KR20100044631A - 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체 선택적 제조방법 - Google Patents

베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체 선택적 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20100044631A
KR20100044631A KR1020080103840A KR20080103840A KR20100044631A KR 20100044631 A KR20100044631 A KR 20100044631A KR 1020080103840 A KR1020080103840 A KR 1020080103840A KR 20080103840 A KR20080103840 A KR 20080103840A KR 20100044631 A KR20100044631 A KR 20100044631A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
carbapenem
beta
methyl vinyl
vinyl phosphate
Prior art date
Application number
KR1020080103840A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101049267B1 (ko
Inventor
편도규
오경진
Original Assignee
주식회사 중외제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 중외제약 filed Critical 주식회사 중외제약
Priority to KR1020080103840A priority Critical patent/KR101049267B1/ko
Publication of KR20100044631A publication Critical patent/KR20100044631A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101049267B1 publication Critical patent/KR101049267B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/46—Ruthenium, rhodium, osmium or iridium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/138—Halogens; Compounds thereof with alkaline earth metals, magnesium, beryllium, zinc, cadmium or mercury
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

하기 화학식 1의 디아조-아제티디논으로부터 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 제조하는 방법에 있어서,
하기 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 5배 미만의 아세토니트릴을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008073421896-PAT00001
[화학식 3]
Figure 112008073421896-PAT00002
상기 화학식 1 및 화학식 3에서, PNB는 4-니트로벤질기를 나타낸다.
본 발명에 의하면, 고순도의 품질을 갖는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 간단한 방법에 의해 높은 수율로 제조할 수 있다.
카바페넴, 항생제, 아세토니트릴

Description

베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체 선택적 제조방법{METHOD FOR THE STEREOSELECTIVE PREPARATION OF BETA-METHYL VINYL PHOSPHATE CARBAPENEM}
본 발명은 베타-메틸 카바페넴 화합물의 제조에 있어서 매우 중요한 중간체인 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체 선택적 제조방법에 관한 것이다.
카바페넴계 항생제는 전합성에 의하여 제조되며, 일반적으로 4-아세톡시아제티디논(화학식 4)을 핵심 중간체로 사용하여 입체 선택적으로 합성한다. 4-아세톡시아제티디논은 이미 일본의 3개 회사(Takasago, Kaneka, Nisso)를 통해 매년 많은 양이 생산되어 전 세계에 공급되고 있다.
[화학식 4]
Figure 112008073421896-PAT00003
한편, 4-아세톡시아제티디논으로 부터 입체 선택적 반응을 통하여 베타-메틸기를 도입하고, 이후 다단계 반응을 통하여 다양한 카바페넴계 항생제(메로페넴, 어타페넴, 비아페넴, 도리페넴 등)의 핵심 중간체인 베타-메틸 비닐 포스페이트 카 바페넴(화학식 3)을 합성하고 있다.
[화학식 3]
Figure 112008073421896-PAT00004
종래에 보고된 베타-메틸 카바페넴계 항생제(메로페넴, 어타페넴, 비아페넴, 도리페넴 등)는 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴과 다양한 티올 유도체와의 반응을 통하여 손쉽게 합성할 수 있다. 따라서 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 용이하게 제조하는 기술은 매우 유용하며, 다양한 제조 방법들이 보고되어 있다.
베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴으로부터 제조되는 카바페넴계 항생제로서 대표적인 것으로는 하기의 메로페넴(Meropenem, 화학식 5), 어타페넴(Ertapenem, 화학식 6), 비아페넴(Biapenem, 화학식 7), 도리페넴(Doripenem, 화학식 8)을 들 수 있다.
종래의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법은 머크에서 보고한 방법을 기초로 산업화가 용이하도록 개선된 기술들로 집약된다(하기 반응식 1 참조). 화학식 3의 화합물의 제조방법은 탈 질소 및 폐환 반응(1단계 반응)과 포스페이트화 반응(2단계 반응)으로 요약될 수 있으며, 최종적으로 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 안정한 고체상의 형태로 분리하는 것이 중요하다.
[반응식 1]
Figure 112008073421896-PAT00005
종래의 기술 중 WO 07/125788(JP 2006-125478)은 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 얻기 위하여, 1단계 반응에 고가의 로듐 옥타노에이트를 화학식 1 화합물의 중량 대비 1/160의 무게비로 사용하고, 2단계 반응 후, 10℃이하에서 0.3 노르말-염산 용액 세척, 5%-탄산수소나트륨 세척 등의 복잡한 반응 후처리 공정과 추가적으로 결정화의 과정 및 정제 과정을 거치는 방법을 개시하고 있다.
WO 07/104219(CN 2006-000396)는 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 얻기 위하여, 고가의 로듐 카프릴레이트를 화학식 1 화합물의 중량 대비 1/285의 무게비로 사용하여, 고온에서 장시간 반응시키고, 반응 종료 후 생성된 에틸 아세테이트 결정액에 과량의 석유 에테르와 나트륨 포스페이트 완충 용액을 가해 결정을 숙성시키고, 여과 과정에서 앞서 언급된 용매들로 세척하는 복잡한 과정을 개시하고 있다.
