KR20100031587A - 다층 패드 및 이의 이용 방법 - Google Patents

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KR20100031587A
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보루 주
미하일로 브이. 레벡
파멜라 제이. 버슨
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바이엘 헬쓰케어, 엘엘씨
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Abstract

본 발명에는 분석물 농도의 측정시 사용하도록 적합하게 된 다층 패드가 개시된다. 그 다층 패드는 제1 층, 제2 층 및 제3 층을 포함한다. 제1 층은 효소를 포함하고, 여기서 효소는 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 것이다. 제2 층은 제1 층의 제1 표면에 부착된다. 제2 층은 피부 정합성 물질로 되어 있다. 제3 층은 제1 층의 제2 표면에 부착되며, 여기서 제1 층은 제2 층과 제3 층 사이에 위치하게 된다. 다층 패드는 또한 2 층 시스템일 수 있다는 것도 고려된다.
다층 패드

Description

다층 패드 및 이의 이용 방법{MULTI-LAYER PAD AND METHODS OF USING THE SAME}
본 발명은 일반적으로 다층 패드 및 이의 이용 방법에 관한 것이다. 다층 패드 중 하나 이상의 층은 피부에서 발견되는 분석물(analytes)의 분석을 용이하게 하도록 사용되는 하이드로겔이다.
체액 중의 분석물의 정량적 측정은 특정한 생리학적 이상의 진단 및 유지에서 매우 중요하다. 예를 들면, 락테이트, 콜레스테롤 및 빌리루빈은 특정 개체에서 모니터링되어야 한다. 특히, 당뇨병성 개체는 그 체액 중의 글루코스 수치를 자주 체크하여 그 식이에서 글루코스 섭취량을 조절하는 것이 중요하다. 그러한 테스트의 결과는 필요하다면 인슐린 또는 다른 약물을 투여할 필요가 있는지의 여부를 결정하는데 사용된다.
란셋(lancet)를 사용하는 일 없이 샘플을 얻는 비침습적 방법은 간질액(ISF)에서 발견된 분석물의 경피 샘플을 취하는 것이다. 이 방법에서는 하이드로겔과 같은 조성물이 피부에 배치되고, 사용자 피부에서 감지 기기 또는 측정기로의 분석물 및 일부 경우(예를 들면, 글루코스) 효소 촉매화 반응 후 그 후속 생성물의 확산을 용이하게 하도록 보조한다. 하이드로겔 조성물 중의 효소는 샘플의 분석물 농도의 측정시 보조한다. 이러한 조성물은 피부 샘플링 부위와 감지 기기 사이의 비교적 정전기적이고 반응성인 수성 접촉부를 제공하기에 충분한 기계적 및 열적 안정성을 보유하는 것이 바람직하다. 현행 하이드로겔 조성물에서 만나게 되는 한가지 문제점은 효소가 그 조성물로부터 누출되는 경향이다. 이러한 문제점을 해소하는 하이드로겔 조성물을 찾는 것이 필요하다.
발명의 개요
하나의 실시양태에 따르면, 다층 패드는 분석물 농도의 측정시 사용하도록 적합하게 된 것이다. 이 다층 패드는 제1 층 및 제2 층을 포함한다. 제1 층은 효소를 포함하며, 여기서 효소는 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 것이다. 제2 층은 제1 층에 부착되고, 피부 정합성 물질(skin-conforming material)로 되어 있다.
다른 실시양태에 따르면, 다층 패드는 분석물 농도의 측정시 사용하도록 적합하게 된 것이다. 그 다층 패드는 제1 층, 제2 층 및 제3 층을 포함한다. 제1 층은 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 효소를 포함한다. 제2 층은 제1 층의 제1 표면에 부착되고, 피부 정합성 물질로 되어 있다. 제3 층은 제1 층의 제2 표면에 부착되고, 제1 층은 제2 층과 제3 층 사이에 위치하게 된다.
추가로, 분석물 농도를 연속적으로 측정하는 방법이 개시된다. 다층 패드가 제공되는데, 이 다층 패드는 제1 층 및 제2 층을 포함하고, 여기서 제2 층은 제1 층에 부착된다. 제1 층은 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 효소를 포함한다. 제2 층은 피부 정합성 물질로 되어 있다. 또한, 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 센서가 제공된다. 다층 패드가 피부 상에 배치되고, 센서와 피부 사이에 위치하게 된다. 그 방법은 분석물 농도를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 분석물 농도를 연속적으로 측정하는 방법이 개시된다. 다층 패드가 제공되며, 이 다층 패드는 제1 층, 제2 층 및 제3 층을 포함한다. 제2 층은 피부 정합성 물질로 되어 있다. 제1 층은 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 효소를 포함한다. 제1 층은 제2 층과 제3 층 사이에 위치하게 된다. 또한, 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 센서가 제공된다. 다층 패드가 피부 상에 배치되고 센서와 피부 사이에 위치하게 된다. 그 방법은 추가로 분석물 농도를 측정하는 단계를 포함한다.
상기 본 발명의 개요는 본 발명의 각 실시양태 또는 모든 양태를 나타내도록 의도된 것이 아니다. 본 발명의 추가 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 명백하게 이해할 수 있을 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1a는 하나의 실시양태에 따른 2 층(two-layer) 패드이다.
도 1b는 피부에 부착된 도 1의 2 층 패드이다.
도 2는 하나의 실시양태에 따른 3 층 패드이다.
도 3은 하나의 실시양태에 따른 5 층 패드이다.
