KR20090057393A - 베타 작용제 흡입용 에어로졸 제형 - Google Patents

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KR20090057393A
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acid
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enantiomer
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키르슈텐 라다우
미하엘 아벤
라이너 바이첼 (사망)
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 분사제를 함유하지 않으며 1종 이상의 화학식 1의 화합물 및 추가의 활성 물질 2 및 활성 물질 3을 함유하는 흡입용 에어로졸 제형에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112009016421524-PCT00033
위의 화학식 1에서,
그룹 R1, R2, R3 및 X-는 청구의 범위 및 발명의 상세한 설명에 기재된 바와 같다.
분사제, 에어로졸, 흡입, 호흡기 질환, 레스피맷, Respimat

Description

베타 작용제 흡입용 에어로졸 제형{Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists}
본 발명은 1종 이상의 화학식 1의 화합물 및 2개의 추가의 활성 물질 2 및 활성 물질 3을 함유하는 분사제(propellant) 비함유 흡입용 에어로졸 제형에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112009016421524-PCT00001
위의 화학식 1에서,
그룹 R1, R2, R3 및 X-는 청구의 범위 및 명세서에 기재된 바와 같다.
본 발명에 따르는 약물 제형은, 활성 물질로서의, 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 1종 이상의 화학식 1의 화합물; 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 부데소니드, 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드 또는 이들의 대사산물로부터 선택된 추가의 활성 물질 2; 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 티오트로피움 염, 옥시트로피움 염, 플루트로피움 염, 이프라트로피움 염, 글리코피로늄 염 및 트로스피움 염으로부터 선택되는 활성 물질 3; 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 산; 임의로 추가의 약리학적으로 허용되는 부형제; 및 용매로서의 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 함유하는 분사제 비함유 약물 제형이다.
Figure 112009016421524-PCT00002
위의 화학식 1에서,
R1은 수소, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 또는 할로겐이고,
R2는 수소, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 또는 할로겐이고,
R3은 수소, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 할로겐, OH, -O-C1-4-알킬렌-COOH 또는 O-C1-4-알킬렌-COO-C1-4-알킬이고,
X-는 일치환 또는 다중치환된 음으로 하전된 음이온, 바람직하게는 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 인산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말레에이트, 아 세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 일치환 또는 다중치환된 음으로 하전된 음이온이다.
바람직한 약물 제형은
R1이 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고,
R2가 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고,
R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, OH, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, O-CH2-COOH, O-CH2-COO메틸, O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2COOH, O-CH2-CH2COO메틸, O-CH2-CH2COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2COOH, O-CH2-CH2-CH2COO메틸 또는 -O-CH2-CH2-CH2COO에틸이고,
X-가 일치환 또는 다중치환된 음으로 하전된 음이온, 바람직하게는 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 인산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 일치환 또는 다중치환된 음으로 하전된 음이온인 화학식 1의 화합물 및 상기한 활성 물질 2 및 활성 물질 3을 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태로 함유하는 제형들이다.
바람직한 약물 제형은
R1이 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고,
R2가 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고,
R3이 메틸, OH, 메톡시, 불소, 염소, 브롬, O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-COO에틸이고,
X-가 염화물, 브롬화물, 황산염, 메탄설포네이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 석시네이트로부터 선택된 일치환 또는 다중치환된 음으로 하전된 음이온인 화학식 1의 화합물 및 상기한 활성 물질 2 및 활성 물질 3을 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태로 함유하는 제형들이다.
또한, R3이 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 O-CH2-COO에틸이고, R1, R2 및 X-가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 및 상기한 활성 물질 2 및 활성 물질 3을 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태로 함유하는 약물 제형이 바람직하다.
R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 OH, 불소, 염소, 메톡시, 에톡시, -O- CH2-COOH, 바람직하게는 OH, 불소, 염소, 에톡시 또는 메톡시이고, X-가 위에 제공된 의미들 중의 하나를 가질 수 있는 화학식 1의 화합물 및 상기한 활성 물질 2 및 활성 물질 3을 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태로 함유하는 약물 제형이 바람직하다.
또한, 각각의 경우, 다음 화합물들로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 상기한 활성 물질 2 및 활성 물질 3을 산 HX(여기서, X-는 위에 제공된 의미들 중의 하나일 수 있다)에 의한 산 부가 염 형태, 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태로 함유하는 약물 제형이 바람직하다.
ㆍ6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸-4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산,
ㆍ8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-브로모-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ8-{2-[2-(3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및
ㆍ8-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
본 발명에 따르는 약물 병용물에서, 활성 물질 2는 부테소니드, 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드 및 이들의 대사산물을 포함하는 스테로이드 그룹으로부터 선택된다. 상기한 스테로이드는 임의로 키랄 탄소 중심을 가질 수 있다. 이러한 경우, 본 발명에 따르는 약물 병용물은 스테로이드를 에난티오머, 에난티오 머의 혼합물 또는 라세미체의 형태로 함유할 수 있으며, 에난티오머적 순도가 높은 스테로이드가 바람직하게 사용된다.
본 발명에 따르는 약물 병용물에서, 활성 물질 3은 티오트로피움 염(3.1), 옥시트로피움 염(3.2), 플루트로피움 염(3.3), 이프라트로피움 염(3.4), 글리코피로늄 염(3.5) 및 트로스피움 염(3.6)으로 이루어진 항콜린제 그룹으로부터 선택된다. 위에서 언급된 항콜린제는 임의로 키랄 탄소 중심을 가질 수 있다. 이러한 경우, 본 발명에 따르는 약물 병용물은 항콜린제를 이의 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체의 형태로 함유할 수 있으며, 바람직하게는 에난티오머적 순도가 높은 항콜린제가 사용된다.
위에서 언급된 염 3.1 내지 3.6 중에서, 양이온 티오트로피움, 옥시트로피움, 플루트로피움, 이프라트로피움, 글리코피로늄 및 트로스피움 성분이 약리학적 활성 성분이다. 위에서 언급된 양이온에 관한 명확한 언급은 (3.1') 내지 (3.6')으로 나타낸다. 또한, 위에서 언급된 염 3.1 내지 3.6에 대한 임의의 언급은 물론 상응하는 양이온 티오트로피움(3.1'), 옥시트로피움(3.2'), 플루트로피움(3.3'), 이프라트로피움(3.4'), 글리코피로늄(3.5') 및 트로스피움(3.6')에 대한 언급을 포함한다.
본 발명에 따라 염 3.1 내지 3.6은 양이온 티오트로피움(3.1'), 옥시트로피움(3.2'), 플루트로피움(3.3'), 이프라트로피움(3.4'), 글리코피로늄(3.5') 및 트로스피움(3.6') 이외에도, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 인산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이 트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 카운터 이온(음이온)으로서 함유하는 화합물을 의미하며, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 바람직한 카운터 이온이다. 이들 염 중에서, 염화물, 브롬화물, 요오드화물 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
트로스피움 염(3.6)의 경우, 염화물이 특히 바람직하다. 다른 염 3.2 내지 3.6의 경우, 메탄설포네이트 및 브롬화물이 특히 중요하다. 티오트로피움 염(3.1), 옥시트로피움 염(3.2) 또는 이프라트로피움 염(3.4)을 함유하는 약물 병용물이 특히 중요하며, 각각의 브롬화물이 본 발명에 따라 특히 중요하다. 티오트로피움 브로마이드(3.1)가 특히 중요하다.
위에서 언급된 염은 본 발명에 따르는 약물 병용물 중에 이의 용매화물 또는 수화물 형태, 바람직하게는 이의 수화물 형태로 임의로 존재할 수 있다. 티오트로피움 브로마이드의 경우, 본 발명에 따르는 약물 병용물은 티오트로피움 브로마이드를 바람직하게는 국제 공개공보 제WO 02/30928호로부터 공지되어 있는 결정성 티오트로피움 브로마이드 일수화물 형태로 함유한다. 티오트로피움 브로마이드가 본 발명에 따르는 약물 병용물에 무수 형태로 사용되는 경우, 바람직하게는 무수 결정성 티오트로피움 브로마이드가 사용되며, 이는 국제 공개공보 제WO 03/000265호로부터 공지되어 있다.
[사용되는 용어 및 정의]
"C1 -4-알킬"(다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이 포함된다. 이들 그룹에 대해 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등을 임의로 사용할 수도 있다. 별도의 언급이 없는 한, 프로필 및 부틸에 관한 정의는 목적하는 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 i-프로필을 포함하고, 부틸은 i-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
"C1-4-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄 알킬렌 그룹을 의미한다. 이의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 1,2-디메틸에틸렌이 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 프로필렌 및 부틸렌에 관한 정의는 동일한 수의 탄소를 갖는 목적하는 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필렌은 1-메틸에틸렌을 또한 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
본 발명의 범주 내에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐으로 간주된다.
