KR20100118418A - Water-soluble sterol derivatives for reducing cholesterol and preparation thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 스테롤 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 콜레스테롤 과다증의 치료뿐 아니라 일부 심장계 질환 및 고혈압 등의 예방에 이용가능한, 높은 수용해도 및 인체안정성을 갖는 수용성 스테롤 유도체, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a water-soluble sterol derivative having a cholesterol lowering effect and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a water-soluble sterol derivative having high water solubility and human stability, and a method for preparing the same, which can be used not only for the treatment of hypercholesterolemia but also for the prevention of some cardiovascular diseases and hypertension.
콜레스테롤은 생체막의 구성성분인 동시에, 호르몬 합성의 출발물질로 이용되는 등 인체에 반드시 필요한 영양소이나, 이러한 콜레스테롤을 과다 섭취하게 되면 혈관 내에 축적되어 심장계 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. 아직까지는 저콜레스테롤 식이요법 이외에는 이를 예방할 방법이 없으며, 콜레스테롤 저하제 등의 약품 복용이 효과는 있으나, 콜레스테롤 합성효소의 작용억제에 따른 간기능 장애의 부작용을 유발하는 등의 이유로 인하여 콜레스테롤 저하제의 사용은 극히 제한되고 있다.Cholesterol is a nutrient necessary for the human body, such as being used as a constituent of a biological membrane and used as a starting material for hormonal synthesis, or when ingested excessively, cholesterol is accumulated in blood vessels and causes heart disease. So far, there is no way to prevent this except low-cholesterol diet, and taking drugs such as cholesterol-lowering drugs are effective, but the use of cholesterol-lowering agents is extremely rare because of the side effects of liver dysfunction due to the inhibition of cholesterol synthase. It is limited.
인체 내 혈중 콜레스테롤 저하작용을 하는 것으로 키토산(chitosan), 피토스테롤(phytosterol), 이노시톨(inositol), 펙틴(pectin) 등의 물질이 알려져 있으나, 피토스테롤을 제외한 물질은 그 효과나 대사기작이 명확히 밝혀져 있지 않다. 식물성 스테롤인 피토스테롤은 장내에서 장벽에 흡착하여, 그 구조적 유사성으로 인해 해로운 저밀도 지질단백질(LDL: low density lipoprotein) 콜레스테롤과의 경쟁을 통하여 인체 내 콜레스테롤 흡수대사를 저해하는 작용기작을 나타냄이 이미 밝혀져 있고, 따라서 콜레스테롤 생합성기작에 전혀 영향을 주지 않고 위에 언급한 부작용이 전혀 수반되지 않는 식품첨가물로서 FDA의 승인을 받았다.Chitosan, phytosterol, inositol, and pectin are known as substances that lower blood cholesterol in the human body, but the effects and metabolic mechanisms of phytosterol are not clearly known. . Phytosterol, a plant sterol, has been shown to exhibit a mechanism of inhibiting the metabolism of cholesterol absorption in the body through competition with harmful low density lipoprotein (LDL) cholesterol due to its structural similarity. Therefore, it has been approved by the FDA as a food additive that has no effect on cholesterol biosynthesis and does not involve any of the above side effects.
