KR20100055434A - 헌팅톤병 및 다계통 위축증을 치료하기 위한 ｍｉｐｏ 억제제 - Google Patents

헌팅톤병 및 다계통 위축증을 치료하기 위한 ｍｉｐｏ 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다계통 위축증 (MSA), 헌팅톤병 (HD)을 치료하기 위한 MPO 억제제로서 2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온, 티오크산틴 및 2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

헌팅톤병 및 다계통 위축증을 치료하기 위한 ＭＩＰＯ 억제제 {MIPO INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HUNTINGTON'S DISEASE AND MULTIPLE SYSTEM ATROPHY}
본 발명은 다계통 위축증 (multiple system atrophy; MSA)을 치료하기 위한 마이엘로퍼옥시다제 (myeloperoxidase; MPO) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 헌팅톤병 (HD)을 치료하기 위한 마이엘로퍼옥시다제 (MPO) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신경보호를 위한 마이엘로퍼옥시다제 (MPO) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
마이엘로퍼옥시다제 (MPO)는 주로 다형핵 백혈구 (PMN)에서 발견되는 헴-함유 효소이다. MPO는 호산구 퍼옥시다제, 갑상샘 퍼옥시다제, 타액 퍼옥시다제, 락토퍼옥시다제, 프로스타글란딘 H 신타제 및 그 외의 것들도 포함되어 있는 포유류 퍼옥시다제의 다양한 단백질 일족 중 일 구성원이다. 성숙한 효소는 동일한 반체의 이량체이다. 각 반체 분자는 MPO의 특징적인 녹색 색상의 원인이 되는 독특한 스펙트럼 특성을 나타내는 공유 결합된 헴을 함유한다. MPO의 2개 반체를 연결하는 디술피드 가교를 절단하게 되면, 원래 효소의 그것과 구별되지 않는 스펙트럼 및 촉매 특성을 나타내는 헤미-효소가 생성된다. 이 효소는 과산화수소를 사용하여 염화물을 차아염소산으로 산화시킨다. 다른 할로겐화물 및 유사할로겐화물(pseudohalide) (예컨대 티오시아네이트) 역시 MPO의 생리학적 기질이다.
PMN은 감염에 대항하는 데에 특히 중요하다. 이 세포는 익히 입증된 살미생물 작용을 갖는 MPO를 함유한다. PMN은 식세포작용에 의해 비-특이적으로 작용하여 미생물을 말아들인 후, 그것을 파고좀(phagosome)으로 명명되어 있는 액포로 도입하고, 이것은 마이엘로퍼옥시다제를 함유하는 과립과 융합되어 파고라이소좀(phagolysosome)을 형성한다. 파고라이소좀에서, 마이엘로퍼옥시다제의 효소 활성은 강력한 살균 화합물인 차아염소산의 형성을 야기한다. 차아염소산은 그 자체로 산화성이며, 티올 및 티오에테르와 가장 격렬하게 반응하나, 아민을 클로르아민으로 전환하고, 방향족 아미노산을 염소화하기도 한다. 대식세포는 PMN과 마찬가지로 미생물에 대해 식세포작용을 할 수 있는 거대 식세포이다. 대식세포는 과산화수소를 생성할 수 있으며, 활성화되면 마이엘로퍼옥시다제를 생성할 수도 있다. MPO와 과산화수소는 세포 외부로 방출될 수도 있는데, 거기에서 염화물과 반응하게 되면 인접 조직에 대한 손상을 유발할 수도 있다.
질환에 대한 마이엘로퍼옥시다제 활성의 연관성은 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하여 신경염증성 반응을 가지는 신경계 질환과 관련되어 있다.
MPO 양성인 세포는 염증이 진행중인 순환계 및 조직에 무수히 존재한다. 보다 구체적으로, MPO 함유 대식세포, 소교세포, 성상세포 및/또는 뉴런은 하기의 질환시 CNS에서 입증된 바 있다: 다발성 경화증 (문헌 [Nagra RM, et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1-2):97-107]; [Marik C, et al. Brain. 2007; 130: 2800-15]; [Gray E, et al. Brain Pathology. 2008; 18: 86-95]), 파킨슨병 (문헌 [Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600]) 및 알츠하이머병 (문헌 [Reynolds WF, et al. Experimental Neurology. 1999; 155:31-41]; [Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33]). 만성 진행성 염증의 일부 양상은 극도의 파괴를 초래하는데, 여기에 MPO 반응으로부터의 요인이 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다.
중성구에서 이 효소는 세포외로는 물론 파고라이소좀으로도 또한 방출된다 (문헌 [Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9):3007-17]). MPO 활성을 위한 필요조건은 NADPH 옥시다제에 의해 생성되는 과산화수소 및 이후의 초과산화물 불균등화(superoxide dismutation)의 존재이다. 산화된 효소는 매우 많은 상이한 기질들을 사용할 수 있는데, 이 중 염화물이 가장 잘 알려져 있다. 이 반응으로부터 강력한 비-라디칼 산화제인 차아염소산 (HOCl)이 형성된다. HOCl은 시스테인 및 메티오닌과 같은 황 함유 아미노산을 매우 효율적으로 산화시킨다 (문헌 [Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5):572-9]). 이것은 또한 단백질 및 기타 생체분자 모두의 아미노기로 클로르아민을 형성한다 (문헌 [Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10):1622-30]). 이것은 페놀 (예컨대 티로신) (문헌 [Hazen SL. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6):909-16]) 및 지질 내 불포화 결합 (문헌 [Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26):23733-41])을 염소화하고, 철 중심 (iron center)을 산화시키며 (문헌 [Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22):13731-354]), 단백질을 가교결합시킨다 (문헌 [Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4):1293-301]). MPO 억제제인 다양한 화합물들이 WO 01/85146, 문헌 [J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 343-354], [J. Chem. Soc., 1962, 1863], WO03/089430 및 WO2006/062465에 개시되어 있다.
다계통 위축증 (MSA)
다계통 위축증 (MSA)은 L-도파-무반응 파킨슨증, 소뇌성 운동실조 및 추체로 징후로부터 기인하여 자율신경 부전 및 운동 손상을 나타내는 신경퇴행성 장애이다. 조직학적으로, 줄무늬체, 흑색질 치밀부, 소뇌, 교뇌, 하올리브 및 척수의 중간외측주에서 뉴런이 손실되어 있다. 아교세포 병리는 성상세포증가증, 미세아교세포의 활성화 및 α-시누클레인 함유 희소돌기아교세포 세포질 봉입을 포함한다. 응집되고 산화적으로 변화된 단백질을 함유하는, 활성화된 미세아교세포의 요인 뿐만 아니라 세포질 봉입체에 의한 상기 신경염증은 MSA 병리를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행에 있어서의 MPO 활성의 유의한 기여를 흥미로운 것으로 여겨지게 한다.