WO 07/031858(IB 2006/002548)은 포스페이트화 반응 종료 후 추가적인 결정화 단계 및 칼륨 포스페이트 완충 용액으로 세정하는 일반적인 반응 후처리 공정을 개시하고 있다.
WO 95/019979(US 95/000855)는 베타-메틸 이성체를 선택적으로 제조하기 위 하여 브롬화아연 또는 염화마그네슘을 첨가하여, 입체성 손실(Epimerization)을 억제하는 방법을 개시하고 있다.
그러나, 상기한 바와 같은 종래 기술들은, 케토 에스테르 카바페넴(화학식 2)의 제조 단계에 있어서 입체 선택성을 향상시킬 수 있는 방법이 필요하며, 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조 단계에 있어서도 이를 안정한 결정 형태로 수득하기 위한 결정화 방법, 결정의 분리 및 정제 방법 등의 복잡한 제조공정을 단순화시키기 위한 노력이 요구되고 있다.
본 발명은 종래기술의 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은
첫째, 별도의 결정화 과정 없이 자기 결정화(Self-crystallization)에 의해 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 결정 상태로 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
둘째, 최소량의 촉매를 사용하여 화학식 1의 디아조-아제티디논 화합물의 탈 질소 및 폐환 반응을 진행함으로써 입체 선택성 및 경제성이 더욱 향상되는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은,
하기 화학식 1의 디아조-아제티디논으로부터 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포 스페이트 카바페넴을 제조하는 방법에 있어서,
하기 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 5배 미만의 아세토니트릴을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008073421896-PAT00006
Figure 112008073421896-PAT00007
상기 화학식 1 및 화학식 3에서, PNB는 4-니트로벤질기를 나타낸다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 아세토니트릴을 사용하는 단계 이전에 상기 화학식 1의 디아조-아제티디논에 촉매로서 로듐아세테이트, 로듐옥타노에이트, 로듐아세트아마이드, 로듐트리플로로아세테이트 및 로듐카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 1/2000 내지 1/300로 반응시킴을 특징으로 한다.
또한, 상기 촉매와 함께 부촉매로서 염화아연(ZnCl2), 브롬화마그네슘, 마그 네슘아세테이트, 마그네슘트리플레이트, 브롬화아연, 아연아세테이트, 아연트리플레이트, 아세틸아세토네이트구리, 염화구리, 브롬화구리, 염화칼슘 및 염화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 1/2000 내지 1/400의 양으로 반응시킬 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 결정형태로 석출되는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 분리는 반응용액에 물만을 적가하여 희석 및 여과함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 최적 배율의 용매 조건하에서 진행됨으로써 별도의 결정화 과정 없이 자기 결정화 (Self-crystallization)에 의해 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 효율적으로 제조하기 때문에 제조공정이 간단하고 매우 경제적이다.
더욱이, 용액 중에서 불안정한 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 분리하기 위하여 종래의 기술에서 사용하던 복잡한 반응 후처리 공정 없이 단순히 물을 적가하여 희석 및 여과하기 때문에, 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조공정이 신속하고 간소하게 이루어져 매우 경제적이다.
또한, 화학식 1의 디아조-아제티디논 화합물에 대해 최소량의 촉매를 사용함으로써 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체선택성이 더욱 향상되므로 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조효율 및 경제성이 더욱 배가되는 효과가 있다.
또한, 상기에서 기술한 바와 같이, 용액 중에서 매우 불안정한 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴 결정을 매우 신속하게 분리해서 제조함으로써, 우수한 입체 선택성 및 안정성을 갖는 순수한 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 고수율로 수득할 수 있는 효과를 제공한다.
본 발명은,
하기 화학식 1의 디아조-아제티디논으로부터 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 제조하는 방법에 있어서,
하기 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 5배 미만의 아세토니트릴을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112008073421896-PAT00008
[화학식 3]
Figure 112008073421896-PAT00009
상기 화학식 1 및 화학식 3에서, PNB는 4-니트로벤질기를 나타낸다.
본 발명의 제조방법은 하기의 반응식 1로 나타낼 수 있다.
Figure 112008073421896-PAT00010
상기 반응식에서 1단계는 탈질소·폐환 반응을 2단계는 포스페이트화 반응을 나타낸다.
상기 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴(4R,5R,6S-4-니트로벤질 3-디페녹시포스포릴옥시-6-(R)-1-히드록시에틸-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로[3.2.0]헵텐-2-카르복실레이트)은 카바페넴 항생제의 핵심 중간체로 사용되는 화합물이다.
상기 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조에 대한 종래의 기술들은 포스페이트화 반응 후에 다시 결정화를 위한 단계를 수행하여 결정화하는 방법을 사용하는 것이 일반적이었다.
그러나, 본 발명의 발명자들은 용매로 사용되는 아세토니트릴을 적정 비율로 사용함으로써, 결정화를 위한 추가적인 단계가 생략된 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법을 제공할 수 있게 되었다. 따라서 본 발명의 제조 방법은 베 타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체성을 유지하면서 자기 결정화(Self-crystallization)에 의해 추가적인 결정화 단계에서 사용되는 시간을 단축함으로써, 용액 내에서 물리 화학적 안정성이 낮은 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 높은 수율 및 순도의 결정형태로 생성되도록 한다. 그러므로 경제적으로는 물론, 화합물의 안정성 및 환경적인 측면에서도 매우 우수한 효과를 제공한다.
