KR20090081389A - 백신의 제조를 위한 클로스트리디움 퍼프린젠스 ｃ 형 박테리아의 용도 - Google Patents

백신의 제조를 위한 클로스트리디움 퍼프린젠스 ｃ 형 박테리아의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 백신의 제조를 위한 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) C 형 박테리아의 용도에 관한 것이다.
클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형, 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형, 백신

Description

백신의 제조를 위한 클로스트리디움 퍼프린젠스 Ｃ 형 박테리아의 용도{USE OF CLOSTRIDIUM PERFRINGENS TYPE C BACTERIUM FOR THE MANUFACTURE OF A VACCINE}
본 발명은 백신의 제조를 위한 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) C 형 박테리아의 용도에 관한 것이다.
클로스트리디아(Clostridia)는 그람 양성의 포자 형성 혐기성 박테리아이다. 클로스트리디아는 가축 및 야생 동물 모두에 대한 병원체로서 널리 알려져 있다. Songer, J. G.의 문헌[The Clostridia; Chapter 10: Clostridial Diseases of Animals, Molecular biology and Pathogeneesis, ed. Rood, J.I. et al., Academic Press Ltd (1997) ISBN 0-12-595020-9]에는 다양한 클로스트리디아와 이들이 야기하는 동물 질병에 대한 개요가 기술되어 있다.
현재 공지된 클로스트리디움 종 중에서 클로스트리디움 퍼프린젠스는 가장 폭넓게 발생하는 박테리아성 병원체로 종종 간주되고 있으며, 모든 클로스트리디움 종 중에서 가축의 클로스트리디움성 장 질환의 가장 주요한 요인인 것이 확실하다.
클로스트리디움 퍼프린젠스 종은 이들이 만드는 주요 독소를 토대로, 5가지 하위 유형(A-E 형)으로 세분화된다.
클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형과 C형, 및 클로스트리디움 디피실 리(Clostridium difficile)는 돼지의 주요 장 클로스트리디움성 병원체이다.
돼지의 클로스트리디움성 장 감염은 Songer, J.G. 및 Uzal, F.A.에 의해 보다 상세히 보고되었다(J. Vet. Diagn. Invest 17:528-536(2005)).
클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형은 돼지, 소, 닭, 인간, 양, 개 및 말을 감염시킨다. 새끼 돼지(piglet)는 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 감염에 가장 취약하다. 1-2일령의 새끼 돼지의 경우, 감염은 약 30% 내지 50%의 이환율을 야기하며, 50% 내지 100%의 치사율에 이르기도 한다. 좀더 성숙한 새끼 돼지(1-2 주령)의 경우, 감염 장기화로 이어질 수 있다. 암퇘지(sow)는 감염의 일반적인 출처이다. 새끼 돼지의 보호를 위한 일반적인 접근법은 초유를 통해 이의 자손들에게 전달되는 항체를 유도하기 위해, 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 백신으로 암퇘지를 면역접종하는 것이다. 이것은 클로스트리디움 감염에 가장 민감한 시점의 순간에, 새끼 돼지에게 높은 수준의 보호를 유도한다. 이러한 백신은 톡소이드를 기초로 한다. 일반적으로, 이들은 세포가 없는 상태의 상청액 백신을 무독화한 것이다. 톡소이드 백신은 Springer, S. 및 Selbitz, H.-J에 의해 보고되어 왔다(FEMS Immun. and Medical Microbiol. 24:333-336(1999)).