MSA 유사 병리에 있어서의 MPO 억제를 위한 지원물질은 3-니트로프로피온산과 같은 독소가 첨가되거나 첨가됨이 없이 인간 α-시누클레인을 희소돌기아교세포에서 과다발현하는 트렌스제닉 마우스와 같은, MSA에 대한 임상전 질환 모델을 사용하는 것을 통해 생성해낼 수 있다.
헌팅톤병 (HD)
헌팅톤병 (HD)은 임상적으로는 운동 및 정신 장애를 특징으로 하고, 병리학적으로는 특히 선조체 및 대뇌 피질에서의 뉴런 손실 및 신경아교증 (반응성 성상세포증)을 특징으로 하는 유전적인 진행성 신경퇴행성 장애이다. HD는 헌팅틴 단백질 내의 폴리글루타민을 코딩하는 HD 유전자에서의 CAG 반복단위의 확장으로 인해 유발되는 신경퇴행성 장애이다. 병리학적 메카니즘의 설명은 산화 스트레스, 손상된 에너지 대사, 및 비정상적인 단백질-단백질 상호작용을 포함한다. 그러한 메카니즘은 MPO 활성과 연관지을 수 있고, 이는 병리학적 HD 조직에서 관찰되는 그의 과다발현을 통해 분명해질 수 있다 (문헌 [Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600]).
HD 유사 병리에 있어서의 MPO 억제를 위한 지원물질은 HD에 대한 임상전 질환 모델을 사용하는 것을 통해 생성해낼 수 있다. 그러한 모델은 3-니트로프로피온산 또는 말로네이트와 같은 미토콘드리아 독소로 처리된 마우스 또는 래트일 수 있다 (문헌 [Matthews RT. et al J. Neurosci. 1998; 18:156-63]). 또한, 유용한 모델은 3-니트로프로피온산과 같은 독소가 첨가되거나 첨가됨이 없이 헌팅틴 단백질의 돌연변이를 발현하는 트렌스제닉 마우스일 수 있다 (문헌 [Bogdanov MB. et al. J. Neurochem. 1998; 71:2642-44]).
헌팅톤병의 치료, 다계통 위축증의 치료 및/또는 신경보호를 위해 사용할 수 있는 약제에 대해 매우 충족되지 않은 요구가 존재한다.
발명의 개요
MPO 억제제가 다계통 위축증 (MSA)을 치료하는데 사용될 수 있음이 확인되었다.
따라서, 본 발명은 다계통 위축증 (MSA)의 치료용 약제를 제조하기 위한 MPO 억제제의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "다계통 위축증"은, 치명적인 진행성 신경퇴행성 장애를 의미한다. 이는 자율신경실조증 및 파킨슨병 및/또는 소뇌성 운동 손상을 수반하는 산발성 알파-시누클레인병증으로 정의된다.
MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 헌팅톤병 (HD)의 치료에 사용될 수 있음이 또한 확인되었다.
따라서, 본 발명은 또한, 헌팅톤병의 치료용 약제를 제조하기 위한 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "헌팅톤병"은, 임상적으로는 운동 및 정신 장애를 특징으로 하고, 병리학적으로는 특히 선조체 및 대뇌 피질에서의 뉴런 손실 및 신경아교증 (반응성 성상세포증)을 특징으로 하는 유전적인 진행성 신경퇴행성 장애를 정의하는 것으로 의도된다.
추가로, 본 발명은 또한 신경보호를 위한 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 신경보호용 약제를 제조하기 위한 MPO 억제제의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "신경보호"는 신경 세포 손실 및/또는 여분의 신경 세포 섬유의 보호로 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는"이란, 그러한 용어가 적용된 장애 또는 상태, 또는 그러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 징후를 반전시키거나, 완화하거나, 지연하거나, 또는 그 진행을 막거나, 또는 예방하는 것을 말한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"란, 본원에서 정의하는 바와 같은 "치료하는"의 행위를 말한다.
MPO-억제제로서 사용될 수 있는 화합물의 예는 다음과 같다:
1) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
Figure pct00001
여기서,
X 및 Y 중 적어도 하나는 S를 나타내며, 다른 하나는 O 또는 S를 나타내고;
L은 직접 결합 또는 C1-7 알킬렌을 나타내며, 여기서 상기 C1-7 알킬렌은 임의로 O, S(O)n 및 NR6에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고, 상기 C1-7 알킬렌은 임의로 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 상기 C1-7 알킬렌은 임의로 OH, 할로겐, CN 및 NR4R5, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고, 상기 C1-6 알콕시는 임의로 산소에 인접한 카르보닐을 포함하며;
n은 정수 0, 1 또는 2를 나타내며;
R1은 수소이거나, 또는
R1은 임의로 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하고, 임의로 카르보닐기를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 3 내지 7원의 고리이고, 여기서 상기 고리는 임의로 할로겐, SO2R9, SO2NR9R10, OH, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, CN, CONR2R3, NR2COR3 및 COR3에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 상기 C1-7 알콕시는 임의로 C1-6 알콕시로 더 치환되고 임의로 산소에 인접한 카르보닐을 포함하며, 상기 C1-7 알킬은 임의로 히드록시 또는 C1-6 알콕시로 더 치환되고, 상기 C1-7 알킬 또는 C1-6 알콕시는 임의로 산소에 인접하거나 C1-7 알킬의 임의의 위치에 카르보닐을 포함하거나; 또는
R1은 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 3개 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로방향족 고리 구조에서 선택되는 방향족 고리 시스템이고, 상기 방향족 고리 시스템은 임의로 할로겐, SO2R9, SO2NR9R10, OH, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, CN, CONR2R3, NR2COR3 및 COR3에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고; 상기 C1-7 알콕시는 임의로 C1-6 알콕시로 더 치환되고, 상기 C1-6 알콕시는 임의로 산소에 인접한 카르보닐을 포함하며, 상기 C1-7 알킬은 임의로 히드록시 또는 C1-6 알콕시로 더 치환되고, 상기 C1-7 알킬 또는 C1-6 알콕시는 임의로 산소에 인접하거나 알킬의 임의의 위치에 카르보닐을 포함하고;
R12는 수소 또는 할로겐 또는 임의로 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소를 나타내고;
R2, R3, R4, R5, R6, R9 및 R10은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시를 나타내며, 상기 알콕시는 임의로 산소에 인접한 카르보닐을 포함하고, 상기 C1-6 알킬은 임의로 할로겐, C1-6 알콕시, CHO, C2-6 알카노일, OH, C(O)NR7R8 또는 NR7COR8로 더 치환되거나; 또는
기 NR2R3, NR4R5 및 NR9R10은 각각 독립적으로 O, S 및 NR11에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고, 상기 아자시클릭 고리는 임의로 할로겐, C1-6 알콕시, CHO, C2-6 알카노일, OH, CONR7R8 및 NR7COR8로 더 치환되며;
R7, R8 및 R11은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 기 NR7R8은 O, S 및 NR11에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 7-원의 포화 아자시클릭 고리를 나타낸다. 이들 화합물은 WO 2006/062465에 기재되어 있다.
