KR20090066858A - 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 강화약쑥 추출물에 함유되어 있는 플라보노이드 성분인 유파틸린(eupatilin) 및 자세오시딘(jaceosidine)의 당뇨병 예방 또는 치료에 유용한 약학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명 조성물은 당뇨병으로 인한 당대사 및 지질대사 이상을 정상화하고 당뇨로 인해 비정상적으로 저하된 항산화 효소의 활성도를 상향 조절시켜 당뇨병을 예방하거나 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
강화약쑥 추출물, 유파틸린, 자세오시딘, 당뇨병, 지질대사, 항산화 효소
Description
본 발명은 강화약쑥 추출물의 주요 플라보노이드 성분인 유파틸린 및 자세오시딘이 당뇨병의 예방 및 치료에 효과적인 약학적 조성물로 이용하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 당뇨병 예방 및 개선 효과를 가지는 식품 조성물로 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 강화군에서 재배되는 약쑥(Artemisia Princeps Pampanini)인 사자발쑥과 싸주아리쑥의 추출물에서 분리정제한 주요 플라보노이드 물질 (유파틸린과 자세오시딘)의 항당뇨 활성 및 혈당 조절기능에 관한 것이다.
세계보건기구의 통계자료에 의하면, 2000년을 기준으로 전세계 약 1억5,100만 명의 당뇨병 환자들이 있으며, 2010년에는 당뇨병 환자수가 46% 증가되어 약 2억2,100만 명이 될 것이라 예측된 바 있다. 아시아 지역의 당뇨병 환자수는 2000년 8,450만에서 2010년 57%가 증가된 1억3,230만명으로 전세계 당뇨병 인구의 약 60%를 차지하게 될 것으로 전망되며, 2025년에는 전세계의 당뇨병 인구가 3억이 될 것으로 예상된다. 이처럼 아시아 지역에서 당뇨병 발생이 가장 많이 나타나는 이유로는 산업화로 인한 식생활, 생활습관의 변화 및 노인 인구 증가로 인한 사회변화에 따른 현상으로 주목된다(Zimmet 등, 2001).
국내에서도 산업발달, 경제성장과 함께 고령화 현상이 일어나고 있으며 이로 인해 당뇨병의 유병률 및 발생률이 점차적으로 증가되는 현상을 보이고 있다. 우리나라의 당뇨병 유병률은 1970년대의 약 2%를 시작으로 점차적으로 증가하여 90년대 초부터 10%에 육박하는 결과를 보이고 있다(김 등, 1970; Shin 등, 1997). 2001년 건강보험통계연보에 의하면, 당시 병의원에서 당뇨병 관리를 받고 있는 환자들을 대상으로 산출된 당뇨병 유병률이 남자가 2.27%, 여자가 2.32%인 것으로 보고되었다(국민건강보험공단, 2002).
그러나 당뇨병으로 진단받고도 관리를 받지 못하는 사람들을 포함할 경우 남자들의 유병률은 12.27%, 여자 11.49%일 것으로 보고된다. 이처럼 국내의 많은 역학연구를 통해 국내 당뇨병 유병률이 선진국 수준으로 높은 것으로 나타났다(질병관리본부, 2004; 당뇨병학회역학위원회, 2005). 특히 40대 이후에 주로 발병하는 제2형 인슐린 비의존형 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)은 3대 성인병의 하나로 손꼽히고 있으며, 그 유병률이 급격히 상승하고 있는 실정이다(Korean Medical Insurance Association).
질환관리를 위한 경제적인 부담 역시 개인적으로나 국가적으로도 심각한 상황을 초래하는 것으로 보고되어 있다. 미국의 경우 당뇨병 관리를 위한 연간 직접의료비용이 159조원이며, 특히 당뇨병 증상들은 무통의 특성을 지니고 있어 발병 후에도 질환 관리가 체계적으로 이루어지지 않고 있어 질환의 치료시기를 놓치거나 지연시켜 합병증 발생과 함께 천문학적인 의료비용 지출을 요한다. 따라서 높은 당뇨병 유병률을 체험한 선진국에서는 당뇨병의 조기진단, 치료, 관리 및 예방에 새로운 목표를 가지고 접근하고 있다.
제2형 당뇨병은 인슐린저항성이나 인슐린 분비 저하에 의해 고혈당 상태를 보이는 만성질환이다(McGarry 등, 1994; Robertson 등, 1992). 대부분의 당뇨병 환자에게는 인슐린 저항성과 분비능 장애가 공존하는 것으로 추정되고 있고, 이 중 비만은 인슐린 저항성을 일으키는 가장 중요한 인자로 알려져 있다(Yoon 등, 2000). 대표적인 예로 제2형 당뇨병 발생과 밀접한 관계를 보이는 비만의 경우, 인슐린 저항성이 증가하여도 췌장 베타-세포에서 이를 보상하기 위해 인슐린 분비능이 증가하여 혈당 수준은 거의 정상을 유지하지만, 인슐린 분비능의 증가가 지속적인 인슐린 저항성을 보상하지 못하여 상대적으로 인슐린 이용이 부족하게 되는 경우 혈당 상승과 함께 당뇨병이 발병하는 것으로 생각되고 있다.
특히 한국인 제2형 당뇨병 환자의 경우 공복 인슐린 농도 및 식후 혈당 증가에 따른 인슐린의 분비량이 서구인에 비해 유의적으로 낮은 특징을 보여 인슐린 분비의 이상이 제2형 당뇨병의 발생에 더 중요한 역할을 할 것으로 추정된다(윤건호 등, 1995).
또한 한국에는 비-비만형의 제2형 당뇨병 환자가 많은데 이들은 과거에는 비만하였다가 급격한 체중감소를 보이면서 비-비만형으로 변화한 것으로 보이며, 이들은 체중감소에도 불구하고 인슐린저항성으로 인한 당뇨병과 당뇨병 합병증이 심 화되는 특징을 나타내었다(Yoon 등, 2000).
인슐린 저항성은 간, 지방조직, 근육 등 당대사 및 지질대사와 관련된 조직에서 주로 발생하였다. 특히 간은 인슐린에 민감하게 반응하는 조직이며 당 이용(glucose utilization)과 당신생작용(gluconeogenesis)을 조절함으로써 당 항상성 유지에 중요한 역할을 한다(DeFronzo 등, 1988). 이와 함께 지방조직은 인슐린저항성에 중요한 작용을 하며, 인슐린 저항성을 가진 비만자나 제2형 당뇨병 환자는 인슐린에 의한 지방조직의 당수송체(글루코오스 transporter) 기능이 손상되고 지방조직으로의 당 흡수가 감소된다고 알려져 있다(Abel, 2001).
현재까지 인슐린저항성의 원인에 대한 많은 연구가 수행되어 왔으나 아직도 구체적으로 밝혀지지 않은 상태이며, 고유리지방산혈증, 케톤혈증, 아미노산혈증 등 여러 대사 장애에 의해 유발되는 것으로 보고되어 있다. 특히 혈중 유리지방산 및 지방산 산화 증가는 간조직의 당신생 작용을 촉진시키고 당 이용을 억제함으로써 인슐린의 당신생 억제 작용을 감소시키는 것으로 보고된 바 있다(Shah 등, 2003; Randle 등, 1988; Zhou 등, 1996).