클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형은 새끼양, 염소, 송아지, 닭, 돼지, 말, 개 및 인간을 감염시킨다. 완전히 성숙한 돼지의 경우, 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형은 장내 정상 세균총의 일 멤버이다. 따라서, 최근, 완전히 성숙한 돼지는 장내 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형의 존재에 의해 불리한 영향을 받지 않는 것으로 추정되고 있다. 그러나 이것은 신생 돼지와 이유 돼지에게, 돼지 괴사성 전장 염(necrotic enterocolitis)을 일으킬 수 있다. 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형에 대하여 돼지를 보호하기 위한 백신은 극히 드물다. 현재 한 백신이 유일하게 상업적으로 이용가능하다(조건부 승인). 이의 이유 중 하나는, 상기 기술한 바와 같이, 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형이 정상 세균총의 멤버라는 사실일 수 있다. 따라서, 이것이 면역 시스템을 촉발시킬 것으로 예상되지는 않을 것이다. 결과적으로, 사람들은 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형에 대하여 유도되는 항체-생산을 예측할 수는 없을 것이다. 항체가 유도된다면, 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형은 정상 세균총의 멤버가 될 수 없는 것은 물론, 장관내에 살아남을 수도 없을 것이다. 추가 결과로서, 암퇘지가 초유를 통해 이의 자손에게 어떠한 보호를 전달할 수 있다고 당연히 예측할 수는 없을 것이다. 어떠한 이유에서든지, 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형은 충분한 면역 자극을 유도하지 못하는 것처럼 보인다.
놀랍게도, 현재 무독화된 배양물 상청액을 포함하는 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 백신이 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 교차 보호를 유도할 수 있음이 발견되었다.
더욱 놀랍게도, 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 배양물 상청액으로 한 암퇘지의 면역접종이 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 암퇘지의 새끼 돼지에게 상당한 보호를 유도하였다는 것이 밝혀졌다.
보다 더욱 놀랍게도, 심지어 암퇘지가 면역접종을 한 이후에 더 잘 움직였다는 것이 밝혀졌다. 상기 언급한 것처럼, 예컨대 암퇘지와 같이, 완전히 성숙한 돼지가 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 의해 불리한 영향을 받지 않는다는 것이 일반적으로 추정되기 때문에 이것은 놀라운 점이다. 이러한 발견은 상기 케이스에 반대되는 것으로 처음 입증되었다.
그러므로, 본 발명의 제1 구체예는 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 완전히 성숙한 돼지를 보호하기 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제2 구체예는 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 암퇘지를 보호하기 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제3 구체예는 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 새끼 돼지를 보호하기 위한, 암퇘지용 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제4 구체예는 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 새끼 돼지를 보호하기 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아의 용도에 관한 것이다.
당업자는 백신의 제조에 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아를 사용하는 것이 두 단계 공정이라는 사실을 이해할 것이다: 본 발명에 따른 백신의 제조를 위한 기초가 되는 배양물 상청액을 얻기 위해, 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아는 배양 배지에서의 성장에 사용된다.
따라서, 본 발명의 다른 구체예는 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 완전히 성숙한 돼지를 보호하기 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 배양물 상청액의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 암퇘지를 보호하기 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 배양물 상청액의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 새끼 돼지를 보호하기 위한, 암퇘지용 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 배양물 상청액의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명의 구체예는 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 새끼 돼지를 보호하기 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 배양물 상청액의 용도에 관한 것이다.
클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 독소 타입내 분류는 베타-2 독소를 생산하는 균주와 그렇지 않은 균주로 나누어질 수 있다. 전체 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 균주의 약 40%가 이 독소를 생산한다. 베타-2 독소를 생산하는 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아가 비 베타-2 독소를 생산하는 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아보다 훨씬 더 적절하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 균주와 이의 동정은, Fisher, DJ. 등에 의해 보고되었다(Inf. & Immun. 74:5200-5210(2006)). 그러므로, 이 구체예의 바람직한 형태는 베타-2 독소를 생산하는 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아가 사용되는 경우의 용도에 관한 것이다.
상기 기술된 바와 같이 제조된 백신은 상업적인 돼지 사육 과정에서 돼지에게 투여되는 유일한 백신이 아니다. 클로스트리디움성 백신은 다른 돼지 병원성 유기체와 바이러스에 대한 백신과 동시에 빈번히 투여된다.