도 4는 하나의 실시양태에 따른 전기화학 센서이다.
도 5는 도 4의 전기화학 센서 및 도 2의 패드를 포함하는 전기화학 센서 시스템이다.
예시된 실시양태에 관한 상세한 설명
본 발명은 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 신규한 다층 패드에 관한 것이다. 이 다층 패드는 하나의 방법에서 분석물을 측정하는 경피 방법에 필요한 바람직한 특성을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 다층 패드는 센서를 사용한 간질액(ISF)의 분석물 농도의 측정시 사용되어 보조하도록 적합하게 된 것이다. 보다 구체적으로, 다층 패드는 일반적으로 피부와 센서 사이에 존재하고 그 피부와 센서를 커플링하는 인터페이스로서 작용하도록 적합하게 된다.
다층 패드에 의해 측정될 수 있는 분석물은 글루코스, 지질 프로파일(예를 들면, 콜레스테롤, 트리글리세라이드, LDL 및 HDL), 마이크로알부민, 프럭토스, 락테이트 또는 빌리루빈을 포함한다. 다른 분석물 농도가 측정될 수 있다는 점도 고려된다. 그 분석물은 예를 들면 혈액 샘플, 혈액 혈청 샘플, 혈액 혈장 샘플, ISF(간질액) 및 뇨와 같은 다른 체액, 및 비체액 중에 존재할 수 있다. 본 출원 내에서 사용된 바와 같이, 용어 "농도"는 원하는 분석물을 측정하는데 사용되는 분석물 농도, 활성도(예를 들면, 효소 및 전해질), 역가(예를 들면, 항체) 또는 임의의 다른 측정 농도를 의미한다.
우선 도 1a을 참조하면, 하나의 실시양태에 따른 다층 패드(10)가 도시되어 있다. 도 1a의 패드(10)는 제1 층(12) 및 제2 층(14)을 포함한다. 제1 층(12)은 제2 층(14)에 인접하게 존재한다.
제1 층(12)은 일반적으로 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료이다. 제1 층(12)은 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료에 몇가지 방법에 의해 첨가될 수 있는 효소를 함유한다. 예를 들면, 효소는 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료 상에 또는 내에 물리적으로 흡착되어 건조될 수 있다. 대안으로, 효소는 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료에 또는 내에 화학적으로 고정화될 수 있다.
직물은 실크 및 셀룰로스와 같은 자연 발생 물질 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레탄 및 유리 섬유와 같은 합성 중합체 물질(이들에 국한되는 것은 안님)을 비롯한 몇가지 물질로 될 수 있다. 효소에 대한 표면 생체적합성을 개선시키기 위해서, 직물 재료는 글로우 플라즈마, 이온 주입, 오존, 자외선(UV), 진공 자외선(VUV), 화학적 에칭 또는 표면 개질로 전처리할 수 있거나, 또는 친수성 중합체 및/또는 단백질로 예비코팅하거나 그라프트화할 수 있다. 직물을 형성하는데 다른 물질이 사용될 수 있다는 점도 고려된다. 직물을 형성하는데 사용될 수 있는 중합체의 한가지 특정 예는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 직물이다. 그러나, 직물을 형성하는데 다른 중합체 물질도 사용될 있다는 점도 고려된다.
다공성 멤브레인은 셀룰로스 및 이의 유도체, 나일론, 폴리아크릴로니트릴, 폴리카르보네이트, 폴리프로필렌, 폴리설폰 또는 폴리비닐(이들에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 몇가지 물질로 될 수 있다. 효소에 대한 표면 생체적합성을 개선시키기 위해서, 친수성 멤브레인은 글로우 플라즈마, 이온 주입, 오존, 자외선(UV), 진공 자외선(VUV), 화학적 에칭 또는 표면 개질로 전처리할 수 있거나, 또는 친수성 중합체 및/또는 단백질로 예비코팅하거나 그라프프화할 수 있다.
종이 재료는 셀룰로스 또는 이의 유도체(이들에 국한되는 것은 아님)를 비롯한 몇가지 물질로 될 수 있다. 종이 재료를 형성하는데 다른 물질이 사용될 수 있다는 점도 고려된다. 그러한 종이 재료의 한가지 특정 예는 Kimwiper(등록상표)EX-L 종이 와이퍼(Kimberly-Clark 제품)이다. 그러나, 여과지와 같은 다른 종이 재료가 사용될 수 있다는 점도 고려된다.
직물 및 종이 재료에 첨가될 수 있는 효소는 분석물 농도의 측정시 보조하도록 사용된다. 분석물에 따라 좌우되긴 하지만, 효소는 검출, 예컨대 전기화학 검출에 잘 수용할 수 있는 종으로 분석물을 전환시키는데 보조할 수 있다. 글루코스의 측정시 사용될 수 있는 효소는 글루코스 옥시다제이다. 글루코스의 측정시 보조하도록 사용될 수 있는 다른 효소, 예컨대 글루코스 디히드로게나제가 사용될 수 있다는 점도 고려된다. 다른 분석물이 관심 대상인 경우, 적절하게 선택된 효소는 그 분석물 농도의 측정시 보조하도록 사용될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 효소는 제1 층(12)을 형성할 수 있는 직물, 멤브레인 또는 종이 재료 상에 물리적으로 흡착될 수 있거나 화학적으로 고정화될 수 있다. 물리적 흡착의 경우, 효소는 버퍼 용액, 예를 들면 인산염-완충된 식염수 용액 중에 용해될 수 있다. 제1 층(12)은 직물, 멤브레인 또는 종이 재료를 효소 함유 용액 중에 함침시킨 후 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 수용성 중합체가 또한 기재 함침 전에 효소 용액 중에 첨가될 수 있다. 일단 직물, 멤브레인 또는 종이 재료가 효소 용액 중에 함침된 후에, 그 수용성 중합체가 효소와 함께 그 기재 상에만 흡착될 수 있다. 건조시, 수용성 중합체의 존재로 인하여 효소의 물리적 포획이 강화될 수 있다.