피토스테롤은 고등식물에서 발견되는 스테로이드 구조를 갖는 알코올 화합물을 통칭하는 것으로, 스티그마스테롤(stigmasterol), 스피나스테롤(spinasterol) 및 시토스테롤(sitosterol) 등으로 분류할 수 있으며, 예를 들면, 시토스테롤에도 α, β, γ 타입 등이 존재한다. 이와 같이 다양한 피토스테롤 화합물 중에서 가장 대표적인 물질인 β-시토스테롤(24-에틸-5α-콜레스텐-3β-올)의 콜레스테롤 저하효과는 웅성 랫트(male rat) 및 인체를 대상으로 한 실험에서 확인된 바 있다(참조: J. Nutr., 107:2011-2019(1977)). 또한, β-시토스테롤이 지방산으로 치환된 β-시토스테롤 에스테르(β-sitosterol ester) 화합물도 거의 동일한 효과를 나타내는 것으로 보고되었다(참조: J. Nutr. 107:1139-1146(1977)). 예를 들면, 성인 남성에게 매일 2g의 β-시토스테롤 올레이트(β-sitosterol oleate)를 5일간 투여하였을 때, 혈중 콜레스테롤치가 33% 저하된다는 보고가 있다(참조: Am. J. Clin. Nutr., 35:697-700(1982)). 이와 같은 콜레스테롤 저하효과 이외에도, β-시토스 테롤은 치주증 및 치은염의 치료제인 지아 메이즈 엘.(Zea mays L.)의 주요성분으로도 알려져 있다.Phytosterol is a generic name for an alcohol compound having a steroid structure found in higher plants, and may be classified into stigmasterol, spinasterol, and sitosterol. β, γ types and the like exist. The cholesterol-lowering effect of β-sitosterol (24-ethyl-5α-cholester-3β-ol), the most representative of the various phytosterol compounds, has been confirmed in experiments in male rats and humans. (J. Nutr., 107: 2011-2019 (1977)). In addition, β-sitosterol ester compounds in which β-sitosterol is substituted with fatty acids have been reported to exhibit almost the same effect (J. Nutr. 107: 1139-1146 (1977)). For example, an adult male has reported a 33% reduction in blood cholesterol levels when 5 g of β-sitosterol oleate is administered daily for five days (Am. J. Clin. Nutr., 35: 697-700 (1982). In addition to the cholesterol lowering effect, β-cytosterol is also known as a major component of Zea mays L. , which is a treatment for periodontal disease and gingivitis.
그러나, β-시토스테롤은 그 자체로는 물과 유지 모두에 용해되지 않는 등 물리적 한계로 인하여 제형화에 제한을 받고 있으며, 단순 정제한 영양제 타입이 주로 상업화되는 차원에 머물러 있어 식품 소재로서의 개발은 미비한 상태이다. However, β-sitosterol is limited in its formulation due to physical limitations, such as its insoluble in both water and fats and oils, and the development of food materials is insufficient due to the fact that simple refined nutrient types remain commercially available. It is a state.
최근에는, 이와 같은 β-시토스테롤의 단점을 보완하기 위해서, β-시토스테롤의 고형 형태인 β-시토스타놀을 지방산과 반응시켜 β-시토스타놀 에스테르(β-sitostanol ester) 화합물을 제조한 바 있으며, 이러한 β-시토스타놀 에스테르 화합물은 버터, 마아가린 등과 같은 고형 유제품에 첨가제로 사용되어 혈중 콜레스테롤을 낮출 수 있음이 밝혀진 바 있다(국제특허공개 제WO 92/19640호 참조). 또한, 피토스테롤을 수용성으로 변화시켜 식음료에 첨가하여 손쉽게 섭취가능한 수용성 식품 소재를 개발해야 할 필요성에 따라서, 피토스테롤을 숙신산 무수물과 반응시켜 반응성이 높은 중간물질을 수득하고, 식품첨가제로서 사용가능한 폴리에틸렌글리콜(PEG: polyethylene glycol)을 담체로 사용하여 상기 중간물질과 결합반응시켜 피토스테롤의 수용성 유도체를 제조한 후, 이 유도체의 물에 대한 용해도를 조사한 결과 온도 변화에 관계없이 물에 대한 용해도가 10mg(유도체 중 스테롤의 중량)/ml 정도임을 확인함과 동시에 피토스테롤과 동등한 콜레스테롤 저하 효과를 가짐을 확인하였다(대한민국 특허 제292672호 참조).Recently, in order to make up for the disadvantages of β-sitosterol, β-sitostanol ester compounds have been prepared by reacting β-sitostanol, a solid form of β-sitosterol, with fatty acids. In addition, it has been found that the β-cytostanol ester compound can be used as an additive in solid dairy products such as butter and margarine to lower blood cholesterol (see WO 92/19640). In addition, according to the need to change the phytosterol to water-soluble, and to develop a water-soluble food material that can be easily ingested by food and beverage, by reacting the phytosterol with succinic anhydride to obtain a highly reactive intermediates, polyethylene glycol (usable as a food additive) Water-soluble derivative of phytosterol was prepared by combining and reacting PEG with polyethylene glycol) as a carrier, and the solubility of water in water was investigated in 10 mg regardless of temperature change. It was confirmed that the weight of the sterol) / ml and at the same time having a cholesterol lowering effect equivalent to phytosterol (see Korean Patent No. 292672).