또한, 비만증이나 제2형 당뇨병과 같이 인슐린저항성이 있는 여러 질환에서는 혈중 유리지방산의 농도가 증가되어 있는 것으로 보고되었다(Hawkins 등, 2003). 최근 장기간의 고혈당 상태로 인해 발생한 산화적 스트레스가 인슐린 저항성 및 당뇨합병증을 발생시킬 수 있다는 연구결과가 보고되고 있다(Rudich 등, 1998; Matsuoka 등, 1997; Roskams 등, 2003). 백내장, 신장질환 및 심혈관질환과 같은 다양한 당뇨합병증은 제2형 당뇨병의 주된 사망 요인이며 많은 경우 당뇨병 진단 후 7~8년이라는 기간이 지난 후에 나타나는 것이 일반적이다.
당뇨병에서 산화적 스트레스는 인슐린 감수성을 줄이고 지방조직의 당유입을 줄이거나 췌장 베타-세포의 인슐린 분비를 감소시켜 당대사를 손상시키며 다양한 간 장애 및 심혈관질환을 유발하는 것으로 보고되었다(Rudich 등, 1998; Matsuoka 등, 1997). 한편 일부 연구에서는 항산화물질이 제2형 당뇨병으로 인해 발생될 수 있는 다양한 대사 장애를 개선시켰다고 보고된 바 있다(Rudich 등, 1997; Kaneto 등, 1999).
이러한 추세에 따라 천연물질, 특히 식물성 천연물질의 혈당 강하 및 지질저하 효능에 대한 관심이 증대되고 있다(Goldfrank 등, 1982; Sabu 등, 2002; Mentz 등, 1989). 이미 오래전부터 사용되고 있는 민간치료요법은 당뇨병 치료에 다양한 식물성 원료를 이용하고 있으며, 현재 200여 종의 피토케미칼(phytochemical)들이 혈당강하작용을 나타낸다고 보고된 바 있다(Marles 등, 1994). 이들 중 페놀성 화합물은 식물성 식품에 널리 존재하는 강력한 항산화제로서 작용하며 다양한 만성질환을 예방하고 개선하는데 유용한 것으로 알려져 있다(Scalbert 등, 2005).
일부 페놀성 화합물들은 당수송, 인슐린 유사 작용(insulin-like function), 인슐린 리셉터 작용(insulin-receptor function), 페록시좀 증식-활성화 리셉터 활성(peroxisome proliferators-activated receptors (PPARs) activation), 에스트로겐 활성(estrogenic activity) 및 지질저하 작용을 통해 당뇨병을 개선시키는 것으로 보고된 바 있다(Ong 등, 1996; Hsu 등, 2003; Choi 등, 1991; Shisheva 등, 1992; Scalbert 등, 2005; Okutana 등, 2005; Bhathena 등, 2002). 이러한 페놀성 화합물들 중 헤스페리딘(hesperidin), 나린진(naringin), 퀘르세틴(quercetin), 카페인산(caffeic acid) 및 하이드로카페인산(hydrocaffeic acid)는 항염, 항암, 항산화 및 지질저하 효능이 있으며 당뇨병 동물모델에서 혈당강하, 지질저하 및 산화적 스트레스 감소 효능이 있는 것으로 평가된 바 있다.
제2형 당뇨동물 모델인 C57BL-KsJ db/db (db/db) 마우스는 렙틴 수용체를 변이(mutation)시킨 동물로써 비만증(obesity), 불임(infertility), 다식증(hyperplasia), 일시적인 고인슐린혈증(temporally hyperinsulinemia), 고지질혈증 (hyperlipidemia)및 고혈당증(hyperglycemia) 등을 나타내어 제2형 당뇨환자와 유사한 증세를 보인다. 이들의 간조직과 지방조직을 비롯한 말초조직에서 인슐린저항성과 인슐린 분비 장애를 나타내므로 제2형 당뇨동물모델로 널리 사용되고 있다(Hummel 등, 1966).
한편, 쑥(Artemisia)은 한국을 비롯하여 아시아와 유럽지역 등에 분포되어 자생하는 국화과(compositae)의 다년생 초본 식물로서 약 400여종의 존재하는 것으로 알려져 있고 이중에서 300여종이 우리나라에 자생하고 있다. 쑥은 식용으로 사용될 수 있는 것과 약용으로 사용될 수 있는 것, 식용 및 약용으로 모두 사용할 수 있는 것으로 구분된다. 강화약쑥은 강화 지역에서만 자생하는 특산물로서 약용으로 사용되며 일반 쑥에 비해 약효가 탁월한 것으로 알려져 있다. 즉, 강화약쑥에는 유파틸린(항암성분), 자세오시딘(항위궤양 성분), 아피게닌(apigenin), 유파폴린(eupafolin), 아밀라아제, 콜린, 아르데모즈, 유칼립톨, 정유 성분(시네올, 트리사이클린, 테르핀네, 보르네올, 피넨 등 65종), 비타민류, 단백질, 칼슘, 마그네 슘, 철분, 칼륨 및 인 등이 함유되어 있으며, 그 효능으로는 소염, 진통, 강심, 진해 작용 등이 알려져 있다.
강화약쑥과 관련하여, 대한민국 특허출원 제2004-0091679호에는 강화사자발쑥을 사용한 건강식품의 제조방법에 관한 것으로, 강화사자발쑥 56 중량%와 당귀, 구기자, 갈근, 대추, 감초, 계피 및 솔잎 44 중량%를 배합한 건강식품이 지혈조경, 심한지통, 항균소염 등의 약리적 효과를 나타낸다고 개시하고 있다. 또한, 대한민국 특허출원 제2005-0108024호에는 "사자발쑥 정유를 함유하는 여성용 아로마 오일 조성물"이 개시되어 있다.
본 출원인의 특허출원 10-2006-0029316호 "강화약쑥 추출물을 이용한 당뇨병 예방 및 치료용 조성물"에서는 강화약쑥 추출물을 당뇨병 예방 및 치료에 사용할 수 있는 가능성을 제안한 바 있다.
그러나 상기 특허출원에서는 구체적으로 그 유효물질과 투여방법 등을 제시하지 못하였을 뿐 아니라 유효물질의 농도에 대해 적시한 바 없다.
이에 본 발명자들은 당뇨병 치료 효과가 우수하면서도 부작용이 없는 새로운 치료제를 찾고자 연구하던 중 강화약쑥의 플라보노이드 성분인 유파틸린과 자세오시딘이 당뇨로 인해 발생된 대사 이상 증세를 정상화하여 당뇨병을 매우 효과적으로 예방 및 치료하는 활성이 있음을 구체적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 강화약쑥 추출물의 주요 플라보노이드 성분인 유파틸린 및 자세오시딘의 당뇨병 예방 및 치료 효과를 알아보고 그 유효성을 검정하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 강화약쑥 추출물 유효성분인 유파틸린과 자세오시딘이 당뇨병 예방 또는 개선용 식품 조성물로 제공하고자 함이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유파틸린 및 자세오시딘을 약리학적 활성 성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 유파틸린 및 자세오시딘은 사자발쑥 또는 싸주아리쑥을 포함하는 강화약쑥으로부터 추출되며, 조성물 중 유파틸린 0.005 내지 0.02중량% 및 자세오시딘 0.02중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 약학 조성물은 식이섭취 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 당뇨병 예방 및 치료용 조성물은 당뇨병으로 인한 당대사 및 지질대사 이상을 정상화하고 당뇨로 인해 비정상적으로 저하된 항산화 효소의 활성도를 상향 조절시켜 당뇨병을 예방하거나 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 당뇨병 예방 및 치료용 조성물은 강화약쑥으로부터 추출된 유파틸린 및 자세오시딘을 유효성분으로 포함함으로써 이들의 약리학적 활성 작용으로 당뇨병의 예방 및 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.