화학적 고정화(immobilization)의 경우, 효소는 글루타르알데히드와 같은 가교 결합제에 의해 고정될 수 있다. 효소 활성도를 개선시키기 위해서, 효소는 알부민 또는 겔라틴과 같은 다른 단백질과 예비 혼합할 수 있다. 다른 실시양태에서는, 특정 전처리를 수행하여 아미노 또는 카르복실을 비롯한 일부 작용기를 기재의 표면 상에 도입할 수 있다. 그 고정화는 또한 효소 분자와 기재 사이의 화학 결합을 형성시킴으로써 수행할 수 있다.
효소 외에도, 효소의 장기간 안정성을 강화시키기 위해서, 계면활성제, 폴리사카라이드 및 염과 같은 다른 물질이 제1 층(12)에 포함될 수 있다는 점도 고려된다.
제2 층(14)은 피부 정합성 물질로 되어 있다. 본원에 정의된 바와 같이 "피부 정합성 물질"은 피부에 정합하여 그 피부와 바람직한 접촉을 유지하는 물질을 포함한다. 피부 정합성 물질의 한가지 예로는 하이드로겔이 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 가능한 물질로는 다공성 중합체 또는 스폰지 상업적 재료, 예컨대 완충된 액체 중에서 흡수되는 다수의 개방 공간을 갖는 멤브레인이 포함된다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 제2 층(14)은 하이드로겔이다. 이 하이드로겔은 분석물의 확산을 용이하게 하기 위해서 약 40% 내지 약 98%, 보다 바람지하게는 80% 내지 약 95%의 물 함량을 유지할 수 있어야 한다. 제2 층(14)은 피부 접촉에 대한 우수한 생체적합성을 갖도록 적절히 최적화된 것이다.
다른 실시양태에서, 제2 층(14)은 가교 결합된 친수성 중합체이다. 다른 실시양태에서, 제2 층(14)은 특정한 친수성 및 친유성 밸런스를 지닌 중합체일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 가교 결합된 중합체를 형성하기 위해서, 제2 층(14)은 단량체 혼합물로부터 중합되거나, 또는 중합체 용액으로부터 코팅된다. 가교 결합된 중합체를 형성하는 단량체 용액의 한가지 특정 예로는 N-비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트, 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르, 및 (2-히드록시-4'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸프로피오페온(UV 개시제임)을 선결정된 비율로 포함한 것이 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 폴리에틸렌 글리콜 아크릴레이트, 아크릴산 및 아크릴아미드를 사용하여 다른 가교 결합된 친수성 중합체를 형성할 수 있다는 점도 고려된다.
상기 설명된 실시양태에서, UV 개시제가 사용될 수 있으므로, 제2 층(14)과 제1 층(12)의 자유 라디칼 중합이 UV 조사에 의해 개시된다. 열 개시(열 개시제에 의한), γ-선 및 전자빔(개시제에 의하거나 의하지 않음)을 비롯한, 공중합을 개시하는 다른 방법이 또한 이용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 제2 층(14)은 코팅된 중합체 용액으로부터 형성된다. 코팅된 중합체 용액의 한가지 특정 예로는 알긴산나트륨 및 폴리(에틸렌 옥사이드)를 사용한 것이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 알긴산염은 2가지 우론산, D-만누론산(D-mannuronic acid)과 L-굴루론산(L-guluronic acid)의 천연 공중합체이다. 제2 층(14)을 형성하도록 상기 설명된 코팅된 중합체를 제1 층(12)과 가교 결합시키는 한가지 방법은 중합체 용액을 칼슘 이온과 회합시키는 것이다. 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 칼슘 이온은 2개 이웃하는 굴루론산 잔기가 존재하는 경우 중합체에 결합하는 것으로 생각된다. 이 결합은 불용성 망상구조를 형성한다.
제2 층(14)을 형성하는데 사용될 수 있는 다른 물질, 예컨대 ω-메톡시-α-(클로로메틸 벤조일)폴리에틸렌 글리콜, 감광성 작용기를 지닌 친수성 중합체가 사용될 수 있다는 점도 고려된다. 가교 결합 반응은 중합체 용액이 제1 층(12) 상에 도포된 후 UV 조사에 의해 개시되어 제2 층(14)을 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 용액 중의 친수성 중합체가 제1 층(12) 상에 코팅되어 건조될 수 있다. 가교 결합 반응은 예를 들면 아르곤 또는 질소와 같은 비활성 기체 하에 플라즈마 노출에 의해 개시될 수 있다. 가교 결합 반응은 또한 γ-선 또는 전자빔에 의해 개시될 수 있다.