본 발명에 있어서, 자기 결정화(Self-crystallization)란 결정의 생성을 위한 통상적인 별도의 처리 없이, 본 발명에 따른 일련의 반응 과정이 진행됨에 따라 목적 화합물의 결정화가 동시에 진행되는 것을 의미한다. 상기 결정 생성을 위한 통상적인 별도의 처리는 당업계에서 일반적으로 사용되는 시딩(seeding), 냉각, 농축 및 용해도가 낮은 용매의 추가 등을 의미한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 아세토니트릴의 사용량은 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 5배 미만이다. 5배 이상의 용매를 사용할 경우, 결정화 속도가 지연되거나 결정이 생성되지 않아, 추가적인 단계가 필요하게 되어 수율 및 입체 배향성의 감소에 부정적인 영향을 준다. 특히, 5배를 초과하는 양을 사용하는 경우에는 자기 결정화에 의한 결정을 기대하기 어렵다.
수득되는 화학식 3 화합물의 결정화 속도, 안정성, 최종 수율 및 순도 등을 고려할 때, 더욱 바람직한 아세토니트릴의 사용량은 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 3배 내지 5배 미만이다. 3배 미만을 사용할 경우 너무 빨리 결정화가 진행되어 미 반응 중간체인 화학식 2의 케토 에스테르 카바페넴이 스스로 생성된 화학식 3의 화합물 결정(Self-crystallization)에 함침 되어 수율 및 함량이 감소한다.
더 더욱 바람직하게는 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 3.5배 내지 5배 미만의 아세토니트릴을 사용하는 것이 좋다.
그러나, 아세토니트릴의 사용량이 상기의 기재된 범위에 한정되는 것은 아니며 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조 단계에 따른 촉매량, 온도, 용매 등의 조건에 따라 5배미만의 중량비에서 달리 결정될 수 있다.
반응을 안정적으로 수행하기 위해서는 반응물 중량 대비 5배 이상의 용매를 사용해야 한다는 것은 이 분야의 당업자들에게 당연한 사실로 인식되어 있으므로, 본 발명은 이러한 통념을 뒤집는 발상의 전환에 의하여 이루어진 것이다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 아세토니트릴을 사용하는 단계 이전에 촉매로서 로듐아세테이트, 로듐옥타노에이트, 로듐아세트아마이드, 로듐트리플로로아세테이트 및 로듐카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 1/2000 내지 1/300로 반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 한다. 상기 촉매의 사용량은 1/2000 내지 1/1000인 것이 더욱 바람직하다.
상기에서 촉매의 사용량이 1/2000 미만인 경우에는 촉매에 의한 효과를 기대하기 어렵고, 1/300을 초과하면 반응 중간체인 화학식 2의 케토 에스테르 카바페넴 및 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체 선택성이 저하될 수 있 다.
상기에서 촉매로는 로듐아세테이트를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 촉매와 함께 부촉매로서 염화아연(ZnCl2), 브롬화마그네슘, 마그네슘아세테이트, 마그네슘트리플레이트, 브롬화아연, 아연아세테이트, 아연트리플레이트, 아세틸아세토네이트구리, 염화구리, 브롬화구리, 염화칼슘 및 염화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 1/2000 내지 1/400의 양으로 병용하여 반응시킬 수 있으며, 1/1500 내지 1/500로 사용되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 부촉매의 사용량이 1/2000 미만인 경우에는 부촉매에 의한 효과를 기대하기 어렵고, 1/400을 초과하면 후 공정에서 자기 결정화가 잘 일어나지 않는 문제가 발생될 수 있다.
상기에서 부촉매로는 염화아연(ZnCl2)이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 1의 디아조-아제티디논에 촉매 및 부촉매를 반응시키는 단계는 에틸아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 수행될 수 있으며, 에틸아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 포스페이트화는 디페닐 염화 포스페이트(DPCP)를 화학식 1의 디아조-아제티디논 1당량에 대하여 0.9~1.3당량으로 사용하고, 염기로는 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 이들의 혼합물을 화학식 1의 디아조-아제티디논 1당량에 대하여 1.0~1.6당량으로 사용하여 수행할 수 있으며, 디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 결정형태로 석출되는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 분리는 반응용액에 물만을 적가하여 희석 및 여과함으로써 수행될 수 있다. 따라서, 매우 경제적이며 환경적인 측면에서도 매우 바람직한 효과를 제공한다.
상기와 같은 방법으로 분리된 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴 결정은 메틸에틸케톤(MEK), 메틸이소부틸케톤(MIBK) 및 에틸아세트테이트(EA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상과 헥산의 혼합 용매를 이용하여 정제하여 순수한 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 얻을 수 있다. 특히, 메틸에틸케톤과 헥산의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
이하에서, 본 발명 대해 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 제조방법에 의하면, 하기 반응식 1과 같이 최소량의 촉매를 이용하여 단시간에 1단계 반응을 진행하고, 최적 배율의 시약 및 용매 조건하에서 2단계 반응을 진행함으로써, 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴이 반응 액으로부터 자기 결정화 (Self-crystallization)되어 수득될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112008073421896-PAT00011
상기 반응식 1에서, PNB는 4-니트로벤질기이다. 상기 반응 조건을 단계별로 구분하여 설명하면 다음과 같다.