상기 유파틸린 및 자세오시딘은 강화약쑥인 사자발쑥 또는 싸주아리쑥 추출물에서 분리정제할 수 있으며, 이들의 분리방법은 통상의 방법에 의거한다.
또한 상기 조성물은 식이방식으로 섭취하는 것이 바람직하다.
상기 유파틸린 및 자세오시딘은 본 발명의 조성물에 유파틸린 0.005 중량% 내지 0.02 중량%로, 자세오시딘 0.02 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 용량 범위내의 유파틸린과 자세오시딘 섭취가 당뇨병의 예방 및 치료에 효과적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시 예
동물실험 실시
1) 동물실험디자인 및 실험식이 조성
실험동물은 미국 Jackson사에서 생산하는 수컷 5주령의 제2형 당뇨마우스 (C57BL/KsJ-db/db 마우스) 50마리를 국내 (주) 오리엔트사를 통해 수입하여 사용하였다. 이들은 2주간 Lab. chow 펠릿 식이로 적응시킨 후, 무작위방법에 의해 도 1과 같이 5군으로 배정하였다. 도 1은 강화약쑥(Korean Artemisia Princeps Pampanini)으로부터 분리정제된 2종의 유파틸린 및 자세오시딘의 효능을 db/db 마 우스를 이용하여 검정한 내용을 도식화 한 것이다.
식이군은 총 다섯 군(도 1)으로 이들에게 5주간 제공된 식이조성은 표 1과 같다.
식이군은 정상식이(AIN-76 semisynthetic diet)를 섭취하는 당뇨대조군과 정상식이에 로지글리타존(rosiglitazone, 0.005%, wt/wt)을 보충한 약물군, 그리고 세 실험군, 즉 정상식이에 각각 저용량 유파틸린(eupatilin, 0.005%, wt/wt), 고용량 유파틸린(eupatilin, 0.02%, wt/wt), 고용량 자세오시딘(jaceosidin, 0.02%, wt/wt)을 보충한 저용량 유파틸린군, 고용량 유파틸린군, 고용량 자세오시딘군으로 그룹핑하였다. 강화약쑥에 포함된 2종의 주요 플라보노이드 화합물로 경희대 백남인 교수님으로부터 제공받아 실험에 이용하였다. 이 실험을 수행하기 이전에 강화약쑥 에탄올 추출물을 사용하여 제2형 당뇨마우스들의 혈당강하작용을 확인하여 2006년 특허출원(출원번호: 10-2006-0029316)하였으며, 본 발명에서는 강화약쑥 에탄올 추출물의 유효성분이라 여겨지는 2종 플라보노이드 화합물(유파틸린, 자세오시딘)의 유효성을 확인 및 검정하여 이들 물질이 항당뇨 기능이 있음을 검정하였다.
| 당뇨대조군 | 약물군 | 저용량 유파틸린군 | 고용량 유파틸린군 | 고용량 자세오시딘군 | |
| 카세인 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| DL-메티오닌 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
| 수크로스 | 50 | 49.995 | 49.99484 | 49.97938 | 49.97895 |
| 옥수수 전분 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 셀룰로오스 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 옥수수 오일 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Cholinbitartrate | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 미네랄 혼합물1 ) | 3.5 | 3.5 | 3.5 | 3.5 | 3.5 |
| 비타민 혼합물2 ) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 로지글리타존 | 0.005 | ||||
| 유파틸린3 ) | 0.02062 | 0.00515 | |||
| 자세오시딘4 ) | 0.02105 | ||||
| 합 (%) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
1)AIN-76 미네랄 혼합물, 2)IN-76 비타민 혼합물, 3)순도 97% 고려, 4)95% 고려
1. 임상증상 관찰 및 장기중량 비교
1. 임상증상 관찰 및 장기중량 비교
실험식이 공급 기간에 각 실험동물에 대하여 체중, 물 섭취량, 소변량, 활동성, 행동이상유무 등과 같은 기초적인 임상증상을 관찰하였다. 또한 실험식이를 6주간 공급한 후 동물을 해부하고 장기 중량을 측정하여 체중대비 간 중량 변화율을 산출하였다.
2. 시료분석 실시
1) 혈당량 및 HbAIC 측정
혈당강하 정도를 측정하기 위해 실험 기간 중 7일 간격으로 꼬리정맥을 통해 채혈한 후 글루코스 옥시다제 방법으로 혈당량을 측정하였다. 또한 실험 종료 후 수집한 혈액으로 시판되는 키트를 이용하여 HbAIC 함량을 측정하였다. HbAIC 는 헤모글로빈 베타-사슬과 N-터미날 발린 및 포도당의 카르보닐 군의 가역적 축합에 의해 생긴 쉬프(schiff) 염기가 아마도리(amadori) 산물로 변형된 것인데 이것의 농도는 혈중 포도당 농도와 비례하고 헤모글로빈의 반감기가 60일 정도라 약 60일 간의 혈당치를 알 수 있다.
2) 내당능 측정
실험 종료일에 12시간의 절식 후 포도당 용액을 체중 kg당 1g씩 복강내로 투여하고 각각 0, 30, 60, 90, 120분 경과 후에 꼬리 채혈을 통해 혈액을 수집하였다. 혈당량은 당분석기(글루코오스 analyzer)를 이용하여 당산화효소(글루코오스 oxidase) 방법으로 측정하였다.
3) 주별 혈장 인슐린, 희생시 얻은 혈장과 췌장의 인슐린 농도 및 렙틴의 함량 측정
3주 간격으로 꼬리정맥의 채혈을 통해 얻은 혈장과 희생시 얻은 혈장의 인슐린 농도는 마우스 인슐린(마우스 insulin) ELISA 키트(crystral chem, USA)를 이용하여 측정하였다. 췌장의 인슐린 농도는 Kenji Shima 등(1997)의 방법을 조금 수정하여 췌장 섬(pancreatic islet)을 분리한 뒤 ELISA 키트로 측정하였다. 희생 시 얻은 췌장을 -75 ℃에서 보관하였다가, 실험시 그 무게를 측정한 뒤 췌장 1 g당 10 ml의 산-에탄올(75% 에탄올, 23.5% 물 및 1.5% HCl)을 넣은 후 균질화하여 췌장의 인슐린을 추출하였다. 4 ℃에서 72시간 저장해 두었다가 10,000 rpm으로 30분 원심분리하여 얻은 상층액을 마우스 인슐린 ELISA 키트로 인슐린 농도를 측정하였다.
