KR20100017268A

KR20100017268A - 관절염으로 인한 통증 치료를 위한 타펜타돌

Info

Publication number: KR20100017268A
Application number: KR1020097024359A
Authority: KR
Inventors: 클라우디아 랑게; 페르디난트 롬바우트
Original assignee: 그뤼넨탈 게엠베하
Priority date: 2007-04-23
Filing date: 2008-04-21
Publication date: 2010-02-16
Also published as: KR20150027307A; DE102007019417A1; AU2008241012A1; IL201664A0; DK2148669T3; EP2148669B1; CA2683779C; PT2148669E; NZ580414A; CA2683779A1; HK1140939A1; ZA200907356B; WO2008128739A1; KR20170068608A; MX2009011346A; JP5796959B2; ES2528215T3; EP2148669A1; RU2009142937A; HK1203160A1

Abstract

본 발명은 관절염으로 인한 통증의 치료를 위한 타펜타돌의 용도에 관한 것이다.

타펜타돌, 관절염, 통증 치료

Description

관절염으로 인한 통증 치료를 위한 타펜타돌{Tapentadol for treating pain from arthritis}

본 발명은 관절염으로 인한 통증 치료를 위한 타펜타돌의 용도에 관한 것이다.

관절염(골관절증, 변형성 관절증)은 가장 널리 퍼진 사람의 관절 질환이다. 이것은, 특히 간헐적 염증 에피소드를 갖는 고령자에서, 동적이지만, 서서히 진행되는, 연골 및 다른 관절 조직의 퇴행성 질환이다. 이것은 염증 파라미터, 제한된 운동성, 단기간의 관절 경직의 부재 및 방사선학적 특징에 의해 다른 류마티스성 질환과 구별될 수 있다.

관절염 및 관절 마멸 및 열상(joint wear and tear)은 관절 연골의 퇴행으로 시작되는 관절 손상이다. 몇몇 경우에, 이것은 최종적으로 인접골에서의 변형 과정(transformation process)을 초래하며, 관절 표면이 파괴된다. 따라서, 당해 질환의 결과는 통증과, 제한된 운동 상태의 관절의 강직이다. 이러한 관절은 변형되고, 결국 완전히 골화된다. 관절염은 일반적으로 서서히 진행된다. 결과로서, 연골층이 처음에는 더 두꺼워지고, 연골세포가 더욱 대사적으로 활성이게 된다. 연골하 잔기둥으로의 변화는 해면골에 의한 압력 완화를 감소시키게 된다. 재생 조직은 더 많은 스트레스를 받게 되고, 당해 질환의 지속기간이 진전됨에 따라, 평형 이 파괴에 대하여 변경된다. X-선은 관절 공간의 좁혀짐 및 이의 가장자리에서의 골극 형태를 보여준다. 추가의 상세 내용에 대해서는, 예를 들면, 문헌[D Hoffler et al, AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Arzteschaft, Arzneiverordnung in der Praxis, "Degenerative Gelenkerkrankungen", 2nd Edition 2001]; 및 문헌[H Broll et al, CliniCum, Special Edition September 2001, Konsensus-Statement, "Arthrose - Diagnostik % Therapie"]를 종합적으로 참고할 수 있다.

원칙적으로, 모든 관절은 관절염성 변화에 의해 영향을 받을 수 있다. 그러나, 가장 일반적으로 영향을 받는 곳은 대량의 체중을 지탱해야 하는 무릎 관절(무릎관절증) 및 힙 관절(고관절증)이다. 당해 질환은 또한 작은 척추 관절(척추관절증) 및 손가락 관절에서 빈번하게 일어난다. ICD-10은 운동의 동통성 제한(비활동 기간 후의 통증, 체중-부하 통증) 또는 걸을 때의 어려움과 관련된 원발성 연골 질환으로서 힙 및 무릎의 관절염을 정의한다. 염증, 예를 들면 윤활막염은 확립될 수는 있지만, 확립되어야 할 필요는 없다.

관절염의 기본 및 초기 증상은 통증(초기 3대 특징: 비활동 기간 후의 통증, 피로-유발 통증, 체중-부하 통증; 후기 3대 특징: 지속통, 야간통, 근육통)이다. 이들은 운동상의 제한, 날씨 변화에의 민감 및 염발음(crepitation)을 수반한다. 관절염에 의한 통증의 원인은 주로 관절 주위 건 및 인대 부착부에서의 자극, 2차 염증, 관절낭 팽창, 반응성 삼출, 연골하 골에서의 증가된 압력 및 미소골절(microfracture)의 결과이다.

초기 단계에서, 통증은 단지 체중-부하로 일어나며, 운동을 계속할 경우, 예를 들면, 더 걸을 경우, 수 분 후에 가라앉는다. 염증을 수반할 경우, 이들은 활성화된 관절염의 전형적인 증상이다: 관절이 통증을 일으키며, 따뜻하게 느껴지고 붓는다. 가동성이 제한된다. 염증은 흔히 치료 없이도 가라앉는다. 이는 관절염의 일반적으로 일시적인 과정임을 설명한다: 더 심한 통증 및 제한된 운동의 단계는 덜한 통증 및 양호한 가동성의 단계와 교대로 일어난다. 마멸 및 열상의 징후가 더 진전될수록, 한 통증 단계가 다른 통증 단계로 더욱 빠르게 이어진다. 결국, 통증은 지속된다.

이용 가능한 각종 약물-기반 및 비-약물 기반 치료가 있으며, 이들은 개별적으로 또는 조합되어 사용될 수 있다.