1단계 반응: 탈 질소 및 폐환 반응
용매로는 에틸아세테이트, 메틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며 통상적인 사용량으로 범위가 가능하나 바람직하게는 화학식 1 화합물의 중량 대비 5~10배의 부피를 사용한다. 반응 온도는 통상 40~80℃, 바람직하게는 약 45~75℃ 정도의 범위가 적합하고, 상기 온도를 유지하면서 0.5~3시간, 바람직하게는 1~2시간 정도 반응시키는 것이 바람직하다.
WO 95/019979(US 95/000855)에 따르면, 브롬화아연과 같은 부촉매는 입체성 손실을 억제하는 효과가 있음을 제시하고 있으나, 본 발명자들의 연구 결과에 따르면, 반응성을 증가시키는 역할을 하는 것으로 판단된다. 특히 본 발명자들은 아래의 표 1에 정리된 것처럼 부촉매를 사용하지 않아도, 로듐아세테이트의 사용량을 감소시킴에 따라 최종적으로 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 베타-메틸의 입체성이 증가되는 경향을 나타냄을 확인하였다. 이러한 결과는 로듐아세테이트의 사용량 감소가 화학식 2의 케토 에스테르 카바페넴의 베타 타입 선택성 향상에 영향을 미치기 때문인 것으로 생각된다. 하기 표 1은 모두 부촉매를 사용하지 않고, 동일한 용매를 사용하되, 주촉매의 사용량만을 달리하여 실험한 결과를 나타낸다.
Figure 112008073421896-PAT00012
부촉매로는 염화아연(ZnCl2), 브롬화마그네슘, 마그네슘아세테이트, 마그네슘트리플레이트, 브롬화아연, 아연아세테이트, 아연트리플레이트, 아세틸아세토네이트구리, 염화구리, 브롬화구리, 염화칼슘 및 염화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다. 이들 중에서도 염화아연은 포스페이트화 반응 종료 후 자기 결정화(Self-crystallization)되는 경향성과 수율에도 영향을 주는 것으로 판단된다. 염화아연을 사용하지 않은 경우에도 자기 결정화(Self-crystallization)는 형성이 되나 수율이 68.4%로 떨어지는 경향을 보여준다. 이런 결과는 부촉매의 사용량이 반응의 수율에 영향을 주는 것을 시사한다.
반응에 사용하는 주촉매인 로듐아세테이트의 양은 화학식 1 화합물의 중량 대비 1/2000 내지 1/300의 무게비로 사용하며, 1/2000 내지 1/1000이 바람직하다. 또한, 반응에 병용하는 부촉매로는 염화아연이 사용되며, 사용량은 화학식 1 화합물의 중량 대비 1/2000 내지 1/400이며, 1/1500 내지 1/500이 바람직하다.
순서 주촉매 부촉매 수율 함량 순도
1 1/1500 Rh2(OAc)4 None 68.4 75.5 87.1
2 1/1000 Rh2(OAc)4 1/500 ZnCl2 83.5 91.1 92.4
3 1/1750 Rh2(OAc)4 1/1400 ZnCl2 81.0 87.2 94.2
2단계 반응: 포스페이트화 반응
본 발명의 포스페이트화 반응에서 용매로는 아세토니트릴을 사용한다. 종래의 통상적인 방법에서는 화학식 1 화합물의 중량 대비 5 내지 10배를 사용하나, 본 발명에서는 안정적인 자기 결정화(Self-crystallization)를 위해서 화학식 1 화합물의 중량 대비 5배 미만을 사용하여야 한다. 하기 표 3은 다른 조건은 동일하게 하고, 화합물 1의 화합물 중량 대비 아세토니트릴의 사용량만을 다르게 하여 수율, 품질, 순도 및 결정화율을 테스트한 결과이다.
Figure 112008073421896-PAT00013
* 상기 결정 생성율은 화학식 3의 화합물이 결정으로 생성되는 비율(결정 생성 횟수/총 횟수)을 의미하며, 상기 실험은 총 20회 진행 되었다.
포스페이트화 반응에서 사용되는 포스페이트화 시약으로서 디페닐 염화 포스페이트(DPCP)는 화학식 1의 화합물 1당량에 대하여 0.9~1.3당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.0~1.1당량이 사용된다. 상기 디페닐 염화 포스페이트(DPCP)가 0.9당량 미만으로 사용되는 경우에는 포스페이트화가 충분히 진행되지 못하여 수율 저하의 원인이 되며, 1.3당량을 초과하는 경우에는 미반응 디페닐 염화 포스페이트(DPCP)가 많아져 비경제적이고 반응에도 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
염기로 사용되는 디이소프로필에틸아민(DIPEA)은 화학식 1의 화합물 1당량에 대하여 1.0~1.6당량을 사용할 수 있으며, 1.1~1.3당량이 바람직하다.