2) 1-부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-이소부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(2-플루오로-벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[2-(2-메톡시에톡시)-3-프로폭시벤질]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(6-에톡시-피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-피페리딘-3-일메틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-부틸-4-티옥소-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-온;
1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(2-에톡시-2-메틸프로필)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(피페리딘-4-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(2-메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(3-메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(2,4-디메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-{[3-(2-에톡시에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(1H-인돌-6-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(1H-이미다졸-5-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[(4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
7-브로모-1-이소부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온; 및
1-(3-클로로페닐)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온
으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 그의 염의 용매화물. 이들 화합물은 WO 2006/062465에 기재되어 있다.
3) 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
Figure pct00002
여기서,
X 및 Y 중 하나는 S를 나타내며, 다른 하나는 O 또는 S를 나타내고;
R13은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
R14는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고; 상기 C1-6 알킬기는 임의로
i) 임의로 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하고, 임의로 카르보닐기를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 3- 내지 7-원의 고리 (상기 고리는 임의로 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고; 상기 C1-6 알킬은 임의로 히드록시 또는 C1-6 알콕시로 더 치환됨); 또는
ii) C1-6 알콕시; 또는
iii) 페닐, 푸릴 또는 티에닐에서 선택되는 방향족 고리 (상기 방향족 고리는 임의로 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 더 치환됨)
로 치환되고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다. 이들 화합물은 WO 2003/089430에 기재되어 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 MPO 억제제는 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물에서 선택된다.
Figure pct00003
여기서,
X는 S를 나타내고, Y는 O를 나타내며;
R13은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
R14는 임의로 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하고 임의로 카르보닐기를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 3- 내지 7-원의 고리로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고; 상기 고리는 임의로 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고; 상기 알킬은 임의로 히드록시 또는 C1-6 알콕시로 더 치환되며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다. 이들 화합물은 WO 2003/089430에 기재되어 있다.
4) 1,3-디이소부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
1,3-디부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
3-이소부틸-1,8-디메틸-6-티오크산틴;
3-(2-메틸부틸)-6-티오크산틴;
3-이소부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
3-이소부틸-2-티오크산틴;
3-이소부틸-2,6-디티오크산틴;
3-이소부틸-8-메틸-2-티오크산틴;
3-이소부틸-7-메틸-2-티오크산틴;
3-시클로헥실메틸-2-티오크산틴;
3-(3-메톡시프로필)-2-티오크산틴;
3-시클로프로필메틸-2-티오크산틴;
3-이소부틸-1-메틸-2-티오크산틴;
3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
3-(2-메톡시-에틸)-2-티오크산틴;
3-(3-(1-모르폴리닐)-프로필)-2-티오크산틴;
3-(2-푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
3-(4-메톡시벤질)-2-티오크산틴;
3-(4-플루오로벤질)-2-티오크산틴;
3-페네틸-2-티오크산틴;
(+)-3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
(-)-3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴; 및
3-n-부틸-2-티오크산틴
으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물. 이들 화합물은 WO 2003/089430에 기재되어 있다.
3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴의 (-)-거울상이성질체는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴을 나타내고, 3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴의 (+)-거울상이성질체는 3-(2S-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴을 나타낸다.
5) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
Figure pct00004
여기서,
X 및 Y 중 적어도 하나는 S를 나타내며, 다른 하나는 O 또는 S를 나타내고;
L은 (R18)p-Q-(CR19R20)r을 나타내며; 여기서 (R18)p 및 (CR19R20)r은 각각 임의로 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유하고; 여기서 Q는 O, S(O)n, NR21, NR21C(O), C(O)NR21, 또는 결합이며; 여기서 R18은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬 또는 상기 C1-6 알콕시는 임의로 OH, 할로겐, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR22R23, 페녹시 또는 아릴로 치환되며; 여기서 상기 페녹시는 임의로 C1-6 알킬, 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 치환되고; 여기서 상기 페녹시는 임의로 산소에 인접한 카르보닐을 포함하며 여기서 상기 C1-6 알콕시는 임의로 산소에 인접한 카르보닐을 포함하고; 여기서 R19 및 R20은 독립적으로 수소, OH, 할로겐, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR22R23, C1 내지 6 알킬, 페녹시 및 C1-6 알콕시에서 선택되며; 여기서 상기 페녹시 또는 C1-6 알콕시는 임의로 산소에 인접한 카르보닐을 포함하고; 여기서 상기 페녹시는 임의로 C1-6 알킬, 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 치환되며; 여기서 p는 정수 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, r은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며; 여기서 1 ≤ p+r ≤ 7이고;
R17은 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내며; 여기서 상기 모노- 또는 바이시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 임의로 C, N, O 및 S에서 선택되는 원자를 하나 이상 함유하는 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원의 포화 또는 부분 포화 고리(들)와 융합되고, 여기서 단독이거나 또는 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원의 포화 또는 부분 포화 고리(들)와 융합된 상기 모노- 또는 바이시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 임의로 할로겐, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R24, SO(n)NR24R25, (CH2)nR26, NR22R23, OH, C1 내지 7 알킬, C1-7 알콕시, 페녹시, 아릴, CN, C(O)NR27R26, NR2C(O)R26, C(O)R26, C, N, O 또는 S에서 선택되는 원자를 하나 이상 함유하는 5- 또는 6-원의 포화 또는 부분 포화 고리, 및 N, S 또는 O에서 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로방향족 고리 시스템에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며; 여기서 상기 C1-7 알콕시는 임의로 C1-7 알콕시 또는 아릴로 치환되고; 여기서 상기 C1-7 알콕시 또는 상기 페녹시는 임의로 산소에 인접한 카르보닐을 포함하며; 여기서 상기 C1-7 알킬은 임의로 히드록시 또는 C1-6 알콕시로 치환되고; 여기서 상기 C1-7 알킬은 임의로 C1-7 알킬의 임의의 위치에 카르보닐을 포함하며; 여기서 상기 페녹시는 임의로 C1-6 알킬, 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 치환되고;
R27, R26, R22, R23, R21, R24 및 R25는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴 및 페녹시에서 선택되며; 상기 C1-6 알콕시 또는 페녹시는 임의로 산소에 인접한 카르보닐을 포함하고; 상기 C1-6 알킬은 임의로 할로겐, C1-6 알콕시, CHO, C2-6 알카노일, OH, C(O)NR28R29 또는 NR28C(O)R29로 치환되며; 상기 아릴 또는 상기 페녹시는 임의로 C1-6 알킬, 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 치환되거나;
또는 기 NR27R26, NR22R23 및 NR24R25는 각각 독립적으로 O, S 및 NR30에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고, 상기 고리는 임의로 할로겐, C1-6 알콕시, CHO, C2-6 알카노일, OH, C(O)NR28R29 또는 NR28C(O)R29로 더 치환되며;
R28, R29 및 R30은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 기 NR28R29는 O, S 및 NR30에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
n은 정수 0, 1 또는 2를 나타내며;
단, R17에서 티에닐 또는 푸릴은 배제되고; Q가 O, S(O)n, NR21, NR21C(O) 또는 C(O)NR21인 경우에는 p가 1 이상이다. 이들 화합물은 PCT/SE2007/000349에 기재되어 있다.