- 일반적인 방법, 예를 들면, 수영, 자전거 타기, 목표를 가진 체조, 보행 보조도구의 사용, 식이요법 등;

- 물리요법, 예를 들면, 온열 팩, 전기요법 및 운동요법 등;

- 약물요법;

- 정형외과 기술, 예를 들면, 밴드, 보장구(orthesis) 등; 및

- 수술 요법, 예를 들면 자가 연골 세포의 이식술, 인공 관절 치환술 등

유럽류마티스학회(European League Against Rheumatism, EULAR)는 레쿠에슨 지수(Lequesne Index), 즉 통증에 대한 의사 및 환자의 평가에 의한 전체적 평가를 특정 요법의 성공을 평가하는 데 사용할 것을 권고한다. 부종, 발적 및 관절의 압박에 대한 저항에 더하여, FDA는 WOMAC(Western-Ontario-McMaster-Universities- Osteoarthritis-Index) 및 레쿠에슨 지수에 의해 통증 및 기능을 평가할 것을 권고한다. 관절염의 대증 치료에 사용되는 약물에 대해서, 세계골관절염학회(Osteoarthritis Research Society)는 주요 목표 기준으로서 WOMAC 통증 점수와 2차 목표 기준 + 의사 및 환자에 의한 전체적 평가로서 WOMAC 가동성 제한 점수 또는 레쿠에슨 지수에 대한 척도를 권고한다.

관절염을 치료하는 데 이용 가능한 활성 물질의 그룹의 약물요법 범위에는 하기가 포함된다.

- 비-오피오이드 진통제, 예를 들면, 파라세타몰;

- 비스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID), 예를 들면, 아세메타신, 아세틸살리실산, 아세클로페낙, 디클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 메페남산; 티아프로펜산, 인도메타신, 로나졸락, 나프록센, 프로글루메타신, 멜록시캄, 피록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브;

- 오피오이드 진통제, 예를 들면, 디하이드로코데인, 트라마돌, 틸리딘-날록손, 모르핀, 부프레노르핀, 옥시코돈, 펜타닐 및 하이드로모르폰;

- 경피 투여형 소염제 및 충혈제(hyperaemic agent);

- 관절내 주사용 글루코코르티코스테로이드 결정 현탁제; 및

- 경구용 또는 관절내 주사용 다른 활성 물질, 예를 들면, 글루코사민, 아데메티오닌, 옥사세프롤, 히알루론산 등

오피오이드 진통제는 관절염을 위한 약물 치료의 일상적인 목록에 속하지는 않지만, 특정 상황에서는 불가피하다. 그러나, 통상의 오피오이드 진통제는 때때 로 심각한 부작용을 가지며, 특히 변비, 구역질, 구토, 두통, 진정, 피로, 호흡 저하, 알러지 및 때때로 혈압 강하를 가진다. 이러한 부작용들은 만성 통증의 장기간 치료를 관절염과 뒤얽히게 만든다. 따라서, 통상의 오피오이드 진통제에 의한 치료는 다른 모든 치료학적 선택사양을 다 써보았을 때, 예를 들면, 진통 작용을 가진 다른 물질에 반응하지 않는 극한 안정시 통증으로 고생하지만 수술을 받을 수 없는 환자인 경우에 일반적으로 적응된다.

효과적인 통증 제어 및 감소된 부작용 프로파일을 특징으로 하는, 관절염을 위한 대안적인 약물요법적 방법에 대한 요구조건이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 관절염에 관한 통증 제어에 효과적인 화합물을 찾아내고, 통상의 진통제를 넘는 이점을 갖는 것이었다.

본 목적은 청구의 범의의 대상에 의해 달성된다.

본 발명은 관절염으로 인한 통증의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 타펜타돌의 용도에 관한 것이다.

놀랍게도, 타펜타돌, 바람직하게는 연장 방출(prolonged release, PR) 제형(extended release(ER) 제형의 동의어) (즉, 유럽 약전[European Pharmacopoeia]의 의미 내에서 연장된 방출을 가진 제형)으로서의 타펜타돌이 관절염으로 인한 통증의 치료에 대한 우수한 효능과 감소된 부작용 범위를 겸비함을 알아내었다. 연장 방출은 동일한 경로를 거쳐 투여되는 통상의 약제학적 형태의 방출과는 상이한 조절 방출(modified release)을 의미하는 것으로 일반적으로 이해된다. 방출의 조절은 약제학적 형태의 특수 설계 또는 특수 제조 방법에 의해 일반적으로 달성된 다.

도 1은 관절염으로 인한 통증의 치료를 위한 타펜타돌의 효능을 조사하는 동안 따르게 될 적정 계획(titration scheme)의 개략도를 나타낸다.

도 2는 플라세보 및 옥시코돈과 비교하여, 타펜타돌(100 mg 및 200 mg)의 효능에 대한 개략도를 나타낸다.

도 3은 상이한 용량의 타펜타돌의 투여 후, 환자 집단 내의 혈청 농도 분포의 수학적 평가를 나타낸다.

도 4는 각종 임상 연구로부터의 데이터에 기초하여, 환자 집단에서 타펜타돌의 혈청 농도와 통증 완화에 관한 이의 효과 사이의 관계에 대한 수학적 평가를 나타낸다.

타펜타돌, 즉 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀은 중간 정도 내지 중증의 급성 또는 만성 통증의 치료에 효과적인 합성의 중추-작용성 진통제이다.

