KR20100072032A - 치환된 아미드, 제조 방법, 암과 같은 질환의 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

치환된 아미드, 제조 방법, 암과 같은 질환의 치료를 위한 그의 용도 Download PDF

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케빈 에스. 커리
승 에이치. 리
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아론 씨. 슈미트
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파벨 이. 지취킨
더글라스 지. 스태포드
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Abstract

Btk를 억제하는 하기 화학식 I의 화합물이 본원에 기재되어 있다. 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택되는 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물이 기재되어 있다. Btk 활성 및/또는 B-세포 활성의 억제에 대해 반응성인 특정 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 기재되어 있다. 샘플 내 Btk의 존재를 결정하는 방법이 기재되어 있다.
<화학식 I>

Description

치환된 아미드, 제조 방법, 암과 같은 질환의 치료를 위한 그의 용도{SUBSTITUTED AMIDES, METHODS OF MAKING, USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF DISEASES SUCH AS CANCER}
본 출원은 35 U.S.C §119(e)하에 2007년 9월 20일에 출원한 미국 가출원 번호 제60/973,995호 및 2008년 5월 6일에 출원한 미국 가출원 번호 제61/050,777호를 우선권 주장하며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.
특정 치환된 아미드 및 관련 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에서 제공된다.
인간 효소의 가장 큰 족인 단백질 키나제는 500개가 훨씬 넘는 단백질을 포함한다. 브루톤 티로신 키나제 (Btk)는 티로신 키나제의 Tec 족의 구성원이며, 초기 B-세포의 발생 및 성숙 B-세포의 활성화, 신호전달 및 생존의 조절인자이다.
B-세포 수용체 (BCR)를 통한 B-세포 신호전달은 넓은 범위의 생물학적 결과를 유도할 수 있으며, 이는 또한 B-세포의 발생 단계에 의존한다. BCR 신호의 크기와 지속 기간은 정밀하게 조절되어야 한다. 비정상적인 BCR-매개 신호전달은 비조절된 B-세포 활성화를 야기하고/거나, 다중 자가면역성 및/또는 염증성 질환을 일으키는 병원성 자가항체의 형성을 야기할 수 있다. 인간에서 Btk의 돌연변이는 X-연관 무감마글로불린혈증 (XLA)을 일으킨다. 이러한 질환은 B-세포의 손상된 성숙, 감쇠된 이뮤노글로불린 생산, 약화된 T-세포-독립 면역 반응, 및 BCR 자극시 지속적인 칼슘 징후의 현저한 감쇠와 관련된다.
알러지성 장애 및/또는 자가면역성 질환 및/또는 염증성 질환에서 Btk의 역할에 대한 증거는 Btk-결핍 마우스 모델에서 확립되었다. 예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)의 정상 뮤린 전임상 모델에서, Btk 결핍은 질환의 진행을 현저히 개선시키는 것으로 나타났다. 게다가, Btk 결핍 마우스는 또한 콜라겐-유도 관절염의 발병에 내성이 있을 수 있으며, 포도상구균-유도 관절염에 덜 민감할 수 있다.
증거의 대부분이 자가면역성 및/또는 염증성 질환의 발병에서 B-세포 및 체액성 면역 체계의 역할을 지지한다. B-세포를 격감시키기 위해 개발된 단백질-기재 치료제 (예컨대, 리툭산(Rituxan))는 수많은 자가면역성 및/또는 염증성 질환의 치료에 대한 접근을 나타낸다. B-세포 활성화에서의 Btk의 역할로 인하여, Btk의 억제제는 B-세포 매개 병원성 활성 (예컨대, 자가항체 생산)의 억제제로 유용할 수 있다.
Btk는 또한 파골세포, 비만 세포 및 단핵구에서 발현되며, 이들 세포의 기능에 중요한 것으로 밝혀진 바 있다. 예를 들어, 마우스에서 Btk 결핍은 손상된 IgE-매개 비만 세포 활성화 (TNF-알파의 현저한 감소 및 다른 염증성 사이토킨 방출)와 연관되며, 인간에서 Btk 결핍은 활성 단핵구에 의한 TNF-알파 생산을 크게 감소시키는 것과 연관된다.
따라서, Btk 활성의 억제는 알러지성 장애 및/또는 자가면역성 및/또는 염증성 질환, 예컨대 SLE, 류마티스성 관절염, 다중 맥관염, 특발성 혈소판 감소성 자반병 (ITP), 중증 근무력증, 알러지성 비염 및 천식의 치료에 유용할 수 있다. 또한, Btk가 아팝토시스에서 역할을 하는 것으로 보고된 바 있으며, 따라서 Btk 활성의 억제는 암 뿐만 아니라 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 주어진 파골세포 기능에서의 Btk의 역할에서, Btk 활성의 억제는 골다공증과 같은 골 장애의 치료에 유용할 수 있다.
하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
X는 N 및 CR2로부터 선택되고;
Y는 N 및 CR3'으로부터 선택되고;
Z는 N 및 CR3으로부터 선택되되; 단, 동시에는 X, Y 및 Z 중 단 하나만이 N이며;
W는 N 및 CH로부터 선택되고;
V는 CH 및 N으로부터 선택되되; 단, W 및 V 중 하나는 N이어야 하고, W 및 V 둘 다가 N은 아니고;
R1은
Figure pct00002
로부터 선택되고;
R2는 H, CH3, F, Cl, CN, OCH3, OH 및 CF3으로부터 선택되고;
R2'는 H 및 F로부터 선택되고;
R3은 H, CH3, CF3, F, Cl, CN 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3'은 H, CH3, F, Cl, CN 및 OCH3으로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00003
이고;
m은 0 및 1로부터 선택되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
R5는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 OH, F 및 OCH3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 4원 내지 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고, 상기 시클릭 고리는 OH로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 OH 및 O(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 임의로 이들이 각각의 질소 원자를 통해 직접 부착되어 있는 -N(R5)C(R9)(CH2)nC(=O)N(R8)-기와 함께 6원 시클릭 고리를 형성하고;
R8은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 OH, F 및 OCH3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 4원 내지 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고, 상기 시클릭 고리는 OH로 임의로 치환되고;
R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
R10은 OH, H 및 C1-C3 알킬 (N(R9)2로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R11은 H, CH3 및 CF3으로부터 선택되고;
R12는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택되는 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본원에 기재된 제약 조성물; 및
Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 지침서
를 포함하는, 포장된 제약 조성물이 제공된다.
유효량의 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물을 Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 가진 환자의 치료 방법이 제공된다.
유효량의 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물을 암, 골 장애, 자가면역성 질환, 염증성 질환, 급성 염증성 반응 및 알러지성 장애로부터 선택되는 질환을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 가진 환자의 치료 방법이 제공된다.
화학요법제를 이용한 화학요법을 수행하고 있는 환자에게 상기 화학요법제에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키기에 충분한 양의 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 포장된 제약 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 지침서는 상기 포장된 제약 조성물과 관련된 금기사항 및 부작용 정보를 추가로 포함하는, Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환에 대해 치료받고 있는 환자에서 투약 과오를 감소시키고 치료 순응도를 향상시키는 방법이 제공된다.
Btk 발현 세포를 시험관내 ATP 가수분해의 수준을 검출가능하게 감소시키기에 충분한 양의 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, ATP 가수분해의 억제 방법이 제공된다.
샘플을 Btk 활성의 검출을 허용하는 조건하에 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물과 접촉시키는 단계, 샘플 내 Btk 활성의 수준을 검출하는 단계, 및 이로부터 샘플 내 Btk의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함하는, 샘플 내 Btk의 존재를 결정하는 방법이 제공된다.
Btk 발현 세포를 시험관내 B-세포 활성을 검출가능하게 감소시키기에 충분한 양의 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, B-세포 활성의 억제 방법이 제공된다.
본 출원에서 사용된 하기 단어 및 어구는 이들이 사용된 문맥에서 달리 나타내어진 경우를 제외하고는 일반적으로 하기에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하기 약어 및 용어는 전반에 걸쳐 하기에 나타낸 의미를 갖는다:
화학식에서 임의의 변수가 1회를 초과하여 나타나는 경우, 본원에서 사용된 각 경우에서의 그의 정의는 다른 모든 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 특허에서 "하나의(a)" 와 "상기(the)"의 일반적인 의미에 따라서, 예를 들어 "하나의(a)" 키나제 또는 화합물 또는 "상기(the)" 키나제 또는 화합물은 하나 이상의 키나제 또는 화합물을 포함한다. 파괴된 결합
Figure pct00004
은 부착점을 나타낸다.
본원에서 사용된 "알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지된 탄화수소 쇄를 포함한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알킬 둘 다를 포함한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등을 들 수 있다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기를 명명하는 경우. 그 수의 탄소를 갖는 모든 기하이성질체가 포함된다; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
본원에서 사용된 "조절"은, 본원에 기재된 화합물의 부재하에서의 키나제 활성에 대한, 상기 화합물의 존재하의 직접적 또는 간접적 반응으로서의 키나제 활성의 변화를 나타낸다. 상기 변화는 활성의 증가일 수도 있고 활성의 감소일 수도 있으며, 이는 화합물과 키나제의 직접적인 상호작용에 기인할 수 있거나, 또는 상기 화합물과 키나제 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 요인과의 상호작용에 기인할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 존재는, 예컨대 키나제에 직접 결합하거나, (직접적 또는 간접적으로) 또다른 요인이 키나제 활성을 증가 또는 감소시키도록 하거나, 또는 세포 또는 유기체 내에 존재하는 키나제의 양을 (직접적 또는 간접적으로) 증가 또는 감소시킴으로써 키나제 활성을 증가 또는 감소시킬 수 있다.
화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은, 이들로 한정되지는 않지만, 화학식 I 내지 IX의 광학이성질체, 라세미체 및 이들의 다른 혼합물을 포함한다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭 합성 또는 라세미체의 분할에 의해 수득될 수 있다. 라세미체의 분할은, 예를 들어, 분할제의 존재하의 결정화 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 컬럼을 이용한 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 또한, 화합물은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물의 Z- 및 E-형태 (또는 시스- 및 트랜스-형태)를 포함한다. 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, 본 발명의 화학 물질은 본 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 또한, 화합물은 다형체 및 포접 화합물을 비롯한 결정 형태를 포함한다.
본 발명은, 이들로 한정되지는 않지만, 화학식 I 내지 IX의 화합물 및 그의 모든 제약상 허용가능한 형태를 포함한다. 본원에서 언급된 화합물의 제약상 허용가능한 형태로는 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용가능한 염의 형태이다. 본 발명의 화합물이 킬레이트 또는 비-공유 착체의 방식으로 다른 화학 물질과의 화학적 회합체의 형태인 경우에도 여전히 본 발명의 일부이다. 용어 "화합물" 및 "화학 물질"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"제약상 허용가능한 염"으로는 히드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로메이트, 술페이트, 술피네이트, 니트레이트 등의 염과 같은 무기산과의 염 뿐만 아니라, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 알카노에이트, 예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0 내지 4임) 등의 염과 같은 유기산과의 염을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 유사하게, 제약상 허용가능한 양이온으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
또한, 본 화합물이 산 부가염으로 얻어지는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화하여 얻을 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 제약상 허용가능한 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고, 상기 용액을 산으로 처리하여 제조할 수 있다. 당업자는 무독성의 제약상 허용가능한 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식하고 있을 것이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 전구약물, 예를 들어 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체도 또한 본 발명의 범주에 속한다. 용어 "전구약물"은, 환자에게 투여된 경우, 예를 들어 전구약물의 대사 과정 후에 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물의 관능기 (예컨대, 알코올 또는 아민기)의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
용어 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용으로 형성된 화학 물질을 나타낸다. 적합한 용매화물은 제약상 허용가능한 용매화물, 예컨대 일수화물 및 반-수화물을 포함한 수화물이다.
용어 "킬레이트"는 화합물이 금속 이온에 2개 (또는 그 이상)의 지점에서 배위결합하여 형성된 화학 물질을 나타낸다. 이러한 금속 이온으로는 Ca++ 및 Mg++를 들 수 있다.
용어 "비-공유 착체"는, 화합물과 또다른 분자의 상호작용에 의해 형성되지만, 상기 화합물과 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않은 화학 물질을 나타낸다. 예를 들어, 착체화는 반데르발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기 상호작용 (이온 결합으로도 불림)을 통해 이루어질 수 있다.
용어 "수소 결합"은 하나의 전기음성 원자 (수소 결합 수용자로도 공지됨)와 제2의 비교적 전기음성인 원자에 부착된 수소 원자 (수소 결합 공여자로도 공지됨) 사이의 회합 형태를 나타낸다. 적합한 수소 결합 공여자 및 수용자는 의약 화학에서 널리 알려져 있다 (문헌 [G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960]; [R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)]).