6) 3-(피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(피리딘-4-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-{[3-에톡시-4-(2-에톡시에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(5-클로로-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 및
3-[(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(1H-피라졸-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(3-이소프로필이속사졸-5-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(6-부톡시피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(4-부톡시피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(3-부톡시피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[2-(피리딘-2-일메톡시)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(2-페닐-2-피리딘-2-일에틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(퀴놀린-4-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[(6-페녹시피리딘-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-{2-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]에틸}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(2-{[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}에틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-{2-[메틸(퀴놀린-4-일메틸)아미노]에틸}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(2-아미노프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
3-{2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
3-{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-{2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(2-{[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
3-[2-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
3-(2-{[(4,6-디클로로피리미딘-5-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[2-({[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-{2-[(퀴놀린-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
3-{2-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(2-{[(1-tert-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[2-({[1-(1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[2-({[1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일]메틸}아미노]프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
3-{2-[({1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-2-일}메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
3-(2-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[2-({[1-(4-sec-부틸페닐)-1H-피롤-2-일]메틸}아미노)프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[2-({[1-(3-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[2-({[2,5-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤-3-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[2-({[4-(3-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-{2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(2-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(2-{[(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(2-{[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
2-티옥소-3-{2-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일메틸)아미노]프로필}-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-[2-({[1-(벤질옥시)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-(2-{[(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]아미노}프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
3-{2-[({1-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1H-피롤-2-일}메틸)아미노]프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드;
N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]니코틴아미드;
N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)-에틸] 이소니코틴아미드;
N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2-카르복스아미드;
N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]피리미딘-2-카르복스아미드; 및
N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물. 이들 화합물은 PCT/SE2007/000349에 기재되어 있다.
의약상 용도를 위해, 제약상 허용되는 염은 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 유용할 수 있다. 본원에서 기재하는 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염으로는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 용액을 염산, 황산, 메탄술폰산 및 푸마르산과 같은 제약상 허용되는 산 용액과 혼합하는 것에 의해 형성될 수 있는 산 부가 염이 있다. 또한, 화합물이 산성 모이어티를 운반하는 경우, 적합한 그의 제약상 허용되는 염에는 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성되는 염, 예를 들어 4급 암모늄 염이 포함될 수 있다.
"제약상 허용되는 염"이라는 표현은 제약상 허용되는 산 부가 염 및 제약상 허용되는 양이온성 염을 둘 모두 포함한다. "제약상 허용되는 양이온성 염"이라는 표현은, 이러한 염으로 한정되는 것은 아니지만, 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염, 암모늄 염, 및 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민) 및 콜린과 같은 유기 아민에 의한 염을 정의하는 것으로 의도된다. "제약상 서용되는 산 부가 염"이라는 표현은, 이러한 염으로 한정되는 것은 아니지만, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 술페이트를 정의하는 것으로 의도된다.
유리 카르복실산을 함유하는 제약상 허용되는 양이온성 염은 유리 산 형태를 적절한 염기와 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 전형적인 염기는 나트륨 히드록시드, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드이다. 유리 아민기를 함유하는 제약상 허용되는 산 부가 염은 유리 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.
MPO 억제제의 광학 이성질체의 용도 역시 본 발명의 범주 내에 있다. 비대칭 탄소 원자를 갖는 MPO 억제제는 키랄성 화합물이고, MPO 억제제는 비대칭 원자의 존재 여부에 따라, 이성질체들의 혼합물의 형태 (특히, 라세미체) 또는 특정 거울상이성질체와 같은 순수한 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
제약 제제
본원에 기재된 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 표준 방식으로, 예컨대 경구, 비경구, 경점막 (예를 들어, 설하 또는 협측 투여), 국소, 경피, 직장내로, 또는 흡입 (예를 들어, 비내 또는 깊은 폐 흡입)을 통해 투여될 수 있다. 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경막내 투여 또는 고압 기술을 통한 투여가 포함되나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
협측 투여의 경우, MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지제의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐제는 통상적인 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 전분장 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전재 (예를 들어, 락토스, 당, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트 또는 소르비톨), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려져 있는 방법에 따라 코팅될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 통상적인 좌약용 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 여타 글리세리드를 함유하는 직장내 투여용 좌약제로도 제제화될 수 있다.
MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 흡입용 조성물은 전형적으로, 건조 분말로서 투여화될 수 있는 용액제, 현탁제 또는 에멀션제의 형태, 또는 통상적인 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄을 사용하는 에어로졸제의 형태로 제공될 수 있다. 전형적인 국소 및 경피 제제는 통상적인 수성 또는 비-수성 비히클을 포함하거나 (예컨대, 점안제, 크림제, 연고, 로션 및 페이스트), 약물 처리된 플라스터, 패치 또는 멤브레인의 형태이다.
