KR20090087033A - 2-｛［2-（치환 아미노）에틸］술포닐｝에틸 ｎ, ｎ, ｎ′,ｎ′-테트라키스（2-클로로에틸）포스포로디아미데이트 - Google Patents

2-｛［2-（치환 아미노）에틸］술포닐｝에틸 ｎ, ｎ, ｎ′,ｎ′-테트라키스（2-클로로에틸）포스포로디아미데이트 Download PDF

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KR20090087033A
KR20090087033A KR1020097011470A KR20097011470A KR20090087033A KR 20090087033 A KR20090087033 A KR 20090087033A KR 1020097011470 A KR1020097011470 A KR 1020097011470A KR 20097011470 A KR20097011470 A KR 20097011470A KR 20090087033 A KR20090087033 A KR 20090087033A
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웬리 마
케빈 티 위버
로버트 엠 이
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텔리크 인코포레이티드
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Abstract

2-{[2-(치환 아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트, 이의 제조 및 이의 제조에서의 중간체, 이들을 함유하는 약학적 조성물, 및 이들을 사용하는 치료 방법. 상기 화합물은 단독 및 기타 항암 치료법과의 조합으로 암을 치료하는데 유용하다(I).
Figure 112009033599765-PCT00028
항암 치료법, 포스포로디아미데이트, 산 부가염

Description

2-｛［2-（치환 아미노）에틸］술포닐｝에틸 Ｎ, Ｎ, Ｎ′,Ｎ′-테트라키스（2-클로로에틸）포스포로디아미데이트 {2-｛［2-（SUBSTITUTED AMINO）ETHYL］SULFONYL｝ETHYL N,N,N',N'-TETRAKIS（2-CHLOROETHYL）PHOSPHORODIAMIDATES}
본 발명은 2-{[2-(치환 아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트, 이를 함유하는 약학적 조성물, 이들의 약학적 용도, 및 이들의 제조 및 이들의 제조에서의 중간체에 관한 것이다.
PCT 공보 제 WO　95/09865 호에는 하기 식의 화합물 및 이의 아미드, 에스테르, 및 염이 개시되어 있다:
Figure 112009033599765-PCT00001
[식 중,
L 은 전자 유인성 이탈기이고;
S x 는 -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=NH)-, -S(=O)(=NH)-, -S+(C1-C6　알킬)-, -Se(=O)-, -Se(=O)2-, -Se(=NH)-, 또는 -Se(=O)(=NH)- 이거나, -O-C(=O)-, 또는 -HN-C(=O)- 이고;
각각의 R1, R2 및 R3 은 독립적으로 H 또는 비-간섭 치환기이고;
n 은 0, 1 또는 2 이고;
Y 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
Figure 112009033599765-PCT00002
(이때, m 은 1 또는 2 임);
AAc 는 펩티드 결합을 통해 화합물의 나머지 부분에 연결된 아미노산임].
상기 화합물은 상용가능한 글루타티온 S-전이효소 (GST) 동종효소를 함유하고, 동시에 골수에서 과립구 대식세포 전구세포의 수준을 상승시키는, 대상 조직의 선택적 치료를 위한 유용한 약물로 제시되어 있다. L 에 관하여 개시된 구현예에는 포스포라미데이트 및 포스포로디아미데이트 머스타드(mustard)를 포함하여, 불필요한 세포에 대한 세포독성이 있는 약물을 발생시키는 것들이 포함된다.
상기 화합물 중 하나는 하기 식을 갖는다:
Figure 112009033599765-PCT00003
.
상기 특허에서는 TER 286 으로서 언급되고, γ-글루타밀-α-아미노-β-((2-에틸-N,N,N,N-테트라(2'-클로로)에틸포스포라미데이트)술포닐)프로피오닐-(R)-(-)-페닐글리신으로 명명된다. 이후에 TLK286 으로서 언급되는, 상기 화합물은 전화되지 않는 CAS 명칭 L-γ-글루타밀-3-[[2-[[비스[비스(2-클로로에틸)아미노]포스피닐]옥시]에틸]술포닐]-L-알라닐-2-페닐-(2R)-글리신을 갖는다. 중성 화합물로서, 이의 권장 국제 일반명은 칸포스파미드(canfosfamide)이고; 이의 염산 부가염으로서, 이의 미국 공식 명칭은 칸포스파미드 히드로클로라이드이다. 칸포스파미드 및 이의 염은 GST P1-1, 및 GST A1-1 의 작용에 의해 활성화되어, 세포독성 포스포로디아미데이트 머스타드 잔기를 방출하는 항암 화합물이다.
시험관내, 칸포스파미드는 독소루비신에 대한 저항을 위해 선택된 M6709 인간 결장암 세포주 및 시클로포스파미드에 대한 저항을 위해 선택된 MCF-7 인간 유방암 세포주 (이들 둘 모두는 이들의 모체 세포주에 비해 GST P1-1 을 과발현함)에서 더욱 강력한 것으로 제시되어 있고, 고, 중, 및 저 수준의 GST P1-1 을 갖도록 조작된 M7609 의 마우스 이종이식에서 칸포스파미드 히드로클로라이드의 효능은 GST P1-1 의 수준과 정의 관계가 있었다 (Morgan 등, "Tumor efficacy and bone marrow-sparing properties of TER286, a cytotoxin activated by glutathione S-transferase", Cancer Res ., 58, 2568-2575 (1998)).
칸포스파미드 히드로클로라이드는 현재 난소암, 유방암, 비소세포폐암, 및 직장결장암의 치료를 위해 복합 임상시험에서 평가되고 있다. 이는 비소세포폐암 및 난소암을 앓고 있는 환자들에서 유의한 단일 제제 항종양 활성 및 생존의 향상, 및 직장결장암 및 유방암에서 단일 제제 항종양 활성이 입증되었다. 시험관내 세포 배양 및 종양 생검으로부터의 증거는 칸포스파미드가 백금, 파클리탁셀, 및 독소루비신에 대한 (Rosario 등, "Cellular response to a glutathione S-transferase P1-1 activated prodrug", Mol . Pharmacol ., 58, 167-174 (2000)), 및 또한 젬시타빈에 대한 교차저항이 없다는 것을 나타낸다. 칸포스파미드 히드로클로라이드로 치료되는 환자는 임상적으로 유의한 혈액학적 독성의 매우 낮은 발병률을 나타낸다.
PCT 공보 제 WO　95/09865 호에는 또한 하기 식의 화합물들 및 이들의 아미드, 에스테르, 및 염인 중간체들이 개시되어 있다:
Figure 112009033599765-PCT00004
[식 중,
L 은 전자 유인성 이탈기이고;
S+ 는 S 또는 Se 이고;
S* 는 -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=NH)-, -S(=O)(=NH)-, -S+(C1-C6　알킬)-, -Se(=O)-, -Se(=O)2-, -Se(=NH)-, 또는 -Se(=O)(=NH)- 이거나, -O-C(=O)-, 또는 -HN-C(=O)- 이고;
각각의 R1, R2 및 R3 은 독립적으로 H 또는 비-간섭 치환기이고;
n 은 0, 1 또는 2 이고;
Y 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
Figure 112009033599765-PCT00005
(이때, m 은 1 또는 2 임);
AAc 는 펩티드 결합을 통해 화합물의 나머지 부분에 연결된 아미노산임].
PCT 공보 제 WO　01/83496 호에는 항종양제로서, 하기 식의 화합물 및 이의 염이 개시되어 있다:
Figure 112009033599765-PCT00006
[식 중,
X 는 할로겐 원자이고;
Q 는 O, S, 또는 NH 이고;
R 은 수소, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 아릴, 또는 임의 치환 헤테로아릴이거나, 또는 R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, 또는 R'NHSO2- 이고, 이때 R' 는 수소, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 아릴, 또는 임의 치환 헤테로아릴이고; 또는 R-Q 가 함께 염소임].
PCT 공보 제 WO　2005/118601 호에는 항종양제로서, 하기 식의 화합물들 및 이들의 염이 개시되어 있다:
Figure 112009033599765-PCT00007
[식 중,
각각의 R 은 독립적으로 수소, C1 -6　알킬, 또는 -CH2CH2X 이고, 이때 각각의 X 는 독립적으로 Cl, Br, C1 -6　알칸술포닐옥시, 할로-C1 -6　알칸술포닐옥시, 또는 할로, C1-3　알킬, 할로-C1 -3　알킬, C1 -3　알킬옥시, 또는 할로-C1 -3　알킬옥시로부터 선택되는 3 개 이하의 치환기로 임의 치환된 벤젠술포닐옥시이고, 단 각각의 포스포로디아미데이트기 중 2 개 이상의 R 은 -CH2CH2X 인 것을 조건으로 하며;
R1 은 임의 치환 알킬, 임의 치환 헤테로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 아르알킬, 임의 치환 헤테로아릴, 또는 임의 치환 헤테로아르알킬이고;
R2 는 임의 치환 알칸디일, 임의 치환 헤테로알칸디일, 임의 치환 아렌디일, 임의 치환 아렌디알킬, 임의 치환 헤테로아렌디일, 또는 임의 치환 헤테로아렌디알킬임].