그러나, 대한민국 특허 제292672호에서 수용성 담체로 사용하는 PEG의 분자량은 1,500 이상으로 매우 고분자량이기 때문에, 유도체 중 스테롤이 차지하는 중 량 비는 25% 이하로서 실제 사용을 위해서는 과량의 유도체를 사용해야 할 뿐만 아니라 유도체 중 스테롤 중량 기준으로 최대 10mg/ml의 용해도는 다양한 형태의 제품으로의 상업화를 위해서는 불충분하였다. 또한, PEG 분자량 2,000 이하만이 식품첨가물로 인정되어 있고 일반적으로 분자량이 낮을수록 더 안전하다는 점을 고려하면, 분자량 1,500의 PEG를 담체로 사용하여 얻어진 피토스테롤 유도체를 식품첨가물로 허가받기 어려울 수도 있어서, 대한민국 특허 제292672호에 개시된 방법은 아직까지 상업화에 이르지 못했다.However, since the molecular weight of PEG used as a water-soluble carrier in the Republic of Korea Patent No. 292672 is very high molecular weight of 1,500 or more, the weight ratio of sterol in the derivative is 25% or less, and it is necessary to use an excess derivative for actual use. However, solubility up to 10 mg / ml based on the weight of sterols in the derivatives was insufficient for commercialization of various types of products. In addition, considering that only PEG molecular weight of 2,000 or less is recognized as a food additive, and that a lower molecular weight is generally safer, a phytosterol derivative obtained by using PEG having a molecular weight of 1,500 as a carrier may be difficult to obtain as a food additive. The method disclosed in Korean Patent No. 292672 has not yet reached commercialization.
이러한 기존의 수용성 유도체가 수용성 담체인 PEG의 양 말단에 스테롤이 결합한 형태(이하 "다이 형태"로 지칭함), 한쪽 말단에만 스테롤이 결합한 형태(이하 "모노 형태"로 지칭함) 및 미반응 PEG의 혼합물로 이루어져 있음을 확인함과 동시에, 상기 다이 형태가 유도체 전체의 용해도를 현저하게 저하시키고 미반응 PEG의 존재 역시 전체 유도체 중의 스테롤 중량비를 낮추는 역할을 한다는 점에 착안하여, 모노 형태의 스테롤 유도체를 제조하기 위한 노력이 다양하게 수행되고 있다.A mixture of sterol-bonded forms (hereinafter referred to as "die forms") at both ends of PEG, which are conventionally water-soluble derivatives, as a water-soluble carrier, form in which sterols are bound at one end (hereinafter referred to as "mono form"), and unreacted PEG At the same time, the die form significantly lowers the solubility of the derivative as a whole and the presence of unreacted PEG also plays a role in lowering the weight ratio of sterol in the derivative. Efforts have been made in various ways.
그러나, 이제까지 알려진 PEG를 사용하는 모노 형태의 스테롤 유도체의 제법은 유기 시약 및 유기 용매를 사용하는 방법에 국한되어 있어서, 다이 형태의 스테롤 유도체 및 미반응 PEG를 제거하기 위해 얻어진 생성물을 증류수로 수차례 추출하고 유기 용매를 감압 증류시킨 후 노르말-헥산(n-hexane)과 이소프로판올(isopropanol)의 혼합용매로 결정화하여야 하는 등, 복잡한 정제과정을 반드시 필요로 한다는 단점이 있었다.However, the preparation of the mono form of sterol derivative using the known PEG is limited to the method using an organic reagent and an organic solvent, so that the product obtained to remove the die form of the sterol derivative and the unreacted PEG is several times with distilled water. there was a disadvantage that a complex purification procedure, such as to be crystallized with a mixed solvent of hexane (n -hexane) and isopropanol (isopropanol) to necessarily extracting and n was distilled under reduced pressure of the organic solvent.
따라서, 본 발명의 목적은 콜레스테롤 과다증의 치료뿐 아니라 일부 심장계 질환 및 고혈압 등의 예방에 이용가능하고 높은 수용해도 및 인체안전성을 가짐으로써 수용성 식품 및 의약품 소재로서 유용한 수용성 스테롤 유도체를 복잡한 정제 공정 없이 간편하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a water-soluble sterol derivative which is useful for the treatment of hypercholesterolemia as well as for the prevention of some cardiac diseases and hypertension and has high water solubility and human safety, thus making it useful for water-soluble food and pharmaceutical materials without complex purification process. It is to provide a method for manufacturing easily.