용어 "활성제"는 생물학적 활성을 갖는 화학 물질을 나타내는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, "활성제"는 제약상 유용성을 갖는 화합물이다. 예를 들어, 활성제는 항암 치료제일 수 있다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는, 인간 또는 비-인간 환자에게 투여된 경우, 증상의 개선, 질환 진행의 지연 또는 질환의 예방과 같은 치료 이점을 제공하기에 유효한 양을 의미하며, 예를 들어 치료 유효량은 Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 암 증상, 골 장애의 증상, 알러지성 장애의 증상, 자가면역성 및/또는 염증성 질환의 증상, 또는 급성 염증성 반응의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은, 유기체 내의 검출가능한 암 세포의 수를 감소시키거나, 또는 암 종양의 성장을 검출가능하게 지연 또는 정지시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 암 종양을 수축시키기에 충분한 양이다. 특정 상황에서, 암을 앓고 있는 환자는 영향을 미칠 증상을 나타내지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물/화학 물질의 치료 유효량은 환자의 혈액, 혈청 또는 조직 내의 검출가능한 수준의 암 세포 또는 암 마커가 유의하게 증가하는 것을 예방하거나 이를 유의하게 감소시키기에 충분한 양이다. 알러지성 장애 및/또는 자가면역성 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증성 반응을 치료하기 위한 본원에 기재된 방법에서, 치료 유효량은 또한, 환자에게 투여된 경우, 질환의 진행을 검출가능하게 지연시키거나, 화합물/화학 물질을 제공받은 환자가 알러지성 장애 및/또는 자가면역성 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증성 반응의 증상을 나타내지 못하도록 하기에 충분한 양일 수도 있다. 알러지성 장애 및/또는 자가면역성 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증성 반응을 치료하기 위한 본원에 기재된 특정 방법에서, 치료 유효량은 또한 환자의 혈액 또는 혈청 내의 마커 단백질 또는 세포 유형의 양을 검출가능하게 감소시키기에 충분한 양일 수도 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 B-세포의 활성을 유의하게 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 화합물/화학 물질의 양이다. 또다른 예로서 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 B-세포의 수를 유의하게 감소시키기에 충분한 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물의 양이다. 또다른 예로서 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 중증 근무력증 질환을 가진 환자의 혈액 내의 항-아세틸콜린 수용체 항체 수준을 감소시키기에 충분한 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물의 양이다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성의 유의한 감소를 나타낸다. "Btk 활성의 억제"는, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물의 부재하에서의 Btk 활성에 대한, 상기 화합물의 존재하의 직접적 또는 간접적 반응으로서의 Btk 활성의 감소를 나타낸다. 활성의 감소는 본 화합물과 Btk의 직접적인 상호작용에 기인할 수 있거나, 또는 상기 화합물과 Btk 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 요인과의 상호작용에 기인할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물의 존재는 Btk에 직접 결합하거나, (직접적 또는 간접적으로) 또다른 요인이 Btk 활성을 감소시키도록 하거나, 또는 세포 또는 유기체 내에 존재하는 Btk의 양을 (직접적 또는 간접적으로) 감소시킴으로써 Btk 활성을 감소시킬 수 있다.
Btk 활성의 억제는 또한 Btk 활성에 대한 표준 생화학적 분석, 예컨대 하기 기재된 ATP 가수분해 분석에서 Btk 활성의 관찰가능한 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 1 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 25 nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 5 nM 이하의 IC50 값을 갖는다.
"B-세포 활성의 억제"는, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물의 부재하에서의 B-세포 활성에 대한, 상기 화합물의 존재하의 직접적 또는 간접적 반응으로서의 B-세포 활성의 감소를 나타낸다. 활성의 감소는 본 화합물과 Btk와의 또는 B-세포 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 요인과의 직접적인 상호작용에 기인할 수 있다.
B-세포 활성의 억제는 또한 표준 분석, 예컨대 하기에 기재된 분석에서의 CD86 발현의 관찰가능한 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 0.5 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 100 nM 이하의 IC50 값을 갖는다.
"B-세포 활성"은 또한 하나 이상의 다양한 B-세포막 수용체, 예를 들어 CD40, CD86 및 톨(Toll)-유사 수용체 TLR (특히, TLR4), 또는 막-결합 이뮤노글로불린, 예를 들어 IgM, IgG 및 IgD의 활성화, 재분포, 재조직화 또는 캡핑(capping)을 포함한다. 대부분의 B-세포는 또한 항원-항체 복합체 또는 응집된 IgG 형태의 IgG의 Fc 부분에 대한 막 수용체를 갖는다. B-세포는 또한 상보체의 활성화 성분, 예를 들어 C3b, C3d, C4 및 Clq에 대한 막 수용체를 운반한다. 이러한 다양한 막 수용체 및 막-결합 이뮤노글로불린은 막 이동성을 가지며, 재분포 및 캡핑되어 신호 전달을 개시할 수 있다.
B-세포 활성은 또한 항체 또는 이뮤노글로불린의 합성 또는 생산을 포함한다. 이뮤노글로불린은 B-세포 계열에 의해 합성되고, 공통적인 구조적 특징 및 구조적 단위를 갖는다. 5개의 이뮤노글로불린 부류, 즉, IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE는 아미노산 서열 및 폴리펩티드 쇄의 길이를 비롯한 이들의 중쇄의 구조적 차이에 기초하여 인식된다. 주어진 항원에 대한 항체는 이뮤노글로불린의 모든 또는 여러 부류에서 검출될 수 있거나, 또는 이뮤노글로불린의 단일 부류 또는 하위 부류로 제한될 수 있다. 자가항체 또는 자가면역 항체도 또한 이뮤노글로불린의 하나 또는 여러 부류에 속할 수 있다. 예를 들어, 류마티스 인자 (IgG에 대한 항체)는 대부분 흔히 IgM 이뮤노글로불린으로 인식되지만, 또한 IgG 또는 IgA일 수도 있다.
추가로, B-세포 활성은 또한 전구체 B 림프구로부터의 B-세포 클론 확장 (증식), 및 항원-결합 및 다른 세포로부터의 사이토킨 신호와 관련하여 발생하는 항체-합성 형질 세포로의 분화를 일으키는 일련의 사건들을 포함한다.
"B-세포 증식의 억제"는 비정상 B-세포, 예컨대 암성 B-세포, 예를 들어 림프종 B-세포의 증식의 억제 및/또는 정상 비-질환성 B-세포의 억제를 나타낸다. 용어 "B-세포 증식의 억제"는 시험관내 또는 생체내 B-세포 수의 비-증가 또는 임의의 유의한 감소를 나타낸다. 따라서, 시험관내 B-세포 증식의 억제는 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물과 접촉하지 않은 대응되는 샘플과 비교하여 상기 화합물과 접촉한 시험관내 샘플에서의 B-세포 수의 임의의 유의한 감소일 것이다.
B-세포 증식의 억제는 또한 본원에 기재된 분석과 같은 B-세포 증식에 대한 표준 티미딘 혼입 분석에서 B-세포 증식의 관찰가능한 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 500 nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 50 nM 이하의 IC50 값을 갖는다.
"알러지" 또는 "알러지성 장애"는 물질 (알러지항원)에 대한 후천성 과민증을 나타낸다. 알러지성 상태로는 습진, 알러지성 비염 또는 코감기, 고초열, 기관지 천식, 담마진 (두드러기) 및 음식 알러지, 및 기타 아토피성 상태를 들 수 있다.
"천식"은 염증, 기도 협착 및 흡입된 작용제에 대한 기도의 증가된 반응성을 특징으로 하는 호흡기계 장애를 나타낸다. 천식은, 전적으로 그렇지는 않지만, 대개 아토피성 또는 알러지성 증상과 연관된다.
"유의한"은 스튜던츠 T-시험(Student's T-test)과 같은 통계적 유의성의 표준 파라미터 시험에서 통계적으로 유의한 임의의 검출가능한 변화 (p < 0.05)를 의미한다.
"Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환"은 Btk 키나제의 억제가 증상의 개선, 질환 진행의 감소, 질환 발병의 예방 또는 지연, 또는 특정 세포-유형 (단핵구, 파골세포, B-세포, 비만 세포, 골수 세포, 호염기구, 대식세포, 호중구 및 수상 세포)의 이상 활성의 억제와 같은 치료적 이점을 제공하는 질환이다.
"치료 또는 치료하는"은
a) 질환의 억제;
b) 임상적 증상의 발달의 지연 또는 정지; 및/또는
c) 질환의 경감, 즉, 임상적 증상의 퇴행 유발
을 포함하는, 환자의 질환의 임의의 치료를 의미한다.
질환의 "예방 또는 예방하는"은 질환의 임상적 증상을 발달시키지 않는 것을 의미한다.
"환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이 될 포유동물과 같은 동물을 나타낸다. 본 발명의 방법은 인간 요법 및 수의학적 분야 모두에서 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 포유동물이고, 일부 실시양태에서 환자는 인간이며, 일부 실시양태에서 환자는 고양이 및 개로부터 선택된다.
하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00005
식 중,
X는 N 및 CR2로부터 선택되고;
Y는 N 및 CR3'으로부터 선택되고;
Z는 N 및 CR3으로부터 선택되되; 단, 동시에는 X, Y 및 Z 중 단 하나만이 N이며;
W는 N 및 CH로부터 선택되고;
V는 CH 및 N으로부터 선택되되; 단, W 및 V 중 하나는 N이어야 하고, W 및 V 둘 다가 N은 아니고;
R1은
Figure pct00006
로부터 선택되고;
R2는 H, CH3, F, Cl, CN, OCH3, OH 및 CF3으로부터 선택되고;
R2'는 H 및 F로부터 선택되고;
R3은 H, CH3, CF3, F, Cl, CN 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3'은 H, CH3, F, Cl, CN 및 OCH3으로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00007
이고;
m은 0 및 1로부터 선택되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
R5는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 OH, F 및 OCH3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 4원 내지 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고, 상기 시클릭 고리는 OH로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 OH 및 O(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 임의로 이들이 각각의 질소 원자를 통해 직접 부착되어 있는 -N(R5)C(R9)(CH2)nC(=O)N(R8)-기와 함께 6원 시클릭 고리를 형성하고;
R8은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 OH, F 및 OCH3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 4원 내지 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고, 상기 시클릭 고리는 OH로 임의로 치환되고;
R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
R10은 OH, H 및 C1-C3 알킬 (N(R9)2로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R11은 H, CH3 및 CF3으로부터 선택되고;
R12는 C1-C3 알킬이다.
특정 실시양태에서, R11은 CH3이다. 특정 실시양태에서, R11은 H이다.
특정 실시양태에서, R12는 C1-C2 알킬이다.
특정 실시양태에서, W는 N이고, V는 CH이다 (하기 화학식 I-a, 식 중, R1, R2', R4, R10, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같음).
<화학식 I-a>
Figure pct00008
특정 실시양태에서, W는 CH이고, V는 N이다 (하기 화학식 I-b, 식 중, R1, R2', R4, R10, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같음).
<화학식 I-b>
Figure pct00009
특정 실시양태에서, X는 CR2이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 (식 중, R1, R2, R2', R4, R10, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)이다.
<화학식 II>
Figure pct00010
특정 실시양태에서, X는 N이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 (식 중, R1, R2', R3, R3', R4 및 R10은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)이다.
<화학식 III>
Figure pct00011
특정 실시양태에서, Y는 CR3'이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 (식 중, R1, R2', R3', R4, R10, X 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)이다.
<화학식 IV>
Figure pct00012
특정 실시양태에서, Y는 N이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 (식 중, R1, R2, R2', R3, R4 및 R10은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)이다.
<화학식 V>
Figure pct00013
특정 실시양태에서, Z는 CR3이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI의 화합물 (식 중, R1, R2', R3, R4, R10, X 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)이다.
<화학식 VI>
Figure pct00014
특정 실시양태에서, Z는 N이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물 (식 중, R1, R2, R2', R3', R4, R10 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)이다.
<화학식 VII>
Figure pct00015
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물 (식 중, R1, R2, R2', R3, R3', R4 및 R10은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)이다.
<화학식 VIII>
Figure pct00016
특정 실시양태에서, R2'는 H이다.
특정 실시양태에서, R2'는 F이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물이다:
<화학식 IX>
Figure pct00017
식 중,
R1은
Figure pct00018
로부터 선택되고;
R2는 H, CH3, F 및 Cl로부터 선택되고;
R3은 H, CH3, F 및 Cl로부터 선택되고;
R3'은 H, CH3, F 및 Cl로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00019
이고;
m은 0 및 1로부터 선택되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R6은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
R7은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 OH 및 O(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 임의로 이들이 각각의 질소 원자를 통해 직접 부착되어 있는 -N(R5)C(R9)(CH2)nC(=O)N(R8)-기와 함께 6원 시클릭 고리를 형성하고;
R8은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 4원 내지 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
R10은 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, m은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00020
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00021
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 CH3, F, Cl 및 H로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 CH3, F, Cl 및 CN으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 CH3, F 및 Cl로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 CH3이다.
특정 실시양태에서, R3은 H, CH3, F 및 Cl로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은 H이다. 특정 실시양태에서, R3은 F 및 Cl로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은 CH3 및 OCH3으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3'은 H, CH3, F 및 Cl로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3'은 H, CH3, F, Cl 및 CN으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3'은 H이다. 특정 실시양태에서, R3'은 CH3 및 F로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3'은 Cl 및 CN으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R5는 H 및 C1-C3 알킬 (OH로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 H, 메틸, 에틸 및 -(CH2)2OH로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R6은 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6은 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6은 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 4원 또는 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 C1-C3 알킬로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 C1-C3 알킬로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-메틸피페라지닐 또는 N-에틸피페라지닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, R7은 H, 메틸, 에틸, -(CH2)2OH 및 -(CH2)2OCH3으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R7은 H, 메틸, -(CH2)2OH 및 -(CH2)2OCH3으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 각각의 질소 원자를 통해 직접 부착되어 있는 -N(R5)C(R9)(CH2)nC(=O)N(R8)-기와 함께 6원 시클릭 고리 (예를 들어,
Figure pct00022
)를 형성한다.
특정 실시양태에서, R8은 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R8은 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 4원 내지 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 C1-C3 알킬로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N 또는 O를 갖는 4원 또는 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 메틸 또는 에틸로 임의로 치환되고, 상기 시클릭 고리는 OH로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, 모르폴리닐 또는 아제티디닐 (OH로 임의로 치환됨)을 형성한다. 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐 또는 아제티디닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, R9는 H이다. 특정 실시양태에서, R9는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R10은 H 및 CH3으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R10은 H이다. 특정 실시양태에서, R10은 -(CH2)3N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R10은 OH이다.