타펜타돌은, 한편으로는 μ-오피오이드 수용체 작용제로서, 그리고 다른 한편으로는 노르아드레날린 수송체 억제제로서 작용의 이중 기전을 나타낸다. 사람에서, 재조합에 의해 생성된 μ-오피오이드 수용체에 대한 타펜타돌의 친화성은 모르핀의 친화성보다 18배 더 적다. 그러나, 임상 연구들은 타펜타돌의 통증-완화 작용은 모르핀의 통증 완화 작용보다 단지 2 내지 3배만 더 적음을 보여주어 왔다. 단지 약간 감소된 진통 효능과 동시에, 재조합 μ-오피오이드 수용체에 대한 18배 감소된 친화성은 타펜타돌의 노르아드레날린 수송체 억제 특성이 또한 이의 진통 효능에 기여함을 나타낸다. 결과적으로, 타펜타돌은 순수한 μ-오피오이드 수용체 작용제의 진통 효능과 유사한 진통 효능을 갖지만, μ-오피오이드 수용체와 관련된 부작용이 더 적은 것으로 생각할 수 있다. 이 화합물은 이의 유리 염기 형태로 또는 염이나 용매화물로서 사용될 수 있다. 유리 염기의 제조는, 예를 들면, 유럽 특허 출원 제 EP-A 693 475호로부터 공지되어 있다.

본 설명의 목적을 위하여, "타펜타돌"은 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 의미한다.

적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산의 염, 및 유기산, 예를 들면 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 아세틸살리실산, 니코틴산, 아미노벤조산, α-리폰산, 히푸르산 및 아스파라긴산의 염이 포함된다. 바람직한 염은 염산이다.

바람직한 양태에서, 약물은 고체 약물 형태이다. 바람직하게는, 약물은 경구 투여용으로 제형화된다. 그러나, 다른 약제학적 형태가 또한 가능하며, 예를 들면, 구강, 설하, 경점막, 직장, 요내(intralumbar), 복강내, 경피, 정맥내, 근육내, 둔근내, 피내 및 피하내이다.

제형에 따라서는, 약물은 바람직하게는 적합한 첨가제 및/또는 부형제를 함유한다. 본 발명의 목적을 위한 적합한 첨가제 및/또는 부형제는 선행 기술로부터 당업자에게 공지된 생약 제형(galenic formulation)을 달성하는 모든 물질이다. 이들 부형제 및 사용량의 선택은 약물 제품이 어떻게 투여되는지, 즉 경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비강내, 구강 또는 국소로 투여되는지에 달려 있다.

경구 투여에 적합한 것은 정제, 츄어블 정제, 당의정제, 캡슐제, 과립제, 점적제, 쥬스제 또는 시럽제 형태의 제제이며; 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합한 것은 액제, 현탁제, 용이하게 재성되는 건조 제제 및 분무제이다. 추가로 가능한 것은 직장에서의 사용을 위한 좌제이다. 용해된 형태로의 데포(depot), 담체 포일 또는 플라스터 - 임의로, 피부로의 침투를 촉진시키는 수단을 첨가한다 - 로의 사용은 적합한 경피 투여형의 예이다.

경구 투여형을 위한 부형제 및 첨가제의 예는 붕해제, 윤활제, 결합제, 충전제, 이형제, 임의로 용매, 향미제, 당, 특히 담체, 희석제, 착색제, 항산화제 등이다.

좌제의 경우, 특히 왁스 또는 지방산 에스테르를 사용하는 것이 가능하며, 도포의 비경구 수단의 경우에는, 담체, 보존제, 현착 보조제 등을 사용할 수 있다.

부형제는, 예를 들면, 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코오스, 프룩토오스, 락토오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 당밀, 전분, 변성 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰 로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셸락, 세틸 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 및 합성 고무, 아카시아 검, 알기네이트, 텍스트란, 포화 및 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 대두 오일, 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 및 프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄닌산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티탄, 이산화티탄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 가성 칼륨(potash), 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 탈크, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈, 한천 및 벤토나이트일 수 있다.

이 약물 제품 및 약제학적 조성물의 제조는, 예를 들면, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", ed AR Gennaro, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, pa. (1985), 특히 Part 8, Chapters 76 to 93]에 기술된 것들과 같은, 약제학적 제형의 선행 기술에서 익히 공지된 수단, 장치, 방법 및 공정의 도움으로 수행된다.

예를 들면, 정제와 같은 고체 제형의 경우, 균질한 분포로 활성 물질을 함유하는 고체 조성물을 형성하기 위해서, 약물 제품의 활성 물질이 약제학적 담체, 예를 들면, 통상의 정제 성분들, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 약제학적으로 허용되는 고무, 및 물과 같은 약제학적 희석제와 함께 과립화될 수 있다. 본 명세서에서, 균 질한 분포는 활성 물질이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분포되어 있어, 이것이 동등하게 유효한 단일 용량 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 당의정제로 용이하게 분할될 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이어서, 고체 조성물은 단일 용량 형태로 분할된다. 정제 또는 환제는 또한, 지연 방출을 가진 투여형을 생성하기 위해서, 몇몇 다른 방법으로 코팅되거나 컴파운딩될 수 있다. 적합한 코팅 수단은 특히, 중합체 산, 및 중합체 산과, 셸락, 예를 들면 세틸 알코올 및/또는 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료의 혼합물이다.