상기 디이소프로필에틸아민(DIPEA)이 1.0당량 미만으로 사용되는 경우에는 포스페이트화가 충분히 진행되지 못하여 수율 저하의 원인이 되며, 1.6당량을 초과하는 경우에는 반응액이 염기성을 강하게 띠게 되어 목적 화합물의 입체 배향성을 손상시키는 문제를 야기한다. 염기(디이소프로필에틸아민)의 사용량에 따른 실험 결과는 아래의 표 4에 요약 하였으며, 하기 실험 결과는 화학식 1의 화합물 1당량에 따른 염기의 사용 당량 이외의 조건은 모두 동일한 조건하에서 진행되었다.
Figure 112008073421896-PAT00014
포스페이트화 반응의 온도는 -30~10℃의 범위를 사용할 수 있으며, 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 안정성과 경제적 용이성을 고려하여 가장 바람직하게는 -10~5℃의 범위가 좋다.
반응이 진행됨에 따라 반응 액으로부터 자기 결정화(Self-crystallization)되어 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴이 생성되며, 백색 결정이 충분히 석출 된 후 0.5~1시간 정도 교반하여 결정을 숙성시킨다. 여기에 1~5배의 물을 가해 결정을 희석시키며, 2~3배의 물을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 하지만, 단순히 물로 희석하는 것만을 한정하는 것은 아니며, 아래와 같은 다양한 용매를 이용하여 자기 결정화된 화합물을 희석 후 분리하는 것도 가능하다.
자기 결정화(Self-crystallization)된 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 결정에 다양한 유기 용매 및 유기용매와 물의 조합, 그리고 물을 포함한 수용액을 가하여 희석시킨 후 얻어진 결정의 수율, 함량 및 순도의 관계는 아래의 표 5와 같다.
Figure 112008073421896-PAT00015
(주)IPE: 이소프로필 에테르, EA: 에틸 아세테이트, ACN: 아세토니트릴
위의 표 5에 나타난 바와 같이, 이소프로필 에테르나 이소프로필 에테르와 헥산을 가한 경우, 가장 좋은 함량 및 순도를 보여주는 반면 수율이 낮았다. 따라서, 수율을 높이면서 함량과 순도를 유지하기 위한 다양한 실험를 진행하였다. 그 결과,
(i)대체로 유기 용매를 이용한 방법은 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴이 소량씩 용해되어 손실되므로 낮은 수율을 나타냈다.
(ii)소량의 헥산을 가하고 여기에 물을 추가하여 결정을 희석한 경우, 즉, 유기 용매와 물의 2중상 혼합 용매에서는 수율이 다소 높게 나타났다.
(iii)반응액 중의 pH를 조절하기 위하여 pH 7.0의 완충 용액을 이용하여 결정액의 희석하여 분리를 시도한 결과, 75.3%의 수율로 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 얻었다.
(iv) 0.3당량의 탄산수소나트륨을 녹인 약 염기성 수용액으로 결정을 희석하고 여과 한 결과 75.4%의 수율로 화학식 3의 베타-메틸비닐 포스페이트 카바페넴을 얻었다.
(v) 경제적 용이성을 도모하고자, 단순히 물을 가해 결정을 희석시킨 경우 85.1%의 좋은 수율과 95% 정도의 우수한 함량 및 순도를 갖는 결정형 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 손쉽게 분리할 수 있었다.
본 발명은 앞서와 같은 탈 질소 및 폐환 반응과 포스페이트화 반응을 통해 스스로 생성된 결정(Self-crystallization)에 단순히 물만 가해 결정을 희석하고 여과하는 효과적인 제조 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다.
또한, 앞서 단순히 물만을 가해 희석 및 여과하여 수득한 결정은 아래의 표 5와 같은 용매들의 조합으로 정제 과정을 거치면, 손실이 거의 없이 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 회수할 수 있기 때문에 99%이상의 함량 및 순도를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008073421896-PAT00016
상기 표 6에서 정제에 사용된 용매 중 극성용매로는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴이 약간 용해되는 메틸에틸케톤(MEK), 메틸이소부틸케톤(MIBK) 및 에틸아세트테이트(EA)가 사용되었으며, 이 들 중에서 메틸에틸케톤(MEK)이 바람직하였다. 용해성이 없는 비극성 용매로는 Hexs(헥산)이 사용되었으며, 극성 및 비극성 용매 사이의 혼합 비율은 3/1~1/2의 비율이 적당하며, 2/1의 비율이 더욱 적합하였다.
정제에 사용되는 용매량으로는 물 적가로 얻어진 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴 무게의 5~10배를 통상적으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 6~8배를 사용하는 것이 좋다. 결정액은 냉각을 통해 최소 손실 비율을 선정하였고, 바람직하게는 -10~0℃가 적합하였다.
정제를 위해 사용한 용매비 및 사용량은 단순히 표 6의 내용만으로 한정되는 것은 아니며, 극성용매와 비극성용매의 종류, 혼합비율, 및 숙성 온도에 따라 달리 결정될 수 있다.