또한, 본원에 기재된 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 현탁제, 용액제 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀션제의 형태일 수 있고, 제제화 첨가제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은, 사용 전에 적합한 비히클 (예를 들어, 발열원이 없는 멸균수)과의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 데포 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀션제), 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체 (예를 들어, 난용성 염)로서 제제화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명에 따른 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 용액제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 분말제 등의 형태를 취할 수 있다. 나트륨 시트레이트, 칼슘 카르보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합 실리케이트와 함께, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 정제의 형성을 위해 사용될 수 있다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전재로서 사용되고, 이와 관련하여 바람직한 물질에는 또한, 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
별법으로, 본원에 기재된 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁제, 용액제, 에멀션제, 시럽제 또는 엘릭시르제와 같은 경구 액체 제제 중에 혼입될 수 있다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 제제는, 사용 전에 물 또는 여타 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예컨대 소르비톨 시럽, 합성 및 천연 검, 예컨대 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 에멀션화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예컨대 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알콜; 및 보존제, 예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산을 함유할 수 있다. 본원에 기재된 조성물이 혼입될 수 있는 경구 또는 주사 투여용 액체 형태에는 수용액제, 적합하게 착향된 시럽제, 수성 또는 오일 현탁제, 및 식용 오일, 예컨대 면실 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일을 포함하는 착향된 에멀션제, 및 엘릭시르제 및 유사한 제약 비히클이 포함된다.
경구 투여를 위한 수성 현탁제 및/또는 엘릭시르제가 요구되는 경우, 본원에 기재된 화합물은 다양한 감미제, 착향제, 착색제, 에멀션화제 및/또는 현탁화제, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 유사 조합물과 조합될 수 있다. 수성 현탁제에 적합한 분산화제 또는 현탁화제에는 합성 및 천연 검, 예컨대 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴이 포함된다.
또한, 본원에 기재된 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 서방형 또는 속방형 제제와 같은 제어 방출형 제제 (정의)로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조합물의 제어 방출 제제는 당업자에게 잘 알려져 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 투여 방법은 담당 의사 또는 그밖의 당업자에 의해 환자의 상태 및 요건의 평가 후에 결정될 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 용량은 환자의 상태, 장애의 징후의 중증도, 선택된 특정 화합물의 효력, 투여 방식, 환자의 연령 및 체중 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 용량의 결정은 통상의 당업자의 기술 범주 내에 있다. 정확한 제제화, 투여 경로 및 투여량은 의사가 환자의 상태를 고려하여 선택할 수 있다. 투여량 및 투여 간격은, 치료적 효과를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다.
전형적으로, MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 용량은 일반적으로, 1 내지 1000 mg을 포함하는 범위의 화합물의 투여를 요구한다. 본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 범위는 2 내지 800 mg을 포함하는 범위, 또는 2 내지 400 mg을 포함하는 범위이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, MPO 억제제의 양은 약 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 550, 600, 700 및 800 mg에서 선택된다.
방법의 기재
트랜스제닉 (tg) 또는 야생형 마우스를 3NP로 처리하는 것은 또한, 가장 확립된 HD 모델을 구성한다 (문헌 [Brouillet E. et al. Prog. Neurobiol. 1999; 59:427-68]). 이는 미토콘드리아-복합체 II 독소의 아급성(subacute) 전신 주사에 의한다. 마우스에서, 상기 독소는 HD-유사 선조체 병변을 생성하며, HD에서 발생하는 대사 부전을 복제한다. 그의 광범위한 사용 동안 운동 장애의 시간 경과 및 강도 사이의 상호 관계 (문헌 [Fernagut PO. et al. Neuroscience. 2002; 114:1005-17])가 반정량적 척도 (운동감소증, 몸통 근육긴장이상, 뒷다리 근육긴장이상 및 움켜쥠 (clasping) 및 손상된 자세 제어의 등급화) 및 선조체 손상 (뉴런 손실 및 성상세포 반응)의 중증도에 의해 입증되었다. 또한, 감각운동 협응능력의 손상이 선조흑질 기능이상에 민감한 것으로 알려져 있는 정량화된 시험, 즉 일반 활동 시험, 폴 (pole) 시험 및 빔-횡단 시험에 의해 입증되었다. 결과적으로, HD와 관련된 여러 중요한 행동학적 및 조직병리학적 최종점은 이용하는 MSA 모델에서와 동일하다. 따라서, 이하에서 언급하는 MSA 모델에서의 뉴런 손실 및 운동 거동의 일부를 비롯한 선조체 병리는 또한, HD 병리를 반영한다.
희소돌기아교세포 α-시누클레인이 발현되는 트랜스제닉 마우스에서 산화적 스트레스를 유도함으로써 신규 MSA 마우스 모델을 개발하였다 (본원에 기재됨). 이 모델은 희소돌기아교세포 불용성 α-시누클레인 봉입과 함께, 선조흑질 변성 (SND), 올리브교소뇌 위축증 (olivopontocerebellar atrophy, OPCA), 성상교세포증가증 및 미세아교세포증을 비롯한 질환의 주요한 신경병리학적 특징을 재현한다. 트랜스제닉 마우스에서, 아교세포 세포질 봉입의 존재 하에 3NP에 의한 미토콘드리아 억제는 상기 동물에서, MSA의 경우에 전형적인 선택적 뉴런 세포 사멸 패턴을 유도한다 (문헌 [Stefanova N. et al. Am. J. Pathol. 2005; 166:869-76]).
따라서, 본 발명에서, MPO 억제제는 3-니트로프로피온산 (3NP)에 의한 미토콘드리아 억제에 노출된 트랜스제닉 마우스에서의 희소돌기아교세포 α-SYN 과발현으로 이루어진 MSA 마우스 모델에서 MPO 활성을 억제하기 위해 사용되었다. 이러한 효과는 MSA 발병에 있어서의 MPO의 참여 및 MSA 모델에서의 가능한 신경보호 효과를 평가하기 위해 확립된 면역조직학적 및 행동학적 방법을 적용하는 것에 의해 나타났다.
트랜스제닉 흑색질 치밀부 (SNc)는 생후 2 내지 4개월의 기간 동안 희소돌기아교세포 α-시누클레인 이상과 관련된 조기 뉴런 손실을 겪는다. 이러한 조기 뉴런 손실은 SNc에서의 미세아교세포 활성화와 상호 관련이 있었다. 생후 2 내지 4개월의 기간 중 미세아교세포증의 억제는 흑질 뉴런에 대해 신경보호 작용을 하는 것으로 나타났다. 이러한 발견은, 조합된 트랜스제닉 및 신경독성 MSA 마우스 모델이 초반의 "최소 변화" 또는 후반의 진행된 "완전한 (full-blown)" MSA 패러다임 둘 모두에서 MSA에 대한 신규 치료 후보체의 임상전 시험으로서 적합할 것이라는 점을 시사한다.