약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페 이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택되는 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택되는 염을 의미한다. 위에서 언급된 산 부가 염들 중에서, 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산의 염이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
에난티오머적 순도가 높은 화합물이란 하나의 에난티오머가 과량으로 존재하는 2개 이상의 에난티오머로 이루어질 수 있는 화합물을 의미하고, 과량은 바람직하게는 총 질량의 90% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상, 특히 98% 이상이다.
스테로이드의 대사산물은 본 발명의 목적상 물질대사로부터 생성되거나, 물질대사에서 반응하는 스테로이드를 의미한다. 따라서, 약제학적 활성 스테로이드는 실질적으로 사용된 스테로이드의 대사산물에 상응할 수 있다. 대사산물이 약제학적으로 안정할 경우, 이들은 또한 직접 사용할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 폐에 투여될 경우, 데스-시클레소니드는 시클레소니드의 약제학적 활성 대사산물이다[참조: D. Ukena, Pneumologie 2005; 59; 689-695].
Figure 112009016421524-PCT00003
Figure 112009016421524-PCT00004
본 발명에 따르는 화합물은 당해 기술분야에 이미 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 적합한 제조 방법은 전문이 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허 제4460581호로부터 공지된다.
화학식 1의 화합물은 임의로 본 발명에 따르는 약물 제형 중에 이의 토오토머 형태로 존재할 수 있다. "토오토머현상(tautomerism)"은 σ-결합 또는 π-결합을 치환시킴으로써 형성되고 평형 상태로 존재할 수 있는 이성체 화합물이 발생함을 의미한다. 화학식 1의 화합물의 가능한 토오토머 형태의 예는 화학식
Figure 112009016421524-PCT00005
또는
Figure 112009016421524-PCT00006
이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위에서 언급된 화학식 1의 화합물을 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태로 함유하는 약물 제형에 관한 것이다. 위에서 언급된 화학식 1의 화합물을 에난티오머적 순도가 높은 화합물의 형태로 함유하는 약물 제형이 특히 바람직하고, 화학식 1의 화합물의 R-에난티오머가 본 발명에 따라 특히 중요하다. R-에난티오머는 화학식 R-1로 나타낼 수 있다.
화학식 R-1
Figure 112009016421524-PCT00007
위의 화학식 R-1에서,
그룹 R1, R2, R3 및 X-는 위에서 정의한 의미를 가질 수 있다.
본 발명의 범주 내에서, X-가 염화물, 말레에이트, 살리실레이트, 푸마레이트 및 석시네이트로부터 선택되는 화학식 1의 화합물을 임의로 수화물 및 용매화물 형태로 사용하는 것이 특히 바람직하다. X-가 클로라이드인 화학식 1의 화합물을 함유하는 제형이 본 발명의 범위내에서 특히 바람직하다.
본 발명의 범주 내에서 화학식 1의 화합물에 대한 언급은 당해 화합물의 모든 가능한 무정형 및 결정성 변형체를 항상 포함한다. 또한, 본 발명의 범주 내에서 화학식 1의 화합물에 대한 언급은 당해 화합물로부터 형성될 수 있는 모든 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다. 본 발명의 범주 내에서 화학식 1'의 화합물에 대한 모든 언급은, 화학식 1의 염에 함유된 화학식 1'의 약리학적 활성 유리 염기에 대한 언급으로서 간주되어야 한다.
화학식 1'
Figure 112009016421524-PCT00008
위의 화학식 1'에서,
그룹 R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 의미를 가질 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 화학식 1'의 유리 염기(여기서, 그룹 R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 의미를 가질 수 있다) 및 활성 물질 2 및 활성 물질 3, 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 산; 임의로 추가의 약리학적으로 허용되는 부형제, 및 용매로서의 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 함유하는 약물 제형에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 각종 기원의 폐쇄성 폐 질환, 각종 기원의 폐기종, 제한성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 낭성 섬유증, 각종 기원의 기관지염, 기관지확장증, ARDS(성인 호흡곤란 증후군) 및 모든 형태의 폐부종으로부터 선택된 호흡기 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 약물 제형의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 당해 화합물은 기관지 천식, 소아 천식, 중증 천식, 급성 천식 발작, 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로부터 선택된 폐쇄성 폐 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 상기 기술한 바와 같이 사용되며, 이들을 기관지 천식 또는 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
또한, COPD(만성 폐쇄성 폐 질환) 기원 또는 α1-프로테이나제 억제제 결핍 기원인 폐부종 치료용 약물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
알레르기성 폐포염, 작업 관련 유해 물질에 의해 유발되는 제한성 폐 질환(예를 들면, 석면증 또는 규소폐증), 및 폐 종양에 의해 야기되는 제한, 예를 들면, 암종성 림프관화(lymphangiosis carcinomatosa), 세기관지폐포 암종 및 림프종으로부터 선택된 제한성 폐 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 감염, 예를 들면, 바이러스, 세균, 진균, 원생동물, 기생충 또는 기타 병원균에 의한 감염에 의해 유발되는 폐렴; 각종 인자, 예를 들면, 호흡 및 좌 심장 부족증에 의해 유발되는 폐렴; 방사선 유도 폐렴 또는 섬유증; 아교질증, 예를 들면, 홍반성 낭창, 전신 피부경화증 또는 사르코이드증; 육아종증, 예를 들면, 베크병(Boeck's disease), 특발성 간질성 폐렴 또는 특발성 폐 섬유증(IPF)으로부터 선택된 간질성 폐 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 낭성 섬유증 또는 점액종 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 기관지염, 예를 들면, 세균 또는 바이러스 감염에 의해 유발되는 기관지염, 알레르기성 기관지염 및 독성 기관지염 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 기관지확장증 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, ARDS(성인 호흡곤란 증후군) 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 폐부종, 예를 들면, 독성 물질 및 이물질의 흡인 또는 흡입 후의 독성 폐부종 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
특히 바람직하게는, 본 발명은 천식 또는 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 약물의 용도에 관한 것이다. 또한, 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질환의 1일 1회 치료, 특히 천식 또는 COPD의 1일 1회 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 위에서 언급한 용도가 특히 중요하다.
또한, 추가의 국면에 따라, 본 발명은 줄기 세포 가동을 자극하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 약물 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 위에서 언급한 1종 이상의 약물 제형을 치료학적 유효량으로 투여함을 특징으로 하는, 위에서 언급한 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 1일 1회 투여(단일 투여)로 치료학적으로 사용될 수 있는 활성 물질 제형을 제조하는 것이 특히 바람직하다. 1일 1회 약물 사용은 환자가 당일의 특정 시간에 약물을 규칙적으로 투여하는 것에 비교적 신속하게 익숙해질 수 있게 된다는 이점을 갖는다.
본 발명은 흡입 투여할 수 있는 이들 화합물의 액체 활성 물질 제형에 관한 것이며, 본 발명에 따르는 액체 제형은 고품질 표준을 충족시켜야 한다. 본 발명에 따르는 제형은 경구 또는 비내 경로로 흡입될 수 있다. 폐에서 활성 물질의 최적 분포를 달성하기 위해, 적합한 흡입기를 사용하여, 분사제 기체를 투여하지 않으면서 액체 제형을 사용해야 한다. 이러한 종류의 제형은 경구 경로 및 비내 경로 흡입될 수 있다. 치료학적 목적으로 요구되는 용량으로 소량의 액체 제형을 치료학적 흡입에 적합한 에어로졸 속으로 수초 이내에 분무할 수 있는 흡입기가 특히 적합하다. 본 발명의 범주 내에서, 바람직한 분무기는 활성 물질 용액 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 가장 바람직하게는 25㎕ 미만의 양을 바람직하게는 1개 또는 2개의 퍼프로 분무하여 평균 입자 크기(또는 입자 직경)가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만의 에어로졸을 형성시켜 에어로졸의 흡입 가능한 부분이 이미 치료학적 유효량에 상응하도록 하는 것들이다. 흡입용 액체 약제학적 조성물의 계량된 양의 분사제 비함유 투여를 위한 이러한 종류의 장치는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 91/14468호("Atomizing Device and Methods") 및 제WO 97/12687호의 도 6a 및 도 6b 및 관련 기술 부분에 상세히 기재되어 있다. 이러한 종류의 분무기에서, 500bar 이하의 고압을 사용하여 약제학적 용액을 폐를 위해 사용될 에어로졸로 전환시키고, 이를 분무한다. 본 발명의 범주 내에서, 상기 문헌의 전문이 참조로 인용된다.
이러한 종류의 흡입기에서, 용액의 제형은 저장소에 저장된다. 사용되는 활성 물질 제형이 저장되는 경우 충분히 안정하고, 이와 동시에, 가능한 경우 임의의 추가의 취급 없이, 이의 의학 목적에 따라 직접 투여될 수 있다는 것은 필수적이다. 더욱이, 이들은 제조된 용액 또는 에어로졸의 약제학적 품질 또는 흡입기를 손상시키는 방식으로 흡입기와 상호작용할 수 있는 임의의 성분을 함유하지 않아야 한다.