임의로 치환된 알킬 또는 시클릭 고리가 치환된 R5-R8 및 R10에서, 특정 실시양태에서는 1 내지 3개의 치환기가 존재하며, 이들은 임의의 H 원자로 대체될 수 있다. R5-R8 및 R10에서, 특정 실시양태에서는 시클릭 고리가 포화된다.
특정 실시양태에서, R1은 본원에 나타낸 바와 같은 5원, 6원, 7원 또는 8원 고리에 융합된 티오펜 고리를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 본원에 나타낸 바와 같은 페닐렌 또는 벤조 고리를 함유한다. 특정 실시양태에서 R5, R6, R7 및/또는 R8은 시클릭 고리를 형성하고, 특정 실시양태에서 R5, R6, R7 및/또는 R8은 본원에 나타낸 바와 같은 비-시클릭이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1-(에틸(이소프로필)아미노)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1,2-비스(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1,2-비스(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
(S)-N-(3-(6-(4-(3-(디메틸아미노)-2-(이소프로필(메틸)아미노)-3-옥소프로필)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(3-(디메틸아미노)-1-(이소프로필(메틸)아미노)-3-옥소프로필)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1-아미노-2-모르폴리노-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-tert-부틸벤즈아미드;
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(6-(4-(2-아미노-1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-(4-(1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,5-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
(S)-4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
(R)-4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-(에틸(메틸)아미노)벤즈아미드;
(R)-N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-(1-에틸시클로프로필)벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-모르폴리노-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-모르폴리노-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-모르폴리노-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1,2-비스(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-tert-부틸벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1-이소프로필-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-(에틸(메틸)아미노)벤즈아미드;
N-(3-(6-(4-(1-(에틸(이소프로필)아미노)-2-모르폴리노-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(1-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(에틸(이소프로필)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-({4-[(메틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-[에틸(프로판-2-일)아미노]-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[(디메틸카르바모일)[에틸(프로판-2-일)아미노]메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[1-(아제티딘-1-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[아제티딘-1-일(디메틸카르바모일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-[2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{[4-(1,2,4-트리메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[5-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[아제티딘-1-일(디메틸카르바모일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4-tert-부틸벤즈아미드;
N-{3-[6-({4-[아제티딘-1-일(디메틸카르바모일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-{6-[(4-{아제티딘-1-일[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일]메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-({4-[4-메틸-3-옥소-1-(프로판-2-일)피페라진-2-일]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[(4-에틸피페라진-1-일)[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일]메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[(디에틸카르바모일)(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[(4-{[에틸(메틸)카르바모일](4-에틸피페라진-1-일)메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-({4-[(디에틸카르바모일)(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}벤즈아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[(4-{1-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸}페닐)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐)벤즈아미드;
N-{3-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4-tert-부틸벤즈아미드;
N-{3-[6-({4-[1-(아제티딘-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-{6-[(4-{아제티딘-1-일[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일]메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[(4-{1-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸}페닐)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐)벤즈아미드;
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드;
N-(3-(6-(4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1-이소프로필-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
(S)-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 및
(S)-(+)-N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-{6-[(4-{1-[에틸(메틸)아미노]-2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-6-[에틸(메틸)아미노]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로-5-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,5-디메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[5-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[(디메틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[(디에틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-{6-[(4-{[에틸(메틸)카르바모일](모르폴린-4-일)메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-{6-[(4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일](모르폴린-4-일)메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[(디메틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[(디에틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-({4-[(메틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-{6-[(4-{[에틸(메틸)카르바모일](모르폴린-4-일)메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-(3-{6-[(4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일](모르폴린-4-일)메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
N-{3-[6-({4-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-2-메톡시벤즈아미드;
N-[2-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-5-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-5-메톡시-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[2,6-디클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[6-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[2-클로로-5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[2-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[2-시아노-5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[4-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-({4-[(S)-(디메틸카르바모일)[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-({4-[(R)-(디메틸카르바모일)[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드;
N-[6-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)피리딘-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[6-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[2-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[6-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[6-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-2-메틸벤즈아미드;
N-[3-(6-{[4-(1-에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1-에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[5-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-[6-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(6-{[4-(1-에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[5-(6-{[4-(1,4-디에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-7,7-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[5-(6-{[4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[6-(6-{[4-(1-에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[6-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[6-(6-{[4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[6-(6-{[4-(1,4-디에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{5-[6-({4-[(2R)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-플루오로페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{5-[6-({4-[(2S)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-플루오로페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{6-[6-({4-[(2S)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-플루오로피리딘-2-일}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{6-[6-({4-[(2R)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-플루오로피리딘-2-일}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[2-플루오로-5-(4-메틸-6-{[4-(4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[5-(6-{[4-(2,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{5-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-플루오로페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-{2-플루오로-5-[6-({4-[1-(2-히드록시에틸)-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,4-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
N-[3-(5-{[5-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드; 및
이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 Btk의 효능있는 억제제이다. 임의의 이론에 의해 국한되지는 않지만, 특정 화합물은 보다 효능이 큰 형태로 개선된 특성을 갖는다 (예를 들어, 전혈에서의 Btk의 억제 및 마우스에서의 B-세포 활성화의 억제로 측정됨).
본원에 기재된 신규한 화합물을 수득하는 방법은 당업자에게 명백할 것이며, 적합한 절차는 예를 들어 하기 반응식 및 실시예, 및 본원에서 언급된 참조문헌에 기재되어 있다. 또한, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된, 2006년 3월 9일에 출원한 미국 출원 제11/371,180호 (US2006/0229337)를 참고한다.
<반응식 1>
Figure pct00023
반응식 1, 단계 1과 관련하여, 화학식 201의 화합물, 비스(피나콜레이토)디보론 및 염기, 예컨대 아세트산칼륨의 현탁액에 약 0.03 당량의 [1,1' 비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II)와 디클로로메탄 (1:1)의 착체를 첨가한다. 반응물을 약 20시간 동안 약 85 ℃에서 가열한다. 생성물, 화학식 203의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 1, 단계 2와 관련하여, 10％ 목탄 상 팔라듐을 극성, 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중 화학식 203의 화합물의 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물에 수소 기체를 첨가한다. 반응물을 수소 벌룬 압력하에 실온에서 약 13시간 동안 교반한다. 생성물, 화학식 205의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 1, 단계 3과 관련하여, 불활성 용매, 에컨대 디클로로메탄 중 약 1 당량의 화학식 206의 화합물의 용액을 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 화학식 205의 화합물 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 용액에 나누어서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한다. 생성물, 화학식 207의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
<반응식 2>
Figure pct00024
반응식 2, 단계 1과 관련하여, 불활성 용매, 예컨대 디옥산 중 화학식 301의 화합물, 과량 (예컨대, 약 1.2 당량)의 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 및 약 0.3 당량의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (디클로로메탄과의 1:1 착체), 및 염기, 예컨대 아세트산칼륨의 혼합물을 환류하에 약 3시간 동안 가열한다. 생성물, 화학식 303의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 2, 단계 2와 관련하여, 불활성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 메탄올 중 화학식 303의 화합물 및 10％ 탄소 상 팔라듐의 혼합물을 40 psi의 수소로 약 2시간 동안 실온에서 처리한다. 생성물, 화학식 305의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
반응식 2, 단계 3과 관련하여, 불활성 용매, 예컨대 THF 중 화학식 305의 화합물 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 용액을 약 1 당량의 화학식 306의 산 클로라이드로 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반한다. 생성물, 화학식 307의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
<반응식 3>
Figure pct00025
Figure pct00026
반응식 3, 단계 1과 관련하여, 화학식 501의 화합물, 약 1 당량의 NH2-R13의 화합물 및 불활성 염기, 예컨대 1-메틸-2-피롤리돈의 혼합물을 약 130 ℃에서 약 1시간 동안 가열한다. 생성물, 화학식 503의 화합물을 단리하고, 임의로 정제하며, 여기서 R13은
Figure pct00027
이다.
반응식 3, 단계 2와 관련하여, 불활성 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄 중 화학식 503의 화합물, 과량 (예컨대, 약 1.2 당량)의 화학식 107의 화합물, 약 0.05 당량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 염기, 예컨대 1 N 탄산나트륨의 혼합물을 밀봉된 압력 용기 내 약 100 ℃에서 약 16시간 동안 가열한다. 생성물, 화학식 505의 화합물을 단리하고, 임의로 정제한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물을 제약 조성물 또는 제형으로 투여한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택되는 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 제형을 제공한다.
제약상 허용가능한 비히클은 치료할 동물에게 투여하기에 적합하도록 충분히 고순도이고 충분히 저독성이어야 한다. 비히클은 불활성일 수 있거나, 또는 제약상 이점을 가질 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 비히클의 양은 화합물의 단위 투여량 당 투여 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분한 양이다.
제약상 허용가능한 담체 또는 그의 성분의 예로는 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산마그네슘; 황산칼슘; 합성유; 식물유, 예컨대 낙화생유, 면실유, 참깨유, 올리브유 및 옥수수유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 인산염 완충액; 유화제, 예컨대 트윈(TWEEN); 습윤제, 예컨대 라우릴황산나트륨; 착색제; 향미제; 정제화제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 및 인산염 완충액을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
유효 농도의 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물을 적합한 제약상 허용가능한 비히클과 혼합한다. 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 가용화시키는 방법이 이용될 수 있다. 이러한 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예로 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 공용매의 사용, 트윈과 같은 계면활성제의 사용, 또는 수성 중탄산나트륨 중의 용해를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물의 혼합 또는 첨가시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 비히클 중 화합물의 용해도를 비롯한 여러 요인에 따라 달라진다. 치료할 질환의 증상을 개선하기에 충분한 유효 농도는 경험적으로 결정될 수 있다.
화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 투여 단위 제형으로 경구, 국소, 비경구, 정맥내, 근육내 주사, 흡입 또는 분무, 설하, 경피, 협측 투여를 통해서, 직장내, 안과용 액제로서 또는 기타 수단에 의해 투여될 수 있다.
경구 사용에 적합한 투여 제형으로는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 산제 또는 입제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르를 들 수 있다. 경구용 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 세련되고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 1종 이상의 작용제, 예를 들어 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 제형은 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물을 0.1 내지 99％ 함유한다. 일부 실시양태에서, 경구 제형은 화학식 I의 화합물을 5％ (중량％) 이상 함유한다. 일부 실시양태에서는 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물을 25％ 내지 50％ 또는 5％ 내지 75％ 함유한다.
경구 투여되는 조성물로는 또한 액상 액제, 에멀젼, 현탁액제, 산제, 입제, 엘릭시르, 팅크제, 시럽 등을 들 수 있다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 제약상 허용가능한 담체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 경구 제형은 보존제, 향미제, 감미제 (예컨대, 수크로스 또는 사카린), 맛-차폐제 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액제에 대한 전형적인 담체 성분으로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 수크로스, 소르비톨 및 물을 들 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제를 함유할 수 있다.
화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은, 예를 들어 경구 액상 제제, 예컨대 수성 또는 유성 현탁액제, 액제, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 내로 혼입될 수 있다. 또한, 이러한 화학 물질을 함유하는 제형은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하여 구성되는 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 수소화 식용 지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아), 식용유를 포함할 수 있는 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 분별 코코넛유, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올) 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산)을 함유할 수 있다.
현탁액제의 경우, 전형적인 현탁제로는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 아비셀(AVICEL) RC-591, 트래거캔스 및 알긴산나트륨을 들 수 있고; 전형적인 습윤제로는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 들 수 있으며; 전형적인 보존제로는 메틸파라벤 및 벤조산나트륨을 들 수 있다.
수성 현탁액제는 활성 물질(들)을 수성 현탁액제의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드로프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무; 분산제 또는 습윤제; 천연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 대체물, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 대체물을 들 수 있다. 수성 현탁액제는 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
유성 현탁액제는 활성 성분을 식물유, 예를 들어 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시켜 제형화될 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상술한 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물유, 예를 들어 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예를 들어 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연-발생 고무, 예를 들어 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무, 천연-발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액제를 제조하기에 적합한 분산성 산제 및 입제는 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상술한 것들로 예시된다.
정제는 전형적으로 통상의 제약상 허용가능한 보조제, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 활석을 포함한다. 이산화규소와 같은 유동화제를 사용하여 분말 혼합물의 유동성을 개선할 수 있다. FD＆C 염료와 같은 착색제가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 향미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일향 향미제가 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제일 수 있다. 캡슐 (지연 방출 및 지속 방출 제형 포함)은 전형적으로 상기 개시된 1종 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 흔히 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 이차적인 고려사항에 따라 달라진다.
이러한 조성물은 또한 통상의 방법, 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅제로 코팅될 수 있어서, 화합물이 위장관 내 목적하는 국소 적용의 근접 부위에서 방출되거나 또는 다양한 시점에 방출되어 목적하는 작용을 연장한다. 이러한 투여 형태는 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라지트(Eudragit) 코팅제, 왁스 및 쉘락 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
경구용 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액제의 형태일 수 있다. 상기 현탁액제는 상술한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 비히클 중의 멸균 주사용 액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유가 통상 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 저자극성 고정유가 사용될 수도 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 유용할 수 있다.
화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 멸균 매질 중에서 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여로는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 경막내 주사 또는 주입 기술을 들 수 있다. 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 사용된 비히클 및 농도에 따라 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제와 같은 보조제, 보존제 및 완충제를 비히클에 용해시킬 수 있다. 많은 비경구 투여용 조성물에서, 담체는 전체 조성물의 90 중량％ 이상을 구성한다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여용 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨유로부터 선택된다.
화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되어 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 국부 또는 국소 도포용으로, 예컨대 안구 내와 같은 피부 및 점막에의 국소 도포용으로 겔, 크림 및 로션의 형태로 제형화될 수 있으며, 안구 도포용으로 제형화될 수 있다. 국소 조성물은, 예를 들어 액제, 크림, 연고, 겔, 로션, 밀크, 세정제, 보습제, 분무제, 피부 패치 등을 비롯한 임의의 형태일 수 있다.