따라서, 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에 기술되는 바와 같이 제조된 백신은 돼지 병원성 유기체 또는 바이러스로부터 유래되는 하나 이상의 항원, 이러한 항원에 대한 항체, 또는 이러한 항원을 암호화하는 유전 정보를 추가적으로 포함한다.
이러한 유기체 또는 바이러스는 바람직하게는 슈도레이비스 바이러스(Pseudorabies Virus), PRRS 바이러스, 돼지 인플루엔자 바이러스, 돼지 파보(Pocrine Parvo) 바이러스, 전염성 위장염 바이러스, 로타바이러스, 대장균(Escherichia coli), 에리시펠로트릭스 루시오페이티에(Erysipelothrix rhusiopathiae), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 살모넬라 티피무리엄(Salmonella typhimurium), 살모넬라 콜레라수이스(Salmonella choleraesuis), 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus parasuis), 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 스트렙토코쿠스 수이스(Streptococcus suis), 마이코플라즈마 하이오뉴모니아(Mycoplasma hyopneumoniae), 부라키스피라 하이오디센테리에(Brachyspira hyodysenteriae) 및 악티노바실러스 플루로뉴모니애(Actinobacillus pleuropneumoniae)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 이 구체예의 더욱 바람직한 형태는 돼지 병원성 유기체 또는 바이러스로부터 유래되는 하나 이상의 항원을 추가적으로 포함하는, 본 발명에 기술된 바와 같이 제조되는 백신으로서, 이들 유기체 또는 바이러스는 슈도레이비스 바이러스, PRRS 바이러스, 돼지 인플루엔자 바이러스, 돼지 파보 바이러스, 전염성 위장염 바이러스, 로타바이러스, 대장균, 에리시펠로트릭스 루시오페이티에, 보르데텔라 브론키셉티카, 살모넬라 티피무리엄, 살모넬라 콜레라수이스, 헤모필루스 파라수이스, 파스튜렐라 멀토시다, 스트렙토코쿠스 수이스, 마이코플라즈마 하이오뉴모니아, 부라키스피라 하이오디센테리에 및 악티노바실러스 플루로뉴모니애로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 다음으로, 새끼 돼지는 대장균 감염을 빈번히 앓는다. 대장균은 새끼 돼지에게 있어서 다른 중증의 장 질환의 원인이다. 그러므로, 새끼 돼지나 수태중인 암퇘지는 대장균 백신으로 종종 면역접종한다. 대장균백신은 당해 분야에서 흔하게 사용되며, 이들은 상업적으로 입수가능하다. 그러므로, 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 배양물 상청액과 대장균 백신 성분을 모두 포함하는 조합 백신은 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형, 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 및 대장균 감염에 대하여 보호하기 때문에 매우 바람직하다.
따라서, 본 구체예의 가장 바람직한 형태는 돼지 병원성 유기체, 대장균으로부터 유래된 하나 이상의 항원을 추가적으로 포함하는, 본 발명에 기술된 바와 같이 제조된 백신이다.
본 발명은 다음 실시예의 비제한적인 방식으로 예시된다.
실시예
클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원의 생산
표준 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 균주, 균주 587(또한 Weybridge U.K. Collection의 CWC 1/S로도 명명됨)를 생장 정체기의 시작시점까지 발효기에서 배양하였다. 배양물을 원심분리하고, 박테리아 세포를 함유하는 펠렛은 폐기하였다. 포름알데히드를 상청액에 가하고, 한외여과 및 0.2 ㎕ 여과함으로써 농축하여, 불활성 독소의 최종 농도가 0.5% v/v가 되게 하였다.
백신 제조
백신은 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원과 토코페롤계 보조제를 혼합하여 제제화하였다. 백신(2ml)의 각 용량은 17배 농축한 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원 톡소이드 배양물 상청액 농축액 20㎕를 포함한다. 백신은 C 형 백신의 안전성 및 효능과 관련하여 유럽 약전 모노그래프 0363(수의학적 용도을 위한 클로스트리디움 퍼프린젠스 백신)을 만족한다.