용액을 분무하기 위해, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 94/07607호 또는 제WO 99/16530호에 기재된 바와 같은 특별한 노즐이 사용된다. 이들 공보 둘 다는 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 발명의 목적은 위에서 언급한 흡입기를 사용하여 용액의 최적 분무를 보장하기 위해 요구되는 고도의 표준을 충족시키는 화학식 1의 화합물의 수성, 에탄올성 또는 수성-에탄올성 제형을 제공하는 것이다. 본 발명에 따르는 활성 물질 제형은 약제학적 품질이 충분히 높아야 한다. 즉, 이들은 수년, 바람직하게는 12개월 이상, 더욱 바람직하게는 18개월 이상의 저장 시간 동안에 걸쳐 약제학적으로 안정해야 한다. 이들 용액의 분사제 비함유 제형은 가압하에 흡입기를 사용하여 분무될 수 있어야 하며, 제조된 에어로졸에 전달된 조성물은 특정 범위 내이다.
본 발명에 따라, 제형은 바람직하게는 활성 물질 2 및 활성 물질 3과 단지 하나의 화학식 1의 화합물을 함유한다. 그러나, 당해 제형은 화학식 1의 상이한 염들의 혼합물을 함유할 수도 있다. 본 발명에 따르는 약물 제형이 화학식 1의 상이한 염들을 함유하는 경우, 본 발명에 따르는 바람직한 제형은, 각종 염이 화학식 1'의 동일한 유리 염기의 상이한 염인 제형들이다.
화학식 1의 화합물의 농도는, 본 발명에 따르는 약물 제형 중의 화학식 1'의 약리학적 활성 유리 염기의 양을 기준으로 하여, 본 발명에 따라 약 0.1 내지 1000mg/100㎖, 바람직하게는 약 0.5 내지 500mg/100㎖, 특히 바람직하게는 1 내지 250mg/100㎖이다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제형 100㎖는 화합물 1'를 약 2 내지 약 100mg을 함유한다.
본 발명에 따르는 약물 제형 중의 화학식 2의 화합물의 농도는 약 10 내지 6000mg/100㎖, 바람직하게는 약 10 내지 5000mg/100㎖, 바람직하게는 50 내지 5000mg/100㎖, 바람직하게는 50 내지 3000mg/100㎖, 특히 바람직하게는 75 내지 3500mg/100㎖, 특히 바람직하게는 75 내지 2500mg/100㎖이다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제형 100㎖는 약 100 내지 약 2500mg을 함유한다.
본 발명에 따르는 약물 제형 중의 화학식 3.1의 약리학적 활성 유리 양이온의 양을 기준으로 하는 화학식 3의 화합물의 농도는 약 0.1 내지 2000mg/100㎖, 바람직하게는 약 1 내지 1000mg/100㎖, 바람직하게는 0.75 내지 500mg/100㎖이다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제형 100㎖는 화학식 3.1의 염의 유리 양이온을 약 5 내지 약 100mg 함유한다.
본 발명에 따르는 약물 제형은 순수한 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물을 용매로서 함유한다. 에탄올-물 혼합물이 사용되는 경우, 이 혼합물 중의 에탄올의 양은 바람직하게는 30 내지 99용적%, 특히 바람직하게는 40 내지 97용적% 범위내이다. 본 발명의 목적에 가장 특히 바람직한 약물 제형은 용매로서 순수한 에탄올을 함유하거나 50 내지 96%, 특히 바람직하게는 67 내지 95%, 특히 67 내지 93%의 에탄올을 함유하는 에탄올-물 혼합물을 함유한다. 에탄올 및 물 이외에, 기타 공용매 및 가용화제, 예를 들면, 벤질알콜, γ-부티롤락톤 또는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 사용할 수도 있다. 그러나, 본 발명에 따라, 추가의 용매가 사용되지 않는 것이 바람직하다.
화합물 1 및 2가 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물에 용해되는 경우, 본 발명에 따르는 제형의 pH는 본 발명에 따라 바람직하게는 2.0 내지 6.5, 바람직하게는 2.5 내지 5.5, 특히 바람직하게는 약 3.0 내지 5.0, 특히 2.8 내지 4.8이다.
pH는 약리학적으로 허용되는 산을 첨가함으로써 조절된다. 약리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산이 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 바람직한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 소르브산, 벤조산, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 무기산은 염산, 인산 및 황산이고, 이 중에서 염산 및 인산이 본 발명에 따라 특히 중요하다. 유기산 중에서 아스코르브산, 푸마르산, 메탄설폰산 및 시트르산이 바람직하고, 이중에서 시트르산이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 경우에 따라, 특히 산성화 특성 이외에 다른 특성을 갖는 산, 예를 들면, 향미제 또는 산화방지제로서 작용할 수 있는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우, 위에서 언급한 산들의 혼합물을 사용할 수도 있다. 경우에 따라, pH를 정확하게 적정하기 위 해, 약리학적으로 허용되는 염기가 사용될 수도 있다. 적합한 염기로는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염이 포함된다. 바람직한 알칼리 금속 이온은 나트륨이다. 이러한 종류의 염기가 사용되는 경우, 이후에 최종 약제학적 제형에 함유되는 생성된 염이 위에서 언급된 산과 약리학적으로 혼화성이 되도록 주의해야 한다.
추가로, pH는 또한 약리학적으로 허용되는 완충액 시스템을 사용하여 조절할 수 있다. 이를 위해, 약리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 완충액 시스템을 사용할 수 있다. 바람직한 완충액 시스템의 예는 시트레이트 완충액, 아세테이트 완충액 및 인산염 완충액으로부터 선택된다. 인산염 완충액이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 제형은 추가의 약리학적으로 허용되는 부형제로서 착화제를 함유할 수 있다. 착화제는 본 발명의 범주 내에서 착물 결합을 개시할 수 있는 분자를 의미한다. 바람직하게는, 이들 화합물은 양이온, 가장 바람직하게는 금속 양이온을 착화시키는 효과를 가져야 한다. 본 발명에 따르는 제형은 바람직하게는 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염 중의 하나, 예를 들면, 나트륨 EDTA 또는 이나트륨 EDTA를 착화제로서 함유한다. 바람직하게는, 이나트륨 에데테이트는 임의로 이의 수화물, 더욱 바람직하게는 이의 이수화물 형태로 사용된다. 또한, EDTA는 에탄올 함유 용액 중에 이의 에틸 에스테르 형태로 존재할 수 있고, 이는 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라에틸 에스테르 또는 이의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
이나트륨 에데테이트 또는 EDTA-에틸 에스테르가 본 발명에 따르는 제형의 범주 내에서 착화제가 사용되는 경우, 이의 함량은 본 발명에 따르는 제형 100㎖당 바람직하게는 0.10 내지 25mg, 특히 바람직하게는 0.15 내지 15mg이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제형은 착화제를 100㎖당 약 0.20 내지 8mg의 양으로 함유한다.
또한, 이나트륨 에데테이트와 관련하여 제시된 주의는 EDTA 또는 이의 염에 필적할 만하고, 착화 특성을 갖고, 이들 대신 사용할 수 있는 기타 가능한 첨가제, 예를 들면, 니트릴로트리아세트산 및 이의 염에 유사하게 적용할 수도 있다.
또한, 기타 약리학적으로 허용되는 부형제를 본 발명에 따르는 제형에 첨가할 수 있다. 이와 관련하여, 보조제 및 첨가제는, 활성 물질은 아니지만 활성 물질과 함께 약리학적으로 적합한 용매 중에서 제형화되어 활성 물질 제형의 품질을 향상시킬 수 있는 약리학적으로 허용되고 치료학적으로 유용한 물질을 의미한다. 바람직하게는, 당해 물질은 목적하는 치료와 관련하여, 약리학적 효과를 갖지 않거나 상당한 또는 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과를 갖지 않는다. 보조제 및 첨가제로는, 예를 들면, 최종 약제학적 제형의 저장 수명을 연장하는 안정화제, 산화방지제 및/또는 보존제 뿐만 아니라 향미제, 비타민 및/또는 당해 분야에 공지된 기타 첨가제가 포함된다. 또한, 첨가제로는 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염화나트륨이 포함된다.
바람직한 부형제는 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산(단, 이는 pH의 조절을 위해 이미 사용되지 않았다), 프로필갈레이트 및 천연 및 합성 페놀성 산화방지제를 포함한다. 천연 페놀성 산화방지제는, 예를 들어, 비타민 A, 토코페롤, 예 를 들면, 비타민 E 및 유사 비타민 또는 인체에서 발생하는 프로비타민을 포함한다. 천연 산화방지제는 또한 식물 유기체에서 발생하는 플라보노이드, 예를 들면, 나린게닌 및 레스베라트롤을 포함한다. 합성 산화방지제는, 예를 들어, BHA(부틸하이드록시아니솔), BHT(부틸하이드록시톨루엔), TBHQ(3급-부틸하이드록시퀴논), 트리스(2,4-디-3급-부틸페닐)포스파이트 및 테트라키스[메틸렌(3,5-디-3급-부틸하이드록시하이드로신나메이트)]메탄을 포함한다. BHT 또는 토코페롤이 바람직하고, BHT가 가장 바람직하다.