환자들에게 투여되는 타펜타돌의 양은 환자의 체중, 투여 방법 및 질환의 중증도에 따라 다르다. 바람직한 양태에서, 약물은 타펜타돌을 유리 염기에 기초한 등가 용량으로서 10 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 20 내지 290 mg, 더욱 더 바람직하게는 30 내지 280 mg, 가장 바람직하게는 40 내지 260 mg 의 양으로 함유한다.

타펜타돌의 지연 방출은 경구, 직장 또는 경피 투여용 제형으로부터 가능하다. 바람직하게는, 약물은 일일 1회 투여용, 일일 2회 투여용(bid) 또는 일일 3회 투여용으로 제형화되며, 일일 2회 투여(bid)가 특히 바람직하다.

타펜타돌의 지연 방출은, 예를 들면, 삼투 작용을 가진 매트릭스, 코팅 또는 방출 시스템에 의한 지연에 의해 달성될 수 있다(예를 들면, 미국 특허 출원 제 US-A-2005-58706호 참조).

바람직한 양태에서, 3일 이상, 더욱 바람직하게는 4일 이상, 그리고 특히 5일 이상의 기간에 걸쳐 약물의 일일 2회 투여 후, 타펜타돌의 평균 혈청 농도는 평 균 5.0 ng/ml 이상, 10 ng/ml 이상, 15 ng/ml 이상 또는 20 ng/ml 이상, 더욱 바람직하게는 25 ng/ml 이상 또는 30 ng/ml 이상, 더욱 더 바람직하게는 35 ng/ml 이상 또는 40 ng/ml 이상, 가장 바람직하게는 45 ng/ml 이상 또는 50 ng/ml 이상, 그리고 특히 55 ng/ml 이상 또는 60 ng/ml 이상이다. 이는 타펜타돌이 3일 이상의 기간에 걸쳐 일일 2회 투여되고, 이어서, 바람직하게는 투여 후 2시간째에, 혈청 농도가 측정됨을 의미한다. 이어서, 신뢰할 수 있는 수치값이 조사받은 모든 환자들에 대한 평균값으로서 획득된다.

바람직한 양태에서, 3일 이상, 더욱 바람직하게는 4일 이상, 그리고 특히 5일 이상의 기간에 걸쳐 일일 2회 투여 후, 바람직하게는 100명 이상의 환자를 포함하는 환자 집단의 50% 이하에서, 더욱 바람직하게는 40% 이하에서, 더욱 더 바람직하게는 30% 이하에서, 가장 바람직하게는 20% 이하에서, 그리고 특히 환자 집단의 10% 이하에서 타펜타돌의 평균 혈청 농도가 평균 5.0 ng/ml 미만, 바람직하게는 7.5 ng/ml 미만, 더욱 더 바람직하게는 10 ng/ml 미만, 가장 바람직하게는 15 ng/ml 미만, 그리고 특히 20 ng/ml 미만이다.

바람직한 양태에서, 3일 이상, 더욱 바람직하게는 4일 이상, 그리고 특히 5일 이상의 기간에 걸쳐 일일 2회 투여 후, 바람직하게는 100명 이상의 환자를 포함하는 환자 집단의 50% 이하에서, 더욱 바람직하게는 40% 이하에서, 더욱 더 바람직하게는 30% 이하에서, 가장 바람직하게는 20% 이하에서, 그리고 특히 환자 집단의 10% 이하에서 타펜타돌의 평균 혈청 농도가 평균 300 ng/ml 초과, 더욱 바람직하게는 275 ng/ml 초과, 더욱 더 바람직하게는 250 ng/ml 초과, 가장 바람직하게는 225 ng/ml 초과, 그리고 특히 200 ng/ml 초과이다.

바람직하게는, 3일 이상, 더욱 바람직하게는 4일 이상, 그리고 특히 5일 이상의 기간에 걸쳐 일일 2회 투여 후, 바람직하게는 100명 이상의 환자를 포함하는 환자 집단의 50% 또는 55% 이상에서, 더욱 바람직하게는 60% 또는 65% 이상에서, 더욱 더 바람직하게는 70% 또는 75% 이상에서, 가장 바람직하게는 80% 또는 85% 이상에서, 그리고 특히 환자 집단의 90% 또는 95% 이상에서 타펜타돌의 평균 혈청 농도가 평균 1.0 ng/ml 내지 500 ng/ml의 범위, 더욱 바람직하게는 2.0 ng/ml 내지 450 ng/ml의 범위, 더욱 더 바람직하게는 3.0 ng/ml 내지 400 ng/ml의 범위, 가장 바람직하게는 4.0 ng/ml 내지 350 ng/ml의 범위, 그리고 특히 5.0 ng/ml 내지 300 ng/ml의 범위이다.

바람직한 양태에서, 3일 이상, 더욱 바람직하게는 4일 이상, 그리고 특히 5일 이상의 기간에 걸쳐 약물의 일일 2회 투여 후, 바람직하게는 100명의 환자의 환자 집단에서 타펜타돌의 평균 혈청 농도의 퍼센트 표준 편차(변동의 계수)는 ±90% 이하, 더욱 바람직하게는 ±70% 이하, 더욱 더 바람직하게는 ±50% 이하, ±45% 이하 또는 ±40% 이하, 가장 바람직하게는 ±35% 이하, ±30% 이하 또는 ±25% 이하, 그리고 특히 ±20% 이하, ±15% 이하 또는 ±10% 이하이다.