피부에 형성된 구멍을 제공 및 유지하기 위해서, 제2 층(14)은 투과 증강제를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 투과 증강제의 예로는 스쿠알란, 불포화 지방산, 지방 알콜의 글리세롤 유도체, 디메틸설폭사이드, 및 지방산의 알킬 에스테르가 포함되지만, 이에 국한되는 것이 아니다. 또한, 피부 수분을 유지하는 것이 바람직한 경우, 제2 층(14)은 또한 보습제를 포함할 수 있다. 제2 층(14)에 사용될 수 있는 보습제의 예로는 글리세롤, 헥실렌 글리콜 및 소르비톨, 말티톨, 폴리덱스트로스, 프로필렌 글리콜, 락트산 및 락테이트 금속염이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 피부와의 바람직한 접촉을 얻을 때 다층 패드(10)를 보조하기 위해서, 제2 층(14)은 계면활성제를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 계면활성제의 예로는 TRITON(등록상표) X-100(C14H22O(C2H4O)n(여기서, "n"은 9 또는 10임)의 분자식을 갖는 옥틸 페놀 에톡실레이트), 및 소르비톨과 소르비톨 유도체, 예컨대 TWEEN(상표명) 계열이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
또한, 제2 층(14)에는 다른 물질이 포함될 수 있다는 점도 고려된다. 예를 들면, 제2 층(14)에는 전해질이 포함될 수 있다. 이 전해질은 다기능을 수행할 수 있다. 첫째, 전해질은 용해시 이온화되어 전기 전도성 매질을 생성하는 화학 화합물이다. 둘째, 전해질은 피부와 접촉하는 부착에 사용시 피부 상에 삼투압을 가할 때 보조하도록 고 염 농도를 함유하는 것이 바람직하다. 따라서, 전해질은 제2 층(14)과 같은 피부 접촉 층에 존재하는 것이 바람직하다. 피부 상에 삼투압을 가함으로써, 전해질은 분석물을 함유하는 간질액(ISF)의 구동시 보조한다. 사용될 수 있는 전해질의 예로는 클로라이드, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트 및 락테이트의 나트륨 및 칼륨 염이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
상기 논의된 바와 같이, 도 1a의 다층 패드(10)은 피부에 부착될 수 있다. 피부(15)와 접촉하는 다층 패드(10)의 예가 도 1b에 도시되어 있다.
도 2를 참조하면, 다층 패드(20)가 다른 실시양태로 도시되어 있다. 도 2의 다층 패드(20)는 제1 층(12), 제2 층(22) 및 제3 층(24)를 포함한다. 제2 층(22)은 제1 층(12)의 제1 표면에 인접하고, 제3 층(24)은 제1 층(12)의 제2 표면에 인접한다. 따라서, 효소를 지닌 제1 층(12)은 제2 층(22)과 제3 층(24) 사이에 위치하게 된다. 효소가 제2 층(22)과 제3 층(24) 사이에 위치함으로써, 효소 누출을 방지 또는 억제할 수 있는 성능이 강화된다. 또한, 효소와의 피부 상호작용이 감소 또는 제거된다. UV가 도 1a와 참조하여 상기 설명된 바와 같이 가교 결합 반응을 개시하는데 사용된 경우, 제1 층(12) 중에 효소가 위치하는 것은 게다가 활성도의 현저한 손실을 방지 또는 억제할 수 있다. 또한, 2개의 대향 층(22, 24) 사이에 제1 층(12)을 제공함으로써, 제2 층(22)과 제3 층(24)을 형성하도록 상이한 물질이 사용될 수 있다. 예를 들면, 제2 층(22)은 제3 층(24)이 산화환원 반응에 최적화될 수 있도록 하면서 피부 접촉에 최적화될 수 있다. 제2 층(22)과 제3 층(24)은 제2 층(14)을 첨조하여 설명된 물질로 될 수 있다. 다층 패드(20)는 또한 도 1b의 다층 패드(10)와 동일한 방식으로 피부에 부착될 수 있다.
도 3은 다른 실시양태에 따른 다층 패드(30)를 예시한 것이다. 다층 패드(30)는 제1 층(12), 제2 층(32), 제3 층(34), 제4 층(36) 및 제5 층(38)을 포함한다. 제2 층(32)은 제1 층(12)의 제1 표면에 인접하고, 동시에 제3 층(34)은 제1 층(12)의 제2 표면에 인접한다. 제4 층(36)은 제1 층(12) 반대 표면 상의 제2 층(32)에 인접한다. 제5 층(38)은 제1 층(12) 반대 표면 상의 제3 층(34)에 인접한다. 외부 층(제2 층(32), 제3 층(34), 제4 층(36) 및 제5 층(38))은 도 2의 다층 패드(20)의 외부 층(제2 층(22) 및 제3 층(24))이 상이한 목적을 위해 최적화될 수 있는 바와 동일한 방식으로 다수의 상이한 목적을 위해 최적화될 수 있다. 층(34 및 38), 층(32 및 36)은 상이하거나 동일한 물질로 될 수 있다. 예를 들면, 제3 층(34)과 제5 층(38)은 하이드로겔 층일 수 있다. 이러한 층(34, 38)은 확산 선택성을 개선시키는 상이한 다공도를 나타내는 동일한 친수성 중합체로부터 개발될 수 있다. 다른 예에서, 제4 층(36) 또는 제5 층(38) 중 하나 또는 양자는 다층 패드(30)의 기계적 특성을 개선시키는 다른 다공성 멤브레인, 종이 및/또는 직물 재료일 수 있다.
앞에서 언급한 바와 같이, 다층 패드(10, 20 또는 30)는 일반적으로 하나의 방법에 따라 피부와 센서 사이에 존재하며 그리고 그 피부와 센서를 커플링하는 인터페이스로서 작용을 하도록 적합하게 된 것이다. 하나의 방법에서, 그 센서는 ISF의 샘플로부터 유래된 원하는 분석물의 농도를 측정한다. 하나의 실시양태에서, 그 센서는 전기화학 센서이다.