렙틴 함량은 방사성면역분석법(방사성면역측정법)에 따라 마우스 렙틴 RIA 키트(Linco, USA)를 사용하여 측정하였다.
4) 간조직 글리코겐(glycogen) 함량
글리코겐 함량은 Seifter 등(1950)의 방법을 수정보완하여 측정하였다. 간조직 1 g당 30% KOH 용액을 5배 가한 후 빙냉상태에서 글라스 테프론 균질화기(glass teflon homogenizer, Glascol, 099C K44, USA)로 분쇄하였다. 이것을 100 ℃에서 30분간 반응시킨 후 에탄올로 침전시키고 세척 한 후 증류수에 녹여 글리코겐 함량 측정에 사용하였다. 글리코겐 함량은 안트론(anthron) 시약을 가한 후 100 ℃에서 10분간 반응 시킨 후 620 nm에서 흡광도 변화를 측정하였다.
5) 당질대사 관련효소 활성도
① 글루코키나제(glucokinase) 활성도 측정 : Davidson 및 Arion 등(1987)의 방법에 따라 NAD+가 NADH로 환원되는 정도를 측정하였다. 글루코키나아제 활성도 단위는 사이토졸 단백질(cytosol protein) 1 mg당 1분간 생성된 NADH의 nmol로 나타내었다.
② 글루코오스-6-포스파타제(G6Pase) 활성도 측정 : Alegre 등(1988)의 방법을 수정, 적용하였다. 효소활성 단위는 1분간 1 mol 글루코오스-6-포스파타제의 가수분해를 촉매하는 효소의 양으로 정하였다.
③ 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제(Phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK) 활성도 측정 : Bentle and Lardy(1976)의 분광광도법에 따라 옥살로아세테이트(oxaloacetate) 생성 정도를 측정하였고, PEPCK 활성도 단위는 사이토졸 단백질(사이토졸 단백질) 1 mg당 1분간 생성된 옥살로아세테이트(oxaloacetate)를 nmol로 나타내었다.
6) 췌장조직의 면역조직화학적 관찰
췌장을 적출하여 10% 중성 포르말린 용액에 24시간 고정시킨 후 일반적인 파라핀 포매과정을 거쳐 poly-L-lysine으로 처리된 슬라이드에 5 ㎛ 두께의 조직 절편을 제작하였다. 인슐린 분비세포(베타-세포)와 글루카곤 분비세포(알파-세포)에 대하여 아비딘-비오틴(avidin-biotin) 결합 방법으로 췌장에 대한 면역조직화학적 염색을 실시하였다. 또한 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 시행하여 광학현미경으로 관찰하였다.
7) 혈장 및 간조직의 지질농도 측정
혈장 유리지방산은 효소적 비에스테르화 지방산(Enzymatic non-esterified fatty acid, NEFA) 키트로 측정하였다. 혈장 총 콜레스테롤 및 중성지방은 효소법을 이용한 총 콜레스테롤 및 중성지방 시액(아산제약 키트)의 효소시약과 반응시킨 후 500 nm 및 550nm 에서 각각 흡광도를 측정하여 각각의 표준곡선을 기준으로 농도를 계산하였다. 혈장 HDL-콜레스테롤은 덱스트란황산염-MgCl2 침전법으로 분리한 후 혈장 총 콜레스테롤 측정법과 동일한 방법으로 정량하였다. 간조직 지질은 Folch법으로 추출한 후, 효소시액에 유화제인 0.5% Triton X-100과 3 mM 콜산나트륨(sodium cholate)을 혼합하여 탁도를 제거한 후 혈장 콜레스테롤 및 중성지질 측정 방법과 같은 방법으로 측정하였다.
8) 지질대사 관련효소 활성도
① 간조직의 지방산 합성효소(FAS) 활성도 측정 : Carl 등(1975)이 실시한 방법을 수정보완하여 측정하였다. FAS 활성도 단위는 사이토졸 단백질 1 mg 당 1분간 산화된 NADPH의 양을 nmol로 나타내었다.
② 간조직의 베타-산화 측정 : Lazarow(1981) 방법을 수정보완하여 NAD+가 NADH로 환원되는 정도를 340 nm에서 측정하였다. 베타-산화 단위는 미토콘드리아 단백질 1 mg당 1분간 환원된 NAD의 양을 nmol로 나타내었다.
③ 간조직의 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제(CPT) : Bieber(1972) 방법으로 미토콘드리아에서 카르니틴이 팔미토일-CoA를 기질로 생성된 총 CoA-SH 생성률을 412 nm에서 흡광도 변화를 통해 측정하였다.
④ 간조직 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소(G6PD) : G6PD 활성도는 NADP+가 G6PD에 의해 NADPH로 환원되는 정도를 측정하여 구하였다(Pitkanen, 1997). 즉 3.3 mM MgCl2를 함유하는 55 mM Tris-HCl (pH 7.8) 900 ㎕에 6 mM NADP+ 40 ㎕, 0.1 M 글루코오스-6-포스페이트 40 ㎕, 그리고 효소원 20 ㎕를 순서대로 첨가한 후 340 nm에서 90초동안 NADPH의 생성을 흡광도 변화를 통해 측정하였다. G6PD 활성도 단위는 사이토졸 단백질 1mg 당 1분간 생성된 NADPH의 농도를 nmol로 나타내었다.
⑤ 포스파티데이트 포스포하이드롤라제(PAP) : PAP 활성도 측정은 Walton 등(1996)의 방법에 따라 0.05 M Tris-HCl (pH 7.0), 1.25 mM EDTA, 1.0 mM MgCl2 및 0.9% NaCl 용액에 용해시킨 1 mM 포스파티데이트와 포스파티딜콜린에 효소원을 가하여 반응을 시작했다. 37 ℃에서 15분간 반응시킨 후 1.8 M H2SO4를 가하여 반응을 정지시키고 1.25% 아스코르빈산, 0.32% 몰리브덴산 암모늄와 0.13% SDS를 넣고 45 ℃에서 20분간 반응시키고 820 nm에서 그 흡광도를 측정하였다.
⑥ 말산 효소(Malic enzyme, ME) : ME 활성도 측정은 Ochoa (1995)의 방법에 준하여 측정하였다. 즉, 0.4M 트리에탄올라민(triethanolamine, pH 7.4), 30mM malic acid, 0.12M MgCl2, 3.4mM NADP와 효소원을 넣고 26 ℃에서 1분간 생성된 NADPH의 양으로 나타내었다.
⑦ HMG-CoA (3-히드록시-3-메틸글루타릴 CoA) 환원효소 : 효소원인 마이크로좀 분리는 Hulcher 등(1986)의 방법을 약간 수정하여 시행하고, Bradford 방법으로 단백질을 정량하였다. 효소 활성도는 [14C] 동위원소를 이용한 Shapiro 등(1974)의 방법을 수정 보완하여 측정하였다. 활성도는 1분당 마이크로좀 단백질 1 mg이 생성하는 메발론산(mevalonate)의 양을 pmol로 나타내었다.