바람직하게는, 이들 혈청 농도는 바람직하게는 10명 이상, 더욱 바람직하게는 25명 이상, 더욱 더 바람직하게는 50명 이상, 더욱 더 바람직하게는 75명 이상, 가장 바람직하게는 100명 이상, 그리고 특히 250명 이상의 환자들의 환자 집단에 대한 측정으로부터 생성된 평균값이다. 당업자는 타펜타돌의 혈청 농도의 측정 방 법을 알고 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[TM Tschentke et al, Drugs of the Future, 2006, 31(12), 1053]에 기술되어 있다.

바람직한 양태에서,

- 약물은 경구 투여용으로 제형화되고;

- 약물은 고체 및/또는 압축된 및/또는 필름-코팅된 약물 형태이고/이거나;

- 약물은 매트릭스로부터 지연 방출을 가지고/가지거나;

- 약물 타펜타돌을 당해 약물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 99.999중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 99.9중량%, 더욱 더 바람직하게는 1.0 내지 99.0중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.5 내지 80중량%, 가장 바람직하게는 5.0 내지 50중량%, 그리고 특히 7.5 내지 40중량%의 양으로 함유하고/하거나;

- 약물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하고/하거나;

- 약물은 총 질량이 25 내지 2,000 mg, 더욱 바람직하게는 50 내지 1,800 mg, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 1,600 mg, 더욱 더 바람직하게는 70 내지 1,400 mg, 가장 바람직하게는 80 내지 1,200 mg, 그리고 특히 100 내지 1,000 mg 범위 내이고/이거나;

- 약물은 정제, 캡슐제, 펠릿제 및 과립제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

약물은 단순 정제로서 그리고 코팅 정제(예를 들면, 필름 정제 또는 당의정)로서 존재할 수 있다. 이들 정제는 통상적으로 둥글거나 양면이 볼록하지만, 편장 형상이 또한 가능하다. 샤세이 또는 캡슐을 충전하는 데 사용되거나 붕해 정제 내로 압축되는 과립제, 스페로이드제, 펠릿제 또는 마이크로캡슐제가 또한 가능하다.

0.001 이상 내지 99.999% 타펜타돌, 특히 낮은 활성 용량을 함유하는 약물이 부작용을 피하기 위해서 바람직하다. 약물은 바람직하게는 0.01중량% 내지 99.99중량% 타펜타돌, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 90중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 80중량%, 가장 바람직하게는 1.0 내지 50중량% 그리고 특히 5.0 내지 20중량%을 함유한다. 부작용을 피하기 위해서는, 치료의 개시시에 투여하려는 파펜타돌의 양을 점차로 증가시켜(적정), 신체가 활성 물질에 서서히 익숙해질 수 있게 하는 것이 유리할 수 있다. 바람직하게는, 타펜타돌은 먼저, 진통적으로 활성인 용량 미만으로 투여된다.

특히 바람직하게는, 약물은 경구 약제학적 형태를 가지며, 이는 일일 2회 투여용으로 제형화되고, 타펜타돌을 유리 염기에 기초한 등가 용량으로서 20 내지 260 mg의 양으로 함유한다.

바람직한 양태에서, 약물은 타펜타돌의 즉시 방출을 가진 경구 약제학적 형태이다.

본 발명에 따르면, 타펜타돌은 관절염으로 인한 치료의 통증에 사용된다. 바람직하게는, 관절염은 무릎관절증, 고관절증 및 척추관절증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는, 동통성 관절염은 ICD-10(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, WHO edition, 바람직하 게는 2007년 버전)으로 정의된 관절염이다. 바람직하게는, 관절염은 다발성 관절증[M15], 고관절증 [M16], 무릎관절증[M17], 제1 손목손허리 관절의 관절염[M18], 또 다른 유형의 관절염[M19] 및 척추증[M47]으로부터 선택된다. 괄호 안의 참조기호는 ICD-10 명명법을 나타낸다.

관절염이 다발성 관절증[M15]일 경우, 이는 바람직하게는 원발성, 전신성 (골)관절염[M15.0], 헤베르덴 결절(관절병증을 가짐)[M15.1], 부샤르 결절(관절병증을 가짐)[M15.2], 속발성, 다발성 관절염(외상 후 다발성 관절증)[M15.3], 미란성 (골)관절염[M15.4], 기타 다발성 관절증[M15.8] 및 상세불명 다발성 관절증(특정 불능의 전신성 (골)관절염)[M15.9]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

관절염이 고관절증[M16]일 경우, 이는 바람직하게는 양측성 원발성 고관절증[M16.0], 기타 원발성 고관절증(일측성 또는 특정 불능)[M16.1], 이형성증으로부터 기인된 양측성 고관절증[M16.2], 기타 이형성 고관절증(일측성 또는 특성 불능)[M16.3], 양측성, 외상 후 고관절증[M16.4], 기타 외상 후 고관절증[M16.5](일측성 또는 특정 불능), 기타, 양측성 속발성 고관절증[M16.6], 기타 속발성 고관절증(일측성 또는 특정 불능)[M16.7] 및 상세불명 고관절증[M16.9]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

관절염이 무릎관절증[M17]일 경우, 이는 바람직하게는 양측성 원발성 무릎관절증[M17.0], 기타 원발성 무릎관절증(일측성 또는 특정 불능)[M17.1], 양측성, 외상 후 무릎관절증[M17.2], 기타 외상 후 무릎관절증[M17.3](일측성 또는 특정 불능), 기타, 양측성 속발성 무릎관절증[M17.4], 기타 속발성 무릎관절증(일측성 또 는 특정 불능)[M17.5] 및 상세불명 무릎관절증[M17.9]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