미세아교세포 활성화는 MSA 뇌에서의 두드러진 발견이다. 프로테오리피드 단백질 (PLP) 프로모터의 제어 하에 인간 야생형 α-시누클레인을 과발현하는 트랜스제닉 마우스의 경우, 이러한 마우스가 특히 백질에서 강력한 미세아교세포 활성화를 갖는 것으로 나타났으며, 야생형 C57Bl/6 마우스의 경우에는 그렇지 않았다 (문헌 [Stefanova N. et al. Am. J. Pathol. 2005; 166:869-76]). 또한, 미세아교세포 활성화는 3NP 노출 후에 매우 강화되며, MSA-유사 뉴런 퇴행을 수반한다. 미세아교세포 활성화와 뉴런 세포 손실의 상호 관련성은, 미세아교세포 인자가 반응성 산소 종, 질소 옥시드 (NO), 사이토카인 또는 케모카인을 방출함으로써 적어도 부분적으로 신경퇴행을 매개할 수 있음을 시사한다.
동물
총 30마리의 (PLP)-α-시누클레인 트랜스제닉 마우스를 사용하였다. 인스부르크 메디컬 유니버시티 (Innsbruck Medical University)의 동물 시설에서, 12/12 시간 명암 주기 하에 음식물 및 물의 접근을 자유롭게 하여 동물을 수용시켰다. 모든 실험은 오스트리아 법에 따라 오스트리아의 연방 교육과학문화부의 동물 실험 허가 후에 수행하였다.
군
대조군 (n=10) MSA 마우스 (tg+3NP)는 비히클 (시클로덱스트린, 아스트라제네카 (AstraZeneca)에 의해 제조됨)로 처리하였다 (p.o. (경구 투여)).
저용량 군 (n=10) MSA 마우스 (tg+3NP)는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (화합물 I; 아스트라제네카에 의해 제조됨)으로 처리하였다 (2 x 60 μmol/kg p.o.).
고용량 군 (n=10) MSA 마우스 (tg+3NP)는 화합물 I (아스트라제네카에 의해 제조됨)로 처리하였다 (2 x 180 μmol/kg, p.o.).
1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (화합물 I 처리)은 최초 3NP 중독으로부터 1주 전에 개시하였고, 최초 3NP 중독으로부터 3주 후에 중지하였다 (하기 3NP 중독 프로토콜 참조). 동물은 실험 개시 후 3 내지 4주 동안 거동 시험을 겪었다. 28일차에 동물을 깊은 티오펜탈 마취 하에 관류시키고, 뉴런 손실 및 신경아교증의 조직병리학적 분석을 위해 뇌를 수집하였다.
3NP 중독
선행 문헌에서 이용된 계획에 따라 MSA 모델에 투여되는 독소의 용량을 서서히 증가시켜, 마우스를 3NP로 만성적으로 중독시켰다 (즉, 8일의 기간 동안 12시간 마다 4 x 10 mg/kg, 4 x 20 mg/kg, 4 x 40 mg/kg, 4 x 50 mg/kg 복강내 주사) (문헌 [Stefanova N. et al. Am. J. Pathol. 2005; 166:869-76]).
화합물 I 처리
약물 및 비히클 (0.1 mol/L 메글루민 + 20％ w/v 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, pH 10.8)을 4 ℃에서 저장하였다. 명시된 기간 동안 필요한 용량의 약물/비히클 (10 mL/kg)을 경구 위관에 의해 하루에 2회 마우스에게 투여하였다.
거동
입증된 절차에 따라 처리 상태에 대해 맹검적으로 거동 시험을 수행하였다: 임상 척도 평가, 폴 시험 및 보폭 자발 보행 활동 시험 (문헌 [Stefanova N. et al. Am. J. Pathol. 2005; 166:869-76]).
운동 임상 척도 평가
뒷다리 움켜쥠, 일반 보행 활동, 뒷다리 근육긴장이상, 몸통 근육긴장이상 및 자세 도전 반응의 평가를 위한, 선행 문헌에 기재된 등급 척도 (0 정상; 1 약간 불안함; 2 현저하게 무능화됨) (문헌 [Fernagut PO. et al. Neuroscience. 2002; 114:1005-17]).
개방 필드 (open field) 활동
마우스의 보행 활동을 시험하기 위해, 플렉스 필드 액티비티 시스템 (Flex Field Activity System) (샌 디에고 인스트루먼츠 (San Diego Instruments), 미국 캘리포니아주) (544개의 광-빔 채널에 의해 수평 및 수직 보행 활동의 모니터링 및 실시간 계수가 가능함)을 적용하였다. 개방 필드 (40.5 x 40.5 x 36.5 cm)의 중앙에 마우스들을 위치시키고, 하루 중 동시간 (17.00 h)에 15분간 시험하였다. 시험 기간 동안 외부 소음 및 빛으로부터 완전히 차단된 암실에서 시험을 수행하였다.
보폭
약간 변형된 페르나구트 (Fernagut) 등의 방법 (문헌 [Fernagut PO. et al. Neuroscience. 2002; 114:1005-17])에 따라, 시험을 수행하기 전 3일 동안 마우스를 시험에 대해 습관화시킨 후에 마우스의 앞다리 및 뒷다리의 보폭을 측정하였다. 각 동물의 사지를 무독성 식용 색소로 적시고, 각 마우스가 종이 띠 (42 cm 길이, 4.5 cm 폭) 상에서 밝은 통로로부터 어두운 목표 상자 쪽으로 달리도록 하였다. 3회 달리기 후, 각 측 뒷다리의 보폭을 측정하였다 (달리기의 시작 (7 cm) 및 끝 (7 cm)은 제외됨). 각 사지의 평균 보폭을 결정하였다.
조직 표본
동물을 티오펜탈 과용량 하에 4％ 파라포름알데히드 (PFA) (pH=7.4)로 관류시켰다. 뇌를 신속하게 적출하고, 4 ℃에서 24시간 동안 4％ PFA 중에서 저장하였다. 20％ 수크로스/0.1 M PBS pH 7.4 용액 중에서 동결보존한 후, 뇌를 냉동시키고, -80 ℃에서 저장하였다. 연속 단편 (총 7개의 연속물)을 저온유지장치 (cryostat) (라이카 (Leica)) 상에서 절단하고, 조직학적 염색 (슬라이드 상에서 1개 연속물) 및 면역조직학 (6개 연속물, 자유 부유 (floating))을 위해 수집하였다.
니슬 (Nissl) 염색: 뇌 전체에 걸친 관상 단면을 슬라이드 상에 올려 놓고, 표준 크레실 바이올렛 염색을 위해 처리하였다.