이러한 액제는 적절한 염을 사용하여 pH 5-7의 0.01％-10％ 등장성 용액으로 제형화될 수 있다. 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 또한 경피 패치와 같이 경피 투여용으로 제형화될 수 있다.
화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는 국소 조성물은, 예를 들어 물, 알코올, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광유, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트 등과 같이 당업계에 널리 공지되어 있는 다양한 담체 물질과 혼합될 수 있다.
국소 담체에서 사용하기에 적합한 다른 물질로는, 예를 들어 유연제, 용매, 흡습제, 증점제 및 분말을 들 수 있다. 단독으로 또는 1종 이상의 물질과의 혼합물로서 사용될 수 있는 이러한 유형의 물질들의 각각의 예는 다음과 같다:
대표적인 유연제로는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소-프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세바케이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소-프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참깨유, 코코넛유, 낙화생유, 피마자유, 아세틸화 라놀린 알코올, 석유, 광유, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트 및 미리스틸 미리스테이트를 들 수 있고; 추진제로는, 예컨대 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소 및 아산화질소를 들 수 있고; 용매로는, 예컨대 에틸 알코올, 염화메틸렌, 이소-프로판올, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란을 들 수 있고; 흡습제로는, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트 및 젤라틴을 들 수 있으며; 분말로는, 예컨대 백악, 활석, 표토, 카올린, 전분, 고무, 콜로이드상 이산화규소, 폴리아크릴산나트륨, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 개질된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 개질된 몬모릴로나이트 점토, 수화 알루미늄 실리케이트, 발연 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트를 들 수 있다.
화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 또한 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 국소 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 화합물의 전신 전달을 달성하기에 유용한 다른 조성물로는 설하, 협측 및 비내 투여 형태를 들 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충진 물질, 및 아카시아, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 결합제 중 하나 이상을 포함한다. 또한, 상기 개시된 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제를 포함할 수 있다.
흡입용 조성물은 전형적으로 건조 분말로서 또는 통상적인 추진제 (예를 들어, 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하는 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 액제, 현탁액제 또는 에멀젼제의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 임의로 활성 증진제를 포함할 수 있다. 활성 증진제는 본 화합물의 치료 효과를 증진시키거나 또는 이와 독립적인 다양한 방식으로 기능하는 매우 다양한 분자로부터 선택될 수 있다. 활성 증진제의 특정 부류에는 피부 침투 증진제 및 흡수 증진제가 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 매우 다양한 분자로부터 선택될 수 있는 추가 활성제를 함유할 수 있으며, 이는 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물의 치료 효과를 증진시키는 다양한 방식으로 기능할 수 있다. 이러한 임의적인 기타 활성제가 존재하는 경우, 이는 통상 본 발명의 조성물 중에 0.01％ 내지 15％ 범위의 수준으로 사용된다. 일부 실시양태는 조성물의 0.1 중량％ 내지 10 중량％를 함유한다. 다른 실시양태에서는 조성물의 0.5 중량％ 내지 5 중량％를 함유한다.
본 발명은 포장된 제약 제형을 포함한다. 이러한 포장된 제형은 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물을 포함하는 제약 조성물, 및 포유동물 (전형적으로는 인간 환자)을 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 지침서는 Btk 활성의 억제 및/또는 B-세포 및/또는 골수 세포 활성의 억제에 대해 반응성인 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물의 사용 지침서이다. 본 발명은, 예를 들어 환자 또는 건강 관리자에게 처방 정보를 제공하거나, 또는 포장된 제약 제형의 표지로서 처방 정보를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 처방 정보는, 예를 들어 제약 제형에 관한 효능, 투여량 및 투여, 금기사항 및 부작용 정보를 포함할 수 있다.
상기 모든 경우에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 단독으로, 혼합물로서, 또는 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환을 가진 환자, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에게 유효량의 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 가진 환자의 치료 방법을 포함한다.
질환에 Btk가 관련되어 있는 범위까지는, 상기 질환, 질환 증상의 완화, 방지 및 예방적 치료가 본 발명의 범위에 속한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 또한 다른 키나제를 억제할 수 있으므로, 이러한 키나제와 관련된 질환, 질환 증상의 완화, 이들 키나제와 관련된 상태의 방지 및 예방적 치료도 또한 본 발명의 범위에 속한다.
치료 방법은 또한 유효 농도의 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물을 투여하여 Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환을 앓고 있는 환자의 생체내에서 Btk 또는 일부 다른 메카니즘에 의한 ATP 결합 또는 가수분해의 억제로 Btk 활성을 억제하고/거나 B-세포 및/또는 골수 세포 활성을 억제하는 것을 포함한다. 유효 농도의 예는 시험관내에서 Btk 활성을 억제하기에 충분한 농도이다. 유효 농도는, 예를 들어 본 화합물의 혈중 농도를 분석함으로써 실험적으로 확인하거나 또는 생체이용률을 계산함으로써 이론적으로 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, Btk 활성 및/또는 B-세포 및/또는 골수 세포 활성의 억제에 대해 반응성인 상태는 암, 골 장애, 알러지성 장애 및/또는 자가면역성 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응이다.
본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물을 투여함으로써 암, 골 장애, 알러지성 장애 및/또는 자가면역성 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응을 가진 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물의 사용에 의해 영향을 받을 수 있는 상태 및 질환으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 다음을 들 수 있다:
습진, 알러지성 비염 또는 코감기, 고초열, 기관지 천식, 두드러기 (담마진) 및 음식 알러지, 및 기타 아토피성 상태를 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 알러지성 장애,
건선, 크론병, 과민성 대장 증후군, 쇼그렌병, 조직 이식 거부반응 및 이식된 장기의 초급성 거부반응, 천식, 전신성 홍반성 루푸스 (및 관련 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 피부경화증, 혈관염 (ANCA-관련 혈관염 및 기타 혈관염), 자가면역성 용혈 및 혈소판감소 상태, 굿패스츄어(Goodpasture) 증후군 (및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 아테롬성 동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자색반 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 당뇨병 (타입 1), 패혈성 쇼크, 중증 근육무력증, 궤양성 대장염, 무형성 빈혈, 복강 질환, 베게너 육아종증, 및 세포 및 항체가 각각의 자체 조직으로부터 발생하여 이들에 대향하는 기타 질환을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 자가면역성 및/또는 염증성 질환,
피부 일광화상, 염증성 골반 질환, 염증성 장 질환, 요도염, 포도막염, 부비강염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근육염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염 및 담낭염을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 급성 염증성 반응,
혈액암, 예컨대 B-세포 림프종, 및 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 및 급성 림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 및 혈액 또는 림프계의 암을 특징으로 하는 기타 질환을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 암, 및
골다공증을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 골 장애.
Btk는 B-세포 림프종에서의 아팝토시스의 공지된 억제제이다. 불완전한 아팝토시스는 인간 백혈병 및 림프종의 발병기전 및 약물 내성의 원인이 된다. 따라서, Btk를 발현하는 세포를 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Btk를 발현하는 세포에서의 아팝토시스의 촉진 또는 유도 방법이 추가로 제공된다.
본 발명은, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물, 또는 조성물 (예를 들어, 그의 제약 조성물)이 환자에게 제공되는 유일한 활성제인 치료 방법을 제공하며, 또한 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물, 또는 조성물 (예를 들어, 그의 제약 조성물)을 1종 이상의 추가 활성제와 조합하여 환자에게 제공하는 치료 방법을 포함한다. 추가 활성제(들)는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 순차적으로 또는 연속적으로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명은, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물이 환자에게 제공되는 유일한 활성제인, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 및/또는 천식의 치료 방법을 제공하고, 또한 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물을 1종 이상의 추가 활성제와 조합하여 환자에게 제공하는 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 및/또는 천식의 치료 방법을 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태에서는 암, 골 장애, 알러지성 장애 및/또는 자가면역성 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물을 암, 골 장애, 알러지성 장애 및/또는 자가면역성 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료에 유용할 수 있는 제2 활성제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 암, 골 장애, 알러지성 장애 및/또는 자가면역성 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, 제2 활성제는 소염제일 수 있다. 제2 활성제를 이용한 치료는 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물을 이용한 치료 전에, 이와 동시에 또는 후에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물은 또다른 활성제와 단일 투여 형태로 조합된다. 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 항종양 치료제로는, 화학요법제, 예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 1종 이상의 상기 화학요법제를 포함한 조합물을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 방사선치료 항종양제를 단독으로 또는 화학요법제와 조합하여 사용할 수 있다.
화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물은 화학감작제로서 유용할 수 있으므로, 다른 화학요법 약물, 특히 아팝토시스를 유도하는 약물과 조합하기에 유용할 수 있다.
또한, 화학요법을 수행하고 있는 환자에게, 화학요법제에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키기에 충분한 양의 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물과 함께 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예로는 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어, 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린에 대한 작용제 (예를 들어, 탁솔 및 빈블라스틴), 생물학적 작용제 (예를 들어, 항-CD20 항체와 같은 항체, IDEC 8, 면역독소 및 사이토킨), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 글리백) 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 이러한 예로는 또한 R-CHOP (시클로포스파미드 (또한, 사이톡산/네오사르라 칭함), 독소루비신 (또는 아드리아마이신), 빈크리스틴 (온코빈) 및 프레드니솔론), ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드), DHAP (덱사메타손, 시스플라틴 및 시타라빈), ESHAP (에토포시드, 메틸프레드니솔론, 시타라빈 및 시스플라틴), 겜시타빈, 리툭산(Rituxan)®, 트레안다(Treanda)®, 클로람부실, 플루다라빈, 알렘투주맙 등을 들 수 있다.
치료 방법, 예를 들어 화학식 I 내지 IX 중 임의의 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 혼합물을 소염제와 조합하여 투여하는, 자가면역성 및/또는 염증성 질환의 치료 방법이 본원에 포함된다. 소염제로는 NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
NSAID의 예로는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨 및 히드록시클로로퀸을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, NSAID의 예로는 COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50보다 50배 이상 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브를 들 수 있다.
추가 실시양태에서, 소염제는 살리실레이트이다. 살리실레이트로는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 살리실산나트륨, 및 콜린 및 살리실산마그네슘을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
소염제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다.
추가 실시양태에서, 소염 치료제는 금 화합물, 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
본 발명은 또한 소염제가 대사 억제제, 예컨대 메토트렉세이트와 같은 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제 또는 레플루노미드와 같은 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제인 실시양태를 포함한다. 임의의 1종 이상의 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 제2 소염제로는 류마티스성 관점열을 치료하기 위한 생물제제 및 경구 작용제를 들 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는, 1종 이상의 소염 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대, 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트, 인플릭시맙 및 아달리무맙 (후미라(Humira)®)인, 항-TNF 알파 모노클로날 항체인 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 1종 이상의 활성제가 면역억제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린 또는 미코페놀레이트 모페틸인 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 CD20+ B-세포를 선택적으로 고갈시키는 작용을 하는 리툭산(Rituxan)® (리툭시맙(Rituximab)) 또는 기타 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
예를 들어, 1일 체중 1 kg 당 대략 0.1 mg 내지 140 mg의 투여량 수준이 상기에 나타낸 상태의 치료에서 유용할 수 있다 (1일 환자 1명 당 0.5 mg 내지 7 g). 비히클과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 수용자 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
투여 빈도 또한 사용되는 화합물 및 치료받는 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서는, 예를 들어 알러지성 장애 및/또는 자가면역성 및/또는 염증성 질환의 치료의 경우 1일 4회 이하의 투여 처방 계획이 이용된다. 일부 실시양태에서는, 1일 1회 또는 2회의 투여 처방 계획이 이용된다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 치료받는 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배설률, 약물 조합 및 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물의 표지된 형태는 본원에 기재된 바와 같이 키나제 활성을 조절하는 기능을 갖는 화합물을 확인하고/거나 수득하기 위한 진단약으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 생물학적 분석을 검증, 최적화 및 표준화하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 "표지된"은, 화합물이 검출가능한 신호를 제공하는 표지, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 자성 입자와 같은 입자, 화학발광 태그 또는 특이적 결합 분자 등으로 직접 또는 간접적으로 표지된 것을 의미한다. 특이적 결합 분자로는 바이오틴과 스트렙타비딘, 디곡신과 항-디곡신 등과 같은 쌍을 들 수 있다. 특이적 결합 구성원의 경우, 상보적 구성원은 일반적으로 상술한 바와 같이 공지된 절차에 따라 검출에 대비한 분자로 표지될 것이다. 표지는 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예로 추가 예시된다.
실시예 1
<반응식 1a>
Figure pct00028
<반응식 1b>
Figure pct00029
메틸 2-(4-니트로페닐)아세테이트 (1).
Figure pct00030
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 1-L 1구 둥근-바닥 플라스크를 4-니트로페닐아세트산 (14.1 g, 77.5 mmol), 무수 메탄올 (130 mL) 및 진한 황산 (12.0 mL, 216 mmol)으로 충전하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 감압하에 농축 건조하였다. 생성된 잔류물을 물 (500 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성상을 디에틸 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 96％ 수율의 1 (14.6 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00031
메틸 2-브로모-2-(4-니트로페닐)아세테이트 (2).
Figure pct00032
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 1-L 1구 둥근-바닥 플라스크를 1 (10.6 g, 54.1 mmol), 사염화탄소 (120 mL), N-브로모숙신이미드 (10.7 g, 59.9 mmol) 및 아조비스이소부틸로니트릴 (275 mg, 1.67 mmol)로 충전하고, 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헵탄 (120 mL)에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (40 mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 72％ 수율 (10.7 g)의 2를 투명 오일로 수득하였다.