⑧ ACAT(아실-CoA: 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제) : 간조직 마이크로좀을 효소원으로 이용하였다. 효소 활성도는 [14C] 동위원소를 이용한 Erickson 등과 Gillies 등(1986)의 방법을 수정 보완하여 측정하였다. 활성도는 1 mg의 마이크로좀 단백질이 1분간 생성하는 콜레스테릴 올레오에이트(cholesteryl oleoate)의 양을 pmol로 나타내었다.
9) 항산화효소 활성도
① 수퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) : 알칼리 상태에서 피로갈롤(pyrogallol)의 자동산화에 의한 발색을 이용한 Marklund의 방법(1974)으로 측정하였다. 효소활성 단위는 효소액을 넣지 않고 반응시킨 피로갈롤 용액의 자동산화를 50% 억제하는 단백질의 양으로 정하였다.
② 카탈라제(CAT) : Abei (1974)의 방법을 이용하여, H2O2 의 흡광도 변화와 H2O2 의 몰흡광계수로 H2O2 의 농도를 구한 다음 감소된 H2O2 nmol/min/mg 단백질로 효소활성도를 계산하였다.
③ 글루타치온 퍼옥시다제(GSH-Px) : Paglia와 Valentine의 방법(1967)으로 산화형 글루타치온이 글루타치온 환원효소와 NADPH에 의하여 환원될 때 NADPH의 흡광도가 340 nm에서 감소하는 정도를 측정하였고, 효소활성 단위는 1분간 1 nmol의 산화형 NADPH를 생성하는 효소의 양으로 나타내었다.
④ 글루타치온 환원물(GR) : GSSG가 NADPH와 GR의 작용으로 GSH로 환원될 때, NADPH가 감소되는 정도를 340 nm에서 측정하였다(Pinto, 1968). 즉 1 M 인산칼륨 환충액 (pH 7.4) 0.1ml에 증류수 780 ㎕를 첨가한 후 0.1 M EDTA 10 ㎕를 넣고, 10 mM GSSG, 효소원 10 ㎕, 그리고 NADPH 10 ㎕를 순서대로 첨가한 후 340 nm에서 흡광도 감소량을 측정하였다. GR 활성도 단위는 사이토졸 단백질 1mg당 1분간 산화된 NADPH의 양을 nmole로 나타내었다.
10) 적혈구 및 조직의 지질과산화물 함량 측정(TBARS 분석)
적혈구 및 간조직 지질과산화물 함량 측정은 Tarladgis 등 (1964)의 방법을 이용하였다. 혈장 및 간조직 분쇄물을 이용하여 TBA 반응산물의 양을 535 nm에서 흡광도를 측정하였다. MDA 표준용액은 테트라메톡시프로판을 가수분해하여 조제하여 TBA-MDA 크로모포어(chromopore) 표준곡선을 얻고, 이 곡선으로부터 TBA 반응물질의 양을 MDA 균등물로 산출하였다.
11) 통계처리
SPSS 패키지 프로그램을 이용하여 실험결과를 분석하고, 각 군간의 평균차이에 대한 유의성 검정을 위해 ANOVA를 실시하였다. 다군간의 차이는 Duncan의 다범위 테스트에 의해 p<0.05 이상의 수준에서 검정하며, 그 결과를 표준오차(S.E.)와 함께 표시하여 나타내었다.
3. 연구결과
1) 강화약쑥 주요 플라보노이드 성분(유파틸린, 자세오시딘)의 보충이 체중, 식이섭취량 및 장기무게에 미치는 영향.
시험물질인 유파틸린과 자세오시딘은 식이섭취량에 유의적인 영향을 미치지 않았으나 약물군의 식이섭취량은 다른군에 비해 유의적으로 높았으며(도 2), 실험기간 6주 동안 당뇨마우스의 체중은 약물군이 다른 군에 비해 유의적으로 높았다(도 3). 약물군의 식이섭취량과 체중 증가 현상(도 2 및 도 3)은 이 군에 보충한 로지글리타존의 부작용인 비만 유도와 관련이 있는 것으로 판단되었다. 그리고 실험식이 제공 6주째에는 모든 군의 체중 증가가 둔화되는 현상을 보였다.
실험 6주 후, 단위체중당 장기중량 비교결과(표 2), 간조직 무게는 고용량 유파틸린군이 대조군, 약물군 및 저용량 자세오시딘군에 비해 유의적으로 높게 나타났다. 신장조직과 근육 중량은 약물군이 나머지 식이군에 비해 유의적으로 낮았으나 심장조직과 신지방 백색지방 중량은 군간 차이가 없었다. 갈색지방 중량은 약물군에서 유의적으로 높아진 점이 주목되며, 총지방조직 중량도 갈색지방과 유사하게 타 식이군에 비해 약물군이 유의적으로 높게 나타났다(도 4).
도 2는 C57BL/KsJ-db/db 마우스의 식이섭취량에 대한 유파틸린 및 자세오시딘 보충물의 효과를 도식화한 것으로서, 수치는 평균 ± S.E n=10 이다 윗첨자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
도 3은 C57BL/KsJ-db/db 마우스의 체중변화에 대한 유파틸린 및 자세오시딘 보충물의 효과를 도식화한 것으로서, 수치는 평균± S.E.으로 나타내었고 n=10이다. 윗첨자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
| 간 | 신장 | 심장 | 근육 | 백색지방 조직 | 갈색지방 조직 | ||
| 부고환염 | 신장 주변 | ||||||
| 당뇨대조군 | 5.98±0.32a | 1.29±0.07a | 0.32±0.01 | 0.63±0.03b | 4.93±0.31b | 2.29±0.12 | 0.70±0.03a |
| 저용량 유파틸린 | 5.82±0.35a | 1.27±0.06a | 0.32±0.02 | 0.65±0.04b | 4.98±0.25b | 2.11±0.13 | 0.83±0.08a |
| 고용량 유파틸린 | 6.90±0.25b | 1.15±0.05a | 0.31±0.01 | 0.62±0.02b | 4.50±0.36ab | 2.43±0.01 | 0.57±0.09a |
| 고용량 자세오시딘 | 6.27±0.18ab | 1.17±0.05a | 0.31±0.01 | 0.67±0.02b | 4.87±0.24b | 2.33±0.15 | 0.68±0.04a |
| 로지글리타존 | 5.40±0.31a | 0.69±0.01b | 0.29±0.01 | 0.37±0.02a | 3.97±0.12a | 2.14±0.07 | 3.54±0.35b |
평균± S.E., n=10. 동일 세로줄(column)상의 윗첨자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. Eupa: 유파틸린, Jace: 자세오시딘
도 4는 C57BL/KsJ-db/db 마우스에서 지방조직 중량에 대한 유파틸린과 자세오시딘의 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p＜0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
2) 강화약쑥 주요 플라보노이드 성분(유파틸린, 자세오시딘)의 보충이 공복 혈당, 당화헤모글로빈에 미치는 영향
실험기간 동안의 공복 혈당량 변화(도 5)에서 대조군의 공복 혈당은 실험식이를 보충한 시점부터 실험종료점까지 제일 높게 유지되었고, 이에 비해 약물군의 공복 혈당은 실험물질 보충 1주째부터 6주째까지 지속적으로 낮게 유지되었다. 유파틸린과 자세오시딘 보충군의 공복혈당은 대조군과 약물군의 사이 수준을 유지하였으며 실험종료시에도 대조군에 비해 유의적으로 낮게 관찰되어 이들의 혈당조절 작용을 시사하였다.