하기 식의 화합물은 PCT 공보 제 WO　2005/118601 호의 38 페이지 상에 화합물 16A 로서 개시되어 있다:
Figure 112009033599765-PCT00008
.
PCT 공보 제 WO　2005/118601 호의 공개 공보인, US 특허 출원 제 60/588436 호에는 하기 식의 화합물들이 26 페이지 상에 화합물 13AA 및 14AA 로서 개시되어 있다:
Figure 112009033599765-PCT00009
.
[Jain 등, "Sulfonyl-containing aldophosphamide analogues as novel anticancer prodrug targeted against cyclophosphamide-resistant tumor cell lines", J.　 Med .　 Chem., 47(15), 3843-3852 (2004)]에는 하기 식의 일련의 술포닐에틸 포스포로디아미데이트가 개시되어 있다:
Figure 112009033599765-PCT00010
.
상기 화합물은 베타-제거를 통해 포스포라미드 머스타드를 자발적으로 유리시키고, 시험관내 V-79 중국 햄스터 폐 섬유모세포에 대항하여 해당 포스포라미드 머스타드보다 더욱 강력한 것으로 알려져 있다. 상기 화합물 중 일부는 CD2F1 마우스에서 P388/0 (야생) 및 P388/CPA (시클로포스파미드-저항성) 백혈병 세포주에 대항하여 우수한 생체내 항종양 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
칸포스파미드 만큼 또는 그 이상의 효능 및 안전성을 갖는, 화학적으로 및 약학적으로 간단한 (합성 및 제형화가 용이한) 항암 약물을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
첫번째 측면에서, 본 발명은 식 A 의 화합물 및 이의 산 부가염이다:
Figure 112009033599765-PCT00011
[식 중, 각각의 R 은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 -NR2 가 함께 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐임].
두번째 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫번째 측면의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이다.
세번째 측면에서, 본 발명은 단독으로 또는 기타 항암 치료법과의 조합으로, 본 발명의 첫번째 측면의 화합물 또는 본 발명의 두번째 측면의 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 치료하는 방법이다.
네번째 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫번째 측면의 화합물의 제조 방법, 및 상기 방법에서의 중간체이다.
본 발명의 실시하기 위한 양태
정의
"산 부가염" 은 " 본 발명의 화합물" 이라는 표제의 단락에서 기술된다.
"치료적 유효량" 은 암을 치료하기 위해 인간에게 투여되는 경우, 암에 대한 치료에 효과를 나타내는데 충분한 양을 의미한다. 인간에서 암의 "치료하는 것" 또는 "치료" 에는 하기 중 하나 이상이 포함된다:
(1) 암의 성장을 제한하는 것/억제하는 것, 즉, 이의 발병을 제한하는 것/저지하는 것,
(2) 암의 확산을 감소시키는 것/예방하는 것, 즉 전이를 감소시키는 것/예방하는 것,
(3) 암을 경감시키는 것, 즉, 암의 퇴보를 야기하는 것,
(4) 암의 재발을 감소시키는 것/예방하는 것, 및
(5) 암의 증상을 완화시키는 것.
"조합 치료법" 은 암 화학요법의 과정 중 본 발명의 첫번째 측면의 화합물 및 또 다른 항암 치료법의 투여를 의미한다. 상기 조합 치료법은 또 다른 항암 치료법의 투여 전, 중 및/또는 후에 본 발명의 첫번째 화합물의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 첫번째 측면의 화합물의 투여는 또 다른 항암 치료법의 투여로부터 몇 주 이하 내에서 시간상 분리될 수 있고, 이는 그에 앞서서 또는 그 이후일 수 있으나, 더욱 통상적으로는 본 발명의 첫번째 화합물의 투여는 한 측면 이상의 또 다른 항암 치료법 (예컨대 1 회 용량의 화학요법제, 분자 표적 치료제, 생물학적 치료제의 투여, 또는 방사선 치료법)을 48　시간 내에, 및 가장 통상적으로는 24　시간 미만 내에 동반할 것이다.
"또 다른 항암 치료법" 은 본 발명의 첫번째 측면의 화합물로의 치료가 아닌 항암 치료법이다. 상기 "또 다른 항암 치료법" 에는 화학요법; 분자 표적 치료법; 생물학적 치료법; 및 방사선치료법이 포함된다. 이들 치료법은 단일치료법 또는 조합 치료법으로서 사용되는 것들이다.
화학요법제에는 하기가 포함된다:
하기를 포함하는, 알킬화제:
알킬 술포네이트, 예컨대 부설판,
에틸렌이민 유도체, 예컨대 티오테파,
질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 및 우라무스틴,
니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 로무스틴, 및 스트렙토조신,
트리아젠, 예컨대 다카르바진, 프로카르바진, 및 테모졸라미드, 및
백금 화합물, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 및 피코플라틴;
하기를 포함하는, 대사길항물질:
항폴린산제, 예컨대 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 랄티트렉시드, 및 트리메트렉세이트,
퓨린 유사체, 예컨대 클라드리빈, 클로로데옥시아데노신, 클로파라빈, 플루다라빈, 메르캅토퓨린, 펜토스타틴, 및 티오구아닌,
피리미딘 유사체, 예컨대 아자시티딘, 카페시타빈, 시타라빈, 에다트렉세이트, 플록수리딘, 플루오로우라실, 젬시타빈, 및 트록사시타빈;
하기를 포함하는, 천연 생성물:
항종양 항생제, 예컨대 블레오마이신, 닥티노마이신, 미트라마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 포르피로마이신, 및 안트라시클린, 예컨대 다우노루비신 (리포솜 다우노루비신 포함), 독소루비신 (리포솜 독소루비신 포함), 에피루비신, 이다루비신, 및 발루비신,
효소, 예컨대 L-아스파라기나아제 및 PEG-L-아스파라기나아제,
미세관 중합체 안정화제, 예컨대 탁산인 파클리탁셀 및 도세탁셀,
핵분열 억제제, 예컨대 빈카 알칼로이드인 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈,
국소이성화효소 I 억제제, 예컨대 캄프토테신인 이리노테칸 및 토포테칸, 및
국소이성화효소 II 억제제, 예컨대 암사크린, 에토포시드, 및 테니포시드;
하기를 포함하는, 호르몬 및 호르몬 길항제:
안드로겐, 예컨대 플루옥시메스테론 및 테스토락톤,
항안드로겐, 예컨대 비칼루타미드, 시프로테론, 플루타미드, 및 닐루타미드,
아로마타제 억제제, 예컨대 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑스메스탄, 포르메스탄, 및 레트로졸,
코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손 및 프레드니손,
에스트로겐, 예컨대 디에틸스틸베스트롤,
항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미핀,
LHRH 아고니스트 및 길항제, 예컨대 부세렐린, 고세렐린, 류프로리드, 및 트립토렐린,
프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트, 및
갑상선 호르몬, 예컨대 레보티록신 및 리오티로닌; 및
하기를 포함하는 기타 제제,
알트레타민, 3산화비소, 갈륨 니트레이트, 히드록시우레아, 레바미솔, 미토탄, 옥트레오티드, 프로카르바진, 수라민, 탈리도미드, 레날리도미드, 광역학 화합물, 예컨대 메톡스살렌 및 나트륨 포르피머, 및 프로테아좀 억제제, 예컨대 보르테조미브.
분자 표적 치료제에는 하기가 포함된다:
하기를 포함하는, 기능성 치료제:
유전자 치료제,
안티센스(antisense) 치료제,
티로신 키나아제 억제제, 예컨대 엘로티니브 히드로클로라이드, 게피티니브, 이마티니브 메실레이트, 및 세막사니브, 및
유전자 발현 조절자, 예컨대 레티노이드 및 렉시노이드, 예컨대 아다팔렌, 벡사로틴, 트랜스-레티노산, 9-시스-레티노산, 및 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드;
하기를 포함하는, 표현형-지정 치료제:
단일클론 항체, 예컨대 알렘투주마브, 베바시주마브, 세툭시마브, 이브리투모마브 티욱세탄, 리툭시마브, 및 트라스투주마브,
면역독소, 예컨대 겜투주마브 오조가미신, 및
방사면역접합체, 예컨대 131I-토시투모마브; 및
암 백신.