골관절염이 제1 손목손허리 관절의 골관절염[M18]일 경우, 이는 바람직하게는 제1 손목손허리 관절의 양측성 원발성 골관절염[M18.0], 제1 손목손허리 관절의 기타 원발성 골관절염(일측성 또는 특정 불능)[M18.1], 양측성, 제1 손목손허리 관절의 외상 후 골관절염[M18.2], 제1 손목손허리 관절의 기타 외상 후 골관절염[M18.3](일측성 또는 특정 불능), 제1 손목손허리 관절의 기타, 양측성 속발성 골관절염[M18.4], 제1 손목손허리 관절의 기타 속발성 골관절염(일측성 또는 특정 불능)[M18.5] 및 제1 손목손허리 관절의 상세불명 골관절염[M18.9]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

관절염이 관절염 [M19]의 또 다른 형태일 경우, 이는 바람직하게는 기타 관절의 원발성 관절염(특정 불능의 원발성 관절염)[M19.0], 기타 관절의 외상 후 관절염(특정 불능의 외상 후 관절염)[M19.1], 기타 속발성 관절염(특정 불능의 속발성 관절염)[M19.2], 기타 명시된 관절염[M19.8] 및 상세불명 관절염 [M19.9]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는, 통증은 중간 정도 내지 강하다. 바람직한 양태에서, 통증은 비활동 기간 후의 통증, 체중-부하 통증, 피로-유발 통증, 관절주위 압통, 방사통(예를 들면, 고관절증을 가진 무릎 통증), 동일한 자세로 장시간 보낸 후 안정시 통증, 지속통, 자발통, 운동통, 야간통, 근육통, 운동 범위의 끝에서의 통증, 및 자발통 및 안정시 통증으로서의 골성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 약물이 부작용을 거의 나타내지 않기만 하더라도, 이것은, 예를 들면, 타펜타돌에 더하여, 모르핀 길항제, 특히 날록손, 날트렉손 및/또는 레발로르판의 사용에의 특정 유형들의 의존성 또한 피하는 데 유리할 수 있다.

또한, 본 발명은 타펜타돌이 약제학적으로 허용되는 양으로 환자에게 투여되는, 관절염으로 인한 통증의 치료 방법에 관한 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하는 역할을 하지만, 제한적인 것으로서 해석되어서는 안 된다.

실시예 1:

목적:

연장 방출(PR)을 가진 타펜타돌 및 제어 방출(CR)을 가진 옥시코돈 HCl의 효능 및 내성을 무릎의 관절염으로 인한 중간 정도 내지 중증의 통증을 가진 환자들에서 플라세보와 비교하였다.

방법(무작위 배정, 플라세보-대조 이중-맹검 연구):

환자들(N=670)을 무작위로 선택하고, 타펜타돌 PR 100 mg, 타펜타돌 PR 200 mg, 옥시코돈 HCl CR 20 mg 또는 플라세보를 사용하여 28일 2회에 걸쳐 치료하였다. 이 용량을 치료의 개시시에 적정하였다. 1차 효능 종료점(primary efficacy endpoint)은 마지막 진찰(최종 방문)시에 앞서 24시간 동안의 통증에 대한 평균 견해였으며, 이는 시각 상사(visual analog) 100 mm 척도(VAS, 0 mm = 통증 없음, 100 mm = 상상할 수 있는 최악의 통증)에 기초한 것이다.

이번 연구는 14일, 이중-맹검 적정 단계(3일 -> 11일)에 이어 14일 이중-맹검 유지 단계(각각의 경우에 적정 계획의 최고 용량에서, 도 1 참조)로 이루어졌다:

● 타펜타돌 PR 100 mg: 25 mg (bid) -> 50 mg (bid) -> 100 mg (bid);

● 타펜타돌 PR 200 mg: 100 mg (bid) -> 150 mg (bid) -> 200 mg (bid);

● 옥시코돈 HCl CR 20 mg: 10 mg (bid) -> 10 mg (bid) -> 20 mg (bid).

결과:

플라세보와 비교하여 평균 통증 세기에 있어 조정된 평균 제곱 오차(±표준 오차)와의 차는 타펜타돌 PR 200 mg의 경우 유의하였다(- 8.4 mm [±3.30]; P = 0.021). 플라세보와 비교하여 평균 통증 세기에 있어 조정된 평균 제곱 오차(±표준 오차)의 차는 타펜타돌 PR의 경우 100 mg - 5.9 mm(±3.34; P = 0.142)이고, 옥시코돈 HCl의 경우 CR 20 mg - 5.4 mm(±3.22; P = 0.091)이었으며, 즉 타펜타돌 PR 100 및 옥시코돈 HCl CR 20 mg은 유사한 거동을 나타내었다(도 2 참조).

모든 집단에서, 위장 장애(구역질, 변비 및 구토를 포함한다) 및 신경계 장애(피로 및 현기증을 포함한다)가 가장 일반적인 부작용이었다.

부작용	플라세보	타펜타돌 PR 100 mg	타펜타돌 PR 200 mg	옥시코돈 HCl CR 20 mg
위장	23%	30%	49%	56%
변비	5%	7%	10%	20%
신경계	15%	24%	34%	43%

상이한 용량의 타펜타돌의 투여 후, 환자 집단 내의 혈청 농도 분포의 수학 적 평가가 도 3에 나타나 있다.