산화방지제가 본 발명에 따르는 제형의 범주 내에서 사용될 경우, 이의 함량은 바람직하게는 100㎖당 0.1 내지 200mg의 범위 내이다.
보존제는 제형을 병원성 세균의 오염으로부터 보호하기 위해 첨가할 수 있다. 적합한 보존제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 특히 당해 분야에 공지된 농도의 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트이다. 바람직하게는, 벤즈알코늄 클로라이드를 본 발명에 따르는 제형에 첨가한다. 벤즈알코늄 클로라이드의 첨가량은 본 발명에 따르는 제형 100㎖당 1 내지 50mg, 바람직하게는 약 2 내지 15mg, 특히 바람직하게는 약 3 내지 12mg, 특히 바람직하게는 약 4 내지 10mg이다. 또한, 벤즈알코늄 클로라이드는 기타 보존제와의 혼합물로 본 발명에 따라 사용될 수도 있다. 50 내지 93% V/V의 에탄올/물 혼합물의 경우, 이러한 특성이 이미 용매 혼합물에 존재하기 때문에 임의의 추가의 보존제를 첨가할 필요가 없다.
바람직한 제형은, 용매로서의 물 및 에탄올, 화학식 1의 화합물 및 활성 물 질 2 이외에, 산화방지제, pH를 조절하는데 필요한 산만을 함유한다. 특히 바람직한 제형은 용매로서의 물 및 에탄올, 화학식 1의 화합물 및 활성 물질 2 및 활성 물질 3 이외에, BHT 및 pH를 조절하는데 필요한 산만을 함유한다.
분무기( NEBULISER )
물에 용해되거나 현탁된 약제의 분무(nebulisation)는 압축 공기 또는 초음파를 사용하여 수행할 수 있다. 생성된 입자 스펙트럼은, 폐로 이를 전달하는 경우, 분사제 기체 및 분말 에어로졸보다 우세하다. 이러한 흡입 방법은 심각한 천식의 경우에 적합하며, 간단한 흡입 기술 때문에, 소아 및 호흡 조정 문제를 갖는 환자에게 또한 적합하다. 고정 장치 및 이동시 사용하기 위한 소형 장치 모두가 존재한다. 이들은 물론 MDI 및 DPI보다 항상 크다. 사용될 수 있는 약제학적 제제는 미생물학적으로 안전한 수성, 등장성 및 pH-중성 용액 또는 현탁액으로 제한된다.
제트 분무기 - 오랫 동안, 용액이 흡인되는(방향제 분무기 원리) 모세관의 개구부를 통해 강력한 기류가 통과하는 간단한 장치가 용액을 분포시키는데 사용되어 왔다. 유리로 제조된 핸드-헬드 분무기에서, 기류는 고무 볼을 압축시키거나 펌핑시킴(펌프 분무기)으로써 생성된다. 에어로졸 치료용의 보다 최근의 고정 장치는 50% 초과의 양을 최적 크기 범위(1 내지 5㎛)로 생성할 수 있는 압축 기체로 작동되는 분무기이다. 압축 공기는 노즐을 통해 가속화되고, 용액이 분산되는 동안 모세관을 통해 약물 용액을 운반한다(베르누이 효과). 노즐 뒤에 위치된 충격 판은 추가로 용액을 분산시키는 작용을 한다. 특별한 차단 수단은 단지 가장 작은 입자는 배출되는 반면, 보다 큰 입자는 저장소로 역유동하여 다시 분무될 수 있음을 보장한다. 흡입 동안 상당한 증발이 발생하고, 이는 증발의 차거움의 결과로서, 에어로졸을 냉각시키고 활성 물질 용액을 농축시킨다.
초음파 분무기 - 압전 결정이 고주파 교호 전류에 의해 여기되어, 이동 매질을 통해 활성 물질 용액으로 전달되는 진동을 생성하고, 이로부터 매우 미세한 액적을 방출시키는 동시에 액체를 가열시킨다.
본 발명에 따르는 약물 제형은 바람직하게는 본 발명에 따르는 분사제 비함유 에어로졸을 제조하기 위해 위에서 기술된 종류의 흡입기에서 사용된다. 이러한 점에서, 본원에 참조로 인용되는 상기 특허문헌들이 한번 더 언급된다. 도입부에서 기술한 바와 같이, 바람직한 흡입기의 추가의 개발 양태가 국제 공개공보 제WO 97/12687호(특히, 도 6a 및 도 6b 및 관련 기술 부분)에 기재되어 있다. 당해 분무기(레스피맷(Respimat
Figure 112009016421524-PCT00009
))는 유리하게는 본 발명에 따르는 흡입 가능한 에어로졸을 제조하는데 사용될 수 있다. 당해 장치는, 이의 원통형 모양 및 길이 9 내지 15cm 및 너비 2 내지 4cm의 사용하기 편리한 크기로 인하여, 환자가 어디에나 휴대할 수 있다. 분무기는 고압에서 작은 노즐을 통해 규정된 용적의 약제학적 제형을 분무하여 흡입 가능한 에어로졸을 생성한다.
바람직한 분무기는 상부 하우징 파트, 펌프 하우징, 노즐, 록킹 클램프, 스프링 하우징, 스프링 및 저장 용기로 필수적으로 이루어지며,
- 상부 하우징 파트에 고정되고 하나의 말단에서 노즐 또는 노즐 배열을 갖 는 노즐 바디를 수반하는 펌프 하우징,
- 밸브 바디를 갖는 중공 피스톤,
- 중공체가 고정되고 상부 하우징 파트에 위치하는 동력 인출 플랜지,
- 상부 하우징 파트에 위치하는 록킹 클램핑 메카니즘,
- 회전 베어링에 의해 상부 하우징 파트 위에 회전 가능하게 설치된, 내부에 스피링이 위치된 스프링 하우징,
- 스프링 하우징 상에 축 방향으로 고정된 하부 하우징 파트를 특징으로 한다.
밸브 바디를 갖는 중공 피스톤은 국제 공개공보 제WO 97/12687호에 기재된 장치에 상응한다. 이는 펌프 하우징의 실린더로 부분적으로 투입되고, 실린더에 축 방향으로 이동 가능하게 배치된다. 특히 상기 국제 특허출원의 도 1 내지 4, 특히 도 3 및 이의 관련 기술 부분을 참조한다. 스프링의 방출 순간, 밸브 바디를 갖는 중공 피스톤은 고압 말단에서 측정량의 활성 물질 용액인 유체에 5 내지 60Mpa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 10 내지 60Mpa(약 100 내지 600bar)의 압력을 가한다. 발동작용당 10 내지 50㎕의 용적이 바람직하고, 10 내지 20㎕의 용적이 더욱 바람직하고, 10 내지 17.5㎕의 용적이 특히 바람직하다.
밸브 바디는 바람직하게는 노즐 바디에 직면하는 중공 피스톤의 말단에 설치된다.
노즐 바디에서 노즐은 바람직하게는 미세 구조, 즉 마이크로엔지니어링에 의해 제조된다. 미세구조 노즐 바디는, 예를 들면, 이의 내용이 본원에 참조로 인용 된 국제 공개공보 제WO 99/16530호, 특히 도 1 및 이의 관련 기술 부분에 기술되어 있다. 노즐 바디는, 예를 들면, 함께 단단히 고정된 유리 및/또는 규소의 2개의 시트로 이루어지고, 이들 중 적어도 하나는 노즐 입구 말단을 노즐 출구 말단에 연결하는 하나 이상의 미세 구조 채널을 갖는다. 노즐 출구 말단에, 깊이 2 내지 10㎛ 및 너비 5 내지 15㎛인 하나 이상의 둥글거나 둥글지 않은 개구부가 존재하며, 깊이는 바람직하게는 4.5 내지 6.5㎛이고 길이는 7 내지 9㎛이다. 다수의 노즐 개구부, 바람직하게는 2개의 노즐 개구부가 존재하는 경우, 노즐 바디에서 노즐의 분무 방향은 서로 평행하거나 노즐 개구부 방향에서 서로 경사질 수 있다. 출구 말단에서 2개 이상의 노즐 개구부를 갖는 노즐 바디의 경우, 분무 방향은 서로에 대하여 20 내지 160°, 바람직하게는 60 내지 150°, 가장 바람직하게는 80 내지 100°의 각도로 경사질 수 있다. 노즐 개구부는 바람직하게는 10 내지 200㎛, 더욱 바람직하게는 10 내지 100㎛, 더욱 바람직하게는 30 내지 70㎛의 간격으로 배열된다. 50㎛의 간격이 가장 바람직하다. 따라서, 분무 방향은 노즐 개구부 영역에서 교차한다.