도 5는 C57BL/KsJ-db/db 마우스에 유파틸린과 자세오시딘을 보충함으로써 혈중 글루코오스 농도의 변화를 매주 측정한 결과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
당화 헤모글로빈(HbAIC)은 헤모글로빈 β-사슬과 N-말단 발린 및 포도당의 카르보닐기간의 가역적 축합에 의해 생긴 쉬프(schiff) 염기가 아마도리(Amadori) 산물로 변형된 것인데 이것의 농도는 혈중 포도당 농도와 비례하고 헤모글로빈의 반감기가 60일 정도라 약 60일간의 혈당치를 알 수 있는 지표로 알려져 있다. 본 실험결과 대조군에 비해 유파틸린과 자세오시딘군의 당화 헤모글로빈이 유의적으로 낮았고, 특히 약물군은 타 식이군에 비해 유의적으로 낮았다. 본 결과는 유파틸린과 자세오시딘군 보충에 의해 제2형 당뇨동물의 혈당 상승이 지속적으로 억제되었음을 지지한다.
도 6은 C57BL/KsJ-db / db 마우스내의 글리코실화 헤모글로빈(HbA1c) 농도에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
3) 강화약쑥 주요 플라보노이드 성분(유파틸린, 자세오시딘)의 보충이 식후 혈당량 및 인슐린 민감성 개선에 미치는 영향
실험식이 급여 6주 후 포도당(0.5 mg/g 체중)을 복강내 투여한 후 혈당변화를 살펴봄으로써 강화약쑥 유효성분이 식후 혈당 개선에 미치는 영향을 살펴보았다(도 7). 포도당 투여 30분 후 약물군의 혈당농도는 대조군에 비해 유의적으로 상승되었으며, 120분 후에는 당뇨대조군의 혈당치는 투여전보다 높은데 반해 약물보충군의 혈당치는 투여전보다 낮았다. 저용량 유파틸린과 고용량 자세오시딘군의 120분째 혈당농도는 당뇨대조군에 비해 유의적으로 낮은 수준을 보였으며 고용량 유파틸린군은 대조군과 낮은 경향을 보였다. 즉, 세 실험군은 대조군에 비해 유의적으로 낮고 약물군에 비해서는 높은 수준을 나타났다.
도 7은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 복강내 글루코오스 내성시험에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
당 부하시험과 더불어 인슐린(2 unit/kg 체중)을 복강내 투여한 후 혈당변화를 살펴봄으로써 강화특화작물이 인슐린 민감성 개선에 미치는 영향을 살펴보았다(도 8). 인슐린 투여 60분에 걸쳐 대조군을 제외한 모든 식이군의 혈당이 급격하게 떨어지는 현상이 관찰되었고 60분~90분간에는 혈당감소 속도가 저하되었다. 인슐린 부하 후 30분째 이르러 대조군의 혈당감소 변화도는 매우 미미하였다. 따라서 강화약쑥의 유파틸린, 자세오시딘 성분은 식후 혈당량뿐만 아니라 인슐린 민감성을 개선시키는 것으로 사료되었다.
도 8은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 인슐린 내성시험에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
4) 강화약쑥 주요 플라보노이드 성분(유파틸린, 자세오시딘)의 보충이 혈장과 췌장 인슐린 및 렙틴 농도에 미치는 영향
6주간에 걸쳐 변화되는 혈장 인슐린농도를 초기 혈장인슐린농도에 대한 변화율(도 9)로 비교해본 결과 당뇨대조군이 경우 가장 심각한 감소현상을 보였고, 저용량 유파틸린군은 가장 완만한 감소를 보였으며 시험이 종료되는 시점에서도 초기 인슐린 농도의 80% 수준을 유지하였다. 동물사육이 종료되는 6주째에는 유파틸린군은 투여용량에 관계없이 대조군 인슐린 감소율의 1/4배 정도를 유지하였으나, 자세오시딘과 로지글리타존 보충군은 대조군에 비해 유의적 차이는 없었고 감소율이 낮은 경향만 보였다. 약물대조군인 로지글리타존 보충군의 인슐린 농도는 사육기간 전반에 걸쳐 고용량 자세오시딘군과 거의 동일한 변화율을 보였다.
도 9는 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 혈장 인슐린에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
췌장조직에서 측정된 인슐린농도(표 3)는 대조군이 가장 낮고 약물군에서 유의적으로 높았다. 유파틸린과 자세오시딘 보충군은 대조군보다는 유의적으로 높게 나타났다. 이는 췌장 베타세포의 활동성을 간접적으로 나타내는 것으로 사료되며 췌장 베타세포의 형태학적 분석결과(도 10)와 일관성있게 나타났다.
db / db 마우스는 렙틴 수용체 변형 동물이므로 혈장 렙틴 농도는 일반적으로 정상마우스에 비해 유의적으로 높았다(제선행 결과). 로지글리타존 보충은 지방조직량을 증가시키므로 지방조직에서 혈장으로 분비되는 렙틴(leptin) 농도 증가를 증가시키게 되며 그 결과 약물군의 혈장 렙틴 농도는 타 군들에 비해 유의적으로 높았다(표 3).
도 10은 C57BL/KsJ-db/db 마우스에 있어서 인슐린의 면역조직학적 염색에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
| 혈장 인슐린 (ng/mL) | 췌장 인슐린 (ng/mg) | 렙틴 (ng/mL) | |
| Diabetic 대조군 | 2.15±0.52a | 101.86±8.96a | 61.19±7.25a |
| 저용량 유파틸린 | 5.52±1.48bc | 149.70±12.96b | 64.87±2.54a |
| 고용량 유파틸린 | 6.03±0.99c | 138.23±3.85b | 62.18±6.86a |
| 고용량 자세오시딘 | 4.60±0.47abc | 151.27±7.89b | 60.93±6.28a |
| 로지글리타존 | 2.97±0.10ab | 741±19.62c | 90.50±2.54b |
수치는 평균± S.E., n=10. 동일 세로줄(column)상의 윗첨자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
5) 강화약쑥 주요 플라보노이드 성분(유파틸린, 자세오시딘)의 보충이 간조직의 글리코겐 함량에 미치는 영향
본 발명자의 선행 연구결과에서 사자발쑥, 싸주아리쑥 및 순무 에탄올 추출물 보충은 당뇨대조군에 비해 간조직 글리코겐 함량을 각각 34%, 37%, 37% 정도 유의적으로 상승시킨바 있다. 본 연구 결과(도 11)도 이와 유사하게 강화약쑥의 유효성분인 유파틸린과 자세오시딘 보충에 의해 간의 글리코겐함량이 유의적으로 증가되었다. 다만 고용량 유파틸린군은 당뇨대조군에 비해 높은 경향만 관찰되었으나 약물군에 비해서는 유의적 증가를 보였다. 이는 유파틸린과 자세오시딘 보충에 의해 간의 포도당 이용도가 향상되었음을 의미한다. 약물군의 간조직 글리코겐 함량은 당뇨대조군에서 2배 이상 낮았는데, 이는 선행 결과와 마찬가지로 약물군의 유의적인 혈당감소로 인해 간조직에 저장되는 글리코겐 함량도 낮아진 것으로 사료되었다.