백색 결정으로 얻어진 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴은 키랄 고성능 크로마토그래피를 이용하여 분석되었다. 이 때 컬럼으로는 역상인 Capcellpak, MG C18, 5㎛, 4.6 ㎜ID x 250 ㎜(아세토니트릴과 물 혼합 용매) 및 순상인 Lichrospher 100 RP-8, 5㎛, 4.6 ㎜ID x 250 ㎜(에틸아세테이트와 헥산)의 컬럼을 사용하였으며, 분석 결과 99.9% 이상의 순도를 나타냈다. 키랄 이성질체인 알파-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴은 0.05% 이하로 존재하였다.
본 발명은 산업화가 용이한 효율적인 제조방법을 제공할 뿐 아니라, 입체 선택성이 우수한 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예를 이용하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되지 않고 다양하게 수정 및 변경될 수 있다.
실시예 1 : 4R,5R,6S-4-니트로벤질-3-디페녹시포스포릴옥시-6-(R)-1-히드록시에틸-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로[3.2.0]헵텐-2-카르복실레이트(베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴)의 제조
질소 기류 하에서 화학식 1의 디아조-아제티디논 화합물 60.5g(0.155mol)을 360mL의 에틸 아세테이트에서 교반하였다. 반응액에 40.3mg(0.05mol %)의 로듐아세테이트와 80.6mg(0.38mol %)의 염화아연을 가한 후 질소를 제거하였다. 반응액을 65℃에서 1.5시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 감압 농축한 후 질소 기류 하에서 240mL의 아세토니트릴을 가하여 교반하였다. 반응액을 -5℃로 냉각하고, 32.1mL(0.155mol)의 디페닐 염화 포스페이트를 가하였다. 반응액에 32.5mL(0.185mol)의 디이소프로필 에틸 아민을 20분간 천천히 적가하고, 동일 온도에서 교반하였다. 20~30분 후 백색 결정이 생성되며, 반응액을 1시간동안 동일 온도에서 강력 교반하였다. 결정액에 600mL의 물을 천천히 가해 결정을 희석시키고, 여과하였다. 얻어진 백색 결정을 40℃ 진공 오븐에서 8시간 건조하여 83g(86.9% 수율, 96.5% 함량, 96.7% 순도)의 화합물을 얻었다. 얻어진 백색 결정에 240mL의 메틸에틸케톤을 가해 1시간 동안 교반하였다. 여기에 120mL의 헥산을 가하고 1시간 교반한 후 반응액을 -10℃로 냉각하고, 여과 후 소량의 헥산으로 세척하였다. 얻어진 백색의 결정을 진공에서 3시간 건조하여 78.5g(85.1% 수율, 99.9% 함량, 99.9% 순도 및 99.9% 입체 선택성)의 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.132 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.545 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.373~7.163 (10H, m), 5.357 (1H, d, J=13.5 Hz), 5.289 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.249 (2H, dd, J=10.2, 3.3 Hz), 3.489 (1H, pd, J=7.2, 2.1 Hz), 3.330 (1H, dd, J=6.3, 2.1 Hz), 2.091 (1H, br), 1.323 (3H, d, J= 6.3 Hz), 1.227 (3H, d, J=7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.6, 158.8, 158.7, 156.2, 156.0, 149.9, 149.8, 149.7, 149.6, 147.4, 142.4, 129.9, 129.8, 128.1, 126.0, 125.9, 123.5, 119.8, 119.8, 118.4, 118.3, 65.29, 65.23, 60.61, 54.20, 39.50, 21.51, 14.36.
[α]25 D = +56.199o (c 1.0, CH3CN).
IR(cm-1) : 3450, 1746, 1510, 1308, 1179, 1018, 949.8, 849.5, 771.4, 691.4.
UV : λmax 값 273 nm
Ms : [M+H]+값 m/z=595
Melting Point : 132.8℃
실시예 2 : 4R,5R,6S-4-니트로벤질-3-디페녹시포스포릴옥시-6-(R)-1-히드록시에틸-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로[3.2.0]헵텐-2-카르복실레이트(베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴)의 제조
질소 기류 하에서 화학식 1의 디아조-아제티디논 화합물 6.05g을 35mL의 에틸 아세테이트에서 교반하였다. 반응액에 4.0mg(0.05mol %)의 로듐아세테이트와 8.0mg(0.38mol %)의 염화아연을 가한 후 질소를 제거하였다. 반응액을 60℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 감압 농축한 후 질소 기류 하에서 24mL의 아세토니트릴을 가하여 교반하였다. 반응액을 -5℃로 냉각하고, 3.21mL의 디페닐 염화 포스페이트를 가하였다. 반응액에 3.25mL의 디이소프로필 에틸 아민을 10분간 천천히 적가하고, 동일 온도에서 교반하였다. 1시간 후 백색 결정이 생성되며, 반응액을 1시간동안 동일 온도에서 강력 교반하였다. 결정액에 60mL의 물을 가해 결정을 희석시키고, 여과하였다. 얻어진 백색 결정을 40℃ 진공 오븐에서 8시간 건조하여 8.3g(86.9% 수율, 96.5% 함량, 96.7% 순도)의 화합물을 얻었다. 얻어진 백색 결정에 25mL의 메틸에틸케톤을 가해 1시간 동안 교반 후 여기에 10mL의 헥산을 가하고 1시간 교반한 후 반응액을 -10℃로 냉각하고, 여과 후 소량의 헥산으로 세척하였다. 얻어진 백색의 결정을 진공에서 3시간 건조하여 7.85g(85.1% 수율, 99.9% 함량, 99.9% 순도 및 99.9% 입체 선택성)의 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.132 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.545 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.373~7.163 (10H, m), 5.357 (1H, d, J=13.5 Hz), 5.289 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.249 (2H, dd, J=10.2, 3.3 Hz), 3.489 (1H, pd, J=7.2, 2.1 Hz), 3.330 (1H, dd, J=6.3, 2.1 Hz), 2.091 (1H, br), 1.323 (3H, d, J= 6.3 Hz), 1.227 (3H, d, J=7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.6, 158.8, 158.7, 156.2, 156.0, 149.9, 149.8, 149.7, 149.6, 147.4, 142.4, 129.9, 129.8, 128.1, 126.0, 125.9, 123.5, 119.8, 119.8, 118.4, 118.3, 65.29, 65.23, 60.61, 54.20, 39.50, 21.51, 14.36.