Figure pct00033
1,4-디메틸-3-(4-니트로페닐)피페라진-2-온 (3).
Figure pct00034
자기 교반기가 구비된 100-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (1.61 g, 18.2 mmol), 에탄올 (5 mL) 및 2 (500 mg, 1.82 mmol)로 충전하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 89％ 수율 (404 mg)의 3을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00035
3-(4-아미노페닐)-1,4-디메틸피페라진-2-온 (4).
Figure pct00036
자기 교반기가 구비된 50-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 3 (200 mg, 0.80 mmol), 에탄올 (5 mL) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (50％ 습윤, 4 mg 건조 중량)으로 충전하였다. 상기 반응 플라스크를 수소 기체로 퍼징하고, 반응 혼합물을 수소 벌룬 압력하에 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 상기 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 촉매를 셀라이트 521 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 에탄올 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 94％ 수율의 4 (166 mg)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure pct00037
5-브로모-3-히드록시-1-메틸-1H-피라진-2-온 수소 브로마이드 염 (5).
Figure pct00038
기계적 교반기 및 환류 응축기가 구비된 500-mL 3구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 2-(메틸아미노)아세토니트릴 (23.4 g, 220 mmol) 및 염화메틸렌 (200 mL)으로 충전하였다. 현탁액을 옥살릴 브로마이드 (50.0 g, 231 mmol)로 처리하고, 반응물을 환류 온도로 가열하였다. 2.5일 후, 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 염화메틸렌 (2 × 30 mL)으로 세척하고, 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 79％ 수율의 5 (49.4 g)를 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure pct00039
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-니트로-페닐)-[1,3,2]디옥사보로란 (6).
Figure pct00040
기계적 교반기 및 온도 조절기가 구비된 1-L 3구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 2-브로모-6-니트로톨루엔 (60.2 g; 278 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (85.2 g; 336 mmol), 아세트산칼륨 (82.4 g; 840 mmol) 및 DMSO (320 mL)로 충전하였다. 질소 스트림을 생성된 현탁액에 30분 동안 통과시킨 후, [1,1' 비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (디클로로메탄과의 착체 (1:1)) (7.60 g; 9.30 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (1300 mL) 및 MtBE (500 mL)의 혼합물에 붓고, 셀퓨어(Cellpure) P65 (150 cc)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 프릿 깔때기 (ID 185 mm) 상에 패킹된 셀퓨어 P65 (200 cc) 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 MtBE (3 × 180 mL)로 세척하고, 여과물의 유기층을 분리하고, 물 (3 × 1 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-니트로-페닐)-[1,3,2]디옥사보로란 (6)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00041
2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐아민 (7).
Figure pct00042
자기 교반기가 구비된 500-mL 둥근-바닥 플라스크를 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-니트로-페닐)-[1,3,2]디옥사보로란 (6) (8.44 g; 32.1 mmol) 및 메탄올 (150 mL)로 충전하였다. 상기 반응 플라스크에 진공 및 아르곤 재충전을 2회 수행하였다. 이어서, 10％ 목탄상 팔라듐 (50％ 습윤, 425 mg 건조 중량)을 상기 용액에 첨가하고, 반응 플라스크에 진공 및 수소 재충전을 3회 수행하였다. 이어서, 반응물을 수소 벌룬 압력하에 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 상기 플라스크에 진공 및 아르곤 재충전을 2회 수행한 후, 셀라이트 521 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 고 진공하에 1일 동안 건조시켜 정량적 수율 (8.16 g)의 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐아민 (7)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00043
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (8).
Figure pct00044
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1.0 g, 5.50 mmol)을 질소하에 5 방울의 N,N-디메틸포름아미드 [DMF]를 함유한 디클로로메탄 [DCM] (25 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2.0 M 용액 13.7 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서, 모든 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 톨루엔 (3 x 20 mL)으로부터 감소시켜 잔류 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 (1 x 100 mL)으로 세척한 후, 포화 염화나트륨 (1 x 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 감압하에 농축시켜 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (8)을 회백색 고체로 수득하였다 (1.03 g).
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아미드 (9).
Figure pct00045
2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐아민 (7) (1.20 g, 5.16 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘 (0.42 mL, 25.8 mmol)을 질소 분위기하에 0 ℃에서 DCM (40 mL)에 용해시켰다. 이어서, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (8) (1.03 g, 5.16 mmol)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 60분에 걸쳐 실온으로 가온시키면서 반응시켰다. 이어서 모든 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오일 톨루엔 (3 x 20 mL)으로부터 감소시켜 잔류 피리딘을 제거하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수산화나트륨 (1 N, 1 x 100 mL)으로 세척한 후, 포화 염화나트륨 (1 x 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 감압하에 농축시켜 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아미드 (9)를 회백색 고체로 수득하였다 (1.87 g).
나트륨 4-메틸-6-(2-메틸-3-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-올레이트 (10).
Figure pct00046
기계적 교반기, 환류 응축기 및 질소 주입구가 구비된 250-mL 3구 둥근-바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (100 mL) 및 수성 2.0 M 탄산나트륨 (15 mL, 29.5 mmol)으로 충전하였다. 생성된 용액에 15분 동안 질소 버블링한 후, 5 (8.44 g, 29.5 mmol), 9 (12.9 g, 32.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.38 g, 2.06 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 521 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올/염화메틸렌의 1:1 용액 (350 mL)으로 세척하고, 여과 케이크를 폐기하였다. 방치시 여과물에 침전물이 형성되었고, 상기 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 생성된 고체를 물 (75 mL)에 현탁시키고, 여과하고, 필터 케이크를 물 (25 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 일정 중량으로 건조시켜 53％ 수율 (6.57 g)의 10을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00047
N-(3-(6-브로모-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (11).
Figure pct00048
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 250-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 10 (6.55 g, 15.7 mmol) 및 무수 염화메틸렌 (60 mL)으로 충전하였다. 생성된 현탁액에 인 옥시브로마이드 (9.95 g, 34.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (190 mg, 2.60 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 10％ 탄산칼륨 수용액 (100 mL)에 붓고, 염화메틸렌 (75 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 521을 통해 여과하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 염화메틸렌 (2 × 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산의 2:1 용액 (10 mL)으로 처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 2:1 에틸 아세테이트/헥산 용액 (20 mL)으로 세척하고, 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 50％ 수율 (3.59 g)의 11을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00049
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (12).
Figure pct00050
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 25-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 4 (160 mg, 0.73 mmol), 11 (304 mg, 0.66 mmol), 탄산세슘 (475 mg, 1.46 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액에 30분 동안 질소 버블링한 후, 잔포스(Xantphos) (32 mg, 0.056 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (30 mg, 0.033 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 정제용 역상 HPLC로 추가 정제하여 30％ 수율 (143 mg)의 12를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 2
<반응식 2>
Figure pct00052
Figure pct00053
3,5-디브로모-1-메틸-2(1H)피라지논 (13).
Figure pct00054
(J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 919)
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 250-mL 3구 둥근-바닥 플라스크를 1,2-디클로로벤젠 (100 mL) 및 옥살릴 브로마이드 (60.6 g; 281 mmol)로 충전하였다. 상기 용액에 메틸아미노-아세토니트릴 (7.01 g; 65.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소하에 80 ℃로 가열하였다. 18시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3,5-디브로모-1-메틸-2(1H)피라지논 (13) (2.87 g, 16％)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00055
5-브로모-3-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 (14).
Figure pct00056
기계적 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 3구 둥근-바닥 플라스크를 (4) (780 mg, 3.56 mmol), 13 (998 mg, 3.73 mmol), 탄산세슘 (2.36 g, 7.26 mmol) 및 1,4-디옥산 (40 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액에 30분 동안 질소 버블링한 후, 잔포스 (.162 g, 0.281 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (.15 g, .165 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 57％ 수율 (818 mg)의 14를 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure pct00057
5-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 (15).
Figure pct00058
자기 교반기, 환류 응축기 및 질소 주입구가 구비된 250-mL 3구 둥근-바닥 플라스크를 14 (2.50 g, 6.16 mmol), 7 (1.79 g, 7.70 mmol), 1,4-디옥산 (70 mL), 및 물 (14 mL) 중 탄산나트륨 (1.96 g, 18.5 mmol)의 용액으로 충전하였다. 생성된 혼합물에 30분 동안 질소 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (711 mg, 0.62 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류하에 11시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 염산 (70 mL) 및 이어서 에틸 아세테이트 (70 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 셀라이트 521 패드를 통해 여과하였다. 여과물의 유기층을 분리하고, 2 N 염산 (2 × 30 mL)으로 추출하였다. 산성 추출물을 합하고, 에틸 아세테이트 (4 × 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 수용액을, pH 12에 도달할 때까지 고체 탄산칼륨을 조금씩 첨가하면서 에틸 아세테이트 (100 mL)와 함께 격렬히 교반하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (70 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시키고, 49 ℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 86％ 수율 (2.32 g)의 15를 호박색 포움으로 수득하였다.
Figure pct00059
7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (16).
Figure pct00060
자기 교반기가 구비된 25-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3.00 g, 16.5 mmol), 아세트산 (40 mL) 및 물 (40 mL)로 충전하였다. 아세트산 (40 mL) 중 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (36.1 g, 65.9 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 염화메틸렌 (3 × 200 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 72％ 수율 (2.35 g)의 16을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00061
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (17).
Figure pct00062
자기 교반기가 구비된 50-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 15 (249 mg, 1.27 mmol), 16 (500 mg, 1.16 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (600 mg, 4.64 mmol) 및 무수 DMF (5 mL)로 충전하였다. 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP, 616 mg, 1.39 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 염화메틸렌 (20 mL)에 용해하고, 용액을 10％ 수성 시트르산 (10 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 52％ 수율의 17 (370 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00063
N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (18).
Figure pct00064
자기 교반기가 구비된 50-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 17 (250 mg, 0.409 mmol) 및 메탄올 (10 mL)로 충전하였다. 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (31 mg, 0.819 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 18을 88％ 수율 (220 mg)로 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 3A 및 3B
N-(3-(6-(4-((2R)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (19).
Figure pct00066
N-(3-(6-(4-((2S)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (20).
Figure pct00067
라세믹 혼합물 (12)를 키랄셀(Chiralcel)-AD-H (0.1％ 트리플루오로아세트산과 함께 헵탄 중 60％ 이소프로판올) 상에서 키랄 분리하여 4.6분 (20) ((-) 이성질체) ([α]D 25 = -37.8°(c=3.75, CHCl3), mp = 181-183 ℃) 및 9.2분 (19) ((+) 이성질체) ([α]D 25 = +38.8°(c=3.57, CHCl3), mp = 180-182 ℃)에 개별 거울상이성질체를 수득하였다. 별법으로, 라세믹 혼합물 (12)를 키랄팩(Chiralpak) AD (헵탄 중 75％ 이소프로판올, 1 mL/분) 상에서 키랄 분리하여, 개별 거울상이성질체를 17 내지 27분 (20) ((-) 이성질체) 및 27 내지 60분 (19) ((+) 이성질체)에 수집하였다.
별법으로, 라세믹 혼합물 (4)를 키랄팩 AD (30％ i-프로판올/헵탄 0.1％ 트리플루오로아세트산) 상에서 분리하여 5.4분 (S-이성질체) 및 14.9분 (R-이성질체)에 개별 거울상이성질체를 수득하였다. 이어서, 실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 일반 합성 경로를 이용하여 개별 이성질체 19 및 20을 제조하였다.
5-브로모-3-(4-((S)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2일)페닐아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 ((S)-14).
Figure pct00068
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 1구 250 mL 둥근-바닥 플라스크를 (-)-1,4-디메틸-3-(4-아미노페닐)피페라진-2-온 (8.2 g, 37.3 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (10.0 g, 37.3 mmol) 및 i-PrOH (100 mL)로 충전하였다. 이어서, 트리에틸아민 (5.72 mL, 41 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 다음 날 두꺼운 슬러리가 관찰되었다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공하에 약 20 mL의 총 부피로 농축시켰다. 이 시점에 20 mL의 2 M Na2CO3 용액 및 이어서 100 mL의 물을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 슬러리화하였다. 이어서, 회백색 고체를 프릿 깔때기 상에서 수집하고, 약 1시간 동안 공기 건조하였다. 반응 플라스크에 다시 고체가 형성되었고, 100 mL의 디에틸 에테르/헥산 (1:1)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 이어서, 백색 고체를 프릿 깔때기 상에서 수집하고, 진공을 이용하여 여과기 상에서 1시간 동안 건조시킨 후, 둥근-바닥 플라스크로 옮기고, 밤새 진공-건조시켰다. 12.88 g (85％)의 백색 고체를 수득하였다.
5-브로모-3-(4-((R)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2일)페닐아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 ((R)-14).
Figure pct00069
동일한 절차를 이용하여 1,4-디메틸-3-(4-아미노페닐)피페라진-2-온의 (+)-이성질체로부터 화합물 14의 (R)-이성질체를 제조할 수 있었다.
실시예 4
<반응식 4>
Figure pct00070
tert-부틸 4-((1S,2S)-2,3-디히드록시-1-이소프로필(메틸)아미노)프로필)-페닐카르바메이트 (21).
Figure pct00071
자기 교반기가 구비된 50-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 D-(+) 글리세르알데히드 (90％ 순도, 1.62 g, 16.2 mmol), 에탄올 (16 mL), N,N-메틸이소프로필아민 (1.19 g, 16.3 mmol) 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-페닐보론산 (3.85 g, 16.2 mmol)으로 충전하엿다. 상기 플라스크를 테플론 마개로 밀봉하고, 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 10 mL의 2 M 수성 황산수소나트륨 (20.0 mmol)에 용해시켰다. 생성된 용액을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 × 150 mL)로 추출하고, 탄산칼륨 (2.76 g, 20.0 mmol)을 첨가하여 수성층을 염기성화하였다. 현탁액을 에테르 (2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 용액을 감압하에 증발시켜 69％ 수율 (3.79 g)의 21을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00072
(S)-2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐)-2-(이소프로필(메틸)아미노)아세트산 (22).