도 11은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간조직 글리코겐 함량에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
6) 강화약쑥 주요 플라보노이드 성분(유파틸린, 자세오시딘)의 보충이 간의 형태에 미치는 영향
도 12는 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간조직 형태에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 유파틸린과 자세오시딘의 보충결과로 간조직의 지방구의 수가 감소한 반면 약물 보충은 지방구의 수와 크기를 증가시켰다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
6) 강화약쑥 주요 플라보노이드 성분(유파틸린, 자세오시딘)의 보충이 간조직의 당질대사 효소 활성에 미치는 영향
도 13은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간 글루코키나제(13A), 글루코오스-6-포스파타제(13B) 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제(13C) 활성에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. GK; 글루코키나제, G6Pase: 글루코오스-6-포스파타제, E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
Glucokinase(GK)는 글루코오스를 글루코오스-6-포스페이트로 전환하는 당산화효소이며 글루코오스-6-포스파타제(G6Pase)는 글루코오스-6-포스페이트를 유리형 글루코오스로 전환하는 당신생 효소에 해당한다. 일반적으로, 제2형 당뇨병에서는 신생된 유리형 포도당이 혈액으로 방출되어 혈당상승을 심화시킨다. 간조직 GK 활성도는 당뇨대조군에 비해 저용량 유파틸린에서는 상승되는 경향을 보였으며 고용량 유파틸린과 고용량 자세오시딘 보충에 의해 유의적으로 상승되었다(도 13A).
한편, 로지글리타존 보충은 간조직의 GK 활성도를 유의적으로 증가시키고 G6Pase 활성도를 유의적으로 감소시켰으나 PEPCK(phosphoenol pyruvate carboxykinase) 활성도에는 영향을 미치지 않았다. 또한 유파틸린과 자세오시딘은 당신생효소인 G6Pase 및 PEPCK 활성도를 유의적으로 감소시켰다.
선행 연구결과에서도 사자발쑥, 싸주아리쑥 및 순무 에탄올 추출물을 5주간 급여한 결과 간조직의 G6Pase 활성도는 당뇨대조군에 비해 유의적으로 낮아졌으며 간조직 GK 활성도는 증가한 경향을 나타낸 바 있다.
이상의 결과에서 강화약쑥 에탄올 추출물과 유사하게 강화약쑥 유효성분인 2종의 주요 플라보노이드 화합물은 비만성 당뇨동물의 당신생을 저해하고 간으로의 혈중 포도당유입을 증가시키는 동시에 간조직의 글리코겐 함량을 증가시킴으로써 전반적인 당대사를 개선시켰으며 관련 유의성은 강화약쑥 에탄올 추출물 보충시에 비해(선행 연구결과) 더 현저하게 나타났다(도 13).
7) 강화약쑥 주요 플라보노이드 성분(유파틸린, 자세오시딘)의 보충이 혈장과 간조직의 지질 농도에 미치는 영향
혈장 중의 유리지방산 농도는 당뇨로 인해 유의적으로 증가되었다(선행 연구결과). 일반적으로 당뇨병에서는 인슐린 부족으로 인해 지방조직의 분해를 통한 유리지방산이 증가하는 것으로 알려져 있다. 본 실험에서 제 2형 당뇨동물에게 유파틸린, 자세오시딘 및 로지글리타존 보충시 혈장 유리지방산 농도는 당뇨대조군에 비해 유의적으로 낮았다(도 14A).
도 14A는 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 혈장 유리지방산 농도에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
당뇨대조군에서는 혈장의 중성지방 및 총 콜레스테롤 농도가 유의적으로 높았으나, 강화약쑥 유효성분과 약물 보충효과에 의해 혈장 중성지방 및 총 콜레스테롤 농도가 전체적으로 감소되었다(도 14B). 즉, 혈장 중성지방 농도는 당뇨대조군에 비해 유파틸린과 자세오시딘 보충군에서 유의적으로 낮은 값을 보였다. 약물에 의한 혈장 콜레스테롤 저하효과가 가장 우수하였고 유파틸린은 당뇨대조군에 비해 혈장 콜레스테롤 농도를 유의적으로 낮추어 주었으나 자세오시딘은 혈장 콜레스테롤 감소에는 별 영향을 미치지 못하였다.
도 14B는 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 혈장 지질 농도에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
간조직 중의 중성지방 및 총 콜레스테롤 농도는 당뇨대조군에 비해 유파틸린과 자세오시딘 보충군에서 유의적으로 낮았으나, 약물군의 간조직 지질 농도는 당뇨대조군과 유사한 수준이었다(도 14C). 선행 연구결과와 유사하게 강화약쑥유효성분인 2종의 플라보노이드 화합물은 비만성 당뇨 마우스의 혈장과 간조직 지질수준을 낮춤으로써 당뇨로 인한 지질축적을 경감시키는 것으로 평가되었다.
도 14C는 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간 지질 농도에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
8) 강화약쑥 주요 플라보노이드 성분(유파틸린, 자세오시딘)의 보충이 지질대사 관련효소 활성에 미치는 영향
지방산 합성에 관여하는 간조직의 지방산 합성효소와 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소 활성도는 당뇨대조군과 약물군에 비해 유파틸린과 자세오시딘군에서 유의적으로 낮아졌다(도 14D).
도 14D은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간 지방산 합성효소 및 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소 활성에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
베타 산화 활성도는 실험군과 약물군이 당뇨대조군에 비해 유의적으로 증가되었으며 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 활성도는 식이군간 차이가 없었다(도 14E).
도 14E은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간 지방산 산화 및 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 활성에 대한 유파틸린과 자세오시딘의 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
간조직의 중성지방 합성효소인 간 포스파티데이트 포스포하이드롤라제와 말산 효소 중 포스파티데이트 포스포하이드롤라제 활성도(도 15A)는 자세오시딘군만이 타 식이군에 비해 유의적으로 높았고, 말산 효소 활성도는 약물군만이 다른 군에 비해 유의적으로 높았으며, 실험군과 대조군간의 유의성은 없었다. 이로보아 지방산 합성 효소(도 15B) 와는 달리 유파틸린과 자세오시딘 보충이 중성지방 합성효소에는 크게 영향을 미치지 않았다. 반면, 로지글리타존은 말산 효소(malic enzyme)을 포함한 지방산 합성효소와 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소(도 14D) 활성도를 증가시켜 간의 중성지방 함량을 대조군과 유사수준으로 유도한 것으로 사료되었다.
도 15A와 도 15B는 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간 포스파티데이트 포스포하이드롤라제(15A) 및 말산 효소(15B) 활성에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
간조직의 콜레스테롤 생합성 조절효소인 HMG-CoA 환원효소 활성도는 유파틸린, 자세오시딘 및 약물 보충군들이 당뇨대조군에 비해 유의적으로 낮아졌다. 그러나 콜레스테롤의 에스테르화 반응을 촉매하는 ACAT 활성도는 고용량 유파틸린군만이 낮게 나타났고 나머지 식이군간에는 차이가 없었다(도 16). 이 결과는 이들 2종의 강화약쑥 플라보노이드 화합물에 의해 간조직 콜레스테롤 함량이 낮아지는 현상(도 14C)과 일치되었다.