[α]25 D = +56.199o (c 1.0, CH3CN).
IR(cm-1) : 3450, 1746, 1510, 1308, 1179, 1018, 949.8, 849.5, 771.4, 691.4.
UV : λmax 값 273 nm
Ms : [M+H]+값 m/z=595
Melting Point : 132.8℃
실시예 3 : 4R,5R,6S-4-니트로벤질-3-디페녹시포스포릴옥시-6-(R)-1-히드록시에틸-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로[3.2.0]헵텐-2-카르복실레이트(베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴)의 제조
질소 기류 하에서 화학식 1의 디아조-아제티디논 화합물 57.4g(0.155mol)을 340mL의 에틸 아세테이트에서 교반하였다. 반응액에 57.4mg(0.08mol %)의 로듐아세테이트와 0.11g(0.56mol %)의 염화아연을 가한 후 질소를 제거하였다. 반응액을 65℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 감압 농축한 후 질소 기류 하에서 200mL의 아세토니트릴을 가하여 교반하였다. 반응액을 -10℃로 냉각하고, 30.5mL의 디페닐 염화 포스페이트를 가하였다. 반응액에 30.8mL의 디이소프로필 에틸 아민을 30분간 천천히 적가하고, 동일 온도에서 교반하였다. 30분 후 백색 결정이 생성되며, 반응액을 1시간동안 동일 온도에서 강력 교반하였다. 결정액에 550mL의 물을 천천히 가해 결정을 희석시키고, 여과한 후 아세토니트릴과 물의 혼합 용액으로 세척하였다. 얻어진 백색 결정을 40℃ 진공 오븐에서 8시간 건조하여 78g(89.1% 수율, 91.5% 함량, 92.3% 순도)의 화합물을 얻었다. 얻어진 백색 결정에 230mL의 메틸에틸케톤을 가해 1시간 동안 교반하였다. 여기에 110mL의 헥산을 가하고 1시간 교반한 후 반응액을 여과 후 메틸 에틸 케톤과 헥산의 혼합 용액으로 세척하였다. 얻어진 백색의 결정을 진공에서 3시간 건조하여 70g(80.1% 수율, 99.9% 함량, 99.9% 순도 및 99.9% 입체 선택성)의 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 얻었다.
실시예 4: 4R,5R,6S-4-니트로벤질-3-디페녹시포스포릴옥시-6-(R)-1-히드록시에틸-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로[3.2.0]헵텐-2-카르복실레이트(베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴)의 제조
상온에서 화학식 1의 디아조-아제티디논 화합물 30g(76.85mmol)을 180mL의 에틸 아세테이트에서 교반하였다. 반응액에 17mg(0.05mol %)의 로듐아세테이트와 21mg(0.2mol %)의 염화아연을 가하고, 반응액을 75℃에서 1.5시간 가열 환류한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 감압 농축한 후 질소 기류 하에서 90mL의 아세토니트릴을 가하여 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 17.2mL의 디페닐 염화 포스페이트를 10분간 가하고, 동온도에서 10분간 교반하였다. 반응액에 16.1mL의 디이소프로필 에틸 아민을 10분간 적가하고, 동일 온도에서 교반하였다. 30분 후 백색 결정이 생성되며, 여기에 30mL의 아세토니트릴을 더 가하고 반응액을 1시간동안 동일 온도에서 강력 교반하였다. 결정액에 300mL의 물을 천천히 가해 결정을 희석하고, 여과하였다. 얻어진 백색 결정을 40℃ 진공 오븐에서 8시간 건조하여 42g(91.9% 수율, 88.8% 함량, 93.1% 순도)의 화합물을 얻었다. 얻어진 백색 결정에 160mL의 메틸 이소부틸 케톤을 가해 1시간 동안 교반하였다. 여기에 80mL의 헥산을 가하고 1시간 교반한 후 반응액을 여과 후 헥산으로 세척하였다. 얻어진 백색의 결정을 진공에서 3시간 건조하여 36.1g(79.0% 수율, 100% 함량, 99.5% 순도 및 99.9% 입체 선택성)의 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 얻었다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 디아조-아제티디논으로부터 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴을 제조하는 방법에 있어서,
    하기 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 5배 미만의 아세토니트릴을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112008073421896-PAT00017
    [화학식 3]
    Figure 112008073421896-PAT00018
    상기 화학식 1 및 화학식 3에서, PNB는 4-니트로벤질기를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서, 아세토니트릴을 사용하는 단계 이전에 화학식 1의 디아조-아제티디논 중량 대비 1/2000 내지 1/300의, 로듐아세테이트, 로듐옥타노에이트, 로듐아세트아마이드, 로듐트리플로로아세테이트 및 로듐카프릴레이트로 이루어 진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 촉매를 상기 화학식 1의 디아조-아제티디논에 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 촉매가 로듐아세테이트인 것을 특징으로 하는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법.