추가적으로, 이 실험에서, 정제 대장균 항원(F4ab, F4ac, F5 및 F6 돌기(fimbriae) 및 이열성 독소)를 잠재적인 대장균 감염을 억제하기 위해 가하였다. 이들 성분은 당해 분야에 공지되어 있으며, 당업자는 이들 성분을 기초로 하는 백신의 제조 방법을 알 것이다.
그러나, 대안적으로 당업자는 상업적으로 입수가능하고, 즉시 사용가능한 대장균 백신, 예를 들어, Porcilis Porcoli DF(네덜란드, 북스메어, 빔 데 쾨르페어슈트라아트 35, 인터벳 인터내셔널 비.브이로부터 입수가능함)을 이용할 수도 있다.
대조군 백신은 대조군에 존재하지 않는 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원을 제외하고 동일한 성분을 포함한다.
암퇘지의 보호
임상 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형이 발생한 네덜란드 돼지 생산 농장을 무작위 이중 맹검 분야 효능 연구를 위해 선별하였다. 농장 유래의 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 분리물은 α-독소와 β2-독소를 모두 생성하는 것으로 밝혀졌다.
암퇘지는 대장균 항원만 함유하는 백신(대조군) 또는 대장균 항원과 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원을 함유하는 백신(시험군)으로 자돈분만(farrowing)하기 이전, 임신 약 6주 및 2주에 IM으로 면역접종하였다. 백신은 컬러 코드화(2X 시험 백신, 1X 대조 백신)하여, 맹검을 확실하게 유지하였고, 그룹 전반에 걸친 암퇘지 분포는 약 2:1 이었다(표 1).
표 1. 그룹 크기
그룹 암퇘지 수 암퇘지 당 출생(live born) 새끼돼지 수 전체 새끼돼지 수
대조군 41 11.6 453
시험군 77 12.1 904
1차 면역접종한 날부터 새끼 돼지의 이유시(자돈분만 후 3-4주)까지, 암퇘지의 일반적인 건강 상태, 먹이 섭취 및 설사 여부등을 매 3일마다 관찰하였다. 통계 분석을 용이하게 하기 위해, 임상 점수 시스템을 사용하였다(표 2). 면역접종한 암퇘지로부터 출생된 새끼 돼지는 생후 1주일 동안은 매일 관찰하였고, 1주부터 이유시까지는 매 3일에 1번씩 관찰하였고, 이후 육아기간 말기까지는 매주 관찰하였다. 일반적인 건강 상태, 먹이 섭취, 설사 및 사망률을 기록하였다(표 2).
표 2. 암퇘지와 새끼 돼지에 대하여 사용된 점수 시스템
임상 점수 행동 식욕 분변 굳기 분변 조성
0 정상 정상 정상 정상
1 우울 약간 식욕부진 무름 점액상
2 무기력 상당한 식욕부진 액체 혈변 점액상
3 빈사 상태 포유 않음 물기가 많음 장 캐스트가 있는 혈변
결과
표 3. 암퇘지의 임상 관찰
점수(N) 0 1 2 3 평균
일반적인 행동 대조군 687 99 51 20 0.30
시험군 1623 33 0 0 0.02
식욕 대조군 597 139 71 49 0.50
시험군 1598 47 9 0 0.04
분변 굳기 대조군 385 250 153 68 0.89
시험군 1564 67 17 7 0.07
분변 조성 대조군 780 71 4 0 0.09
시험군 1647 8 0 0 0.01
표 3은 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원이 없는 백신으로 한 면역접종과 비교한, 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원을 포함하는 백신으로 한 면역접종의 효과를 보여주고 있다. 표 3으로부터 명백히 알 수 있는 바과 같이, 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원을 포함하는 백신으로 한 면역접종은 암퇘지의 건강 상태에 있어서 매우 상당한 개선을 유도하였다.