Figure pct00073
자기 교반기가 구비된 100-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 21 (1.01 g, 3.00 mmol), 아세토니트릴 (6 mL), 사염화탄소 (6 mL), 물 (9 mL) 및 염화루테늄(III) 일수화물 (39 mg, 0.17 mmol)로 충전하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응물을 -9 ℃로 냉각시키고, 과요오드산나트륨 (2.56 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 서서히 1.5시간에 걸쳐 0 ℃로 가온시킨 후, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 빙-냉수 (2 × 5 mL)로 세척하고, 여과물을 추가의 물 (20 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 그의 산성도를 pH 5.8로 조정하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 처리하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2 × 1 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (2 × 5 mL)로 세척하고, 감압하에 밤새 건조시켜 13％ 수율의 22 (121 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00074
(S)-2-(4-아미노페닐)-2-(이소프로필(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (23).
Figure pct00075
자기 교반기가 구비된 25-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 22 (116 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (50 mg, 0.37 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (208 mg, 1.08 mmol) 및 DMF (2 mL)로 충전하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. THF 중 디에틸아민의 2 M 용액 (0.3 mL, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 밤새 서서히 가온시켰다. 물 (10 mL) 중 탄산칼륨 (2.00 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 헥산 (3 × 30 mL)으로 추출하였다. 헥산 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 염화메틸렌 (1 mL), 및 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (10 mL)과 혼합하였다. 생성된 에멀젼을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 (2 mL) 및 이어서 탄산칼륨 (1.0 g)으로 처리한 후, MtBE (10 mL)로 추출하였다. 추출물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 58％ 수율 (53 mg)의 23을 담황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00076
(S)-(+)-N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (24).
Figure pct00077
자기 교반기, 질소 주입구 및 환류 응축기가 구비된 15-mL 3구 둥근-바닥 플라스크를 23 (53 mg, 0.212 mmol), 11 (98 mg, 0.212 mmol), 탄산세슘 (152 mg, 0.468 mmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액에 30분 동안 질소 버블링한 후, 잔포스 (10.4 mg, 0.018 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (9.70 mg, 0.010 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 염화메틸렌 (2 × 25 mL)으로 세척하였다. 이어서, 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 24 (68 mg, 52％)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 5
<반응식 5>
Figure pct00079
2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]-2-[이소프로필(메틸)아미노]아세트산 (25).
Figure pct00080
자기 교반기가 구비된 50-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 글리옥실산 (618 mg, 6.72 mmol), 톨루엔 (20 mL), N,N-이소프로필메틸아민 (486 mg, 6.60 mmol) 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.58 g, 6.66 mmol)으로 충전하였다. 반응물을 질소 분위기하에 플라스팁 마개로 밀봉하고, 실온에서 7일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 62％ 수율 (1.34 g)의 25를 담갈색 고체로 수득하였다.
Figure pct00081
에틸 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]-2-[이소프로필(메틸)아미노] 아세테이트 (26).
Figure pct00082
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 25 (1.50 g, 4.66 mmol), THF (45 mL), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1.27 g, 9.32 mmol) 및 1-에틸-3-[3-디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.79 g, 9.32 mmol)로 충전하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 에탄올 (429 mg, 9.32 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (57 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 더 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 물 (40 mL) 및 염화메틸렌 (50 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌 (2 × 30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 73％ 수율 (1.20 g)의 26을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00083
에틸 2-(4-아미노페닐)-2-[이소프로필(메틸)아미노]아세테이트 (27).
Figure pct00084
자기 교반기가 구비된 100-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 26 (1.19 g, 3.40 mmol), 및 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소 (15.0 mL, 60 mmol)로 충전하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 10％ 수성 탄산칼륨 (100 mL) 및 염화메틸렌 (75 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌 (2 × 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 81％ 수율 (878 mg)의 27을 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure pct00085
에틸 2-(4-{6-[3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노}페닐)-2-[이소프로필(메틸)아미노]아세테이트 (28).
Figure pct00086
자기 교반기, 질소 주입구 및 환류 응축기가 구비된 50-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 27 (435 mg, 1.74 mmol), 4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-(4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐)-벤즈아미드 (717 mg, 1.58 mmol), 탄산세슘 (1.13 g, 3.48 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액에 20분 동안 질소 버블링한 후, 잔포스 (78 mg, 0.134 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (72 mg, 0.079 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 43％ 수율 (430 mg)의 28을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00087
2-(4-{6-[3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노}페닐)-2-[이소프로필(메틸)아미노]아세트산 (29).
Figure pct00088
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 28 (400 mg, 0.642 mmol), THF (5 mL) 및 에탄올 (5 mL)로 충전하였다. 물 (5 mL) 중 수산화리튬 (124 mg, 10.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 10％ 수성 시트르산을 첨가하여 혼합물을 pH 4.0으로 서서히 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (20 mL)로 세척한 후, 염화메틸렌/에틸 아세테이트의 1:10 혼합물 (20 mL)로 처리하였다. 생성된 잔류물을 진공하에 45 ℃에서 일정 중량으로 건조시켜 55％ 수율 (210 mg)의 29를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00089
4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드 (30).
Figure pct00090
자기 교반기가 구비된 밀봉된 튜브에 29 (100 mg, 0.168 mmol), 1-메틸피페라진 (14.6 mg, 0.168 mmol), DMF (3 mL), 후니그(Hunig) 염기 (65.1 mg, 0.503 mmol) 및 BOP (74.3 mg, 0.168 mmol)를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 회전 증발로 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 물 (15 mL X 3)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 (MeOH:CH2Cl2 = 5:95) 30을 담황색 고체로서 25 mg (22％) 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 6
3-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피라진-2(1H)-온 (31).
Figure pct00092
자기 교반기가 구비된 50-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 에틸 4-니트로페닐피루베이트 (223 mg, 1.00 mmol), 3조각의 분자체 (4-8 메쉬, 3A) 및 무수 메탄올 (10 mL)로 충전하였다. 생성된 용액을 빙조를 사용하여 0 ℃로 냉각시키고, 1,2-에틸렌디아민 (63 mg, 1.05 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 냉각시킨 메탄올 (2 × 5 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공하에 50 ℃의 오븐에서 밤새 건조시켜 89％ 수율 (196 mg)의 31을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00093
4-에틸-3-(4-니트로페닐)피페라진-2-온 (32).
Figure pct00094
자기 교반기가 구비된 10-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 31 (2.78 g, 12.7 mmol), 아세트알데히드 (727 mg, 16.5 mmol) 및 무수 메탄올 (40 mL)로 충전하였다. 무수 메탄올 (40 mL) 중 나트륨 시아노보로히드리드 (2.4 g, 38 mmol) 및 무수 염화아연 (2.6 g, 19.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 1 N 수성 수산화나트륨 (25 mL)을 첨가하고, 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 남은 수용액을 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 98％ 수율 (3.20 g)의 32를 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00095
3-(4-아미노페닐)-4-에틸피페라진-2-온 (33).
Figure pct00096
환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 25-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 32 (210 mg, 0.89 mmol), 에탄올 (6 mL), 철 분말 (-325 메쉬, 491 mg, 8.93 mmol) 및 2 N 염산 (0.70 mL, 1.40 mmol)으로 충전하고, 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 분말화된 탄산칼륨 (3.03 g, 22.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 (4 × 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 100％ 수율 (185 mg)의 33을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00097
5-브로모-3-(4-(1-에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노]-1-메틸피라진-2(1H)-온 (34).
Figure pct00098
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 33 (450 mg, 2.05 mmol), 이소프로판올 (5 mL), 13 (603 mg, 2.26 mmol) 및 DL-10-캄포르술폰산 (813 mg, 3.50 mmol)으로 충전한 후, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 이소프로판올 (10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 염화메틸렌/메탄올 (3:1)에 용해시키고, 실리카겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 79％ 수율 (654 mg)의 34를 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure pct00099
N-(3-(6-(4-(1-에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (35).
Figure pct00100
자기 교반기, 환류 응축기 및 질소 주입구가 구비된 100-mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (13 mL), 물 (3 mL) 및 탄산나트륨 (417 mg, 3.93 mmol)으로 충전하였다. 생성된 혼합물에 15분 동안 질소 버블링한 후, 34 (150 mg, 0.370 mmol), N-(6-플루오로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (192 mg, 0.460 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (75 mg, 0.065 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 염화메틸렌/메탄올 (10:1)에 용해시키고, 실리카겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 41％ 수율 (93 mg)의 35를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 7
<반응식 7>
Figure pct00102
2,6-디브로모피리딘-3-디아조늄 테트라플루오로보레이트 (36).
Figure pct00103
자기 교반기, 질소 주입구 및 적하 깔때기가 구비된 500-mL 3구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 2,6-디브로모-3-아미노피리딘 (25.0 g, 99.2 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (70 mL)으로 충전하고, 얼음/아세톤 조를 사용하여 용액을 -10 ℃로 냉각시켰다. 70 mL의 1,2-디메톡시에탄 중 삼불화붕소-디에틸 에테레이트 (21.1 g, 148 mmol)의 용액을 내부 반응 온도가 -5 ℃ 미만으로 유지되게 하는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 70 mL의 1,2-디메톡시에탄 중 tert-부틸 니트라이트 (12.2 g, 118 mmol)의 용액을 내부 반응 온도가 -5 ℃ 미만으로 유지되게 하는 속도로 첨가하였다. 반응물을 -10 ℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 헥산 (3 × 75 mL)으로 세척하고, 실온에서 24시간 동안 공기 중에 건조시켜 98％ 수율 (34.1 g)의 36을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00104
2,6-디브로모-3-플루오로피리딘 (37).
Figure pct00105
공기 중에 개방된 환류 응축기가 구비된 1-L 1구 둥근-바닥 플라스크를 36 (4.00 g, 11.4 mmol)으로 충전하고 (플라스크 바닥에 동일하게 분배시킴), 실온의 오일조에 두었다. 상기 오일조를 20분에 걸쳐 80 ℃로 가열한 후, 130 ℃의 오일조 온도에서 분해가 일어날 때까지, 오일조 온도를 30분에 걸쳐 서서히 130 ℃로 증가시켰다. 모든 분말이 시각적으로 분해된 후 (고체가 아교 상태로 전환되고, 기체 발생이 중지됨), 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 추출물을 경사 분리하면서 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (3 × 75 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 실온에서 감압하에 농축시켜 100％ 수율 (3.00 g)의 37을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00106
N-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (38).
Figure pct00107
기계적 교반기, 환류 응축기 및 질소 주입구가 구비된 1-L 3구 둥근-바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (56 mL), 37 (3.00 g, 11.7 mmol),4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (1.29 g, 7.12 mmol) 및 탄산세슘 (5.09 g, 15.6 mmol)으로 충전하였다. 생성된 용액에 30분 동안 질소 버블링한 후, 잔포스 (350 mg, 0.605 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (326 mg, 0.365 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 521 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 염화메틸렌 (50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을, 500 cc의 실리카를 사용하고 5％ EtOAc/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 다음을 수득하였다:
백색 고체로서 37％ 수율의 38 (940 mg): Rf = 0.55 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트);
Figure pct00108
, 및
백색 고체로서 34％ 수율의 N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드: Rf = 0.85 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트);
Figure pct00109
.
3-(4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라진-2(1H)-온 (39).
Figure pct00110
자기 교반기 및 온도 조절기가 구비된 25 mL 1구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 5-브로모-3-(4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 (225 mg, 0.536 mmol), 비스(4,4,5,5-테트라메틸피나콜레이토)디보론 (170 mg, 0.671 mmol), 아세트산칼륨 (210 mg, 2.06 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)으로 충전하였다. 생성된 현탁액에 질소 스트림을 30분 동안 통과시켰다. 이어서, Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (15 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (60 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트 521 플러그를 통해 여과하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (5 mL)로 처리하고, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 진공하에 실온에서 건조시켜 조질의 39를 수득하고, 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다: MS (ESI+) m/z 468.2 (M+H).
N-(6-(6-(4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (40).
Figure pct00111
자기 교반기, 환류 응축기 및 질소 주입구가 구비된 25-mL 3구 둥근-바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (7 mL), 물 (1 mL) 중 탄산나트륨 (163 mg, 2.08 mmol)의 용액, 38 (183 mg, 0.515 mmol) 및 39 (0.537 mmol, 정량적 수율로 추정됨)로 충전하였다. 생성된 혼합물에 30분 동안 질소 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (60 mg, 0.052 mmol)을 첨가하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 염산 (20 mL) 및 이어서 염화메틸렌 (20 mL)을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 염화메틸렌 (2 × 25 mL)으로 세척한 후, 포화 수성 탄산칼륨을 사용하여 pH 9로 염기성화하였다. 이어서, 수성층을 염화메틸렌 (3 × 25 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 30％ 수율 (83 mg)의 40을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 8
<반응식 8>
Figure pct00113
Figure pct00114
5-브로모-1-메틸-3-니트로피리딘-2-온 (41).
Figure pct00115
자기 교반기가 구비된 1-L 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 5-브로모-3-니트로-2-히드록시피리딘 (24.0 g, 0.11 mol), 무수 DMF (280 mL) 및 분말화된 탄산칼륨 (-350 메쉬, 33.4 g, 0.24 mol)으로 충전하고, 현탁액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 요오드화메틸 (17.1 g, 0.124 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (750 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 1.0 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 여과물을 감압하게 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 85％ 수율 (21.7 g)의 41을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00116
3-아미노-5-브로모-1-메틸피리딘-2-온 (42).