본 발명의 다른 목적은 상기 방법에 의해 얻어진 수용성 스테롤 유도체를 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a water-soluble sterol derivative obtained by the above method.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 In order to achieve the above object, the present invention
무용매 조건에서 피토스테롤 중간체와 에틸렌 옥사이드를 알칼리금속 또는 이의 알코올레이트의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는,Comprising reacting the phytosterol intermediate with ethylene oxide in the absence of solvent conditions in the presence of an alkali metal or alcoholate thereof,
수용성 스테롤 유도체의 제조방법을 제공한다.Provided are methods for preparing a water soluble sterol derivative.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 얻어진, 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 한쪽 말단에 피토스테롤 중간체가 결합된 수용성 스테롤 유도체를 제공한다. The present invention also provides a water-soluble sterol derivative having a phytosterol intermediate bonded to one end of polyethylene glycol (PEG) obtained by the above method.
본 발명의 방법에 의하면, 4℃에서도 스테롤 기준으로 최대 3.5 중량% 까지 고농도로 물에 용해가 가능하고 인체에도 더욱 안전하여 수용성 식품 또는 의약품 소재로서 유용한, 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 스테롤 유도체를 복잡한 정제 공정을 거치지 않고 매우 간편하게 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 수용성 스테롤 유도체는 인체에 해로운 LDL-콜레스테롤의 흡수를 감소시켜 혈중 콜레스테롤치를 저하시키면서도 기존의 콜레스테롤 저하제 등의 약품 복용시 유발되는 간 기능 장애 등의 부작용이 전혀 수반되지 않는다. 따라서, 본 발명의 수용성 스테롤 유도체는 식음료 첨가제로서 FDA에서 콜레스테롤을 저하시키는 효과가 있다고 인정하는 피토스테롤의 성인의 1일 섭취량인 2.7g의 피토스테롤을 100ml 용기의 식음료 및 의약 제품이 함유시키는 것이 충분하여 다양한 형태의 제품에 폭넓게 적용될 수 있다. According to the method of the present invention, a complex tablet of a water-soluble sterol derivative having a cholesterol lowering effect, which can be dissolved in water at a high concentration of up to 3.5% by weight on a sterol basis at 4 ° C. and is safer for the human body, is useful as a water-soluble food or pharmaceutical material. It can be manufactured very simply without going through the process. In addition, the water-soluble sterol derivatives of the present invention reduce the absorption of LDL-cholesterol, which is harmful to the human body, while lowering blood cholesterol levels, but do not have any side effects such as liver dysfunction caused by taking drugs such as conventional cholesterol lowering agents. Therefore, the water-soluble sterol derivative of the present invention is sufficient as a food and beverage product containing 2.7 g of phytosterol, which is a daily intake of phytosterol, which is recognized by the FDA as a food and beverage additive to lower cholesterol. It can be applied to a wide range of products.
본 발명에 따른 제법은, 알칼리금속 또는 이의 알코올레이트의 존재하에, 반응성이 높은 비수용성 피토스테롤 중간체와 에틸렌 옥사이드를 용매를 사용하지 않고 직접 반응시켜 모노 형태의 수용성 스테롤 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다.The preparation according to the invention is characterized in that a mono-type water-soluble sterol derivative is prepared by directly reacting a highly reactive non-aqueous phytosterol intermediate with ethylene oxide in the presence of an alkali metal or an alcoholate thereof without using a solvent.
본 발명에 따른 스테롤은 고등식물에서 발견되는 스테로이드 구조를 갖는 알코올 화합물을 통칭하는 피토스테롤을 의미하는 것으로, 이의 구체적인 예로는 스티그마스테롤(stigmasterol), 스피나스테롤(spinasterol) 및 시토스테롤(sitosterol)을 들 수 있으며, 바람직하게는 α, β, γ 타입의 시토스테롤을 사용할 수 있다.Sterols according to the present invention refers to phytosterols collectively referred to alcohol compounds having a steroid structure found in higher plants, and specific examples thereof include stigmasterol, spinasterol and cytosterol. Preferably, α, β, γ type cytosterol can be used.
이하에서는, 본 발명의 수용성 스테롤 유도체의 제조방법을 피토스테롤로서 β-시토스테롤을 채용한 예를 중심으로 보다 상세히 설명하고자 한다.Hereinafter, the method for preparing a water-soluble sterol derivative of the present invention will be described in more detail with reference to an example in which β-sitosterol is employed as the phytosterol.