이미 언급한 바와 같이, 액체 약제학적 제형은 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 유입 압력에서 노즐 바디를 치고, 노즐 개구부를 통해 흡입 가능한 에어로졸로 분무된다. 바람직한 에어로졸의 입자 크기는 20㎛ 이하, 바람직하게는 10㎛ 이하이다.
록킹 클램핑 메카니즘은 스프링, 바람직하게는 기계적 에너지의 저장소로서 원통형 나선형 압축 스프링을 함유한다. 스프링은 스프링 부재로서 동력 인출 플 랜지 상에서 작용하고, 이의 이동은 록킹 부재의 위치에 의해 결정된다. 동력 인출 플랜지의 이동은 상부 스톱 및 하부 스톱에 의해 정확히 제한된다. 스프링은 바람직하게는 스텝핑-업(stepping-up) 기어, 예를 들면, 나선형 슬라이딩 기어를 통해 상부 하우징 파트가 하부 하우징 파트에서 스프링 하우징에 대해 역전되는 경우 생성되는 외부 토크에 의해 긴장된다. 이러한 경우, 상부 하우징 파트 및 동력 인출 플랜지는 단일- 또는 다중-스피드 스플라인(spline) 기어를 함유한다.
연동하는 록킹 표면을 갖는 록킹 부재를 동력 인출 플랜지 주위에 환상 배치로 배열한다. 이는, 예를 들면, 본질적으로 방사상 탄성적으로 변형될 수 있는 금속 또는 플라스틱의 환으로 이루어진다. 환은 분무기의 축에 수직인 면에 배열된다. 스프링을 긴장시킨 후, 록킹 부재의 록킹 표면을 동력 인출 플랜지의 통로로 슬라이딩시키고 스프링이 방출되는 것을 방지한다. 록킹 부재는 버튼으로 작동시킨다. 작동 버튼은 록킹 부재에 연결되거나 커플링된다. 록킹 클램핑 메카니즘을 작동시키기 위해, 작동 버튼을 환상 면에 대해 평행하게, 바람직하게는 분무기로 이동시키고, 이로써 변형 가능한 환을 환상 면에서 변형시킨다. 록킹 클램핑 메카니즘의 구조에 대한 상세한 설명은 국제 공개공보 제WO 97/20590호에 기술되어 있다.
하부 하우징 파트는 스프링 하우징 전반에 걸쳐 축 방향으로 밀리고, 베어링, 스핀들용 드라이브 및 유체용 저장 용기를 커버한다.
분무기가 작동되는 경우, 하우징의 상부 파트는 하부 파트에 대해 회전되고, 당해 하부 파트는 이와 함께 스프링 하우징을 취한다. 한편, 스프링은 나선형 슬 라이딩 기어에 의해 압축되고 바이어스되고, 클램핑 메카니즘은 자동적으로 연동한다. 회전 각도는 바람직하게는 360°, 예를 들면, 180°의 자연수 부분이다. 스프링이 긴장됨과 동시에, 상부 하우징 파트 중의 동력 인출 부재는 주어진 양에 의해 따라서 이동하고, 중공 피스톤은 펌프 하우징에서 실린더 내부로 역으로 당겨지고,그 결과 저장 용기로부터 약간의 유체가 노즐의 전면에서 고압 챔버로 흡인된다.
경우에 따라, 분무될 유체를 함유하는 다수의 대체 가능한 저장 용기가 분무기에 일렬로 삽입된 다음, 사용될 수 있다. 저장 용기는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제를 함유한다.
분무 과정은 작동 버튼을 온화하게 압박하여 개시한다. 이어서, 클램핑 메카니즘은 동력 인출 부재용 통로를 개방한다. 바이어스된 스프링은 피스톤을 펌프 하우징 중의 실린더로 밀어낸다. 유체는 분무기의 노즐로부터 스프레이의 형태로 나온다.
구조에 관한 추가의 상세한 설명은 본 명세서 내에서 참조되는 국제 공개공보 제WO 97/12683호 및 제WO 97/20590호에 기술되어 있다.
분무기의 성분은 이들의 기능에 적합한 물질로 제조된다. 분무기의 하우징 및, 기능이 허용되는 경우, 기타 파트는 또한 바람직하게는, 예를 들면, 사출 성형에 의해 플라스틱으로 제조된다. 의학적 용품의 경우, 생리학적으로 허용되는 물질이 사용된다.
국제 공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a 및 도 6b는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제가 유리하게 흡입될 수 있는 분무기(Respimat
Figure 112009016421524-PCT00010
)를 예시한다. 도 6a는 장력하의 스프링을 갖는 분무기를 통한 종단면을 예시하고, 도 6b는 방출된 스프링을 갖는 분무기를 통한 종단면을 예시한다.
상부 하우징 파트(51)는 펌프 하우징(52)을 함유하고, 이의 말단에 분무기 노즐용 홀더(53)가 설치된다. 홀더에 노즐 바디(54) 및 필터(55)가 있다. 록킹 클램핑 메카니즘의 동력 인출 플랜지(56)에 고정된 중공 피스톤(57)은 펌프 하우징의 실린더로 부분적으로 투입된다. 이의 말단에서, 중공 피스톤은 밸브 바디(58)를 운반한다. 중공 피스톤은 기체켓(59)에 의해 밀봉된다. 상부 하우징 파트 내부에 스톱(60)이 있고, 스프링이 풀어지는 경우 동력 인출 플랜지가 휴지된다. 동력 인출 플랜지 위에 스톱(61)이 위치하고, 스프링이 장력하에 있는 경우 동력 인출 플랜지가 휴지된다. 스프링의 긴장 후에, 록킹 부재(62)는 상부 하우징 파트에서 스톱(61) 및 지지체(63) 사이에서 슬라이딩한다. 작동 버튼(64)은 록킹 부재에 연결된다. 상부 하우징 파트는 마우스피스(65)에서 종결되고, 분리 가능한 보호 캡(66)에 의해 폐쇄된다.
압축 스프링(68)을 갖는 스프링 하우징(67)은 스냅-피트 러그(snap-fit lugs)(69) 및 회전 베어링에 의해 상부 하우징 파트에 회전 가능하게 설치된다. 하부 하우징 파트(70)를 스프링 하우징 위로 밀어 낸다. 스프링 하우징 내부에 분무될 유체(72)용 대체 가능한 저장 용기(71)가 존재한다. 저장 용기는 스톱퍼(73)에 의해 폐쇄되고, 이를 통해 중공 피스톤이 저장 용기로 투입되고, 이의 말단이 유체에 침지된다(활성 물질 용액의 공급).
기계적 카운터용 스핀들(74)을 스프링 하우징의 외부에 설치한다. 구동 피니언(75)을 상부 하우징 파트에 직면하는 스핀들의 말단에 위치시킨다. 스핀들 위에 슬라이더(76)가 있다.
상기한 분무기는 본 발명에 따르는 에어로졸 제제를 분무하여 흡입용으로 적합한 에어로졸을 형성시키는데 적합하다.
본 발명에 따르는 제형이 상기 기술된 방법(Respimat
Figure 112009016421524-PCT00011
)을 사용하여 분무되는 경우, 흡입기(퍼프 또는 퍼프들)의 모든 작동의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 구축된 질량은 이러한 품질의 25% 이하, 바람직하게는 20% 이하의 내성 범위로 한정된 품질에 상응해야 한다. 바람직하게는, 제형 5 내지 30mg, 더욱 바람직하게는 5 내지 20mg이 퍼프당 규정된 질량으로서 전달된다.
본 발명에 따르는 제형은 상기한 흡입기 이외의 흡입기, 예를 들면, 제트-스트림 흡입기 또는 액체 강하 흡입기를 사용하여 분무될 수도 있다.
본 발명은 또한 위에서 기술한 본 발명에 따르는 약제학적 제형 중의 하나 및 당해 약제학적 제형의 분무에 적합한 흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이기도 하다. 본 발명은 바람직하게는 위에서 기술한 본 발명에 따르는 약제학적 제제 중의 하나 및 상기 기술한 레스피맷 흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이다.
당해 제형이 위에서 기술한 레스피맷 장치를 사용하여 비내로 투여되는 경우, 당해 분무기에 실린더형 피라미드, 즉, 원형 또는 타원형 단면을 갖거나 테퍼링 원형 또는 타원형 실린더를 갖는 피라미드 형태로 고안된 마우스피스 위의 부착 물이 제공될 수 있다. 당해 부착물은 내부 상의 중공이며 2개의 개구부를 갖는다. 개구부 중의 하나는 마우스피스 전반에 고정될 수 있으며, 뾰족한 말단에서 나머지 개구부는 콧구멍에 삽입될 수 있다.
따라서, 당해 부착물은 바람직하게는 통상적인 비내 스프레이의 주둥이 형태이다. 당해 부착물은 마우스피스에 분리 가능하게 또는 분리 불가능하게 연결되도록 구성된다. 또한, 이러한 종류의 부착물은 마우스피스를 대체시킬 수 있다.