Figure pct00117
기계적 교반기 및 환류 응축기가 구비된 1-L 3구 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 41 (21.7 g, 93.3 mmol), 에탄올 (305 mL), 철 분말 (-325 메쉬, 52.1 g, 933 mmol) 및 2 N 염산 (50 mL, 100 mmol)으로 충전하고, 혼합물을 2시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 탄산칼륨을 첨가하여 pH 8이 되게 하였다 (pH 시험지로 측정). 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 (4 × 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 77％ 수율 (14.5 g)의 42를 회백색 분말로 수득하였다.
Figure pct00118
N-(3-(5-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (43).
Figure pct00119
10의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 일반 절차를 이용하여 42 (3.67 g)로부터 28％ 수율 (2.10 g)의 43을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00120
N-[3-(5-{[5-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 (44).
Figure pct00121
자기 교반 막대가 구비된 48-mL 밀봉 튜브를 디옥산 (10 mL) 중 43 (0.20 g, 0.5 mmol), 3-(6-클로로피리딘-3-일)-1,4-디메틸피페라진-2-온 (0.185 g, 0.8 mmol), Pd2(dba)3 (0.032 g, 0.035 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.030 g, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3 (0.326 g, 1.0 mmol)으로 충전하였다. 혼합물을 15분 동안 탈기한 후, 95 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)에 부었다. 여기에, 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조질의 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄/에테르 (1/1) 중 0-10％ MeOH)로 정제하여 0.10 g (34％)의 44를 고체로 수득하였다; MS (ESI+) m/z 596 (M+H).
실시예 9
<반응식 9>
Figure pct00122
에틸 2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(4-(4-메틸-6-(2-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)페닐)아세테이트 (45).
Figure pct00123
10의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여, 에틸 2-(4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)페닐)-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.33 g)와 N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드 (1.26 g)의 반응으로 73％ 수율 (1.39 g)의 45를 황갈색 포움으로 수득하였다.
Figure pct00124
2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(4-(4-메틸-6-(2-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)페닐)아세트산 (46).
Figure pct00125
29의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여, 45 (1.29 g)의 비누화로 97％ 수율 (1.20 g)의 46을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00126
N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드 (47).
Figure pct00127
30의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여, 46 (307 mg)과 2-(메틸아미노)에탄올 (71 mg)의 반응으로 37％ 수율 (125 mg)의 47을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 10
실시예 1-9에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 다음 화합물을 제조하였다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
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Figure pct00155
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Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
실시예 11
생화학적 Btk 분석
본 출원에 개시된 화합물을 시험하는 데 이용될 수 있는 하나의 표준 생화학적 Btk 키나제 분석에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다.
1X 셀 시그날링(Cell Signaling) 키나제 완충액 (25 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.5, 5 mM 베타-글리세로포스페이트, 2 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2), 0.5 μM 프로메가(Promega) PTK 비오티닐화 펩티드 기질 2 및 0.01％ BSA를 함유하는 Btk 효소-무함유 마스터 믹스(master mix)를 제조하였다. 1X 셀 시그날링 키나제 완충액, 0.5 μM PTK 비오티닐화 펩티드 기질 2, 0.01％ BSA 및 100 ng/웰 (0.06 mU/웰) Btk 효소를 함유하는 Btk 효소-함유 마스터 믹스를 제조하였다. Btk 효소는 다음과 같이 제조하였다: C-말단 V5 및 6x His 태그를 갖는 전장 인간 야생형 Btk (관리 번호 NM-000061)를 pFastBac 벡터 내로 서브클로닝하여, 상기 에피토프-태그된 Btk를 보유하는 배큘로바이러스를 생성하였다. 인비트로겐(Invitrogen)의 간행된 프로토콜인 "Bac-to-Bac Baculovirus Expression Systems" (카탈로그 번호 10359-016 및 10608-016)에 상세히 기재된 인비트로겐의 설명에 기초하여 배큘로바이러스를 생성하였다. 계대 3의 바이러스를 사용하여 Sf9 세포를 감염시켜 재조합 Btk 단백질을 과발현시켰다. 이어서, Ni-NTA 컬럼을 사용하여 Btk 단백질을 균질 정제하였다. 최종 단백질 제제의 순도는 민감성 사이프로-루비(Sypro-Ruby) 염색에 기초하여 95％ 초과였다. 200 μM ATP 용액을 물에서 제조하고, 1 N NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정하였다. 5％ DMSO 중 1.25 ㎕의 양의 화합물을 96-웰 1/2 면적 코스타(Costar) 폴리스티렌 플레이트로 옮겼다. 화합물을 하나씩 11-포인트 투여량-반응 곡선 (출발 농도는 10 μM이고, 1:2 희석)을 이용하여 시험하였다. 효소-무함유 마스터 믹스 (음성 대조군) 및 효소-함유 마스터 믹스를 18.75 ㎕의 양으로 96-웰 1/2 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 내 적절한 웰로 옮겼다. 96-웰 1/2 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 중의 상기 혼합물에 200 μM ATP 5 ㎕를 첨가하여, 최종 ATP 농도가 40 μM이 되게 하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 30 mM EDTA, 20 nM SA-APC 및 1 nM PT66 Ab를 함유하는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 1X 검출 완충액을 사용하여 반응을 중지시켰다. 330 nm의 여기 필터, 665 nm의 방출 필터 및 615 nm의 제2 방출 필터를 사용하는 퍼킨 엘머 엔비전(Envision)을 이용한 시간별 형광측정을 이용하여 플레이트를 판독하였다. 이어서, IC50 값을 계산하였다. 별법으로, 란타스크린(Lanthascreen) 분석을 이용하여 Btk의 포스포릴화된 펩티드 생성물의 정량화를 통해 Btk 활성을 평가할 수 있었다. 펩티드 생성물 상의 플루오레세인과 검출 항체 상의 터븀 사이에서 발생하는 FRET는 펩티드의 인산화를 감소시키는 Btk의 억제제를 첨가하는 경우 감소하였다. 25 ㎕의 최종 반응 부피에서, Btk (h) (0.1 ng/25 ㎕ 반응)를 50 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.2 mM NaVO4, 0.01％ BSA 및 0.4 μM 플루오레세인 폴리-GAT와 함께 인큐베이션하였다. ATP를 25 μM (ATP의 Km)까지 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 60 mM EDTA 중 2 nM의 Tb-PY20 검출 항체 (최종 농도)를 실온에서 30분 동안 첨가하여 반응을 중지시켰다. 340 nm에서 여기되고, 495 및 520 nm에서 방출되는 퍼킨 엘머 엔비전 상에서 검출을 측정하였다.
실시예 12
라모스(Ramos) 세포 Btk 분석
본 출원에 개시된 화합물을 시험하는 데 이용될 수 있는 표준 세포 Btk 키나제 분석에 대한 또다른 일반적인 절차는 다음과 같다.
라모스 세포를 37 ℃에서 1시간 동안 시험 화합물의 존재하에 0.5 x 107개 세포/mL의 밀도로 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 37 ℃에서 5분 동안 10 ㎍/mL의 항-인간 IgM F(ab)2와 함께 인큐베이션하여 자극하였다. 세포를 펠렛화하고, 용균시키고, 투명해진 용균물 상에서 단백질 분석을 수행하였다. 각 샘플에서 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE에 적용시키고, Btk 자가인산화를 평가하기 위한 항-포스포Btk(Tyr223) 항체 (셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signaling Technology) #3531; 에피토믹스(Epitomics), cat. #2207-1) 또는 포스포Btk(Tyr551) 항체 (BD 트랜스덕션 랩스(BD Transduction Labs) #558034), 또는 각 용균물 내 Btk의 총량을 제어하기 위한 항-Btk 항체 (BD 트랜스덕션 랩스 #611116)를 사용하여 웨스턴 블럿팅을 수행하였다.
실시예 13
B-세포 증식 분석
본 출원에 개시된 화합물을 시험하는 데 이용될 수 있는 표준 세포 B-세포 증식 분석에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다.
B-세포 단리 키트 (밀테니 바이오테크(Miltenyi Biotech), Cat # 130-090-862)를 사용하여 8주 내지 16주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 B-세포를 정제하였다. 시험 화합물을 0.25％ DMSO 중에 희석시키고, 2.5 x 105개의 정제된 마우스 비장 B-세포와 함께 30분 동안 인큐베이션한 후, 10 ㎍/mL의 항-마우스 IgM 항체 (서던 바이오테크놀로지 어소시에이츠(Southern Biotechnology Associates), Cat # 1022-01)를 100 ㎕의 최종 부피로 첨가하였다. 24시간 동안 인큐베이션한 후, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하고, 플레이트를 추가 36시간 동안 인큐베이션한 후, SPA[3H] 티미딘 흡수 분석 시스템 (아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences) # RPNQ 0130)에 대한 제조업체의 프로토콜을 이용하여 수거하였다. SPA-비드에 기초한 형광을 마이크로베타 계수기 (월러스 트리플렉스(Wallace Triplex) 1450, 퍼킨 엘머)에서 계수하였다.
실시예 14
T-세포 증식 분석
본 출원에 개시된 화합물을 시험하는 데 이용될 수 있는 표준 T-세포 증식 분석에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다.
팬(Pan) T-세포 단리 키트 (밀테니 바이오테크, Cat # 130-090-861)를 사용하여 8주 내지 16주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 T-세포를 정제하였다. 시험 화합물을 0.25％ DMSO 중에 희석시키고, 각각 10 ㎍/mL의 항-CD3 (BD # 553057) 및 항-CD28 (BD # 553294) 항체로 37 ℃에서 90분 동안 예비코팅된 평평하고 투명한 바닥의 플레이트에서 2.5 x 105개의 정제된 마우스 비장 T-세포와 함께 최종 부피 100 ㎕로 인큐베이션하였다. 24시간 동안 인큐베이션한 후, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하고, 플레이트를 추가 36시간 동안 인큐베이션한 후, SPA[3H] 티미딘 흡수 분석 시스템 (아머샴 바이오사이언시즈 # RPNQ 0130)에 대한 제조업체의 프로토콜을 이용하여 수거하였다. SPA-비드에 기초한 형광을 마이크로베타 계수기 (월러스 트리플렉스 1450, 퍼킨 엘머)에서 계수하였다.
실시예 15
CD86 억제 분석
본 출원에 개시된 화합물을 시험하는 데 이용될 수 있는 B-세포 활성 억제의 표준 분석에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다.
전체 마우스 비장세포들을 적혈구 용균 (BD 파밍겐(BD Pharmingen) #555899)에 의해 8주 내지 16주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제하였다. 시험 화합물을 0.5％ DMSO로 희석시키고, 37 ℃에서 60분 동안 평평하고 투명한 바닥의 플레이트 (팔콘(Falcon) 353072)에서 1.25 x 106개의 비장세포와 함께 최종 부피 200 ㎕로 인큐베이션하였다. 이어서, 15 ㎍/mL의 IgM (잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch) 115-006-020)을 첨가하여 세포를 자극하고, 37 ℃, 5％ CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 24시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 원뿔형 바닥의 투명한 96-웰 플레이트로 옮기고, 1200 x g에서 5분 동안 원심분리하여 펠렛화하였다. CD16/CD32 (BD 파밍겐 #553142)로 세포를 예비블록킹한 후, CD19-FITC (BD 파밍겐 #553785), CD86-PE (BD 파밍겐 #553692) 및 7AAD (BD 파밍겐 #51-68981E)로 삼중 염색하였다. BD 팩스칼리버(BD FACSCalibur) 상에서 세포를 분류하고, CD19+/7AAD- 집단에 대해 게이팅하였다. 게이팅된 집단 상에서의 CD86 표면 발현의 수준을 시험 화합물 농도에 대해 측정하였다.
실시예 16
B-ALL 세포 생존 분석
생존 세포의 개수를 측정하기 위한, XTT 판독을 이용한 표준 B-ALL 세포 생존 연구에 대한 절차는 다음과 같다. 이 분석을 이용하여 배양 중인 B-ALL 세포의 생존을 억제하는 능력에 대해 본 출원에 개시된 화합물을 시험할 수 있다. 사용될 수 있는 인간 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 세포주 중 하나는 SUP-B15이며, 이는 ATCC로부터 입수가능한 인간 프리(Pre)-B-세포 ALL 세포주이다.
SUP-B15 프리-B-ALL 세포를 5 x 105개 세포/mL의 농도로 100 ㎕의 이스코브(Iscove) 배지 + 20％ FBS 중 다중 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하였다. 이어서, 시험 화합물을 최종 농도 0.4％의 DMSO와 함께 첨가하였다. 최대 3일 동안 5％ CO2와 함께 37 ℃에서 세포를 인큐베이션하였다. 3일 후, 시험 화합물을 함유하는 새로운 96-웰 플레이트로 세포를 1:3 분할하여 넣고, 최대 추가 3일 동안 성장시켰다. 각각 24시간의 기간 후에, XTT 용액 (로슈(Roche)) 50 ㎕를 레플리케이트(replicate) 96-웰 플레이트 중 하나에 첨가하고, 제조업체의 지시에 따라 2, 4 및 20시간에 흡광도 판독값을 취하였다. 이어서, 분석의 선형 범위 (0.5 내지 1.5) 내에서 DMSO만으로 처치된 세포에 대한 OD와 함께 판독값을 취하고, 화합물로 처치된 웰 중 생존 세포의 분율 (％)을 DMSO만으로 처치된 세포와 비교 측정하였다.
실시예 17
상기 실시예에 개시된 화합물을 본원에 기재된 Btk 생화학적 분석 (실시예 11)으로 시험하였고, 상기 실시예에 개시된 화학식 I의 화합물은 모두 2 μM 이하의 IC50 값을 나타내었고, 이들 화합물 중 일부는 1 μM 이하의 IC50 값을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 25 nM 이하의 IC50 값을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 5 nM 이하의 IC50 값을 나타내었다.