본 발명의 방법에 따르면, 바람직하게는 질소 분위기하에서, 비수용성 피토스테롤 중간체와 에틸렌 옥사이드를 알칼리금속 또는 이의 알코올레이트의 존재하에 유지시켜 반응시킨 후, 미반응 에틸렌 옥사이드를 제거하고 생성된 반응물을 여과하여 목적하는 모노 형태의 수용성 스테롤 유도체를 제조한다. 상기 피토스테롤 중간체와 에틸렌 옥사이드와의 반응은 3 내지 10기압의 압력 및 100 내지 170℃의 온도 조건에서 수행될 수 있다.According to the method of the present invention, preferably, in a nitrogen atmosphere, the water-insoluble phytosterol intermediate and ethylene oxide are maintained in the presence of an alkali metal or alcoholate thereof, followed by removing unreacted ethylene oxide and filtering the resulting reactant. A water soluble sterol derivative of the desired mono form is prepared. The reaction of the phytosterol intermediate with ethylene oxide may be carried out at a pressure of 3 to 10 atm and temperature conditions of 100 to 170 ℃.
본 발명의 방법에 사용되는 피토스테롤 중간체는 하기 화학식 1로 표시될 수 있으며, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 모노 형태의 수용성 스테롤 유도체는 하기 화학식 2로 표시될 수 있다:The phytosterol intermediate used in the method of the present invention may be represented by the following formula (1), and the mono-type water-soluble sterol derivative prepared by the method of the present invention may be represented by the following formula (2):
상기 식에서, n은 5 내지 50의 정수이다.Wherein n is an integer from 5 to 50.
상기 에틸렌 옥사이드의 사용량은 제조하고자 하는 화학식 2의 스테롤 유도 체의 분자량에 따라 다양하게 변화시킬 수 있다. The amount of the ethylene oxide may be varied in various ways depending on the molecular weight of the sterol derivative of Formula 2 to be prepared.
상기 알칼리금속 또는 이의 알코올레이트는 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 피토스테롤 중간체와 에틸렌 옥사이드의 총 중량 대비 100 내지 1000 ppm의 양으로 사용할 수 있다.The alkali metal or alcoholate thereof may be selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and mixtures thereof, and 100 to 1000 relative to the total weight of the phytosterol intermediate and ethylene oxide. It can be used in an amount of ppm.
상기 화학식 1로 표시되는 피토스테롤 중간체는 종래에 알려진 방법에 의거하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 피토스테롤과 숙신산 무수물을 1:1 내지 1:10, 가장 바람직하게는 1:1.15 내지 1:1.2의 몰비로 비극성 유기용매에 용해시킨 후, 염기성 촉매를 가하고 2 내지 30시간, 바람직하게는 4 내지 9시간 동안 40 내지 150℃, 가장 바람직하게는 사용한 유기용매의 끓는점으로 가열하여, 피토스테롤의 -OH 기가 -COOH 기로 변환됨으로써 PEG와의 결합 반응성이 높아진 피토스테롤 중간체를 얻을 수 있다.The phytosterol intermediate represented by Formula 1 may be prepared based on a conventionally known method. Specifically, phytosterol and succinic anhydride are 1: 1 to 1:10, most preferably in a nonpolar organic solvent at a molar ratio of 1: 1.15 to 1: 1.2, followed by addition of a basic catalyst and 40 to 150 ° C. for 2 to 30 hours, preferably 4 to 9 hours, most preferably Preferably, by heating to the boiling point of the used organic solvent, the -OH group of the phytosterol is converted to -COOH group to obtain a phytosterol intermediate with a high binding reactivity with PEG.
이후, 생성된 피토스테롤 중간체를 통상적인 방법에 따라 정제하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 반응이 완료되면 유기용매를 휘발시키고 남은 고형물을 염화메틸렌에 용해시킨 후, 증류수로 씻어주고 MgSO4로 건조시킨다. 여과를 통해 MgSO4를 제거한 후, 냉각하여 미반응 숙신산 무수물을 결정화시킨다. 여과를 통해 결정을 제거하고, 염화메틸렌을 증발시켜 피토스테롤 중간체를 수득한다.The resulting phytosterol intermediate can then be obtained by purification according to conventional methods. For example, when the reaction is completed, the organic solvent is volatilized and the remaining solid is dissolved in methylene chloride, washed with distilled water and dried over MgSO 4 . MgSO 4 is removed via filtration and then cooled to crystallize unreacted succinic anhydride. The crystals are removed via filtration and methylene chloride is evaporated to yield phytosterol intermediates.