생물학적 치료제에는 하기가 포함된다:
인터페론, 예컨대 인터페론-α2a 및 인터페론-α2b, 및
인터루킨, 예컨대 알데스루킨, 데니루킨 디프티톡스, 및 오프렐베킨.
암 세포에 대항하여 작용하는 것으로 의도되는 상기 제제에 더하여, 항암 치료법에는 하기를 포함하는, 보호제 또는 보조제의 사용이 포함된다:
세포보호제, 예컨대 아미포스틴, 덱스라족산, 및 메스나,
포스포네이트, 예컨대 파미드로네이트 및 졸레드론산, 및
자극 인자, 예컨대 에포에틴, 다르베오페틴, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 및 사르그라모스팀.
본 발명의 첫번째 측면의 화합물과 조합될 수 있는 조합 암 치료법 투약법(regimen)에는 임의로 보호제 및 보조제, 예컨대 바로 전 단락에서 언급된 것들을 포함하여, 2 가지 이상의 항암 치료법 (항암제), 예컨대 상기 단락들에서 언급된 것들 및/또는 방사선치료법의 사용을 포함하는 전체 투약법이 포함될 수 있고; 본 발명의 첫번째 측면의 화합물은 각종 암의 치료를 위해 공지된 기존의 항암 투약법, 예컨대 [Chabner and Longo, eds., "Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice", 3rd ed. (2001), 및 Skeel, ed., "Handbook of Cancer Chemotherapy", 6th　ed. (2003), 둘 모두 Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A. 출판]과 같은 책에서 언급된 투약법에 부가될 수 있고; 항암 치료법, 특히 화학요법을 위한 투약법은 예컨대 National Cancer Institute (www.cancer.gov), American Society for Clinical Oncology (www.asco.org), 및 National Comprehensive Cancer Network (www.nccn.org)에 의해 운영되는 웹 사이트 상에서 발견할 수 있다.
다수의 조합 화학요법의 투약법, 예컨대 백금 화합물 및 탁산의 조합물, 예컨대 카르보플라틴/파클리탁셀, 카페시타빈/도세탁셀, "협동 투약법" 인 플루오로우라실-레바미솔, 플루오로우라실-류코보린, 메토트렉세이트-류코보린, 및 약어 ABDIC, ABVD, AC, ADIC, AI, BACOD, BACOP, BVCPP, CABO, CAD, CAE, CAF, CAP, CD, CEC, CF, CHOP, CHOP+리툭시마브, CIC, CMF, CMFP, CyADIC, CyVADIC, DAC, DVD, FAC, FAC-S, FAM-S, FOLFOX-4, FOLFOX-6, M-BACOD, MACOB-B, MAID, MOPP, MVAC, PCV, T-5, VAC, VAD, VAPA, VAP-Cyclo, VAP-II, VBM, VBMCP, VIP, VP, 등으로 공지된 것들이 당업계에 공지되어 있다.
화학요법 및 분자 표적 치료법의 조합, 생물학적 치료법, 및 방사선 치료법들이 또한 당업계에 널리 공지되어 있으며; 이는 예컨대 특정 유방암을 위한, 단독으로 또는 카르보플라틴과의 추가 조합으로의 트라스투주마브　+　파클리탁셀 치료법 및 기타 암을 위한 다수의 기타 상기와 같은 투약법; 및 식도암을 위한 "듀블린(Dublin) 투약법" 및 "미시간(Michigan) 투약법", 및 기타 암을 위한 다수의 기타 상기와 같은 투약법을 포함한다.
"포함하는 것" 또는 "함유하는 것" 및 이들의 문법적 변형은 포함의 용어로, 제한하는 것이 아니고, 기타 구성성분, 기, 단계, 등의 존재 또는 첨가를 배제하지 않으며, 명시된 구성성분, 기, 단계, 등의 존재를 구체화하는 것을 의미한다. 따라서, "포함하는 것" 은 "이루어지는 것", "실질적으로 이루어지는 것", 또는 "오로지 이루어지는 것" 의 의미가 아니고, 예를 들어, 화합물을 "포함하는" 약학적 조성물은 상기 화합물을 함유해야 하며, 또한 기타 활성 성분 및/또는 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물
첫번째 측면에서, 본 발명은 식 A 의 화합물 및 이의 산 부가염이다:
Figure 112009033599765-PCT00012
[식 중, 각각의 R 은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 -NR2 가 함께 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일임].
본 발명의 대표적인 화합물은 식 중, 각각의 R 은 독립적으로 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 각각의 R 은 동일하고; -NR2 는 디메틸아미노 (화합물　1A), 디에틸아미노 (화합물 2A), 디이소프로필아미노 (화합물 3A), 피롤리딘-1-일 (화합물 4A), 또는 피페리딘-1-일 (화합물 5A)인 것들, 및 이들의 산 부가염이다.
식 A 의 화합물의 산 부가염 (예를 들어, 약학적으로 허용가능한 산 부가염)은 본 발명에 포함되고, 본 출원에 기술된 조성물, 방법, 및 용도에서 유용하다. 적당한 염은 무기산 (예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 및 클로로술폰산) 또는 유기산 (예컨대 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 및 아세투릭산, 및 알칸- 또는 아렌술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 치환 벤젠술폰산, 예컨대 클로로벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 및 치환 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산 및 치환 나프탈렌디술폰산, 및 캠퍼술폰산)과 반응하여 상기 화합물의 아민기의 산 부가염을 형성하는 경우 형성된 것들이다. 이와 같은 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산과 함께 형성된다. 약학적 염, 이의 선택, 제조, 및 용도의 광범위한 논의를 위해서는, 예를 들어, [Stahl 및 Wermuth, eds., "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland]를 참조한다.
화합물의 제조
식 A 의 화합물은 하기와 같은 과정에 따라 용이하게 제조될 수 있다:
(1) 식 B 의 티오에틸 포스포로디아미데이트를 제조한 후, 상기 술피드를 해당 술폰으로 산화시킴 [방법 1 - 합성예 1 내지 6 에서 설명된 바와 같음]
Figure 112009033599765-PCT00013
; 또는
(2) 2-[(히드록시에틸)술포닐]에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트를 제조한 후, 상기 히드록시기를 이탈기로 전환하고, 식 R2NH 의 아민과 반응시킴 [방법 2 - 합성예 2 에서 설명된 바와 같음].
방법 1 은 하기에 제시된다.
Figure 112009033599765-PCT00014
방법 1 의 첫번째 단계에서, 2-(NR2)-에탄티올을 2-X-에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트 (이때 X 는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, C1 -6　알칸술포닐옥시, 할로-C1 -6　알칸술포닐옥시, 또는 할로, C1 -3　알킬, 할로-C1 -3　알킬, C1-3　알킬옥시, 또는 할로-C1 -3　알킬옥시로부터 선택되는 3 개 이하의 치환기로 임의 치환된 벤젠술포닐옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 4-브로모벤젠술폭시, 또는 4-톨루엔술포닐옥시임)와의 반응에 의해, 2-{[2-(NR2)에틸]티오}에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트로 전환시킨다. 통상적인 절차는 2-(NR2)-에탄티올을 극성 용매, 예컨대 물, 알칸올, 디메틸포름아미드, 또는 테트라히드로푸란, 및 염기, 예컨대 히드록시드, 알콕시드, 플루오리드, 또는 히드리드, 또는 3차 아민 또는 아미드 염기로 처리하여, 티올레이트 음이온을 형성하고, 이어서 포스포로디아미데이트를 첨가하는 것을 포함한다. 상기 포스포로디아미데이트의 이탈기 X 의 티올레이트를 제거하여, 2-{[2-(NR2)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트를 수득한다.