도 4를 참조하면, 하나의 실시양태에 따른 전기화학 센서(40)가 도시되어 있다. 전기화학 센서(40)는 적어도 카운터 전극(42) 및 작동 전극(44)을 포함한다. 검출 전극(46)과 같은 다른 전극이 전기화학 센서(40)에 포함될 수 있다. 다소의 전극이 본 발명의 방법에 형성될 수 있다는 점도 고려된다. 예를 들면, 테스트 센서는 정확하게 2개의 전극을 포함할 수 있거나 또는 3개 이상의 전극을 포함할 수 있다. 정확하게 2개의 전극은 작동 전극 및 카운터 전극일 수 있으며, 여기서 이들 전극이 전기적으로 접속되고 그들 사이에 전위가 형성될 때 전기화학적으로 형성된 전류가 흐르게 된다.
도 5에 도시된 바와 같이, 전기화학 센서 시스템(50)은 도 4의 전기화학 센서(50), 다층 패드(20) 및 접착 링(54)을 포함한다. 이 실시양태에서, 접착 링(54)은 2가지 기능: (a) 다층 패드(20)를 커버하여 그 패드를 전기화학 센서(40)에 고정하는 기능, 및 (b) 다층 패드(20)를 포함하는 전기화학 센서 시스템(50)을 피부에 고정하는 기능을 포함한다.
분석물 농도를 측정하는 방법에서, 다층 패드(10, 20 또는 30)가 피부에 첨가된다. 다층 패드는 손목과 팔꿈치 사이의 손바닥쪽 전완(volar forearm)과 같은 피부 부위에 위치할 수 있다. 다층 패드는 복부와 같은 다른 피부 부위에 위치할 수 있다는 점도 고려된다. 이어서, 피부는 이 방법에서 피부 투과성을 증가시키기 위해서 전처리할 수 있다. 전처리의 한가지 예는 피부 투과성을 증가시키기 위해서 초음파 에너지를 사용하여 각질층의 지질 이중층을 붕괴시키는 것이다. 피부 투과성을 증가시킴으로써, 진피 ISF로부터 확산된 분석물의 양이 증가된다. 이는 결과적으로 ISF 중에 발견된 관심 대상의 분석물(예를 들면, 글루코스)의 샘플링을 개선시키게 된다. 센서는 다층 패드와 피부를 접촉시킨 후 원하는 분석물의 농도를 측정한다.
초음파 에너지 시스템의 한가지 예는 Sontra SonoPrep(등록상표) 초음파 피부 투과 시스템(Sontra Medical Corporation 제품)이지만, 이에 국한되는 것은 아니다. Sontra SonoPrep(등록상표) 시스템은 제한된 지속시간(예를 들면, 약 10 내지 20 초) 동안 비교적 낮은 주파수 초음파 에너지를 인가한다. 그 장치 내에 함유된 초음파 호른은 초 당 약 55,000회(55KHz)로 진동하며, 그리고 액체 커플링 매질을 통해 피부에 에너지를 인가하는데, 그 액체 커플링 매질은 커플링 매질 중에서 팽창 및 수축하는 공동형성 버블(cavitation bubble)을 형성한다. 그 공동형성은 결과적으로 각질층의 공동 형성을 생성한다.
실시예 1
락트산 0.4M을 함유하고 pH 4.2를 갖는 인산염 완충된 식염수 용액 중에 글루코스 옥시다제(GO) 5 g을 용해시켰다. 5 중량% GO 용액 중에 Kimwiper(등록상표) EX-L 종이 와이퍼(Kimberly-Clark 제품)를 실온에서 약 30 분 동안 함침시켰다. 이어서, 종이 와이퍼를 GO 용액으로부터 제거하고, 실온의 저습도 룸에서 건조시켰다. 이어서, GO 함유 종이 와이퍼를 단량체 용액 중에 함침시켰다. 이 단량체 용액은 N-비닐 피롤리돈 60부, 비닐 아세테이트 40부, 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르 1부 및 UV 개시제인 (2-히드록시-4'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸프로피오페온 1 부를 함유하였다. 이어서, UV 조사 하에 공중합을 개시하였다. 잔류하는 단량체 없이 중합을 종료한 후, 3 층 구조물이 형성되었다. 중합체 외부 층을 수화한 후, 다층 패드를 직접 사용하도록 적합하게 하였다.
실시예 2
나노순수 물(nanopure water) 93 g 중에 글루코스 옥시다제(GO) 5 g 및 염화칼슘(CaCl2) 2 g을 용해시켰다. GO-CaCl2 용액 중에 Kimwiper(등록상표) EX-L 종이 와이퍼(Kimberly-Clark 제품)를 실온에서 30 분 동안 함침시켰다. 이어서, 종이 와이퍼를 GO-CaCl2 용액으로부터 제거하고, 실온의 저습도 룸에서 건조시켰다. 이어서, GO-CaCl2 처리된 종이 와이퍼의 양면 상에 알긴산나트륨 4 중량% 및 폴리(에틸렌 옥사이드) 1 중량%를 함유한 용액을 코팅하고, 이어서 플라스틱 랩(wrap) 필름으로 랩핑하였다. 이어서, 그 코팅된 필름을 약 2 내지 약 8℃ 범위의 온도로 6개 월 이하의 지속기간 동안 노출시켰다. 그 종이 와이퍼로부터 유래된 칼슘 이온은 결과적으로 양면 상에 코팅된 중합체 용액 내로 용해 및 확산되어 알긴산나트륨을 가교 결합시키는 것으로 생각된다. 그 알긴산염은 2가지 우론산, D-만누론산과 L-굴루론산의 천연 공중합체이다. 이온에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 칼슘 이온은 2개의 이웃하는 굴루론산이 존재할 때 언제든지 중합체에 결합하여 불용성 망상구조를 형성하는 것으로 생각된다.