이와 같이, 본 발명에서는, 유기 용매 및 유기 시약을 사용하지 않고 에틸렌 옥사이드와 스테롤을 결합반응시켜 모노 형태의 단독 생성을 유도함으로써, PEG의 양 말단에 스테롤이 결합한 다이 형태의 부생성물을 제거하기 위한 별도의 공정 없이도 모노 형태를 매우 용이하게 합성할 수 있다.As described above, in the present invention, ethylene oxide and sterol are combined with each other without the use of an organic solvent and an organic reagent to induce the mono form of the mono-product, thereby removing the by-product of the die form in which the sterol is bonded to both ends of the PEG. The mono form can be synthesized very easily without a separate process.
본 발명에 따른 모노 형태의 수용성 스테롤 유도체는 유도체 중에 스테롤이 차지하는 중량비를 35%로 높이면서도 물에 대한 용해도를 온도변화에 관계없이 최대 35mg(유도체 중 스테롤의 중량)/ml 까지 유지할 수 있어, 콜레스테롤 과다증의 치료뿐 아니라 일부 심장계 질환 및 고혈압 등의 예방에 이용가능하며 인체에도 안전한 수용성 식품 및 의약품 소재로서 유용하다. The water-soluble sterol derivative of the mono form according to the present invention can increase the weight ratio of sterol in the derivative to 35% and maintain solubility in water up to 35 mg (weight of sterol in derivative) / ml regardless of temperature change, In addition to the treatment of hyperplasia, it can be used to prevent some cardiovascular diseases and hypertension, and is useful as a safe water-soluble food and pharmaceutical material for the human body.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. These examples are only for illustrating the present invention in more detail, it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited to these examples.
실시예 1: 화학식 1의 피토스테롤 중간체의 제조Example 1 Preparation of Phytosterol Intermediates of Formula 1
환류관이 부착된 플라스크 안에서 β-시토스테롤과 숙신산 무수물을 1:5의 몰비로 염화메틸렌에 용해시킨 후, 촉매로서 DMAP를 첨가하고, 23시간 동안 50℃ 정도로 가열하여 환류상태를 유지하면서 TLC에 의해서 반응의 진행상황을 확인하였다. 반응이 완료된 후, 실온에서 증류수로 추출하여 DMAP를 제거하였다. 그런 다 음, MgSO4로 건조시킨 염화메틸렌층을 여과하고 냉각하여 미반응 숙신산 무수물을 결정화하여 제거시키고, 염화메틸렌을 증발시켜 표제화합물인 화학식 1의 피토스테롤 중간체(수율 79%)를 수득하였다. In a flask with a reflux tube, β-sitosterol and succinic anhydride were dissolved in methylene chloride at a molar ratio of 1: 5, and then DMAP was added as a catalyst, and heated to 50 ° C. for 23 hours to maintain reflux by TLC. The progress of the reaction was confirmed. After the reaction was completed, the mixture was extracted with distilled water at room temperature to remove DMAP. Then, the methylene chloride layer dried over MgSO 4 was filtered and cooled to crystallize and remove the unreacted succinic anhydride, and methylene chloride was evaporated to give the title compound phytosterol intermediate (yield 79%).
실시예 2: 화학식 2의 수용성 스테롤 유도체(n=15)의 제조Example 2: Preparation of Water-soluble Sterol Derivatives of Formula 2 (n = 15)
2L의 고압솥에 상기 실시예 1에서 제조된 피토스테롤 중간체 205.6g (0.4mol)을 넣고 155℃에서 1시간 동안 질소 가스로 퍼징(purging)을 해 주었다. 여기에 0.23g의 KOH를 첨가하고, 30분 경과 후 264g의 에틸렌 옥사이드를 6기압 하에서 2 시간에 걸쳐 도입시켰다. 이 반응물을 동일 온도에서 2시간 동안 유지한 다음 100℃로 온도를 낮추고, 200g의 마그네시움 실리케이트를 반응물에 첨가하고 30분간 교반하면서 질소 가스를 퍼징하여 미반응 에틸렌 옥사이드를 제거하였다. 프레스 필터를 이용하여 반응물을 여과하여 촉매를 흡착한 마그네시움 실리케이트를 제거함으로써 표제화합물인 모노 형태의 스테롤 유도체(n=15) 435g을 제조하였다.205.6 g (0.4 mol) of the phytosterol intermediate prepared in Example 1 was placed in a 2 L autoclave and purged with nitrogen gas at 155 ° C. for 1 hour. 0.23 g of KOH was added thereto, and after 30 minutes, 264 g of ethylene oxide was introduced over 6 hours under 6 atmospheres. The reaction was held at the same temperature for 2 hours and then lowered to 100 ° C. and 200 g of magnesium silicate was added to the reaction and purged with nitrogen gas while stirring for 30 minutes to remove unreacted ethylene oxide. 435 g of the title compound mono form sterol derivative (n = 15) was prepared by filtering the reaction product using a press filter to remove the magnesium silicate adsorbed on the catalyst.