상기 실시예에 개시된 화합물 중 일부를 B-세포 증식 분석 (실시예 13에 기재된 바와 같음)으로 시험하였으며, 이들은 10 μM 이하의 IC50 값을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 500 nM 이하의 IC50 값을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 이 분석에서 50 nM 이하의 IC50 값을 나타내었다.
본원에 개시된 특정 화합물은 B-세포 증식 억제에 대한 이들 화합물의 IC50 값보다 3배 이상, 일부 경우에는 10배, 또는 심지어 100배 더 큰 T-세포 증식 억제에 대한 IC50 값을 나타내었다.
본원에 개시된 화합물 중 일부를 (실시예 15에 기재된 조건하에) B-세포 활성의 억제에 대한 분석으로 시험하였고, 이들은 10 μM 이하의 IC50 값을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 0.5 μM 이하의 IC50 값을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 이 분석에서 100 nM 이하의 IC50 값을 나타내었다.
본원에 개시된 화합물 중 일부를 (실시예 16에 기재된 조건하에) B-세포 백혈병 세포 생존 분석으로 시험하였고, 이들은 10 μM 이하의 IC50 값을 나타내었다.
본원에 개시된 화합물 중 일부는 생화학적 활성과 세포-기재의 활성 둘 다를 나타내었다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 중 일부는 본원에 기재된 Btk 생화학적 분석 (실시예 11)에서 1 μM 이하의 IC5O 값을 나타내었고, 본원에 기재된 세포-기재의 분석 (T-세포 분석 이외의 것) (실시예 12, 13, 15 또는 16) 중 하나 이상에서 10 μM 이하의 IC5O 값을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 본원에 기재된 Btk 생화학적 분석 (실시예 11)에서 50 nM 이하의 IC5O 값을 나타내었고, 본원에 기재된 세포-기재의 분석 (T-세포 분석 이외의 것) (실시예 12, 13, 15 또는 16) 중 하나 이상에서 500 nM 이하의 IC5O 값을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 10 nM 이하의 IC5O 값, 및 본원에 기재된 세포-기재의 분석 (T-세포 분석 이외의 것) (실시예 12, 13, 15 또는 16) 중 하나 이상에서 100 nM 이하의 IC5O 값을 나타내었다.
일부 실시양태를 나타내고 기재하였지만, 본 발명의 취지와 범주로부터 벗어나지 않는 한 이에 대해 다양한 변형 및 대체가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 청구의 범위의 구성 목적상, 하기에 나타낸 청구의 범위는 어떠한 방식으로도 그의 문구 상의 의미보다 더 좁게 해석되지 않으며, 따라서 명세서로부터의 예시적인 실시양태들이 청구의 범위로 해석되지 않는다. 따라서, 본 발명은 예시로서 기재되어 있으며, 청구의 범위의 범주에 대한 제한이 아님을 이해해야 한다.

Claims (63)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 혼합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00177

    식 중,
    X는 N 및 CR2로부터 선택되고;
    Y는 N 및 CR3'으로부터 선택되고;
    Z는 N 및 CR3으로부터 선택되되; 단, 동시에는 X, Y 및 Z 중 단 하나만이 N이며;
    W는 N 및 CH로부터 선택되고;
    V는 CH 및 N으로부터 선택되되; 단, W 및 V 중 하나는 N이어야 하고, W 및 V 둘 다가 N은 아니고;
    R1은
    Figure pct00178

    로부터 선택되고;
    R2는 H, CH3, F, Cl, CN, OCH3, OH 및 CF3으로부터 선택되고;
    R2'는 H 및 F로부터 선택되고;
    R3은 H, CH3, CF3, F, Cl, CN 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3'은 H, CH3, F, Cl, CN 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R4는
    Figure pct00179
    이고;
    m은 0 및 1로부터 선택되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 OH, F 및 OCH3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 4원 내지 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고, 상기 시클릭 고리는 OH로 임의로 치환되고;
    R7은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 OH 및 O(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 임의로 이들이 각각의 질소 원자를 통해 직접 부착되어 있는 -N(R5)C(R9)(CH2)nC(=O)N(R8)-기와 함께 6원 시클릭 고리를 형성하고;
    R8은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 OH, F 및 OCH3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 4원 내지 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고, 상기 시클릭 고리는 OH로 임의로 치환되고;
    R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    R10은 OH, H 및 C1-C3 알킬 (N(R9)2로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R11은 H, CH3 및 CF3으로부터 선택되고;
    R12는 C1-C3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R11이 CH3인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, W가 N이고, V가 CH인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 CR2인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, X가 N인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, Y가 CR3'인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, Y가 N인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, Z가 CR3인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, Z가 N인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, 하기 화학식 VIII인 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00180
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2'가 F인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2'가 H인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R1이
    Figure pct00181
    로부터 선택되고;
    R2가 H, CH3, F 및 Cl로부터 선택되고;
    R3이 H, CH3, F 및 Cl로부터 선택되고;
    R3'이 H, CH3, F 및 Cl로부터 선택되고;
    R5가 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R6이 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6이 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소가 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
    R8이 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8이 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 4원 내지 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소가 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
    R10이 H 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R11이 CH3인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, m이 0이고, n이 0인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이
    Figure pct00182
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, CH3, F 및 Cl로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 CH3, F 및 Cl로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R2가 CH3인 화합물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, CH3, F 및 Cl로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R3'이 H, CH3, F, Cl, CN으로부터 선택되는 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R3'이 H인 화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, R5가 H 및 C1-C3 알킬 (OH로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, R5가 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, R6이 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  26. 제21항 또는 제22항에 있어서, R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하는 화합물.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 메틸, 에틸, -(CH2)2OH 및 -(CH2)2OCH3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  28. 제23항 또는 제24항에 있어서, R6 및 R7이 이들이 각각의 질소 원자를 통해 직접 부착되어 있는 -N(R5)C(R9)(CH2)nC(=O)N(R8)-기와 함께
    Figure pct00183
    를 형성하는 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N, S 또는 O를 갖는 4원 내지 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소가 C1-C3 알킬로 임의로 치환되는 화합물.
  31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0 내지 1개의 추가 N 또는 O를 갖는 4원 또는 6원 시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 추가 고리 질소가 메틸 또는 에틸로 임의로 치환되고, 상기 시클릭 고리가 OH로 임의로 치환되는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, 모르폴리닐 또는 아제티디닐 (OH로 임의로 치환됨)을 형성하는 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H 및 CH3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R10이 H인 화합물.
  36. 제1항에 있어서,
    N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1-(에틸(이소프로필)아미노)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,2-비스(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,2-비스(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
    (S)-N-(3-(6-(4-(3-(디메틸아미노)-2-(이소프로필(메틸)아미노)-3-옥소프로필)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(3-(디메틸아미노)-1-(이소프로필(메틸)아미노)-3-옥소프로필)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1-아미노-2-모르폴리노-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-tert-부틸벤즈아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
    N-(3-(6-(4-(2-아미노-1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-(4-(1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,5-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    (S)-4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
    (R)-4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-(에틸(메틸)아미노)벤즈아미드;
    (R)-N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-(1-에틸시클로프로필)벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-모르폴리노-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
    N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-모르폴리노-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-모르폴리노-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,2-비스(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-tert-부틸벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
    N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
    N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1-이소프로필-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-(에틸(메틸)아미노)벤즈아미드;
    N-(3-(6-(4-(1-(에틸(이소프로필)아미노)-2-모르폴리노-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(1-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(에틸(이소프로필)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-({4-[(메틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-[에틸(프로판-2-일)아미노]-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[(디메틸카르바모일)[에틸(프로판-2-일)아미노]메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[1-(아제티딘-1-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[아제티딘-1-일(디메틸카르바모일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{[4-(1,2,4-트리메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[5-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[아제티딘-1-일(디메틸카르바모일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4-tert-부틸벤즈아미드;
    N-{3-[6-({4-[아제티딘-1-일(디메틸카르바모일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-{6-[(4-{아제티딘-1-일[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일]메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-({4-[4-메틸-3-옥소-1-(프로판-2-일)피페라진-2-일]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[(4-에틸피페라진-1-일)[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일]메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[(디에틸카르바모일)(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[(4-{[에틸(메틸)카르바모일](4-에틸피페라진-1-일)메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-({4-[(디에틸카르바모일)(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}벤즈아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[(4-{1-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸}페닐)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐)벤즈아미드;
    N-{3-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4-tert-부틸벤즈아미드;
    N-{3-[6-({4-[1-(아제티딘-1-일)-2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-{6-[(4-{아제티딘-1-일[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일]메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[(4-{1-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸}페닐)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐)벤즈아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드;
    N-(3-(6-(4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-(6-(4-(1-이소프로필-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드;
    N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    (S)-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    (R)-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 및
    (S)-(+)-N-(3-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-1-(이소프로필(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-{6-[(4-{1-[에틸(메틸)아미노]-2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-6-[에틸(메틸)아미노]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로-5-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,5-디메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[5-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[(디메틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[(디에틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-{6-[(4-{[에틸(메틸)카르바모일](모르폴린-4-일)메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-{6-[(4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일](모르폴린-4-일)메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[(디메틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[(디에틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-({4-[(메틸카르바모일)(모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-{6-[(4-{[에틸(메틸)카르바모일](모르폴린-4-일)메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(3-{6-[(4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일](모르폴린-4-일)메틸}페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-2-메틸페닐)-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{3-[6-({4-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}-4H,5H,6H,7H,8H-시클로헵타[b]티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-2-메톡시벤즈아미드;
    N-[2-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-5-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-5-메톡시-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[2,6-디클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[6-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[2-클로로-5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[2-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[2-시아노-5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[4-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-({4-[(S)-(디메틸카르바모일)[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-({4-[(R)-(디메틸카르바모일)[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-메틸페닐}벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드;
    N-[6-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)피리딘-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[6-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[2-클로로-3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[6-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[6-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-2-메틸벤즈아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1-에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1-에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[5-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    4-tert-부틸-N-[6-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    N-[5-(6-{[4-(1-에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[5-(6-{[4-(1,4-디에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-7,7-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[5-(6-{[4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[6-(6-{[4-(1-에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[6-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[6-(6-{[4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[6-(6-{[4-(1,4-디에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(4-에틸-1-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{5-[6-({4-[(2R)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-플루오로페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디에틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2,6-디플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{5-[6-({4-[(2S)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-플루오로페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{6-[6-({4-[(2S)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-플루오로피리딘-2-일}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{6-[6-({4-[(2R)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-플루오로피리딘-2-일}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[2-플루오로-5-(4-메틸-6-{[4-(4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1-에틸-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-플루오로-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[5-(6-{[4-(2,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{5-[6-({4-[2-(아제티딘-1-일)-1-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-플루오로페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-{2-플루오로-5-[6-({4-[1-(2-히드록시에틸)-4-메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[5-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-플루오로페닐]-4,4-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
    N-[3-(6-{[4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐]-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드; 및
    N-[3-(5-{[5-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택되는 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 주사용 유체, 에어로졸, 크림, 겔, 정제, 환제, 캡슐, 시럽, 안과용 액제 및 경피 패치로부터 선택되는 형태로 제형화된 제약 조성물.
  39. 제37항 또는 제38항의 제약 조성물; 및
    Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 지침서
    를 포함하는, 포장된 제약 조성물.
  40. 제39항에 있어서, Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환이 암인 포장된 제약 조성물.
  41. 제39항에 있어서, Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환이 골 장애, 알러지성 장애, 자가면역성 질환, 염증성 질환 및 급성 염증성 반응으로부터 선택되는 것인 포장된 제약 조성물.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  43. 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 가진 환자의 치료 방법.
  44. 제43항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 환자가 고양이 및 개로부터 선택되는 것인 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환이 암인 방법.
  47. 제43항에 있어서, Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환이 B-세포 림프종 또는 백혈병인 방법.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 화합물을 정맥내, 근육내 및 비경구 방법으로부터 선택되는 방법으로 투여하는 방법.
  49. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 화합물을 경구 투여하는 방법.
  50. 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 암, 골 장애, 자가면역성 질환, 염증성 질환, 급성 염증성 반응 및 알러지성 장애로부터 선택되는 질환을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 가진 환자의 치료 방법.
  51. 제50항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 환자가 고양이 및 개로부터 선택되는 것인 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 화합물을 정맥내, 근육내 및 비경구 방법으로부터 선택되는 방법으로 투여하는 방법.
  54. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 화합물을 경구 투여하는 방법.
  55. 화학요법제를 이용한 화학요법을 수행하고 있는 환자에게 화학요법제에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키기에 충분한 양의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법.
  56. 제39항의 포장된 제약 조성물을 제공하는 것을 포함하며, 여기서 지침서는 상기 포장된 제약 조성물과 관련된 금기사항 및 부작용 정보를 추가로 포함하는, Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환에 대해 치료받고 있는 환자에서 투약 과오를 감소시키고 치료 순응도를 향상시키는 방법.
  57. Btk 발현 세포를 시험관내 ATP 가수분해의 수준을 검출가능하게 감소시키기에 충분한 양의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, ATP 가수분해의 억제 방법.
  58. 제57항에 있어서, 세포가 포유동물에 존재하는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 포유동물이 고양이 및 개로부터 선택되는 것인 방법.
  61. 샘플을 Btk 활성의 검출을 허용하는 조건하에 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계, 샘플 내 Btk 활성의 수준을 검출하는 단계, 및 이로부터 샘플 내 Btk의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함하는, 샘플 내 Btk의 존재를 결정하는 방법.
  62. Btk 발현 세포를 시험관내 B-세포 활성을 검출가능하게 감소시키기에 충분한 양의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, B-세포 활성의 억제 방법.
  63. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 제2 활성제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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