실시예 3
인산염 완충된 식염수 용액 95 g 중에 글루코스 옥시다제(GO) 5 g을 용해시켰다. GO 용액 중에 Kimwiper(등록상표) EX-L 종이 와이퍼(Kimberly-Clark 제품)를 실온에서 약 30 분 동안 함침시켰다. 이어서, 종이 와이퍼를 GO 용액으로부터 제거하고, 실온의 저습도 룸에서 건조시켰다. 이어서, GO 처리된 종이 와이퍼의 양면 상에 알긴산나트륨 4 중량% 및 폴리(에틸렌 옥사이드) 1 중량%를 함유한 용액을 코팅하였다. 이어서, 각 표면 상에 5 중량% 염화칼슘 용액을 분무하고, 코팅된 와이퍼를 플라스틱 랩 필름으로 랩핑하였다. 이어서, 그 코팅된 필름을 약 2 내지 약 8℃ 범위의 온도로 6개월 이하의 지속기간 동안 노출시켰다. 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 그 종이 와이퍼로부터 유래된 칼슘 이온은 결과적으로 양면 상에 코팅된 중합체 용액 내로 용해 및 확산되어 알긴산나트륨을 가교 결합시킴으로써 불용성 망상구조를 형성하는 것으로 생각된다.
실시예 4
인산염 완충된 식염수 용액 95 g 중에 글루코스 옥시다제(GO) 5 g을 용해시 켰다. GO 용액 중에 Kimwiper(등록상표) EX-L 종이 와이퍼(Kimberly-Clark 제품)를 실온에서 30 분 동안 함침시켰다. 이어서, 종이 와이퍼를 GO 용액으로부터 제거하고, 실온의 저습도 룸에서 건조시켰다. 알긴산나트륨 4 중량%와 폴리(에틸렌 옥삳이드) 1 중량%를 함유하는 용액을 CaCO3 분말과 혼합하였다. 이 혼합물을 GO 처리된 종이 와이퍼의 양면 상에 코팅하였다. 이어서, 각 표면 상에 아세트산 용액을 분무하고, 코팅된 와이퍼를 플라스틱 랩 필름으로 랩핑하였다. 이어서, 그 코팅된 필름을 약 2 내지 약 8℃ 범위의 온도로 6개월 이하의 지속기간 동안 노출시켰다. 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 그 종이 와이퍼로부터 유래된 칼슘 이온은 결과적으로 양면 상에 코팅된 중합체 용액 내로 용해 및 확산되어 알긴산나트륨을 가교 결합시킴으로써 불용성 망상구조를 형성하는 것으로 생각된다.
실시예 5
인산염 완충된 식염수 용액 95 g 중에 글루코스 옥시다제(GO) 5 g을 용해시켰다. GO 용액 중에 Kimwiper(등록상표) EX-L 종이 와이퍼(Kimberly-Clark 제품)를 실온에서 30 분 동안 함침시켰다. 이어서, 종이 와이퍼를 GO 용액으로부터 제거하고, 실온의 저습도 룸에서 건조시켰다. 이어서, GO 처리된 종이 와이퍼의 양면 상에 나노순수 물 중의 3 중량% 겔라틴 용액을 코팅하였다. 이어서, 종이 와이퍼의 각 표면을 UV 하에 30 분 동안 실온에서 노출시켰다. 겔라틴 분자는 UV 하에 서로 가교 결합함으로써 불용성 망상구조를 형성시켰다.
대안적 실시양태 A
분석물 농도의 측정시 사용되도록 적합하게 된 다층 패드로서,
분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 효소를 포함하는 제1 층, 및
제1 층에 부착된, 피부 정합성 물질로 된 제2 층
을 포함하는 다층 패드.
대안적 실시양태 B
피부 정합성 물질은 하이드로겔을 포함하는 것인 대안적 실시양태 A의 다층 패드.
대안적 실시양태 C
피부 정합성 물질이 가교 결합된 친수성 중합체인 대안적 실시양태 A의 다층 패드.
대안적 실시양태 D
제2 층은 투과 증강제, 보습제, 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 대안적 실시양태 A의 다층 패드.
대안적 실시양태 E
제1 층은 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료를 추가로 포함하는 것인 대안적 실시양태 A의 다층 패드.
대안적 실시양태 F
효소는 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료 상에 또는 내에 물리적으로 흡착되는 것인 대안적 실시양태 E의 다층 패드.
대안적 실시양태 G
효소는 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료 내에 화학적으로 고정화되는 것인 대안적 실시양태 E의 다층 패드.
대안적 실시양태 H
효소가 글루코스 옥시다제인 대안적 실시양태 A의 다층 패드.
대안적 실시양태 I
효소가 글루코스 디히드로게나제인 대안적 실시양태 A의 다층 패드.
대안적 실시양태 J
분석물 농도의 측정시 사용되도록 적합하게 된 다층 패드로서,
분석물 농도의 측정시 사용하도록 적합하게 된 효소를 포함하는 제1 층,
피부 정합성 물질로 된 제2 층, 및
제1 층이 제2 층과 제3 층 사이에 위치하는 것인 제3 층
을 포함하는 다층 패드.