임상 데이터는 타펜타돌 PR 200 mg이 관절염으로 인한 중간 정도 내지 중증의 만성 통증의 치료에서 4주 동안 유효함을 확증한다. 위장 부작용 및 중추 신경계 관련 부작용에 관하여, 임상 데이터는 타펜타돌이 옥시코돈 HCl보다 우수한 내성을 나타냄을 말해준다.

각종 임상 연구들로부터의 데이터에 기초한, 환자 집단에서 타펜타돌의 혈청 농도와 통증 완화에 관한 효능 사이의 관계에 대한 수학적 평가가 도 4에 나타나 있다.

실시예 2 내지 실시예 4

목적:

무릎 또는 힙의 관절염으로 인한 중간 정도 내지 중증의 통증을 가진 환자들에서 즉시 방출(IR)을 가진 타펜타돌 및 즉시 방출(IR)을 가진 옥시코돈 HCl의 효능 및 내성을 플라세보와 비교하였다.

실시예 2:

방법(90일 3상, 무작위 배정, 이중-맹검 활성-대조 가변 용량 연구)

환자들(N=878)을 타펜타돌 IR(필요에 따라 4 내지 6시간마다 50 또는 100 mg; 600 mg/일 이하) 또는 옥시코돈 HCl IR(필요에 따라 4 내지 6시간마다 10 또는 15 mg; 90 mg/일 이하)을 투여받도록 4:1 비로 무작위로 할당하였다.

매 방문 전의 24시간에 걸친 통증 세기를 최초의 연구 착수일로부터 마지막 방문까지 11점 수치 척도 등급(0=통증 없음, 10=가능한 최악의 통증)을 사용하여 기록하였다. 내성은 약물 치료 첫날부터 마지막 연구 약물 치료 후 둘째 날까지였다.

결과:

총 타펜타돌 IR 집단 내 679명의 환자와 옥시코돈 HCl IR 집단 내 170명의 환자가 효능 및 안전성 분석에 포함되었다. 통증 세기 점수는 시간이 지남에 따라 두 집단 간에 유사하였다. 평균 기준선 통증 세기 점수는 타펜타돌 IR 집단에 대해서는 7.0, 그리고 옥시코돈 HCl IR 집단에 대해서는 7.2였다. 이들 값은 이중-맹검 기간이 끝나감에 따라 타펜타돌 IR 집단 및 옥시코돈 HCl IR 집단에 대하여 4.9 및 5.2로 각각 감소되었다. 가장 일반적인 부작용은 구역질, 구토, 현기증, 변비, 두통 및 기면이었다. 타펜타돌 IR 집단 내 환자들은 옥시코돈 HCl IR 집단(구역질 29%; 구토 30%; 변비 27%)에 비하여, 유의하게(모든 측정에 대하여 P < 0.001) 더 낮은 구역질(18%), 구토(17%) 및 변비(13%)의 발생률을 가졌다. 심각한 부작용은 타펜타돌 IR 집단 내 환자들의 0.7%에 대하여, 그리고 옥시코돈 HCl IR 집단 내 환자들의 1.8%에 대하여 기록되었다. 그러나, 이들은 사용된 활성 성분에 기인되지 않았다.

실시예 3:

방법(3상, 무작위 배정 이중-맹검 연구)

878명의 환자들을 90일에 걸쳐 4 내지 6시간마다 타펜타돌 IR(50 또는 100 mg; 최대 600 mg/일) 또는 옥시코돈 HCl IR(활성 대조; 10 또는 15 mg; 최대 90 mg/일)을 투여받도록 무작위로 할당하였다. 이들 치료군을 코크란-맨틀-헨첼 검정을 이용하여 비교하였다.

결과:

이 분석에는 타펜타돌 IR 집단 내 679명의 환자와 옥시코돈 HCl IR 집단 내 170명의 환자가 포함되었다. 오피오이드 경험이 있는 환자들(즉, 검사 전 30일 동안 5일 이상 오피오이드를 투여받았던 환자들)이 타펜타돌 IR 집단 내 환자들의 49.0%, 그리고 옥시코돈 HCl IR 집단 내 환자들의 48.2%를 차지하였다. 평균 통증 점수는 기준선으로부터 연구의 종료까지 타펜타돌 IR에 대해서는 7.0에서 4.9로, 그리고 옥시코돈 HCl IR에 대해서는 7.2 내지 5.2로 감소되었다. 가장 일반적인 부작용은 구역질, 구토, 현기증, 변비, 두통 및 기면이었다. 옥시코돈 HCl IR 집단(구역질, 29%; 구토, 30%; 변비, 27%)에서보다 타펜타돌 IR 집단(구역질, 18%; 구토, 17%; 변비, 13%)에서 유의하게 더 적은(P < 0.001) 위장 부작용이 일어났으며, 한편, 두통, 현기증 및 기면의 발생률은 양쪽 집단에서 필적할 만하였다. 일반적으로, 오피오이드를 사용하지 않은 환자들은 더 많은 부작용을 가졌지만, 이러한 경향은 옥시코돈 HCl IR에 대해서보다 타펜타돌 IR에 대해서 더 적게 보고되었다.