흡입 가능한 용액은 적합한 기체- 및 유체-충만한 용기에 함유되고, 이의 용량은 의도된 용도에 적합하게 되고, 따라서 용기는 약간의 감압하에 소정의 방식으로 가소적으로 및 비가역적으로 무너지고 거의 완전히 비워질 수 있다.
이러한 문제는, 본 발명에 따라, 기체- 및 유체-충만하며, ㆍ 양쪽 말단이 밀봉되고 변형가능하며 용기의 내부와 이의 환경 사이의 압력차 300hPa(300mbar)가 존재할 경우 외부 압력 결과로서 무너지는 필름 백, ㆍ 필름 백에 긴밀하게 연결되고 이동 노즐 위에 용기를 부착시키기 위한 분리가능한 연결 부재로서 구성되는 본질적 강성 플랜지, ㆍ 필름 백이 적어도 하나의 말단에서 폐쇄되고 백의 축에 대해 오른쪽 각도로 실질적으로 확장되는 하나 이상의 용접선, ㆍ 본질적 강성 플랜지 중의 밀봉점 및 ㆍ 본질적 강성 플랜지 영역 중의 액체용 분리점에 의해 특징지워지는 의학용 액체를 위한 용기에 의해 해결된다.
또 하나의 양태에서, 무너질 수 있는 필름 백은 150hPa(150mbar) 이하 또는 바람직하게는 80hPa(80mbar) 이하의 차압에서 외부 압력에 의해 변형되어 무너질 수 있다.
당해 필름 백은 양쪽 말단에서 용접선에 의해 폐쇄될 수 있다. 이러한 경우, 본질적 강성 플랜지는 필름 백의 측면에서, 바람직하게는 필름 백의 한쪽 말단에 근접하여 긴밀하게 용접된다. 그러나, 필름 백은 또한 하나의 말단에서는 용접선에 의해, 나머지 말단에서는 본질적 강성 플랜지에 의해 긴밀하게 밀봉될 수 있다. 이러한 경우, 필름 백의 한쪽 말단은 본질적 강성 플랜지에서, 바람직하게는 이의 주위에서 용접된다. 본질적 강성 플랜지는 각종 형태를 취할 수 있다. 이것이 필름 백의 말단에 설치되어 이의 폐쇄를 형성할 경우, 이는 회전적으로 대칭성이고 필름 백의 말단의 크기에 적합하게 된다. 본질적 강성 플랜지에는 분배 노즐이 도입되고 용기가 적소에 존재할 경우 분배 노즐이 위치되는 가이드 채널이 제공될 수 있다. 분배 노즐을 둘러싸는 프레스 피트를 갖는 가이드 채널을 제공하는 것이 편리할 수 있다. 프레스 피트는 분배 노즐의 외부 직경과 약간 상이한 내부 직경을 갖는 평활한 내벽으로 이루어진 가이드 채널의 일부일 수 있다. 또 다른 양태에서, 다수의 벌지(bulge)가 가이드 채널 파트의 내벽 위에 제공될 수 있다. 벌지는, 예를 들어, 3개의 축 방향으로 확장되는 대칭적으로 배열될 수 있고, 벌지를 신장시킬 수 있다. 또한, 서로 간격을 두고 방위각 방향으로 확장하는 축에 배열된 다수의 벌지가 제공될 수 있고, 이는, 예를 들어, 2개의 환을 형성하거나 다수의 환 단락으로 이루어진다. 또한, 벌지는 나선형 모양일 수 있고, 이들은 가이드 채널의 내벽 전반에 분포된 다수의 나선형 단락으로 또는 길이가 가이드 채널의 원주보다 긴 하나의 나선형 단락으로 이루어질 수 있다. 이러한 프레스 피트는 용기가 분배 노즐 상에 부착되도록 하고, 분배 노즐 상에 본질적 강성 플랜지를 위한 충분히 견고한 시트를 제공한다. 또한, 용기는 분배 노즐을 손상시키지 않고 비운 후 분배 노즐을 떼어낼 수 있다.
본질적 강성 플랜지는 고무, 금속 또는 플라스틱, 바람직하게는 열가소성 플라스틱 재료로 이루어진다. 본질적 강성 플랜지를 필름 백 또는 필름 백의 내부를 제조한 동일한 플라스틱으로 제조하는 것이 편리할 수 있다.
필름 백의 한쪽 또는 양쪽 말단에서의 용접선은 U형, V형 또는 T형일 수 있고, 이는 백의 축에 대해 오른쪽 각도에서 실질적으로 작동한다. 이는 백의 축의 방향으로 부분적으로 확장하여 유체가 회수될 때 필름 백의 규정된 변형을 촉진시킬 수 있다.
가이드 채널의 내부에 또는 한쪽 말단에 밀봉점이 제공될 수 있다. 밀봉점은 가이드 채널의 내벽위에 형성된 홈에 위치된 환으로 이루어질 수 있다. 환의 단면은 O형 또는 실질적으로 직사각형일 수 있다. 환에 임의로 실링 립이 제공된다. 환은 엘라스토머, 열가소성 엘라스토머 또는 고무로 이루어질 수 있다. 밀봉점은 분배 노즐 위에 부착된 용기의 내부를 기체- 및 유체-충만한 방식으로 주위 공기로부터 폐쇄시킨다. 이는 빈 용기가 분배 노즐에서 떨어지게 한다. 밀봉점은 프레스 피트의 밀봉 작용이 충분하지 않은 경우에 필요하다.
분리점은 바람직하게는 하중작용점(piercing point)으로서 구성된다. 천공가능한 멤브레인이 하중작용점에 제공될 수 있고, 이 멤브레인은 용기가 분배 노즐 위에 위치될 경우에 천공된다. 멤브레인은 바람직하게는 필름 백 중의 액체 공간과 밀봉점 사이에 배열된다. 천공가능한 멤브레인은 가이드 채널의 한쪽 말단 또는 내부에 제공될 수 있다. 바람직하게는 가이드 채널의 말단에 직접 또는 액체 공간에 직면하는 이 말단에 근접하여 설치된다. 이는 본질적 강성 플랜지의 일부 또는 필름 백의 일부일 수 있다. 본질적 강성 플랜지의 일부일 경우, 이는 본질적 강성 플랜지와 동시에 생성될 수 있다. 이는 본질적 강성 플랜지와 동일한 플라스틱으로 제조될 수 있다. 천공가능한 멤브레인은 필름 백의 내부를 위한 최초 실로서 작용한다.
또 다른 양태에서, 분리점은 용기가 분배 노즐 위에 위치되기 전에 떼어지거나 용기가 분배 노즐 상에 위치될 때 관통되는 밀봉 필름에 의해 밀봉될 수 있다.
본질적 강성 플랜지는 하나의 단면 또는 다수의 단면으로 존재할 수 있다. 다수 단면 플랜지는 바람직하게는 2개의 단면으로 존재할 수 있다. 플랜지의 외부 단면은 필름 백에 긴밀하게 연결된다. 외부 파트는 내부 파트로 긴밀하게 밀봉되는 개구부를 함유한다. 두 파트는 트레드에 의해 함께 고정될 수 있거나, 스냅-피트 연결 또는 초음파 용접에 의해 함께 결합될 수 있다. 원-피스 플랜지는 2파트 플랜지와 유사하게 형성되지만, 연결 부재를 함유하지 않는다. 본질적 강성 플랜지는 프레스 피트, 밀봉점용 홈 및 천공가능한 멤브레인과 동시에 형성될 수 있다.
필름 백은 필름 백의 축 방향으로 확장되는 용접선을 갖지 않는 튜브로 이루어질 수 있다. 또한, 이는 필름으로 제조될 수 있고, 종방향으로 확장되는 1개 또는 2개의 용접선을 가질 수 있다. 이는 편평한 백 또는 사이드 주름을 갖는 백으로서 구성될 수 있다. 하나의 종방향으로 확장되는 용접선을 갖는 백이 바람직하다.
필름 백 위의 용접선은 너비가 0.7 내지 3mm일 수 있고, 이들의 너비는 접합선의 밀봉성 및 내구성에 대한 요건에 따라 선택된다. 필름 백 상의 광범위한 종방향 접합선은 필름 백의 외부에서 실질적으로 접촉시키기 위해 용접 후 둥글게 구부러질 수 있고, 필름 백은 용접선 사이의 비용접 파트에서의 이의 너비보다 단지 약간 넓다.
필름 백은 금속 또는 금속 합금 호일, 바람직하게는 알루미늄, 금 또는 구리로 이루어지거나, 플라스틱 필름, 바람직하게는 열가소성물로 이루어질 수 있다. 또 다른 양태에서, 필름 백은 플라스틱 및 금속의 복합 필름으로 이루어질 수 있다. 복합 필름은 바람직하게는 함께 결합된 2개 또는 3개의 필름으로 이루어진다. 또한, 필름 백은, 예를 들어, 증착에 의해 금속, 유리 또는 세라믹 층에 적용된 플라스틱 필름으로 이루어질 수 있다. 플라스틱 또는 금속의 필름의 두께는 수 ㎛이다. 금속, 유리 또는 세라믹의 증착 층의 두께는 1㎛ 이하 범위이다.