2-(디메틸아미노)에탄티올 및 2-(디에틸아미노)에탄티올 둘 모두는 히드로클로라이드 염으로서 시판된다. 2-(NR2)-에탄티올이 입수불가능한 경우, 이는 예컨대 2-(NR2)-에틸 할라이드 [반응식에는 클로라이드가 제시됨]를 티오우레아와 반응시켜, 2-(NR2)-에틸-이소티오우레아를 제조하는 방법에 의해 제조할 수 있고, 요구되는 경우, 이를 산 부가염으로서 단리할 수 있다. 2-(NR2)-에틸이소티오우레아를 염기로 처리하는 경우, 해당 2-(NR2)-에탄티올레이트를 용액 중에 형성하고, 수득한 용액을 2-{[2-(NR2)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트의 형성에 곧바로 사용할 수 있다. 통상적인 절차는 2-(NR2)-에틸 클로라이드 히드로클로라이드를 승온에서, 저급 알칸올, 예컨대 에탄올 중에서 티오우레아로 처리하는 것을 포함한다. 냉각 시, 이소티오우레아가 디히드로클로라이드 염으로서 침전되고, 이는 여과에 의해 단리할 수 있다. 상기 이소티오우레아를 저급 알칸올 중에 현탁시키고, 염기로 처리하여, 티올레이트 음이온을 형성하고, 이어서 포스포로디아미데이트를 첨가한다. 상기 포스포로디아미데이트의 이탈기 X 의 티올레이트를 제거하여, 2-{[2-(NR2)에틸)티오]에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트를 수득한다.
방법 1 의 두번째 단계에서, 2-{[2-(NR2)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트를 산화시켜, 해당 2-{[2-(NR2)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트를 수득한다. 상기 산화는 술피드를 술폰으로 산화시키는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 과산 (퍼옥시카르복실산), 퍼술페이트, 퍼보레이트, 퍼옥시드, 오존, 요오도실 시약, 할로겐, 등의 사용에 의해 수행할 수 있다. 과산이 사용되는 경우, 통상적인 절차는 2-{[2-(NR2)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트를 감온에서, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세트산, 또는 이소프로필 아세테이트 중에 용해시키고, 이어서 과산 (예컨대 퍼아세트산)을 과량으로 첨가하는 것을 포함한다. 상기 산화는 아민 질소의 산화를 최소화시키는 조건 하에서 수행하며, 예컨대 아민을 암모늄 양이온으로서 안정화시키기 위해 충분히 낮은 pH 에서 수행한다.
방법 2 는 하기에 제시된다:
Figure 112009033599765-PCT00015
방법 2 의 첫번째 단계에서, 2-메르캅토에탄올을 2-X-에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트 (이때 X 는 상기 방법 1 의 첫번째 단계에서와 같음)와의 반응에 의해 2-{[2-(히드록시)에틸]-티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트로 전환시킨다. 상기 반응은 방법 1 의 첫번째 단계에서 기술된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
방법 2 의 두번째 단계에서, 2-{[2-(히드록시)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트를 2-{[2-(히드록시)에틸]술포닐}에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트로 산화시킨다. 상기 산화는 상기 방법 1 의 두번째 단계에서 기술된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있으나; 방법 2 에서는, 아민 산화의 위험이 없다.
방법 2 의 세번째 단계에서, 2-{[2-(히드록시)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트의 히드록시기를 술폰산 무수물, 바람직하게는 강한 이탈기를 제공하는 것, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산, 플루오로술폰산, 또는 펜타플루오로벤젠술폰산의 무수물과의 반응에 의해 에스테르화시킨다. 통상적으로, 2-{[2-(히드록시)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트를 비-친핵성, 바람직하게는 저비등 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 용해시키고, 무수물을, 예를 들어 0℃ 에서 첨가한다. 요구되는 경우, 술포네이트 에스테르를 단리할 수 있으나, 더욱 용이하게는 다음 단계에서 곧바로 사용한다.
방법 2 의 네번째 단계에서, 상기 술포네이트 에스테르를 과량의 R2NH 로 대체한다. 통상적으로는, 과량의 아민을 세번째 단계로부터 수득한 용액에 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 진행시킨다. 2-{[2-(NR2)에틸]티오}에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트는 수성 산을 상기 반응 혼합물에 첨가, 유기층의 제거, 약염기 (예컨대 고체 NaHCO3)로의 중화, 유기 용매 중으로의 2-{[2-(NR2)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트의 재추출, 및 상기 용매의 제거에 의해 용이하게 단리된다.
식 A 의 화합물은 산 부가염의 형성을 위해 당업계의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기술을 사용하여, 적합한 산과 반응시켜, 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 사용되는 산, 및 반응 조건은 약학적으로 허용가능하고, 단리 및 제형화에 용이한 형태, 예컨대 고체 형태 (예를 들어, 비결정 또는 결정)인 산 부가염을 제공하는 것으로 선택할 수 있다.
약학적 조성물 및 투여
본 발명의 두번째 측면은 본 발명의 첫번째 측면의 화합물 및 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 첫번째 측면의 화합물은 치료되는 대상체 및 대상체의 상태의 성질에 적당한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여의 경로에는 정맥내, 복강내, 근육내, 및 피하 주사를 포함하는 주사, 국소 도포, 비강 분사, 좌제 등을 통한 경점막 또는 경피 전달에 의한 투여가 포함되며, 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 임의로 리포솜 조성물, 에멀젼, 점막을 거쳐 약물을 투여하도록 설계된 조성물 또는 경피 조성물일 수 있다. 각각의 상기 투여 방법을 위한 적당한 조성물은, 예를 들어, [Gennaro, ed., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed. (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.]에서 확인할 수 있다. 대표적인 조성물은 경구적 또는 정맥내 주입을 위한 용액일 수 있다. 대표적인 투여 형태는 경구 투여를 위한 정제 (코팅된 정제 및 "캐플릿" 포함) 또는 캡슐 (경질 젤라틴 캡슐 및 "소프트겔" 포함), 정맥내 주입을 위한 용액, 및 정맥내 주입을 위한 용액으로서 재구성되는 고체 (특히 동결건조된 분말)일 수 있다.
의도된 투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여를 위한 적당한 단위 투여 형태일 수 있다. 유효량의 활성 성분(들)에 더하여, 상기 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 촉진하는 보조제를 포함하여, 적당한 약학적으로-허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 부형제" 는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않고, 그것이 투여되는 숙주에게 유독하지 않은 부형제 또는 부형제의 혼합물을 지칭한다.
고체 조성물을 위해, 통상적인 부형제에는, 예를 들어, 약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘, 등이 포함된다. 약리학적으로 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들어, 본원에서 기술된 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 약학적 보조제를 부형제, 예컨대, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올, 등 중에 용해, 분산시키는 것 등으로 용액 또는 현탁액을 형성하여 제조할 수 있다. 요구되는 경우, 투여되는 약학적 조성물은 또한 미량의 비독성 보조 부형제, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 등을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위해, 상기 조성물은 일반적으로 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있거나, 또는 수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐은 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구용 정제 및 캡슐에는 일반적으로 하나 이상의 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 락토오스 및 옥수수 전분이 포함될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 액체 현탁액이 사용되는 경우, 상기 활성제는 유화 및 현탁화 부형제와 조합될 수 있다. 요구되는 경우, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 경구 조성물로의 혼입을 위한 기타 임의적 부형제에는 방부제, 현탁제, 증점제, 등이 포함된다.
주사가능한 약학적 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서의 통상적인 형태, 주사 전 액체 중에 용해 또는 현탁시키기에 적당한 고체 형태, 또는 에멀젼 또는 리포솜 조성물로서 제조될 수 있다. 멸균 주사가능한 조성물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유, 지방 에스테르 또는 폴리올이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 비경구 투여를 위한 동결건조된 분말로서 제형화될 수 있다. 분말은 물 또는 기타 주로 수성인 매질의 첨가에 의해 재구성되고, 사용 전에 적당한 희석제로 추가 희석될 수 있다. 상기 액체 조성물은 일반적으로 완충된, 등장성, 수용액이다. 적당한 희석제의 예는 등장성 식염수 용액, 수성 5% 덱스트로오스 용액, 및 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 부형제는 상기 조성물을 증진 또는 안정화시키거나, 또는 상기 조성물의 제조를 촉진시키기 위해 첨가될 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 암의 치료에서 약학적 조성물의 사용를 지시하는 표지, 또는 설명, 또는 둘 다에 따라 용기 내에 패키징된다.
상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여, 부가적으로 하나 이상의 기타 약리학적 활성제를 함유할 수 있다. 상기 부가적인 활성제는 본 발명의 화합물에 의해 통상적으로 암을 치료하거나, 또는 암의 치료를 증진시키는데 유용할 수 있다.