자유 부유 단면 (40 ㎛) 상에서 표준 프로토콜 (문헌 [Stefanova N. et al. Am. J. Pathol. 2005; 166:869-76])에 따라 면역세포화학을 수행하여 MSA 마우스 모델에서의 뉴런 및 아교세포 병리를 분석하였다. 다음과 같은 1차 항체를 사용하였다: 항-TH 티로신 히드록실라제 (시그마 (Sigma)); 항-DARPP-32 (도파민 및 시클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트-조절 인단백질 32); 항-GFAP (아교섬유성 산성 단백질, 로쉐 다이아그노스틱스 게엠베하 (Roche Diagnostics GmbH)); 항-CD11b (세로텍 (Serotec)). 적절한 2차 항체는 바이오티닐화된 항-마우스 또는 항-래트 IgG였다. 요약하면, 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중에서 세척한 후, 단면을 0.3％ H2O2 중에서 인큐베이션하고, 다시 세정하고, 0.3％ 트리톤 (Triton)-X100 (PBS-T) 함유 PBS 중의 10％ 정상 염소 혈청 중에서 1시간 동안 차단시킨 후, 4 ℃에서 밤새 1차 항체 중에서 인큐베이션하였다. 이를 PBS-T 중에서 세척한 후, 슬라이스를 2차 항체 중에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 다시 세척하고, 아비딘-비오틴 복합체 (엘리트 키트 (Elite Kit), 벡터 (Vector)) 중에서 1시간 더 인큐베이션하였다. 최종적으로, 3,3'-디아미노벤지딘에 의해 반응물을 가시화하였다.
컴퓨터-보조 영상 분석 시스템 (니콘 (Nikon) E-800 현미경, CCD 비디오 카메라, 옵트로닉스 마이크로파이어 (Optronics MicroFire, 미국 골레타); 스테레오 인베스티게이터 소프트웨어 (Stereo Investigator Software), 마이크로브라이트필드 유럽 이.케이., (MicroBrightField Europe e.K., 독일 마그데부르크))을 이용하여 입체학을 적용하였다. 광학 분별기를 이용하여 선조체, 흑색질 치밀부, 교핵 및 하올리브에서 뉴런을 계수하였다. 선행 문헌에서 보고된 바와 같이 조롱박 세포 층(Purkinje cell layer) 만을 포함하도록 경계된 영역에서 조롱박 세포를 계수하였다 (문헌 [German DC. et al. Neuroscience. 2001; 105:999-1005]). 모든 데이타는 평균값 ± SEM으로 표시하였다. 연속 단면에서의 면적을 표시하여 표적 영역에서의 광학 밀도를 결정함으로써 흑색질 및 선조체에서의 아교세포 활성화를 측정하였다. 수행된 모든 통계적 시험에서, 5％의 확률 수준 (p<0.05)이 유의한 것으로 간주되었다.
결과
MSA 마우스의 운동 거동에 대한 화합물 I 처리의 효과
비히클 처리된 마우스에 비해 화합물 I로 처리된 MSA 마우스에서 평균 1일 운동 점수에서 유의한 개선이 있었다 (도 1). 또한, 고용량의 화합물 I (180 μmol/kg)의 처리 후에 플렉스 필드 수행에서 유의한 개선이 있었다. 앞다리 들기 (rearing) 및 개방 필드 활동 둘 모두에서 효과가 나타났다 (도 2).
이와 유사하게, 고용량의 화합물 I (180 μmol/kg)의 처리 후에 보폭 시험 수행에서 유의한 개선이 있었고, 왼쪽 및 오른쪽 뒷다리에서 모두 동등하게 효과가 나타났다 (도 3).
MSA 마우스의 신경병리에 대한 화합물 I 처리의 효과
고용량의 화합물 I (180 μmol/kg)은 MSA 마우스에서의 선조흑질 변성과 관련하여 신경보호 작용을 한다 (도 4). 흑색질의 TH 면역양성 세포, 선조체의 도파민성 말단, 및 선조체 DARPP-32 면역반응성 뉴런에서 명백하였다.
고용량의 화합물 I (180 μmol/kg)은 MSA 마우스에서의 올리브교소뇌 위축증과 관련하여 신경보호 작용을 한다. 소뇌의 하올리브 복합체, 교핵 및 조롱박 세포의 보호 (도 5).
고용량의 화합물 I (180 μmol/kg)은, MSA 마우스에서 또다른 신경염증 마커인 미세아교세포 활성화의 억제와 관련이 있었다. 이는 흑색질 및 선조체 둘 모두에서 나타났다 (도 6). 이는, 본 발명자들이 선행 문헌에서 제안된 (문헌 [Stefanova N. et al. Am. J. Pathol. 2005; 166:869-76]) 미세아교세포 활성화와 신경퇴행 사이의 관련성을 약리학적으로 입증하였음을 시사한다.
발견의 요약
화합물 I 처리에 의한 유의한 신경보호가 입증되었다. 뉴런은 흑색질 치밀부, 선조체, 소뇌 피질, 교핵 및 하올리브 복합체의 수준에서 지속적으로 보존되었다. 이러한 신경보호는 다양한 거동 시험에 의해 측정된 기능적 개선을 수반하였다. 또한, 화합물 I의 효과는 미세아교세포 활성화의 억제와 관련이 있었다. 데이타는, MPO 억제제가 MSA, PD 및 HD를 비롯한 신경염증을 수반하는 증상에서 신경보호의 가능성을 갖는다는 점을 뒷받침한다.
또한, 상기 종류의 모델을 MPO 억제제로 처리했을 때 감소된 뉴런 세포 손실 및/또는 감소된 뉴런 말단 손실을 통한, 일부 뉴런에만 국한되는 것이 아닌 광범위한 신경보호는, MPO 억제제가 인간 신경퇴행성 장애에서도 신경보호의 가능성을 갖는다는 점을 뒷받침할 것이다. 본원에 기재된 모델에서 MPO 억제제에 의한, 어떤 예외 없이 모든 질환 상태의 뉴런 표현형의 신경 보호는, MPO 억제제가 MSA, PD 및 헌팅톤병 (반드시 여기에만 국한되지는 않음)에 대해 신경보호 작용을 한다는 확실한 논거를 제공할 것이다.