2개의 필름을 포함하는 복합 필름은 함께 결합된 금속 호일 및 플라스틱 필름으로 이루어질 수 있다. 금속 호일은 복합 필름의 내부 또는 외부를 형성한다. 또 다른 양태에서, 복합 필름은 2개의 상이한 플라스틱으로 이루어진다.
3개의 필름을 포함하는 복합 필름은 바람직하게는 사이에 금속 호일이 제공된 2개의 플라스틱 필름으로 이루어진다. 3개 필름 모두가 함께 결합된다. 금속 호일 대신에, 플라스틱 필름 상에 증착된 유리 또는 세라믹 층, 예를 들어, 산화규소(SiOX)일 수 있다.
또 다른 양태에서, 복합 필름의 내부 필름은 공중합체, 예를 들어, 에틸렌-아크릴산의 폴리에틸렌 공중합체로 이루어진다. 복합 필름의 외부 플라스틱 필름의 경우, 플라스틱, 바람직하게는 폴리에틸렌 테레프탈레이트가 사용되고, 이의 융점은 내부 필름의 플라스틱의 융점보다 높다. 이는 필름 백을 생성할 때 내부 필름의 플라스틱을 보다 용이하게 용접시켜 접합선을 형성하도록 한다. 복합 필름에서, 접착 촉진 층이 두 필름 사이에 임의로 제공될 수 있다.
필름 백은 두께가 20 내지 100㎛인 플라스틱 필름으로 이루어질 수 있다. 이는 또한 두께가 20 내지 100㎛인 내부 필름 및 두께가 8 내지 20㎛인 금속의 욉 필름을 갖는 복합 필름으로 이루어질 수도 있다. 이는 또한 두께가 20 내지 100㎛인 플라스틱의 내부 필름, 두께가 8 내지 20㎛인 금속의 중간 필름 및 두께가 10 내지 40㎛인 플라스틱의 외부 필름을 갖는 복합 필름으로 이루어질 수도 있다.
필름 백 상의 용접선 및 필름 백과 본질적 강성 플랜지 사이의 용접점은 금속 층을 갖는 복합 필름에 대해 공지된 방법, 예를 들어, 열 용접, 초음파 용접 또는 유도 용접으로 생성되고, 용접점은 바람직하게는 가열 상태로 함께 압착된다. 이러한 종류의 방법은, 예를 들어, EP 제0 111 131호 및 EP 제0 130 239호에 기재되어 있다.
고무 또는 금속으로 제조된 본질적 강성 플랜지는 접착 또는 임의로 가황화로 필름 백에 부착시킬 수 있다.
당해 용기는 금속 또는 플라스틱의 본질적 강성 슬리브에 위치시킬 수 있고, 이의 한쪽 말단은 본질적 강성 플랜지에 분리가능하게 또는 분리 불가능하게 연결 되고, 나머지 말단은 염기에 의해 임의로 폐쇄된다. 슬리브는 실질적으로 모두 둥글게 밀봉시킬 수 있다. 그러나, 이는 하나 이상의 개구부를 함유하거나, 플랜지에 대한 부착점에 갭이 존재한다. 또한, 슬리브는 다수의 개구부를 갖는 본질적 강성 바스켓으로서 구성될 수 있다. 용기는 슬리브 대신 본질적 강성 U형 브래킷에 위치시킬 수 있고, 브래킷의 각 래그의 말단은 본질적 강성 플랜지에 부착되고, 래그는 필름 백보다 길다. 슬리브에 위치된 용기는 단지 본질적 강성 플랜지에서 슬리브에 부착된다. 용접선으로 밀봉된 말단 또는 용접선으로 밀봉된 필름 백의 두 말단은 슬리브에 부착되지 않는다.
액체가 용기로부터 분배 노즐로 이동할 때, 필름 백은 외부 압력의 작용 결과 편평하게 무너진다. 공기는 슬리브 중의 개구부를 통해 또는 슬리브와 본질적 강성 플랜지 사이의 갭을 통해 슬리브와 필름 사이의 공간으로 들어가고, 따라서 압력을 동등하게 한다. 따라서, 필름 백에 밸브는 필요하지 않고, 필름 백 중의 액체는 공기와 접촉하지 않는다.
필름 백은 의학용 유체 및 이의 성분, 및 기체를 위한 확산-프루프(diffusion-proof)이다. 따라서, 필름 백용 재료 및 임의로 복합 필름의 구조는 선택된다. 본 발명의 목적상 확산-프루프는 1일 0.6mg 미만, 바람직하게는 0.4mg 미만, 가장 바람직하게는 0.2mg 미만, 특히 0.1mg 미만의 확산으로 용기로부터 액체가 손실된다(주위 온도에서 에탄올을 사용하여 측정함)는 것을 의미한다.
내부 필름 또는 필름 백의 내부는 내부에 도입된 액체와 접촉된다. 이 필름은 액체에 의해 부착되지 않고 액체에 대해 유해한 효과를 갖지 않는 재료로 제조 된다. 이 필름은 바람직하게는 용접가능하도록 고안된다.
필름 중의 하나 또는 증착에 의해 적용된 층은, 예를 들어, 액체 또는 이의 성분의 확산 및 필름 백으로부터 또는 백으로의 기체의 확산을 억제하는 확산 장벽이다. 필름이 확산 장벽에 적용되는 또 다른 플라스틱 필름에 의해 구부러질 때 확산 장벽을 기계적 손상 또는 인열로부터 보호하여 액체 또는 기체의 장기간 확산을 억제하는 것이 편리할 수 있다.
필름 백이 기체에 대해 확산-프루프이기 때문에, 액체의 제거로 유도되는 필름 백 중의 감압은 기체의 내부 확산에 의해 보상될 수 없고, 필름 백은 유체가 용기로부터 매우 서서히 제거될 경우에도 확실하게 무너진다. 액체는 또한 상당히 장기간에 결쳐, 예를 들어, 3개월 동안, 다수의 소량으로, 예를 들어, 200회 투여량으로 필름 백으로부터 제거될 수 있다.
실질적으로 폐쇄된 슬리브에 위치된 용기는 외부로부터 접근할 수 없고, 저장 동안 및 분배 노즐 상에 위치될 때 손상되지 않을 수 있다. 실질적으로 밀봉된 슬리브 또는 다수의 개구부를 갖는 바스켓 또는 본질적 강성 브래킷으로서 구성된 슬리브는 용기를 박벽 필름 백으로 저장하는 것을 용이하게 하고 이를 분배 노즐 상에 위치시킬 경우 및 분배 노즐로부터 빈 용기를 제거할 경우에 용이하게 취급할 수 있도록 한다.
분배 노즐은, 예를 들어, 의학적 유체용 분무기의 중공 피스톤이다. 이러한 종류의 분무기는 DE 제195 36 902.5호 및 국제 공개공보 제WO 97/12687호(특히 도 6a 및 6b)에 기술되어 있다. 이 분무기의 중공 피스톤은 본 발명에 따르는 용기에 함유된 의학적 액체용 분배 노즐로서 구성된다. 용기는 바람직하게 분무기의 축을 따라 설치된 중공 피스톤 위에 놓고, 중공 피스톤의 말단은 분배 노즐로 침투하고, 따라서 의학적 액체에 침지된다. 본질적 강성 플랜지 중의 밀봉점은 용기의 내부를 중공 피스톤의 외벽으로부터 긴밀하게 밀봉시킨다. 프레스 피트는 중공 피스톤 상에서 용기를 기계적으로 안전하게 할 수 있다.
용기와 분배 노즐 사이의 프레스 피트(마찰적으로 연동하는 연결부) 대신 또는 이외에, 용기의 본질적 강성 플랜지와 분배 장치, 예를 들어, 분무기 사이에 방출가능한 상호로킹적으로 연동하는 연결부를 제공하는 것이 유용할 수 있다. 푸시-인 스냅-피트(push-in snap-fit) 연결부인 이러한 연결부는 분배 장치 중의 연결 부재에 설치된 다수의 스탭 훅으로 이루어질 수 있다. 용기가 분배 장치 속으로 밀릴 경우, 스냅 훅은 플랜지 중의 오목한 부분, 예를 들어, 두르기 홈 중에 또는 본질적 강성 플랜지의 가장자리 뒤에 속한다. 스냅-피트 러그는 용기의 양 이동 방향에서 둥글거나 모서리가 깍아져서 완만한 힘을 적용함으로써 빈 용기를 제거할 수 있고, 충만한 용기를 분배 장치에 부착시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 용기는 분사제 부재 분무기 중의 흡입가능한 약물 용액을 위한 대체가능한 카트리지로서 특히 적합하다. 당해 용기의 용량은 0.5 내지 5㎖, 바람직하게는 1 내지 4㎖, 특히 바람직하게는 1 내지 3㎖ 또는 2 내지 4㎖일 수 있다. 이들 용액은 10 내지 5㎕, 바람직하게는 15 내지 20㎕의 투여량으로 배치식으로 분배한다.