도 16은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간 HMG-CoA 환원효소 및 ACAT 활성에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다. 수치는 평균± S.E., n=10. 문자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
9) 강화약쑥 주요 플라보노이드 성분(유파틸린, 자세오시딘)의 보충이 간조직의 항산화 효소 활성에 미치는 영향
적혈구의 항산화 효소 활성도 비교결과는 표 4와 같다. 적혈구 SOD(수퍼옥사이드 디스뮤타제) 활성도은 군간 차이가 전혀 없었으나 CAT(카탈라제)활성도는 강화약쑥 플라보노이드 군들과 약물군에서 유의적으로 감소되었다. 그러나, GSH-Px (글루타치온 퍼옥시다제) 및 GR(글루타치온 환원효소) 활성도는 강화약쑥 플라보노이드군들과 약물군에서 유의적으로 증가되어 적혈구의 전반적인 항산화방어시스템은 유파틸린, 자세오시딘 및 약물 보충에 의해 개선된 것으로 나타났다.
| 당뇨 대조군 | 저용량 유파틸린 | 고용량 유파탈린 | 고용량 자세오시딘 | 로지글리타존 | |
| 적혈구 | |||||
| SOD (unit/g Hb) | 24.45±1.56 | 24.56±1.58 | 23.26±2.18 | 27.75±2.96 | 26.97±2.39 |
| CAT (umol/min/mg Hb) | 19.04±0.63 | 19.37±1.04 | 20.81±0.96 | 21.66±0.68 | 20.26±1.00 |
| GSH-Px (nmol/min/g Hb) | 100±3.25a | 132.02±3.44bc | 138.47±4.77c | 154.12±0.62d | 127.15±1.74b |
| GR (umol/min/g Hb) | 0.74±0.02a | 0.88±0.01b | 1.06±0.05c | 1.15±0.06c | 1.27±0.03d |
| 간 | |||||
| SOD (unit/mg protein) | 18.41±0.68a | 29.41±1.22c | 24.14±0.77b | 23.70±0.77b | 40.00±2.19d |
| CAT (umol/min/mg protein) | 3.06±0.10a | 3.64±0.10ab | 4.12±0.05b | 4.01±0.30b | 3.53±0.08ab |
| GSH-Px (nmol/min/mg protein) | 87.92±1.66b | 106.60±3.03c | 106.43±2.86c | 116.77±3.20d | 78.70±2.54a |
| GR (umol/min/mg protein) | 86.74±0.82a | 90.12±1.34a | 93.85±1.61a | 104.95±2.25b | 118.53±4.02c |
수치는 평균± S.E., n=10. 동일 가로줄(row)상의 윗첨자 표시 abc에 동일 문자를 포함하지 않는 평균치는 p<0.05에서 군들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. 동일하지 않은 문자상의 abc평균은 p<0.05인 그룹들간에 유의적으로 차이가 있음을 의미한다. E: 유파틸린, J: 자세오시딘.
적혈구 GSH-Px, GR과 간의 SOD및 GSH-Px 활성도는 세 실험군이 모두 당뇨대조군에 비해 유의적으로 높았다. 그리고 간 카탈라제 활성도는 고용량 유파틸린군 및 고용량 자세오시딘군에서 유의적으로 높았으나, 저용량 유파틸린군에서는 높은 경향만 보였다.
즉, 본 실험이 종료된 6주째에는 db / db 마우스의 적혈구와 간조직의 항산화계 활성도는 떨어지는 시점인 것으로 보이나, 강화약쑥 주요 플라보노이드의 보충효과에 의해 항산화효소 활성도가 전체적으로 상향되는 것으로 관찰되었다.
도 1은 본 발명의 일실시 예에 의해 강화약쑥(Korean Artemisia Princeps Pampanini)으로부터 분리정제된 두 종의 유파틸린 및 자세오시딘의 효능을 db / db 마우스를 이용하여 검정한 내용을 도식화 한 것이고,
도 2는 C57BL/KsJ-db / db 마우스의 식이섭취량에 대한 유파틸린 및 자세오시딘 보충물의 효과를 도식화한 것이고,
도 3은 C57BL/KsJ-db / db 마우스의 체중변화에 대한 유파틸린 및 자세오시딘 보충효과를 도식화한 것이고,
도 4는 C57BL/KsJ-db / db 마우스에서 지방조직 중량에 대한 유파틸린과 자세오시딘의 보충효과를 나타낸 것이고,
도 5는 C57BL/KsJ-db / db 마우스의 혈중 글루코오스 농도 변화에 대한 유파틸린과 자세오시딘의 효과를 나타낸 것이고,
도 6은 C57BL/KsJ-db / db 마우스의 당화헤모글로빈(HbA1c) 농도에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이고,
도 7은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 복강내 글루코오스 내성시험에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이고,
도 8은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 인슐린 내성시험에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이고,
도 9는 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 혈장 인슐린에 대한 유파틸린과 자세오시 딘 보충효과를 나타낸 것이고,
도 10은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 인슐린의 면역조직학적 염색에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이고,
도 11은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간조직 글리코겐 함량에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이고,
도 12는 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간조직 형태에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이고,
도 13a, b 및 c는C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간 글루코키나제(13a), 글루코오스-6-포스파타제(13b) 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제(13c) 활성에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이고,
도 14a,b,c,d 및 e는 각각 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 혈장 유리지방산 농도(14a), 혈장 총 콜레스테롤과 중성 지질 농도(14b), 간의 총 콜레스테롤 및 중성 지질 농도(14c), 간조직 지방산 합성 효소와 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소 활성도(14d) 및 간조직 베타 산화와 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 활성도(14e)에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이고,
도 15a 및 b는 각각 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간조직 포스파티데이트 포스포하이드롤라제 활성도(15a) 및 말산 효소 활성도(15b)에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이며,
도 16은 C57BL/KsJ-db / db 마우스에 있어서 간조직 3-히드록시-3-메틸 글루타릴 CoA 환원효소 활성도와 아실-CoA: 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 활성도에 대한 유파틸린과 자세오시딘 보충효과를 나타낸 것이다.
Claims (5)
- 유파틸린 및 자세오시딘을 약리학적 활성 성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 유파틸린 및 자세오시딘이 사자발쑥 또는 싸주아리쑥을 포함하는 강화약쑥으로부터 추출된 것을 특징으로 하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물이 식이섭취 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 유파틸린 0.005 내지 0.02중량% 및 자세오시딘 0.02중량%를 약리학적 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 유파틸린 및 자세오시딘을 약리학적 활성 성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 식품 조성물.
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190075872A (ko) * | 2011-07-26 | 2019-07-01 | 지엘팜텍주식회사 | 가금류의 생산성 개선을 위한 사료 조성물 |
-
2007
- 2007-12-20 KR KR1020070134573A patent/KR20090066858A/ko not_active Application Discontinuation
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