Claims (14)

  1. 다계통 위축증 치료용 약제를 제조하기 위한 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  2. 헌팅톤병 치료용 약제를 제조하기 위한 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  3. 신경보호용 약제를 제조하기 위한 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이하에서 선택되는 것인 용도:
    1-부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-이소부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2-플루오로-벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[2-(2-메톡시에톡시)-3-프로폭시벤질]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(6-에톡시-피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-피페리딘-3-일메틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-부틸-4-티옥소-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-온;
    1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2-에톡시-2-메틸프로필)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(피페리딘-4-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2-메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(3-메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2,4-디메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-{[3-(2-에톡시에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-인돌-6-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-이미다졸-5-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    7-브로모-1-이소부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온; 및
    1-(3-클로로페닐)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이하에서 선택되는 것인 용도:
    1,3-디이소부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
    1,3-디부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
    3-이소부틸-1,8-디메틸-6-티오크산틴;
    3-(2-메틸부틸)-6-티오크산틴;
    3-이소부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
    3-이소부틸-2-티오크산틴;
    3-이소부틸-2,6-디티오크산틴;
    3-이소부틸-8-메틸-2-티오크산틴;
    3-이소부틸-7-메틸-2-티오크산틴;
    3-시클로헥실메틸-2-티오크산틴;
    3-(3-메톡시프로필)-2-티오크산틴;
    3-시클로프로필메틸-2-티오크산틴;
    3-이소부틸-1-메틸-2-티오크산틴;
    3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
    3-(2-메톡시-에틸)-2-티오크산틴;
    3-(3-(1-모르폴리닐)-프로필)-2-티오크산틴;
    3-(2-푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
    3-(4-메톡시벤질)-2-티오크산틴;
    3-(4-플루오로벤질)-2-티오크산틴;
    3-페네틸-2-티오크산틴;
    (+)-3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
    (-)-3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴; 및
    3-n-부틸-2-티오크산틴.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이하에서 선택되는 것인 용도:
    3-(피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(피리딘-4-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{[3-에톡시-4-(2-에톡시에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(5-클로로-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 및
    3-[(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(1H-피라졸-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(3-이소프로필이속사졸-5-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(6-부톡시피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(4-부톡시피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(3-부톡시피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-(피리딘-2-일메톡시)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-페닐-2-피리딘-2-일에틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(퀴놀린-4-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(6-페녹시피리딘-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]에틸}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}에틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[메틸(퀴놀린-4-일메틸)아미노]에틸}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-아미노프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-{2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-[2-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-(2-{[(4,6-디클로로피리미딘-5-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[(퀴놀린-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-{2-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(1-tert-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[1-(1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일]메틸}아미노]프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-{2-[({1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-2-일}메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-(2-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[1-(4-sec-부틸페닐)-1H-피롤-2-일]메틸}아미노)프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[1-(3-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[2,5-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤-3-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[4-(3-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    2-티옥소-3-{2-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일메틸)아미노]프로필}-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[1-(벤질옥시)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]아미노}프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[({1-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1H-피롤-2-일}메틸)아미노]프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]니코틴아미드;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)-에틸] 이소니코틴아미드;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2-카르복스아미드;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]피리미딘-2-카르복스아미드; 및
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 1 내지 1000 mg의 범위 이내인 용도.
  8. 다계통 위축증의 치료가 필요한 대상체에게 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약상 및 약리학상 유효량을 투여하는 것에 의한, 다계통 위축증의 치료 방법.
  9. 헌팅톤병의 치료가 필요한 대상체에게 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약상 및 약리학상 유효량을 투여하는 것에 의한, 헌팅톤병의 치료 방법.
  10. 신경보호가 필요한 대상체에게 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약상 및 약리학상 유효량을 투여하는 것에 의한, 신경보호 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이하에서 선택되는 것인 방법:
    1-부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-이소부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2-플루오로-벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[2-(2-메톡시에톡시)-3-프로폭시벤질]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(6-에톡시-피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-피페리딘-3-일메틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-부틸-4-티옥소-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-온;
    1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2-에톡시-2-메틸프로필)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(피페리딘-4-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2-메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(3-메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2,4-디메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-{[3-(2-에톡시에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-인돌-6-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-이미다졸-5-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-[(4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    7-브로모-1-이소부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온; 및
    1-(3-클로로페닐)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이하에서 선택되는 것인 방법:
    1,3-디이소부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
    1,3-디부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
    3-이소부틸-1,8-디메틸-6-티오크산틴;
    3-(2-메틸부틸)-6-티오크산틴;
    3-이소부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
    3-이소부틸-2-티오크산틴;
    3-이소부틸-2,6-디티오크산틴;
    3-이소부틸-8-메틸-2-티오크산틴;
    3-이소부틸-7-메틸-2-티오크산틴;
    3-시클로헥실메틸-2-티오크산틴;
    3-(3-메톡시프로필)-2-티오크산틴;
    3-시클로프로필메틸-2-티오크산틴;
    3-이소부틸-1-메틸-2-티오크산틴;
    3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
    3-(2-메톡시-에틸)-2-티오크산틴;
    3-(3-(1-모르폴리닐)-프로필)-2-티오크산틴;
    3-(2-푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
    3-(4-메톡시벤질)-2-티오크산틴;
    3-(4-플루오로벤질)-2-티오크산틴;
    3-페네틸-2-티오크산틴;
    (+)-3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
    (-)-3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴; 및
    3-n-부틸-2-티오크산틴.
  13. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이하에서 선택되는 것인 방법:
    3-(피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(피리딘-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(피리딘-4-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{[3-에톡시-4-(2-에톡시에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(5-클로로-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 및
    3-[(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(1H-피라졸-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(3-이소프로필이속사졸-5-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(6-부톡시피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(4-부톡시피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(3-부톡시피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-(피리딘-2-일메톡시)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-페닐-2-피리딘-2-일에틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(퀴놀린-4-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[(6-페녹시피리딘-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]에틸}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}에틸)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[메틸(퀴놀린-4-일메틸)아미노]에틸}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-아미노프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-{2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-[2-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-(2-{[(4,6-디클로로피리미딘-5-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[(퀴놀린-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-{2-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(1-tert-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[1-(1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일]메틸}아미노]프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-{2-[({1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-2-일}메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온 트리플루오로아세테이트;
    3-(2-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[1-(4-sec-부틸페닐)-1H-피롤-2-일]메틸}아미노)프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[1-(3-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[2,5-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤-3-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[4-(3-클로로벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}프로필)-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    2-티옥소-3-{2-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일메틸)아미노]프로필}-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-[2-({[1-(벤질옥시)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아미노)프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-(2-{[(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]아미노}프로필}-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    3-{2-[({1-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1H-피롤-2-일}메틸)아미노]프로필]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]니코틴아미드;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)-에틸] 이소니코틴아미드;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2-카르복스아미드;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]피리미딘-2-카르복스아미드; 및
    N-[1-메틸-2-(6-옥소-2-티옥소-1,2,6,7-테트라히드로-3H-퓨린-3-일)에틸]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, MPO 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 1 내지 1000 mg의 범위 이내인 방법.
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