면역접종한 암퇘지의 자손의 보호
또한, 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원이 없는 백신으로 면역접종한 암퇘지의 새끼와 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원을 포함하는 백신으로 면역접종한 암퇘지의 새끼의 치사율을 비교하였다.
표 4에서 명확히 알 수 있는 바와 같이, 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원을 포함하는 백신으로 면역접종한 암퇘지의 새끼의 치사율은 대조군보다 상당히 낮았다.
또한, 표 5는 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원을 포함하는 백신으로 면역접종한 암퇘지의 새끼 돼지가 대조군보다 상당히 낮은 임상 점수를 가짐을 보여주고 있다.
표 4. 대조군과 시험군 새끼의 주당 치사율
연령(일령) 대조군 시험군
0-6 29 22
7-13 3 3
14-20 7 2
21-27 6 1
28-34 2 1
35-41 0 0
42-48 1 1
49-55 1 1
56-62 1 0
63-70 0 0
총(%) 50(11.04) 31(3.43)
표 5. 새끼 돼지의 임상 관찰
점수(N) 0 1 2 3 평균
일반적인 행동 대조군 336 232 137 73 0.93
시험군 1159 271 55 11 0.28
식욕 대조군 426 166 128 58 0.77
시험군 1336 125 31 4 0.13
분변 굳기 대조군 544 118 71 40 0.49
시험군 1419 48 17 12 0.08
분변 조성 대조군 636 104 31 6 0.24
시험군 1414 70 10 1 0.06
결론: 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 항원을 포함하는 백신으로 한 암퇘지의 면역접종은 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 발병에 있어서, 면역접종한 암퇘지와 이의 자손 모두의 건강 상태에 대하여 상당한 개선을 유도함을 보여준다.

Claims (12)

  1. 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 완전히 성숙한 돼지의 보호를 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) C 형 박테리아의 용도.
  2. 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 암퇘지(sow)의 보호를 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아의 용도.
  3. 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 새끼돼지(piglet)의 보호를 위한, 암돼지용 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아의 용도.
  4. 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 새끼돼지(piglet)의 보호를 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아의 용도.
  5. 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 완전히 성숙한 돼지의 보호를 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 배양물 상청액의 용도.
  6. 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 암퇘지의 보호를 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 배양물 상청액의 용도.
  7. 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 새끼 돼지의 보호를 위한, 암퇘지용 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 배양물 상청액의 용도.
  8. 클로스트리디움 퍼프린젠스 A 형 감염에 대하여 새끼 돼지의 보호를 위한, 백신의 제조용 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 배양물 상청액의 용도.
  9. 제1항 내지 제8항에 있어서, 베타-2 독소를 생산하는 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 형 박테리아를 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제1항 내지 제9항에 있어서, 상기 백신의 제조에 있어서 돼지 병원성 유기체 또는 바이러스로부터 유래되는 하나 이상의 항원, 이러한 항원에 대한 항체, 또는 이러한 항원을 암호화하는 유전 정보를 추가적으로 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 병원성 유기체 또는 바이러스는 슈도레이비스 바이러스(Pseudorabies Virus), PRRS 바이러스, 돼지 인플루엔자 바이러스, 돼지 파보 바이러스, 전염성 위장염 바이러스, 로타바이러스, 대장균(Escherichia coli), 에리시펠로트릭스 루시오페이티에(Erysipelothrix rhusiopathiae), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 살모넬라 콜레라수이스(Salmonella choleraesuis), 살모넬라 티피무리엄(Salmonella typhimurium), 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus parasuis), 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 스트렙토코쿠스 수이스(Streptococcus suis), 마이코플라즈마 하이오뉴모니아(Mycoplasma hyopneumoniae), 부라키스피라 하이오디센테리에(Brachyspira hyodysenteriae) 및 악티노바실러스 플루로뉴모니애(Actinobacillus pleuropneumoniae)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제10항에 있어서, 상기 돼지 병원성 유기체는 대장균인 것을 특징으로 하는 용도.
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