실시예 3: 수용성 스테롤 유도체의 용해도 측정Example 3: Determination of Solubility of Water-soluble Sterol Derivatives
본 발명에 의해 제조된 수용성 스테롤 유도체는 식음료에 첨가될 수 있어야 하므로, 일반적 식음료가 냉장상태로 판매된다는 점을 고려하여, 온도변화에 따른 수용성 유도체의 용해도의 변화를 조사하였다. 용해도 실험은 35℃에서 스테롤 유도체를 용해시킨 후, 60일간 실온 또는 4℃에 보관한 후에 용해된 상태를 관찰하였다. Since the water-soluble sterol derivatives prepared by the present invention should be able to be added to food and beverages, the change in solubility of the water-soluble derivatives with temperature changes was investigated in consideration of the fact that general food and beverages are sold in a refrigerated state. Solubility experiment was observed after dissolving the sterol derivative at 35 ℃, and then stored at room temperature or 4 ℃ for 60 days.
<실시예 2>에서 제조한 수용성 스테롤 유도체를 이용해 온도에 따른 용해도를 측정한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.Table 1 shows the results of measuring solubility according to temperature using the water-soluble sterol derivative prepared in <Example 2>.
*농도(중량%) = (수용성 스테롤 유도체의 g수/물의 g수) X 100* Concentration (% by weight) = (g number of water-soluble sterol derivatives / g number of water) X 100
**농도(중량%) = (수용성 스테롤 유도체 중의 스테롤 g수/물의 g수) X 100** Concentration (% by weight) = (g number of sterols / g number of water in water-soluble sterol derivatives) X 100
상기 표 1로부터 알 수 있듯이, 실시예 2에서 합성한 수용성 스테롤 유도체는 4℃에서도 스테롤 기준으로 최대 3.5 중량% (35 mg/ml) 까지 용해시킬 수 있으며, 이는 콜레스테롤을 저하시키는 효과가 있다고 FDA에서 인정한 성인의 1일 섭취량인 2.7g의 스테롤을 100 ml 용기의 식음료 및 의약 제품에도 함유시키는 것이 충분히 가능하므로, 다양한 형태의 제품에 폭넓게 적용될 수 있다. 특히, 본 발명의 방법에 의하면, PEG의 양 말단에 스테롤이 결합한 다이 형태의 부생성물을 제거하기 위해 별도의 공정을 필요로 하는 기존의 방법과는 달리 그러한 별도 공정 없이도 물에 대한 용해도가 높은 모노 형태(PEG의 한쪽 말단에만 스테롤이 결합하고 다른쪽 말단은 -OH 형태로 존재)만을 제조할 수 있으며, 또한 유기 용매 또는 유기 시약의 사용 없이 목적하는 수용성 스테롤 유도체를 제조할 수 있다는 특징이 있다.As can be seen from Table 1, the water-soluble sterol derivative synthesized in Example 2 can be dissolved up to 3.5% by weight (35 mg / ml) on a sterol basis even at 4 ℃, which has the effect of lowering cholesterol in FDA It is possible to include 2.7 g of sterol, a daily intake of a recognized adult, in food and beverage and pharmaceutical products in 100 ml containers, and thus it can be widely applied to various types of products. In particular, according to the method of the present invention, unlike the conventional method that requires a separate process to remove the by-product of the die form in which the sterol is bonded to both ends of the PEG, it is a high solubility in water without such a separate process It is possible to prepare only the form (the sterol is bonded to only one end of the PEG and the other end is in the form of -OH), and it is also possible to prepare the desired water-soluble sterol derivative without using an organic solvent or an organic reagent.
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