화합물을 사용하는 방법
본 발명의 첫번째 측면의 화합물은 하기 시험관내 및 생체내 실시예에서 입증된 바와 같이, 인간 암 세포주에 대항하여 활성을 갖고, 따라서 인간 암의 치료를 위한 인간 암 화학요법제로서 유용한 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명의 세번째 측면에는 치료적 유효량의 본 발명의 첫번째 측면의 화합물, 또는 본 발명의 두번째 측면의 약학적 조성물을 인간에게 투여하여, 인간에서 암을 치료하는 방법; 및 인간에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 첫번째 측면의 화합물의 용도가 포함된다. 임의로, 상기 방법은 또 다른 항암 치료법, 예컨대 치료 중인 암에 이미 통상적인 치료법으로 인간을 치료하는 것을 추가로 포함한다.
특히 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 세포자멸사(apoptosis)의 유도 인자에 민감한 암, 및 더욱 구체적으로는 하나 이상의 글루타티온 S-전이효소 동종효소를 발현 또는, 특히 과발현하는 암이다. 기타 항암 화합물 또는 조합 암 화학요법 투약법으로 치료되는 경우, 하나 이상의 글루타티온 S-전이효소 동종효소를 발현 또는 과발현하는 암은 특히 본 발명의 방법에 의해 치료가능하다. 이와 같은 암에는 뇌, 유방, 방광, 자궁경부, 결장 및 직장, 식도, 머리 및 목, 신장, 폐, 간, 난소, 췌장, 전립선, 및 위의 암; 백혈병, 예컨대 ALL, AML, AMML, CLL, CML, CMML, 및 모발상 세포 백혈병; 호지킨 및 비-호지킨 림프종; 중피종, 다발성 골수종; 및 뼈 및 연조직의 육종이 포함된다. 본 발명의 방법에 의해 특히 치료가능한 암에는 유방암, 난소암, 직장결장암 및 비소세포폐암이 포함된다.
인간에게 투여되는 본 발명의 첫번째 측면의 화합물 (단독으로 또는, 더욱 통상적으로는, 본 발명의 두번째 측면의 조성물로)의 양은 단독으로 사용되는 경우 또는 또 다른 항암 치료법과 함께 사용되는 경우 (본 발명의 첫번째 측면의 화합물이 또 다른 항암 치료법과 함께 투여되는 경우)의 치료적 유효량이어야 하고; 유사하게는, 포유동물에게 투여되는 또 다른 항암 치료법의 양 (본 발명의 첫번째 측면의 화합물이 또 다른 항암 치료법과 함께 투여되는 경우)은 본 발명의 첫번째 측면의 화합물과 함께 사용되는 경우의 치료적 유효량이어야 한다. 그러나, 조합 암 화학요법에서 투여되는 경우, 본 발명의 첫번째 측면의 화합물의 치료적 유효량 및 또 다른 항암 치료법의 양은 인간에게 단독으로 전달되는 경우에 치료적으로 유효할 수 있는 양보다 각각 더 적을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 암 치료법에서는 단지 사용되는 치료법의 일반 독성 또는 또 다른 것에 의해 한 치료법의 독성의 강화에 의한 감소의 탓으로 최대 용인된 용량이 사용되는 것이 통상적이다. 예를 들어, 몇몇 일반 화학요법제에 있어서, 칸포스파미드의 교차 저항의 결핍 및 이의 임상적으로 심각한 독성의 상대적 결핍, 특히 이의 임상적으로 심각한 혈액학적 독성의 결핍 때문에, 본 발명의 첫번째 측면의 화합물은 단일 제제로서 본질적으로 이들의 최대 용인된 용량으로 투여가능할 것이고, 또 다른 항암 치료법의 양에서의 감소는 요구되지 않을 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명의 첫번째 측면의 화합물, 또는 본 발명의 두번째 측면의 약학적 조성물은 선택되는 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량의 투여에 의해, 상기와 같은 치료가 요구되는 인간에서 암을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 10　-　10,000　mg/m2, 예를 들어, 30　-　3000　mg/m2 또는 100　-　1000　mg/m2 의 범위 내이다. 용량은 1　-　35　일 간격으로; 예를 들어, 1　-　5 주 간격으로, 특히 1, 2, 3, 또는 4 주 간격으로, 또는 매 2, 3, 또는 4 주 마다 투여를 반복하여, 수일 (예컨대 5 또는 7 일) 동안 1회/일 빈도로, 또는 또한 매 2, 3, 또는 4 주 마다 투여를 반복하여, 6　- 72 시간의 기간 동안 지속적인 주입을 포함하는 더 잦은 빈도로 약 500　-　1000　mg/m2 일 수 있다. 적당한 투여량 및 투여 빈도는 이러한 기술 및 본 개시에 관련된 업계의 통상의 기술자에 의해 손쉽게 결정가능할 것이다. 허용불가능한 독물학적 효과는 본 발명의 화합물이 본 발명에 따라 투여되는 경우에 예상되지 않는다.
기타 항암 치료법 (본 발명의 첫번째 측면의 화합물이 조합으로 사용되는 경우)을 위한 적당한 용량은 상기 14 페이지에서 열거된 상기 문헌에 기술된 바와 같은, 치료법을 위해 이미 확립된 용량일 것이다. 이와 같은 용량은 치료법에 따라 광범위하게 달라지며: 예를 들어, 카페시타빈 (2500　mg/m2 경구적으로)은 2　주 동안은 일일 2회 투여되고, 1　주는 투여되지 않고, 이마티니브 메실레이트 (400 또는 600　mg/일 경구적으로)는 날마다 투여되고, 리툭시마브는 매주 투여되고, 파클리탁셀 (135　-　175　mg/m2) 및 도세탁셀 (60　-　100　mg/m2)은 매주 내지 매 3 주 마다 투여되고, 카르보플라틴 (4　-　6　mg/mL·분)은 매 3 또는 4　주에 1회 투여되고 (하지만, 상기 용량은 분할되어, 수일에 걸쳐 투여될 수 있음), 니트로소우레아 알킬화제, 예컨대 카르무스틴은 매 6　주에 1회 빈도로 투여된다. 방사선치료법은 매주 (또는 일일 투여되는 더 작은 투여량으로 분할되어) 투여될 수 있다.
암 치료법의 당업계의 통상의 기술자는 본 발명의 첫번째 또는 두번째 측면의 화합물의 치료적 유효량 및 제시된 암 및 질환의 단계를 위한 또 다른 항암 치료법의 치료적 유효량을 과도한 실험 없이 및 개인 지식 및 본 출원의 개시에 의존하여 확정할 수 있을 것이다.
조합 치료법에는 본 발명의 첫번째 측면의 화합물과 백금 화합물, 예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴과의 조합 투여, 젬시타빈 또는 탁산, 예컨대 도세탁셀 또는 파클리탁셀; 젬시타빈; 탁산; 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 또는 리포솜 독소루비신; 옥살리플라틴과의 임의 추가 조합, 카페시타빈 또는 플루오로우라실/류코보린; 및 젬시타빈 또는 백금 화합물, 예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴과의 임의 추가 조합, 빈카 알칼로이드, 예컨대 비노렐빈과의 추가 조합이 포함된다.
하기 실시예에서는 본 발명의 화합물의 제조, 및 예측적 시험관내 및 생체내 항암 검정에서의 이의 활성을 설명한다.
합성예
본 발명의 화합물을 유기 화학의 통상적인 방법에 의해 제조하였다. 예를 들어, [Larock, "Comprehensive Organic Transformations", (1989), Wiley-VCH, New York, New York, U.S.A.]를 참조하였다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 출원의 초기에 설명된 합성 반응식에 따라 또는 상기 예시된 합성을 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 변경하여 합성할 수 있었다.
합성예 1: 2-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]술포닐}-에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트, 화합물 3A 의, 이의 히드로클로라이드 염으로서의 제조.
2-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트.
에탄올 (4　mL) 중의 2-(디이소프로필아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (1.0　g, 5.0　mmol) 및 티오우레아 (380　mg, 5.0　mmol, 1.0　당량)의 혼합물을 120℃ 까지 5　분 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 형성된 2-(디이소프로필아미노)에틸이소티오우로늄 디히드로클로라이드의 백색 침전물을 여과하고, 에탄올로 세정하고, 메탄올 (50　mL)이 담긴 둥근바닥 플라스크에 위치시키고, 수산화나트륨 (메탄올 중의 4M 용액 5.0　mL, 20　mmol, 4.0　당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30　분 동안 교반하고, 2-(4-브로모벤젠술포닐옥시)에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트 (톨루엔 중의 0.7M 용액 7.0　mL, 4.9　mmol, 0.98　당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서, HPLC-ELSD (증발 광 산란 검출, Evaporative Light Scattering Detection)에 의한 결정에 따라, 모든 2-(4-브로모벤젠술포닐옥시)에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트가 소비될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 1.0　M 수성 H3PO4 로 pH　7 까지 산성화시키고, 진공 하에서 진한 슬러리로 농축시켰다. 상기 슬러리를 에틸 아세테이트 (800　mL) 중에 녹이고, 5% 수성 NaHCO3 (2 x 800　mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과, 및 진공 하에서 농축시켜, 2-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트를 투명한 오일로서 수득하였다 (2.3　g, 86% 수율).