대안적 실시양태 K
피부 정합성 물질은 하이드로겔을 포함하는 것인 대안적 실시양태 J의 다층 패드.
대안적 실시양태 L
피부 정합성 물질이 가교 결합된 친수성 중합체인 대안적 실시양태 J의 다층 패드.
대안적 실시양태 M
제2 층은 투과 증강제, 보습제, 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함하는 것 인 대안적 실시양태 J의 다층 패드.
대안적 실시양태 N
제1 층은 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료를 추가로 포함하는 것인 대안적 실시양태 J의 다층 패드.
대안적 실시양태 O
효소는 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료 상에 또는 내에 물리적으로 흡착되는 것인 대안적 실시양태 N의 다층 패드.
대안적 실시양태 P
효소는 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료 내에 고정화되는 것인 대안적 실시양태 N의 다층 패드.
대안적 실시양태 Q
효소가 글루코스 옥시다제인 대안적 실시양태 J의 다층 패드.
대안적 실시양태 R
효소가 글루코스 디히드로게나제인 대안적 실시양태 J의 다층 패드.
대안적 실시양태 S
분석물 농도를 연속적으로 측정하는 방법으로서,
제1 층 및 이 제1 층에 부착된 제2 층을 포함하는 다층 패드를 제공하는 단계로서, 제1 층은 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 효소를 포함하고, 제2 층은 피부 정합성 물질로 된 것인 단계,
분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 센서를 제공하는 단계,
다층 패드를 피부 상에 배치하는 단계로서, 다층 패드는 센서와 피부 사이에 위치하는 것인 단계, 및
분석물 농도를 측정하는 단계
를 포함하는 방법.
대안적 방법 T
피부가 손바닥쪽 전완인 대안적 방법 S의 방법.
대안적 방법 U
분석물이 글루코스인 대안적 방법 S의 방법.
대안적 방법 V
센서가 전기화학 센서인 대안적 방법 S의 방법.
대안적 방법 W
피부 정합성 물질은 하이드로겔을 포함하는 것인 대안적 방법 S의 방법.
대안적 방법 X
피부 정합성 물질이 가교 결합된 친수성 중합체인 대안적 방법 S의 방법.
대안적 방법 Y
제2 층은 투과 증강제, 보습제, 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 대안적 방법 S의 방법.
대안적 방법 Z
제1 층은 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료를 추가로 포함하는 것인 대안적 방법 S의 방법.
대안적 방법 AA
효소가 글루코스 옥시다제인 대안적 방법 S의 방법.
대안적 방법 AB
효소가 글루코스 디히드로게나제인 대안적 방법 S의 방법.
대안적 방법 AC
분석물 농도를 연속적으로 측정하는 방법으로서,
제1 층, 제2 층 및 제3 층을 포함하는 다층 패드를 제공하는 단계로서, 제2 층은 피부 정합성 물질로 되고, 제1 층은 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 효소를 포함하며, 제1 층은 제2 층과 제3 층 사이에 위치하는 것인 단계,
분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 센서를 제공하는 단계,
다층 패드를 피부 상에 배치하는 단계로서, 다층 패드는 센서와 피부 사이에 위치하는 것인 단계, 및
분석물 농도를 측정하는 단계
를 포함하는 방법.
대안적 방법 AD
피부 정합성 물질은 하이드로겔을 포함하는 것인 대안적 방법 AC의 방법.
대안적 방법 AE
피부 정합성 물질이 가교 결합된 친수성 중합체인 대안적 방법 AC의 방법.
대안적 방법 AF
제2 층은 투과 증강제, 보습제, 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함하는 것 인 대안적 방법 AC의 방법.
대안적 방법 AG
제1 층은 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료를 추가로 포함하는 것인 대안적 방법 AC의 방법.
대안적 방법 AH
효소가 글루코스 옥시다제인 대안적 방법 AC의 방법.
대안적 방법 AI
효소가 글루코스 디히드로게나제인 대안적 방법 AC의 방법.
대안적 실시양태 AJ
적어도 카운터 전극 및 작동 전극을 갖는 전기화학 센서,
제1 층 및 이 제1 층에 부착된 제2 층을 포함하는, 전기화학 센서에 커플링된 다층 패드로서, 제2 층은 피부 접촉에 생체적합성을 가지며, 제1 층은 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 효소를 포함하는 것인 다층 패드
를 포함하는 전기화학 센서 시스템.
대안적 실시양태 AK
다층 패드는 전기화학 센서에 부착되는 것인 대안적 실시양태 AJ의 전기화학 센서 시스템.
대안적 실시양태 AL
다층 패드는 접착제를 통해 전기화학 센서에 부착되는 것인 대안적 실시양태 AJ의 전기화학 센서 시스템.
대안적 실시양태 AM
센서는 제3 전극을 추가로 포함하는 것인 대안적 실시양태 AJ의 전기화학 센서 시스템.
본 발명이 다양한 변형예 및 대안적 형태로 용이하게 될 수 있긴 하지만, 본 발명의 특정 실시양태 및 방법은 예를 들어 도면에 도시되고, 본원에 상세히 설명된 것이다. 그러나, 본 발명은 본 발명을 개시된 구체적인 형태 또는 방법에 한정하고자 하는 것이 아니라 그 반대로 첨부된 청구범위에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 사상 및 영역 내에 속하는 모든 변형예, 동등물 및 대체예를 포괄하고자 한 것이다.