오피오이드 경험이 있는 환자들에서, 구토는 타펜타돌 IR 집단의 18%에서, 그리고 옥시코돈 HCl IR 집단의 39%에서 일어난 한편, 구역질은 타펜타돌 IR 집단 의 22%로, 그리고 옥시코돈 HCl IR 집단의 35%로 보고되었다. 오피오이드 경험이 있는 환자들에서, 구토는 타펜타돌 IR 집단의 16%로, 그리고 옥시코돈 HCl IR 집단의 21%로 보고된 한편, 구역질은 타펜타돌 IR 집단의 14%에서, 그리고 옥시코돈 HCl IR 집단의 23%에서 일어났다. 오피오이드의 경험은 두 집단 어느 곳에서도 변비의 발생률을 감소시키지 않았다(타펜타돌 IR: 오피오이드 경험, 12%; 오피오이드 경험 없음, 14%)(옥시코돈 HCl IR: 오피오이드 경험, 27%; 오피오이드 경험 없음, 27%).

실시예 4:

방법(3상 무작위 배정, 플라세보-대조 이중-맹검 연구)

674명의 환자들을 깨어있는 시간 동안 4 내지 6시간마다 플라세보, 타펜타돌 IR 50 또는 75 mg 또는 옥시코돈 HCl IR 10 mg을 투여받도록 무작위로 할당하였다. 연구 종료점들에는 5일에 걸친 통증 세기의 합계(sum of pain intensity, SPID)(1차 종료점), 내성의 평가 및 연령 및 성별의 분석이 포함되어, 이 집단의 하위집단들 사이의 잠재적 차이를 조사하였다.

결과:

666명의 무작위로 할당된 환자들은 안전성 분석에 포함되었으며; 659명의 환자들은 효능 분석에 포함되었다. 플라세보에 비교하여, 타펜타돌 IR 50 및 75 mg은 5일 SPID 점수(P < 0.001)의 평가에 기초하여 통증 완화에서 유의한 개선을 나타내었다. 옥시코돈 HCl IR 10 mg 집단도 플라세보 집단에 비교하여 5일 SPID 점 수(P < 0.001)의 평가에 대하여 유의한 개선을 나타내었으며, 이에 따라, 본 검정의 민감성이 확증되었다. 5일 SPID에 대하여 사전지정된 기준에 기초하여, 타펜타돌 IR 50 및 75 mg은 적어도 옥시코돈 HCl IR 10 mg만큼은 유효하였다. 모든 활성 치료군에서, 5일 SPID 점수는 65세 미만과 65세 이상 사이, 및 남성과 여성 하위집단 사이에서 유사하였다. 일반적인 부작용에는 위장 부작용 및 중추 신경 부작용이 포함되었다. 전체적으로, 위장 부작용의 발생률은 타펜타돌 IR 50 및 75 mg(각각 29% 및 40%)에 대하여 용량-의존성을 나타내었는데, 이는 옥시코돈 HCl IR 10 mg(69%)에 대한 것보다 더 낮았다. 이러한 경향은 하위집단들 내에서도 관찰되었다. 65세 미만 및 65세 이상의 환자들은 타펜타돌 IR 75 mg(각각 42% 및 38%)에 대한 것보다 타펜타돌 IR 50 mg(각각 25% 및 36%)에 대하여 더 적은 위장 부작용을 기록하였으며, 둘 다 옥시코돈 HCl IR 10 mg(각각 66% 및 74%)에 대한 것보다 더 낮았다. 남성 및 여성 하위집단들에서, 위장 부작용이 옥시코돈 HCl IR 10 mg에 대하여 각각 58% 및 81%인 데 비교하여, 타펜타돌 IR 50 mg에 대해서는 각각 21% 및 39%의 사례로, 그리고 타펜타돌 IR 75 mg에 대해서는 각각 28% 및 54%의 사례로 기록되었다.

결론:

이 임상 데이터는 관절염으로 인한 중간 정도 내지 중증의 통증의 치료를 위한 타펜타돌 IR의 효능의 증거이다. 위장 부작용에 관하여, 임상 데이터는 옥시코돈 HCl에 비하여 타펜타돌의 우수한 내성을 나타낸다.

Claims

관절염으로 인한 통증 치료를 위한 약물의 제조를 위한 타펜타돌의 용도.
제1항에 있어서, 3일 이상의 기간에 걸쳐 일일 2회 투여 후, 타펜타돌의 평균 혈청 농도가 평균 5.0 ng/ml인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 3일 이상의 기간에 걸쳐 일일 2회 투여 후, 환자 집단의 50% 이하에서 타펜타돌의 평균 혈청 농도가 평균 5.0 ng/ml 미만인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 3일 이상의 기간에 걸쳐 일일 2회 투여 후, 환자 집단의 50% 이하에서 타펜타돌의 평균 혈청 농도가 평균 300 ng/ml 초과인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 3일 이상의 기간에 걸쳐 일일 2회 투여 후, 환자 집단의 50% 이상에서 타펜타돌의 평균 혈청 농도가 평균 1.0 ng/ml 내지 500 ng/ml인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 고체 약물 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 경구 투여용으로 제형화된 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 일일 2회 투여(bid)용인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 타펜타돌을 10 내지 300 mg의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이

- 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하고/하거나;

- 총 질량을 25 내지 2.000 mg의 범위로 포함하고/하거나;

- 정제, 캡슐제, 펠릿제 및 과립제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는

것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관절염이 무릎관절증, 고관절증 및 척추관절증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 중간 정도 내지 중증인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 비활동 기간 후의 통증, 체중-부하 통증, 피로-유발 통증, 관절주위 압통, 방사통, 동일한 자세로 장시간 보낸 후 안정시 통증, 지속통, 자발통, 운동통, 야간통, 근육통, 운동 범위의 끝에서의 통증, 및 자발통 및 안정시 통증으로서의 골성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.