  4. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서, 상기 촉매와 함께 부촉매로서 염화아연(ZnCl2), 브롬화마그네슘, 마그네슘아세테이트, 마그네슘트리플레이트, 브롬화아연, 아연아세테이트, 아연트리플레이트, 아세틸아세토네이트구리, 염화구리, 브롬화구리, 염화칼슘 및 염화철로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 화학식 1의 디아조-아제티디논의 중량 대비 1/2000 내지 1/400으로 사용함을 특징으로 하는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 부촉매가 염화아연(ZnCl2)인 것을 특징으로 하는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 디페닐 염화 포스페이트(DPCP)를 화학식 1의 디아조-아제티디논 1당량에 대하여 0.9~1.3당량으로 사용하고, 염기로 디이소프로필에틸아 민(DIPEA)을 화학식 1의 디아조-아제티디논 1당량에 대하여 1.0~1.6당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 분리를 위해 반응용액에 물을 적가하여 희석 및 여과하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴 분리 단계에 메틸에틸케톤(MEK), 메틸이소부틸케톤(MIBK) 및 에틸아세트테이트(EA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상과 헥산의 혼합 용매를 이용하여 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 제조방법.
KR1020080103840A 2008-10-22 2008-10-22 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체 선택적 제조방법 KR101049267B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080103840A KR101049267B1 (ko) 2008-10-22 2008-10-22 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체 선택적 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080103840A KR101049267B1 (ko) 2008-10-22 2008-10-22 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체 선택적 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100044631A true KR20100044631A (ko) 2010-04-30
KR101049267B1 KR101049267B1 (ko) 2011-07-13

Family

ID=42219302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080103840A KR101049267B1 (ko) 2008-10-22 2008-10-22 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체 선택적 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101049267B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3978505A4 (en) * 2019-10-28 2023-03-08 Jilin Asymchem Pharmaceuticals Co., Ltd. METHOD FOR THE CONTINUOUS PREPARATION OF A MAP-PENEM INTERMEDIATE

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5493018A (en) * 1994-01-25 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem intermediates using a rhodium catalyst and lewis acid

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3978505A4 (en) * 2019-10-28 2023-03-08 Jilin Asymchem Pharmaceuticals Co., Ltd. METHOD FOR THE CONTINUOUS PREPARATION OF A MAP-PENEM INTERMEDIATE

Also Published As

Publication number Publication date
KR101049267B1 (ko) 2011-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2388261B1 (en) Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem
IL166985A (en) Method for the purification of lansoprazole
CN101087791B (zh) 生产l-生物蝶呤的方法
US20080021210A1 (en) Compositions and methods of making a photoactive agent
KR100382633B1 (ko) 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필유도체의제조방법
KR20100103427A (ko) 아연 분말을 이용한 메로페넴의 개선된 제조방법
WO2012038979A2 (en) A process for preparation of ertapenem
CN110869380A (zh) 用于制备sglt2抑制剂和其中间体的方法
US8293924B2 (en) Process for the preparation of carbapenem antibiotic
KR101049267B1 (ko) 베타-메틸 비닐 포스페이트 카바페넴의 입체 선택적 제조방법
CN109071551B (zh) 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备方法
WO2013121279A2 (en) Process to prepare ertapenem
US20020095034A1 (en) Imipenem production process
JP2005120024A (ja) ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法
US6197955B1 (en) Production of staurosporine derivative using acid isomerization
CN114105988A (zh) 一种厄他培南钠的合成方法
KR100713610B1 (ko) 티에나마이신 파라-니트로벤질에스터의 제조 방법
US6103897A (en) Production of a crystalline salt of amoxicillin
JP4500814B2 (ja) イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）の新規な製造方法
EP0236383B1 (en) Method for preparing 6beta-halopenicillanic acids and salts thereof
KR101142757B1 (ko) 메로페넴 삼수화물의 제조방법
US8232389B2 (en) Method for crystallization of azetidinonecarboxylic acid
CN112142740A (zh) 亚胺培南的制备方法
US20060030730A1 (en) Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid
KR101050976B1 (ko) 카바페넴계 항생제의 합성 중간체의 산부가염 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140526

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150529

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190529

Year of fee payment: 9