슬리브 직경은 10 내지 30mm, 바람직하게는 12 내지 17mm일 수 있다. 슬리 브로부터 돌출된 본질적 강성 플랜지 파트를 포함하는 용기의 길이는 20 내지 60mm, 바람직하게는 30 내지 50mm일 수 있다.
아래에 제공된 제형의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명의 목적을 예로써 언급된 특정 화합물에 제한시키지 않는다.
위에서 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 일례로서 언급되고 본 발명의 범주 내에서 바람직한 화합물은 아래에 열거한 바와 같다. 따라서, 바람직한 약물 제형은 임의로 산 HX(여기서, X-는 위에 제공된 의미들 중의 하나일 수 있다)에 의한 산 부가 염 형태 및 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 다음의 화합물들로부터 선택된 화학식 1의 화합물 및 2개의 활성 물질 2 및 활성 물질 3을 함유하는 제형들이다:
ㆍ실시예 1: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-메탄설포네이트
ㆍ실시예 2: 8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 3: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 4: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸-4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 5: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 6: 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 7: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 8: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 9: 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 10: 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 11: 8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 12: 8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 13: 8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 14: 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 15: 8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
ㆍ실시예 16: 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산의 산 부가 염
ㆍ실시예 17: 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-트리플루오로아세테이트
ㆍ실시예 18: 8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-트리플루오로아세테이트
ㆍ실시예 19: 8-{2-[2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 20: 8-{2-[2-(4-브로모-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 21: 8-{2-[2-(3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 22: 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 23: 8-{2-[2-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 24: 8-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 25: 8-{2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 26: 8-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 27: 8-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 28: 8-{2-[2-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 29: 8-{2-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 30: 8-{2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 31: 8-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 32: 8-{2-[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 33: 8-{2-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
ㆍ실시예 34: 8-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
아래의 표는 본 발명에 따르는 제형 실시예를 정리한 것이다. 약어 EDTA는 이나트륨 에데테이트-이수화물이고, BHA는 부틸하이드록시아니솔이고, 약어 BHT는 부틸하이드록시톨루엔이다.
언급된 활성 물질 1, 2 및 3.1은 임의로 이의 염 및/또는 수화물 형태로 사용되었지만, 여기서 화학식 1의 유기 염기 및 화학식 3.1의 유리 양이온의 질량을 기준으로 한다. 화합물 1은 다음의 실시예에서 염화수소산염, 하이드로테트라플루오로아세테이트 또는 하이드로메탄설포네이트 형태로 사용되고, 화합물은 3은 브로마이드의 일수화물로서 사용된다.
A) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 1의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00012
B) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 3의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00013
C) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 7의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00014
D) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 9의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00015
E) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 14의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00016
F) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 17의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00017
G) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 1의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00018
H) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 3의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00019
I) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 7의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00020
J) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 9의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00021
K) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 14의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00022
L) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 17의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00023
M) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 1의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00024
N) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 3의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00025
O) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 7의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00026
P) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 9의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00027
Q) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 14의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00028
R) 다음 표는 염기 및 양이온 형태의 실시예 17의 화합물의 R-에난티오머, 활성 물질 2 및 활성 물질 3.1로 이루어진 본 발명에 따르는 제형 실시예를 나타낸다. 약물 제제 100㎖는 다음을 함유한다.
Figure 112009016421524-PCT00029

Claims (21)

  1. 활성 물질로서의, 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 1종 이상의 화학식 1의 화합물; 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 부데소니드, 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드 또는 이들의 대사산물로부터 선택된 활성 물질 2; 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 티오트로피움 염, 옥시트로피움 염, 플루트로피움 염, 이프라트로피움 염, 글리코피로늄 염 및 트로스피움 염으로부터 선택되는 활성 물질 3; 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 산; 임의로 추가의 약리학적으로 허용되는 부형제; 및 용매로서의 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 함유하는, 약물 제형.
    화학식 1
    Figure 112009016421524-PCT00030
    위의 화학식 1에서,
    R1은 수소, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 또는 할로겐이고,
    R2는 수소, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 또는 할로겐이고,
    R3은 수소, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 할로겐, OH, -O-C1-4-알킬렌-COOH 또는 O-C1-4-알킬렌-COO-C1-4-알킬이고,
    X-는 일치환 또는 다중치환된 음으로 하전된 음이온, 바람직하게는 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 인산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 일치환 또는 다중치환된 음으로 하전된 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고, R2가 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고, R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, OH, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, O-CH2-COOH, O-CH2-COO메틸, O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2COOH, O-CH2-CH2COO메틸, O-CH2-CH2COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2COOH, O-CH2-CH2-CH2COO메틸 또는 -O-CH2-CH2-CH2COO에틸이고, X-가 일치환 또는 다중치환된 음으로 하전된 음이온, 바람직하게는 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 인산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤 조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 일치환 또는 다중치환된 음으로 하전된 음이온인 1종 이상의 화학식 1의 화합물 및 활성 물질 2 및 활성 물질 3을 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태로 함유함을 특징으로 하는, 약물 제형.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고, R2가 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고, R3이 메틸, OH, 메톡시, 불소, 염소, 브롬, O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-COO에틸이고, X-가 염화물, 브롬화물, 황산염, 메탄설포네이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 석시네이트로부터 선택된 일치환 또는 다중치환된 음으로 하전된 음이온인 1종 이상의 화학식 1의 화합물 및 활성 물질 2 및 활성 물질 3을 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태로 함유함을 특징으로 하는, 약물 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질 2가 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 부데소니드, 시클레소니드 및 이들의 대사산물로부터 선택되는, 약물 제형.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질 3이 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드 및 이프라트로피움 브로마이드로부터 선택되는, 약물 제형.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약리학적으로 허용되는 산이 무기산으로서의 염산, 인산, 브롬화수소산, 질산 및 황산으로부터 선택되거나, 유기산으로서의 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 소르브산, 벤조산, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산으로부터 선택되는, 약물 제형.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 2.0 내지 6.5임을 특징으로 하는, 약물 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 1', 화합물 2 및 화합물 3.1'의 함량이 서로 독립적으로 각각의 경우 용액 100㎖당 약 0.5 내지 6000mg임을 특징으로 하는, 약물 제형.
  9. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 착화제를 추가의 약리학적으로 허용되는 부형제로서 함유함을 특징으로 하는, 약물 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 착화제의 함량이 용액 100㎖당 0.1 내지 200mg임을 특징으로 하는, 약물 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 산화방지제를 추가의 약리학적으로 허용되는 부형제로서 함유함을 특징으로 하는, 약물 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 아스코르브산, 프로필갈레이트, 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 3급-부틸하이드록시퀴논, 트리스(2,4-디-3급-부틸페닐)포스파이트, 테트라키스[메틸렌(3,4-디-3급-부틸하이드록시-하이드로신나메이트)]메탄, 토코페롤, 나린게닌 및 레스베라트롤로부터 선택된 산화방지제를 추가의 약리학적으로 허용되는 부형제로서 함유함을 특징으로 하는, 약물 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 물과 에탄올의 혼합물을 용매로서 함유함을 특징으로 하는, 약물 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 벤질알콜, γ-부티롤락톤 또는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 공용매로서 함유함을 특징으로 하는, 약물 제형.
  15. 제13항에 있어서, 에탄올의 양이 30 내지 99용적%의 범위인 물과 에탄올의 혼합물을 용매로서 함유함을 특징으로 하는, 약물 제형.
  16. 활성 물질로서의, 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 화학식 1'의 유리 염기; 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 부데소니드, 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드 또는 이들의 대사산물로부터 선택된 활성 물질 2; 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 티오트로피움 염, 옥시트로피움 염, 플루트로피움 염, 이프라트로피움 염, 글리코피로늄 염 및 트로스피움 염으로부터 선택되는 활성 물질 3;하나 이상의 약리학적으로 허용되는 산; 임의로 추가의 약리학적으로 허용되는 부형제; 및 용매로서의 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 함유하는, 약물 제형.
    화학식 1'
    Figure 112009016421524-PCT00031
    위의 화학식 1'에서,
    그룹 R1, R2 및 R3은 제1항 내지 제3항에 기재된 의미를 가질 수 있다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 활성 물질 2가 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 부데소니드, 시클레소니드 및 이들의 대사산물로부터 선택되는, 약물 제형.
  18. 제16항에 있어서, 상기 활성 물질 3이 임의로 토오토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 용매화물 또는 수화물 형태의 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드 및 이프라트로피움 브로마이드로부터 선택되는, 약물 제형.
  19. 호흡기 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 약물 제형의 용도.
  20. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 약물 제형 및 당해 약물 제형의 분무에 적합한 흡입기로 이루어진 흡입 키트.
  21. 제20항에 있어서, 흡입기가 레스피맷(Respimat
    Figure 112009016421524-PCT00032
    )인, 흡입 키트.
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