2-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트 히드로클로라이드.
디메틸포름아미드 (30　mL) 중의 2-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]티오}-에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트 (2.3　g, 4.3　mmol) 용액을 0℃ 에서 트리플루오로아세트산 (1.6　mL, 21.5　mmol, 5.0　당량)으로 처리하고, 0℃ 에서 추가 10　분 동안 교반하였다. 퍼아세트산 (아세트산 중의 32%/wt 용액 726　μL, 10.8　mmol, 2.5　당량)을 5 분에 걸쳐 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온 까지 가온되도록 방치하였다. LC/MS 에 의한 분취량의 분석이 2-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트에서 2-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 교반을 지속하였다 (통상적으로 약 2　시간). 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (800　mL)로 희석하고, 0.2M 수성 Na2S2O4 및 포화 수성 NaHCO3 의 1:1 혼합물 (2 x 800　mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과, 및 과량의 염산 (디옥산 중의 4.0M)으로 처리하였다. 수득한 불투명한 용액을 진공 하에서 농축시켜, 2-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트 히드로클로라이드를 투명한 오일로서 수득하였다 (2.53g, 100% 수율). MS　(ES+):　m/z　=　564　[C18H39Cl4N3O4PS+H];
Figure 112009033599765-PCT00016
합성예 2: 2-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트, 화합물 4A 의, 이의 히드로클로라이드 염으로서의 제조.
2-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트를 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 히드로클로라이드로부터 합 성예 1 의 절차를 사용하여 제조하였다.
MS　(ES+):　m/z　=　536　[C16H33Cl4N3O4PS+H];
Figure 112009033599765-PCT00017
합성예 3: 2-{[2-(피페리딘-1-일)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트, 화합물 5A 의, 이의 히드로클로라이드 염으로서의 제조.
2-{[2-(피페리딘-1-일)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트를 1-(2-클로로에틸)피페리딘 히드로클로라이드로부터 합성예 1 의 절차를 사용하여 제조하였다.
MS　(ES+):　m/z　=　548 [C17H35Cl4N3O4PS+H];
Figure 112009033599765-PCT00018
합성예 4: 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트, 화합물 2A 의, 이의 히드로클로라이드 염으로서의 제조.
메탄올 (20　mL) 중의 2-(디에틸아미노)에탄티올 히드로클로라이드 (840　g, 5　mmol) 용액에, NaOH (메탄올 중의 4M 용액 3.8　mL, 15　mmol, 3　당량) 및 2-(4-브로모벤젠술포닐옥시)에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트 (톨루엔 중의 0.7M 용액 7.0　mL, 4.9　mmol, 0.98　당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서, HPLC-ELSD 에 의한 측정에 따라, 모든 2-(4-브로모벤젠술포닐옥시)에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트가 소비될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 1.0　M 수성 H3PO4 로 pH　7 까지 산성화시키고, 진공 하에서 진한 슬러리로 농축시켰다. 상기 슬러리를 에틸 아세테이트 (400　mL) 중에 녹이고, 5% 수성 NaHCO3 (2　x 400　mL) 및, 그 후 수성 HCl (2 x 400　mL)로 세정하였다. 산성 수성층을 통합하고, 고체 NaHCO3 를 사용하여 pH　>　9 까지 이르게 한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 800　mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과, 및 진공 하에서 농축시켜, 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트를 투명한 오일로서 수득하였다 (1.05　g, 42% 수율). 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]-티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트를 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트로 산화시키고, 합성예 1 의 절차를 사용하여, 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. MS　(ES+):　m/z　=　536 [C16H35Cl4N3O4PS+H];
Figure 112009033599765-PCT00019
합성예 5: 2-{[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트, 화합물 1A 의, 이의 히드로클로라이드 염으로서의 제조.
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트를 2-(디메틸아미노)에탄티올 히드로클로라이드로부터 합성예 4 의 절차를 사용하여 제조하였다.
MS　(ES+):　m/z　=　508[C14H31Cl4N3O4PS+H];
Figure 112009033599765-PCT00020
합성예 6: 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트, 화합물 2A 의, 이의 시트레이트 염으로서의 제조.
2-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트.
오버헤드 교반기, 온도계, 및 1　L 첨가 깔대기가 장착된 5　L 3구 플라스크에, 2-(디에틸아미노)에탄티올 히드로클로라이드 (170　g, 447　mmol)를 첨가하였다. 메탄올 (480　mL) 중의 NaOH (42.0　g, 1.05　mol) 용액을 첨가하고, 수득한 용액 을 얼음 배쓰에서 5℃ 까지 냉각시켰다. 2-(4-브로모벤젠술포닐옥시)에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트 (톨루엔 중의 50% 용액 320　g, 263　mmol)를 1L 플라스크 내에 위치시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 수득한 오일을 메탄올 (320　mL) 중에 용해시키고, 이를 10℃ 미만의 온도를 유지하면서, 50 분에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 적가하는데, 그 후 백색 고체 침전물이 형성되었다. 수득한 백색 슬러리를 10-20℃ 에서　4 시간 동안 및 그 후, 실온에서 추가 2　시간 동안 교반하였다. HPLC-ELSD 에 의한 분석 결과, 상기 반응은 2-(4-브로모벤젠술포닐옥시)에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트의 소멸 및 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트 생성물의 출현에 기초하여 >95% 완결된 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 여과액으로부터 용매를 진공 하에서 제거하였다. 수득한 점성의 백색 오일을 에틸 아세테이트 (3000　mL) 중에 용해시키고, 물 (2　x 1500　mL)로 세정하였다. 상기 용액을 물 (1　L) 중의 2KHSO5.KHSO4.K2SO4 (Oxone®)(257.0　g, 418　mmol) 용액을 함유한, 오버헤드 교반기, 온도계, 및 1L 첨가 깔대기가 장착된 5　L 3구 플라스크 내에 위치시켰다. Oxone®을 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]티오}-에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트에서 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트로의 전환을 2상 반응 혼합물의 HPLC-ELSD 분석에 의해 모니터링하면서, 대략 250　mL 분할로 3　 시간에 걸쳐 첨가하였다. 술피드 및 중간체 술폭시드의 소멸 및 생성물의 출현에 의해 측정되는 바에 따라, 상기 반응이 완결되면, 반응물을 Na2S2O4 (400　mL 의 1M 수용액)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기층을 제거하고, 물 (2 x 1　L) 및 1M 수성 NaOH (2 x 1　L)로 세정한 후, 진공 하에서 건조될 때까지 증발시켜, 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트를 투명한 오일로서 수득하였다 (128.5　g, 91% 수율), HPLC-ELSD 에 의한 순도 95%.
2-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트 시트레이트.
에틸 아세테이트 (300　mL) 중의 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트 (90.0　g, 167.5　mmol) 용액에, 시트르산 용액 (167.5 mL 의 1M 에탄올 용액, 167.5　mmol)을 격렬한 교반과 함께 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물이 베이지색, 점성 슬러리가 되었다. 여과, 에틸 아세테이트로 침전물을 세정, 및 고진공 하에서 건조시켜, 시트레이트 염을 백색, 비결정 분말로서 수득하였다 (첫번째 수확에 대하여, 80　g, 65.5% 수율), HPLC-ELSD 에 의한 순도 98%.
(ES+):　m/z　=　536 [C16H35Cl4N3O4PS+H].
합성예 7: 방법 2 에 의한, 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트, 화합물 2A 의, 이의 히 드로클로라이드 염으로서의 제조.
2-{[2-(히드록시)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트.
