4항에 있어서, 젖산-글리콜산 공중합체가 50:50의 젖산:글리콜산 몰비를 갖는 것인 제약 데포.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PA를 약 30 내지 90일의 기간에 걸쳐 조절- 및/또는 지속-방출하도록 제제화된 제약 데포.
제7항에 있어서, PA를 약 30일의 기간에 걸쳐 조절- 및/또는 지속-방출하도록 제제화된 제약 데포.
제7항에 있어서, PA를 약 60일의 기간에 걸쳐 조절- 및/또는 지속-방출하도록 제제화된 제약 데포.
제7항에 있어서, PA를 약 90일의 기간에 걸쳐 조절- 및/또는 지속-방출하도록 제제화된 제약 데포.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 주사 투여용으로 제제화된 제약 데포.
제11항에 있어서, 관절내 주사 투여용으로 제제화된 제약 데포.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 의학용으로 제제화된 제약 데포.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 수의학용으로 제제화된 제약 데포.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 골관절염의 예방 또는 치료용인 제약 데포.
골관절염의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 제약 데포의 용도.
일반적으로 본원에 기재한 바와 같은 제약 데포.