Claims (39)

  1. 분석물 농도의 측정시 사용하도록 적합하게 된 다층 패드로서,
    분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 촉매를 포함하는 제1 층, 및
    제1 층에 부착되는, 피부 정합성 물질로 된 제2 층
    을 포함하는 다층 패드.
  2. 제1항에 있어서, 피부 정합성 물질은 하이드로겔을 포함하는 것인 다층 패드.
  3. 제1항에 있어서, 피부 정합성 물질이 가교 결합된 친수성 중합체인 다층 패드.
  4. 제1항에 있어서, 제2 층은 투과 증강제, 보습제, 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 다층 패드.
  5. 제1항에 있어서, 제1 층은 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료를 포함하는 것인 다층 패드.
  6. 제5항에 있어서, 효소는 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료 상에 또는 내에 물리적으로 흡착되는 것인 다층 패드.
  7. 제5항에 있어서, 효소는 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료 내에 화학적으로 고정화되는 것인 다층 패드.
  8. 제1항에 있어서, 효소가 글루코스 옥시다제인 다층 패드.
  9. 제1항에 있어서, 효소가 글루코스 디히드로게나제인 다층 패드.
  10. 분석물 농도의 측정시 사용되도록 적합하게 된 다층 패드로서,
    분석물 농도의 측정시 사용하도록 적합하게 된 효소를 포함하는 제1 층,
    피부 정합성 물질로 된 제2 층, 및
    제1 층이 제2 층과 제3 층 사이에 위치하는 것인 제3 층
    을 포함하는 다층 패드.
  11. 제10항에 있어서, 피부 정합성 물질은 하이드로겔을 포함하는 것인 다층 패드.
  12. 제10항에 있어서, 피부 정합성 물질이 가교 결합된 친수성 중합체인 다층 패드.
  13. 제10항에 있어서, 제2 층은 투과 증강제, 보습제, 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 다층 패드.
  14. 제10항에 있어서, 제1 층은 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료를 추가로 포함하는 것인 다층 패드.
  15. 제14항에 있어서, 효소는 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료 상에 또는 내에 물리적으로 흡착되는 것인 다층 패드.
  16. 제14항에 있어서, 효소는 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료 내에 고정화되는 것인 다층 패드.
  17. 제10항에 있어서, 효소가 글루코스 옥시다제인 다층 패드.
  18. 제10항에 있어서, 효소가 글루코스 디히드로게나제인 다층 패드.
  19. 분석물 농도를 연속적으로 측정하는 방법으로서,
    제1 층 및 이 제1 층에 부착된 제2 층을 포함하는 다층 패드를 제공하는 단계로서, 제1 층은 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 효소를 포함하고, 제2 층은 피부 정합성 물질로 된 것인 단계,
    분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 센서를 제공하는 단계,
    다층 패드를 피부 상에 배치하는 단계로서, 다층 패드는 센서와 피부 사이에 위치하는 것인 단계, 및
    분석물 농도를 측정하는 단계
    를 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 피부는 손바닥쪽 전완(volar forearm)인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 분석물이 글루코스인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 센서가 전기화학 센서인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 피부 정합성 물질은 하이드로겔을 포함하는 것인 방법.
  24. 제19항에 있어서, 피부 정합성 물질이 가교 결합된 친수성 중합체인 방법.
  25. 제19항에 있어서, 제2 층은 투과 증강제, 보습제, 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  26. 제19항에 있어서, 제1 층은 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료를 추가로 포함하는 것인 방법.
  27. 제19항에 있어서, 효소가 글루코스 옥시다제인 방법.
  28. 제19항에 있어서, 효소가 글루코스 디히드로게나제인 방법.
  29. 분석물 농도를 연속적으로 측정하는 방법으로서,
    제1 층, 제2 층 및 제3 층을 포함하는 다층 패드를 제공하는 단계로서, 제2 층은 피부 정합성 물질로 되고, 제1 층은 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 효소를 포함하며, 제1 층은 제2 층과 제3 층 사이에 위치하는 것인 단계,
    분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 센서를 제공하는 단계,
    다층 패드를 피부 상에 배치하는 단계로서, 다층 패드는 센서와 피부 사이에 위치하는 것인 단계, 및
    분석물 농도를 측정하는 단계
    를 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 피부 정합성 물질은 하이드로겔을 포함하는 것인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 피부 정합성 물질이 가교 결합된 친수성 중합체인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 제2 층은 투과 증강제, 보습제, 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 제1 층은 직물, 다공성 멤브레인 또는 종이 재료를 추가로 포함하는 것인 방법.
  34. 제29항에 있어서, 효소가 글루코스 옥시다제인 방법.
  35. 제29항에 있어서, 효소가 글루코스 디히드로게나제인 방법.
  36. 적어도 카운터 전극 및 작동 전극을 갖는 전기화학 센서,
    제1 층 및 이 제1 층에 부착된 제2 층을 포함하는, 전기화학 센서에 커플링된 다층 패드로서, 제2 층은 피부 접촉에 생체적합성을 가지며, 제1 층은 분석물 농도의 측정시 보조하도록 적합하게 된 효소를 포함하는 것인 다층 패드
    를 포함하는 전기화학 센서 시스템.
  37. 제36항에 있어서, 다층 패드는 전기화학 센서에 부착되는 것인 전기화학 센서 시스템.
  38. 제36항에 있어서, 다층 패드는 접착제를 통해 전기화학 센서에 부착되는 것인 전기화학 센서 시스템.
  39. 제36항에 있어서, 센서는 제3 전극을 추가로 포함하는 것인 전기화학 센서 시스템.
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