2-메르캅토에탄올 (400　μL, 5.7　mmol)을 메탄올 (8　mL) 중에 용해시키고, 메탄올 중의 NaOH (3.56　mL 의 4M, 14.25　mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃ 까지 냉각시키고, 2-(4-브로모벤젠술포닐옥시)에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트 (톨루엔 중의 0.82M 용액 8.35　mL, 6.84　mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 12　시간 후, 상기 혼합물을 여과하고, 1M 수성 H3PO4 로 pH　7 까지 중화시키고, 진공 하에서 진한 시럽으로 농축시켰다. 상기 시럽을 이소프로필 아세테이트 (200　mL)로 희석하고, 물 (3 x 200　mL)로 세정하였다. 이소프로필 아세테이트층을 MgSO4 상에서 건조, 여과, 및 진공 하에서 농축시켜, 투명한 오일을 수득하였다. 상기 오일을 70:30 에틸 아세테이트/헥산에서 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여, 30　mm　x 150　mm 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여, 2-{[2-(히드록시)에틸]티오}-에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트를 투명한 오일로서 수득하였다 (1.41　g, 55% 수율).
Figure 112009033599765-PCT00021
2-{[2-(히드록시)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포 스포로디아미데이트.
2-{[2-(히드록시)에틸]티오}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트 (4.53　g, 10　mmol)를 이소프로필 아세테이트 (10　mL) 중에 용해시키고, 0℃ 까지 냉각시키고, 퍼아세트산 (아세트산 중의 32%, 8　mL, 30　mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 3 시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (200　mL)로 희석하고, 0.1M 수성 Na2S2O3 (2 x 200　mL) 및 물 (200　mL)로 세정하였다. 이소프로필 아세테이트층을 MgSO4 상에서 건조, 여과, 및 진공 하에서 농축시켜, 2-{[2-(히드록시)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트를 투명한 오일로서 수득하였다 (3.89　g, 81% 수율).
MS　(ES+):　m/z　=　481　[C12H25Cl4N2O5PS+H];
Figure 112009033599765-PCT00022
2-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트 히드로클로라이드.
2-{[2-(히드록시)에틸]술포닐}에틸 N,N, N' , N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트 (150　mg, 0.31　mmol)를 디클로로메탄 (2　mL) 중에 용해시키고, 0℃ 까지 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (108　μL, 0.62　mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (55　μL, 0.33　mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15　분 동 안 정치시켰다. 상기 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (2　mL) 중의 디에틸아민 (64　μL, 0.62　mmol) 용액에 첨가하고, 이를 30　분 동안 정치시켰다. 상기 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (10　mL)로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 (2 x 10　mL) 및 1M 수성 HCl (2 x 5　mL)로 세정하였다. 수성 산성 분획을 통합하고, 디클로로메탄 (10　mL)으로 세정하고, 고체 NaHCO3 를 pH>9 까지 첨가하였다. 상기 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (2 x 10　mL)로 추출하고, 이소프로필 아세테이트 추출물을 통합하고, MgSO4 상에서 건조, 여과, HCl (디옥산 중의 4.0M, 1　mL)로 희석, 및 진공 하에서 농축시켜, 2-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트 히드로클로라이드를 담갈색 오일로서 수득하였다 (32　mg, 19% 수율).
MS　(ES+):　m/z　=　536　[C16H34Cl4N3O4PS+H].
기타 식 A 의 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.
화합물 2A 의 시트레이트 염을 제조하기 위해 사용한 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 1A 를 시트르산으로 처리하여, 화합물 1A 의 시트레이트 염을 고체로서 제조하였고, 반면 히드로클로라이드 염 (합성예 5)은 오일로서 제조하였다. 시트레이트 염을 제조하기 위해 사용한 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 2A 를 해당 산과 반응시켜, 화합물 2A 의 푸마레이트, 타르트레이트, 및 p-톨루엔술포네이트 염을 고체로서 제조하였고, 말레에이트, 메탄술포네이트, 포스페이트, 숙시 네이트, 및 술페이트 염을 오일로서 제조하였고, 반면 히드로클로라이드 염 (합성예 4)은 오일로서 제조하였다. 화합물 3A 의 시트레이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 말레에이트, 메탄술포네이트, 포스페이트, 숙시네이트, 및 술페이트 염을 유사한 방법에 의해 오일로서 제조하고, 히드로클로라이드 염 (합성예 1)도 마찬가지로 제조하였다. 유사한 방법에 의해, 화합물 5A 의 시트레이트 및 타르트레이트 염을 고체로서 제조하였고, 말레에이트, 숙시네이트, 및 p-톨루엔술포네이트 염을 오일로서 제조하였고, 히드로클로라이드 염 (합성예　3)을 고체로서 제조하였다. 식 A 의 화합물의 기타 염을 바람직하게는 고체로서 산 부가염의 단리가 허용되는 용매 중에서, 적합한 산을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다.
화합물 2A 의 히드로클로라이드 염은 물에서 50　mg/mL 이상의 용해도를 갖고, 시트레이트 염은 약 19　mg/mL 의 용해도를 갖고, 타르트레이트 염은 시트레이트 염보다 약간 더 높은 용해성이 있었다. 화합물 1A 의 히드로클로라이드 염은 또한 물에서 높은 용해성이 있었고, 반면 시트레이트 염은 화합물 2A 의 시트레이트 염보다 다소 더 높은 용해성이 있었다.
시험관내 실시예 1: 세포독성/성장 억제 검정.
하기 실시예에서는 시험관내 인간 암 세포주에 대항하는 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 설명한다. 본 결과는 인간에서 항암 활성을 나타내는 본 검정에서 시험된 기타 항암제와 같이, 인간 암 화학요법에서 예측되는 효능으로 간주된다.
인간 암 세포주 DLD-1 (직장결장 샘암종), LNCaP (전립선 암종), 및 MIA　PaCa-2 (췌장 암종)을 American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, U.S.A. 로부터 및, MX-1 (유방암)를 National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, U.S.A. 로부터 입수하였다. CellTiter-Glo 검정 키트를 Promega Corporation, Madison, Wisconsin, U.S.A. 로부터 입수하였다. 모든 제품은 제조업자의 지시에 따라 사용하였다. 모든 검정은 디메틸 술폭시드 (DMSO) 용매 대조군과 함께, 3중 웰 내에서 수행하였다. 세포 성장의 정도는 용매 대조군 웰로부터 신호의 퍼센트로서 표현하였다.
대수 증식기 세포를 트립신처리하고, 원심분리에 의해 수집하고, 소부피의 새로운 매질 중에 재현탁시킨 후, 생균의 밀도를 트리판 블루 염색(Trypan Blue staining)에 따라 결정하였다. 세포를 새로운 매질 중에 희석하고 (DLD-1, MIA　PaCa-2, 및 MX-1 에 대해서는 3　x 103　세포/mL, 및 LNCaP 에 대해서는 6　x 103　세포/mL), 150　μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하고, 부착성 세포의 경우, 수시간 동안 인큐베이션하여 부착시켰다. 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1A 내지 5A 를 DMSO 중에 용해시키고, 새로운 매질로 50 배 희석하고, 희석된 용액을 즉시 50 μL/웰로 세포 현탁액에 첨가하여, 0.1　μM 내지 200　μM 의 최종 화합물 농도 및 0.5% 의 최종 DMSO 농도를 수득하였다. 상기 세포를 대략 3 회의 배가시간 동안 배양하였다 (MIA　PaCa-2 및 MX-1 에 대하여 3 일, 및 DLD-1 및 LNCaP 에 대하여 4일). 그 후, 세포를 원심분리에 의해 수집하고, 100　μL 의 상기 배양 상청액을 CellTiter-Glo 시약으로 대체하였다. 실온에서 10　분 동안 인큐베이 션 후, 상기 플레이트를 발광계로 판독하였다. 다수의 식 A 의 화합물을 상기 검정으로 시험하여, 활성이 있는 것을 발견하였다. 화합물 2A 및 3A 가 모든 검정에서 더욱 강력한 것과 더불어, 상기 화합물들이 칸포스파미드에 대하여 유사한 효능이 있는 것을 발견하였다.
식 A 의 화합물은 상기 검정에서 하기 활성을 나타냈다:
Figure 112009033599765-PCT00023
생체내 실시예
생체내 실시예 1: MX-1 이종이식 검정, 복강내 투여.
생후 6-8 주된 (대략 20　g), 암컷 무흉선 nu / nu 마우스 (Harlan, Indianapolis, Indiana, U.S.A. 또는 유사한 판매자)를 사전에 MX-1 종양이 이식된 유사한 nu / nu 마우스로부터 회수한 20-30　mg 의 MX-1 종양 조각으로 우측 앞 옆구리의 유방 지방 패드에 이식하였다. 대략 종양 이식 7-10　일 후, 종양 중량이 대략 50-200　mg 일때, 상기 마우스를, 각각의 처리군이 처리의 초기에 유사한 평균 종양 중량을 갖도록 처리군들에 할당하였다. 마우스의 군을 모든 경우에 수성 5% 덱스트로오스 중에 용해시킨 히드로클로라이드 염으로서, 연속 5　일 동안 1회/일 복강내 주사에 의해, 화합물 2A 및 3A 로 50　mg/Kg 에서 및 화합물 1A, 2A, 3A, 및 5A 로 100　mg/Kg 에서, 비히클 대조군과 함께 처리하였다. 부피로부터 추정 한 종양 질량을 매주 2회 측정하고; 대조군에서 평균 종양 질량이 처음으로 2000　mg 을 초과할 때 종양 성장 억제를 측정하였다. 모든 화합물은 상기 검정에서 비히클과 비교하여, 화합물 2A 및 3A 로 50　mg/Kg 에서, 각각 70% 및 23% 및 화합물 1A, 2A, 3A, 및 5A 로 100　mg/Kg 에서, 각각 100%, 100%, 100%, 및 91% 의 종양 성장 억제 활성이 있었다.
생체내 실시예 2: MX-1 이종이식 검정, 경구 투여.
생체내 실시예 1 에서 기술된 바와 유사한 연구를 화합물 2A 및 3A 의 경구 투여를 사용하여 수행하였다. 마우스의 군을 각각의 경우에 물 중에 용해시킨 히드로클로라이드 염으로서, 화합물 2A 로 100, 150, 200, 또는 300　mg/Kg 에서 또는 화합물 3A 로 150　mg/Kg 에서, 연속 5　일 동안 1회/일 위관섭식에 의해, 비히클 대조군과 함께 처리하였다. 두 화합물은 모두 상기 검정에서 활성이 있었고, 화합물 2A 는 용량-의존 종양 억제를 야기하였다. 화합물 2A 는 비히클과 비교하여, 92% (100　mg/Kg) 내지 100% (300　mg/Kg)의 용량-의존 종양 성장 억제를 야기하였고, 화합물 3A 는 98% (150　mg/Kg)의 억제를 야기하였다.
생체내 실시예 3: MX-1 이종이식 검정, 정맥내 투여.
생체내 실시예 1 에서 기술된 바와 유사한 연구를 화합물 2A 의 정맥내 투여를 사용하여 수행하였다. 마우스의 한 군을 수성 5% 덱스트로오스 중에 용해시킨 히드로클로라이드 염으로서의 상기 화합물로 40 및 80　mg/Kg 에서, 연속 5일 동안 1회/일 꼬리 정맥 주사에 의해, 비히클 대조군과 함께 처리하였다. 화합물 2A 는 상기 검정에서 활성이 있었고, 비히클과 비교하여 53% (40　mg/Kg) 및 99% (80　mg/Kg)의 종양 성장의 억제를 야기하였다.
생체내 실시예 4: MiaPaCa-2 이종이식 검정, 복강내 투여.
생후 6-8 주된 (대략 20　g), 수컷 무흉선 nu / nu 마우스를 사전에 MIA　PaCa-2 종양으로 이식된 유사한 nu / nu 마우스로부터 회수한 20-30　mg 의 MIA　PaCa-2 종양 조각으로 우측 앞 옆구리의 피하에 이식하였다. 대략 종양 이식 7-10　일 후, 종양 중량이 대략 50-200　mg 일때, 상기 마우스를, 각각의 처리군이 처리의 초기에 유사한 평균 종양 중량을 갖도록 처리군들에 할당하였다. 마우스의 한 군을 모든 경우에 수성 5% 덱스트로오스 중에 용해시킨 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 2A, 3A, 및 5A 로 100　mg/Kg 에서, 연속 7　일 동안 1회/일 복강내 주사에 의해, 비히클 대조군과 함께 처리하였다. 모든 동물은 다소 체중 손실을 나타냈지만, 모든 화합물은 상기 검정에서 비히클과 비교하여, 화합물 2A, 3A, 및 5A 에 대해 각각 89%, 89%, 및 62% 의 종양 성장 억제 활성이 있었다.
시험된 모든 화합물은 시험된 용량에서 안전하고 비독성이었다.
제형 및 치료예
제형예 1: 경구 투여를 위한 약학적 조성물.
경구 투여를 위한 고체 약학적 조성물을, 하기를 조합하고:
본 발명의 화합물 25.0% w/w
마그네슘 스테아레이트 0.5% w/w
전분 2.0% w/w
히드록시프로필메틸셀룰로오스 1.0% w/w
미세결정 셀룰로오스 71.5% w/w
상기 혼합물을 압축하여 정제를 형성하거나 또는 예를 들어, 100　mg 의 본 발명의 화합물의 함유하는 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시켜 제조하였다. 요구되는 경우, 정제를 막형성제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 안료 (예를 들어, 이산화티타늄), 및 가소제 (예를 들어, 디에틸 프탈레이트)의 현탁액의 도포, 및 용매의 증발에 의한 막의 건조에 의해 코팅할 수 있다.
제형예 2: 정맥(IV) 투여를 위한 약학적 조성물.
정맥(IV) 투여를 위한 약학적 조성물을, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염으로서 본 발명의 화합물을 포스페이트-완충 식염수 중에 1% w/v 의 농도로 용해시키고; 상기 용액을, 예를 들어 멸균 여과에 의해 멸균하고, 예를 들어, 100　mg 의 본 발명의 화합물이 함유된 멸균 용기 내에 밀봉하여 제조하였다.
대안적으로는, 동결건조된 조성물을, 다시 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염으로서 본 발명의 화합물을 적당한 완충액, 예를 들어 상기 언급한 포스페이트-완충 식염수의 포스페이트 완충액 중에 용해시키고, 상기 용액을 멸균하고, 적당한 멸균 바이알 내에 분배하고, 상기 용액을 동결건조시켜 물을 제거하고, 상기 바이알을 밀봉하여 제조하였다. 상기 동결건조된 조성물을 멸균수의 첨가에 의해 재구성하고, 재구성된 용액을, 예컨대 0.9% 염화나트륨 정맥내 주입물 또는 5% 덱스트로오스 정맥내 주입물과 같은 용액으로 투여를 위해 추가로 희석할 수 있다.
치료예: 본 발명의 화합물로의 치료법.
5% 덱스트로오스 정맥내 주입물로 희석된 본 발명의 화합물을 전이 난소 암 종을 앓고 있는 환자에게, 100　mg/m2 의 초기 용량으로, 30 분에 걸쳐 정맥내로 투여하고; 상기 용량을 250　mg/m2, 500　mg/m2, 750　mg/m2, 및 1000　mg/m2 까지 증가시킨다. 상기 화합물을 1-주 간격으로 투여한다. 동일한 용량의 단계적 확대를 동일한 암을 앓고 있는 다른 환자에게 2- 및 3-주 간격으로 투여한다.

Claims (18)

  1. 식 A 의 화합물, 또는 이의 산 부가염:
    Figure 112009033599765-PCT00024
    [식 중, 각각의 R 은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 -NR2 가 함께 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일임].
  2. 제 1 항에 있어서, 고체 형태인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 중 각각의 R 은 독립적으로 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 식 중 각각의 R 이 동일한 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 식 중 각각의 R 은 메틸인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, 식 중 각각의 R 은 에틸인 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서, 식 중 각각의 R 은 이소프로필인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 A 의 화합물의 산 부가염인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, 고체 형태인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 10 항의 약학적 조성물의 용도.
  12. 하기를 포함하는, 식 A 의 화합물 또는 이의 산 부가염의 제조 방법:
    Figure 112009033599765-PCT00025
    [식 중, 각각의 R 은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거 나, 또는 -NR2 가 함께 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일임];
    (a) 식 B 의 해당 화합물을:
    Figure 112009033599765-PCT00026
    식 A 의 화합물로 산화시킴,
    임의로는 하나 이상의 하기 과정이 이어짐:
    (e) 식 A 의 화합물의 산 부가염을 형성함;
    (f) 식 A 의 화합물의 산 부가염을 식 A 의 또 다른 산 부가염으로 전환시킴; 및
    (g) 식 A 의 화합물의 산 부가염을 식 A 의 화합물의 염이 아닌 형태로 전환시킴.
  13. 식 B 의 화합물 또는 이의 산 부가염:
    Figure 112009033599765-PCT00027
    [식 중, 각각의 R 은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 -NR2 가 함께 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일임].
  14. 제 13 항에 있어서, 식 중 각각의 R 은 독립적으로 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 식 중 각각의 R 이 동일한 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 식 중 각각의 R 은 메틸인 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, 식 중 각각의 R 은 에틸인 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서, 식 중 각각의 R 은 이소프로필인 화합물.
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