KR20090043857A - Implant materials grafted collagen chemically on hydroxyapatite - Google Patents

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KR20090043857A
KR20090043857A KR1020070109646A KR20070109646A KR20090043857A KR 20090043857 A KR20090043857 A KR 20090043857A KR 1020070109646 A KR1020070109646 A KR 1020070109646A KR 20070109646 A KR20070109646 A KR 20070109646A KR 20090043857 A KR20090043857 A KR 20090043857A
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영남대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 수산화아파타이트로 된 골대체재 표면에 아미노기가 생성되도록 실란 계열의 커플링제인 3-APTES층을 형성하고, 이를 묽게 희석한 EDC(N-(3-dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride)와 NHS (N-hydorxyl succinimide) 및 콜라겐 용액을 혼합하여 콜라겐의 카르복실기를 활성화시킨 콜라겐 코팅용액 속에 침지하여서, 상기 3-APTES층의 아미노기와 상기 콜라겐의 카르복실기가 화학결합하여 수산화아파타이트 표면에 콜라겐층이 공유결합되도록 구성함으로써, 골대체재의 세포부착력, 세포증식력 및 생체친화성이 현저히 향상되도록 한 것이다.The present invention forms a 3-APTES layer of a silane-based coupling agent so that an amino group is formed on the surface of the bone substitute material of hydroxide apatite, and diluted with diluted EDC (N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride) NHS (N-hydorxyl succinimide) and the collagen solution were mixed and immersed in the collagen coating solution which activated the carboxyl group of collagen. The amino group of the 3-APTES layer and the carboxyl group of the collagen were chemically bonded to share the collagen layer on the surface of the hydroxide apatite. By configuring to bind, the cell adhesion, cell proliferation and biocompatibility of the bone replacement material is to be significantly improved.

골대체제, 수산화아파타이트, 콜라겐, 3-APTES, 화학결합, 공유결합 Bone substitute, apatite hydroxide, collagen, 3-APTES, chemical bond, covalent bond

Description

수산화아파타이트 표면에 콜라겐이 화학결합된 골대체재{IMPLANT MATERIALS GRAFTED COLLAGEN CHEMICALLY ON HYDROXYAPATITE}Bone substitutes with collagen chemically bonded to the surface of apatite hydroxide {IMPLANT MATERIALS GRAFTED COLLAGEN CHEMICALLY ON HYDROXYAPATITE}

본 발명은 순수한 수산화아파타이트로 구성되거나 수산화아파타이트가 코팅된 골대체재에 관한 것으로서, 특히 상기 수산화아파타이트 표면에 콜라겐(collagen)이 화학결합된 골대체재에 관한 것이다.BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a bone substitute composed of pure apatite or coated with apatite hydroxide, and more particularly, to a bone substitute in which collagen is chemically bonded to the surface of the apatite hydroxide.

일반적으로, 골대체재(implant)와 그 주변 골(뼈, bone)조직과의 생체적합성 또는 결합력은 제거 토크 및 접촉 면적 등으로 측정할 수 있다. 기존에는 다양한 기술들에 의해 개발된 각종 골대체재 제품들이 치과 및 정형외과 분야 등에서 임상에 적용되어 왔으나, 현재는 골대체재와 골조직 간의 보다 빠르고 확고한 접합이 요구되고 있는 실정이다.In general, the biocompatibility or binding force between the implant and its surrounding bone (bone, bone) tissue can be measured by removal torque and contact area. In the past, various bone replacement products developed by various technologies have been applied to clinical practice in the fields of dentistry and orthopedics, but nowadays, faster and firmer bonding between the bone replacement material and bone tissue is required.

이에, 골대체재와 골조직 간 접합성 향상을 위하여 다양한 재료와 방법으로 제조된 골대체재가 연구되어 왔다. 그 중에서도 요즘에는 골과 그 화학적 구성 성분이 비슷한 수산화아파타이트(hydroxyapatite, HA)가 널리 사용되고 있는 추세이 다.Thus, in order to improve the adhesion between the bone material and bone tissue, bone material manufactured by various materials and methods have been studied. Among them, hydroxyapatite (HA), which is similar in bone and its chemical composition, has been widely used nowadays.

수산화아파타이트는 생체친화성(biocompatibility)이 우수하고 다른 인공재료에 비하여 골조직과 빠른 접합을 이루는 장점이 있다. 따라서, 수산화아파타이트를 사용하여 골대체재를 제조하거나, 금속 및 다른 인공재료로 된 골대체재의 표면에 수산화아파타이트를 코팅함으로써 골대체재의 표면을 개질하는 방법들이 다수 제안되고 있다.Apatite hydroxide has the advantage of excellent biocompatibility and fast bonding with bone tissue compared to other artificial materials. Therefore, a number of methods have been proposed to manufacture the bone framework using apatite hydroxide or to modify the surface of the bone framework by coating apatite hydroxide on the surface of the bone framework made of metal and other artificial materials.

그러나, 수산화아파타이트는 무기질만의 재질이기 때문에 깨지기 쉽고 골대체재로서 요구되는 탄력성이 부족하여 급격한 힘을 가하면 부러지는 위험성도 있는 등 골대체재로서 미흡한 점들이 발견되었다. 또, 임상적으로 더욱더 빠른 치료기간이 요구되고 있어 수산화아파타이트 표면을 개질하여 골대체재의 초기 골고정력을 향상시키려는 노력이 진행 중이다.However, since the apatite hydroxide is a material of only inorganic material, it has been found to be fragile and lacks the elasticity required as the bone material, and there is a risk of being broken by applying a sudden force. In addition, clinically faster treatment period is required, and efforts are being made to improve the initial bone fixation force of bone substitute by modifying the surface of apatite hydroxide.

이에 따라, 콜라겐이 수산화아파타이트 표면에 코팅하는 것이 새로운 해결책으로 떠올랐던 것이다. 콜라겐은 여러 가지 코팅 재료 중 인체 골조직에서 수산화아파타이트 무기질 다음으로 많이 존재하는 중요한 성분의 단백질로서 포유동물 세포의 초기 부착이나 증식에 필수적인 것으로 알려져 있다.Accordingly, coating collagen on the surface of apatite hydroxide has emerged as a new solution. Collagen is an important protein that is the second most important ingredient in human bone tissue after apatite minerals in human bone tissue, and is known to be essential for the initial attachment or proliferation of mammalian cells.

하지만, 기존의 몇몇 연구들은 콜라겐을 골대체재 표면에 물리적으로 코팅하거나 골대체재에 섞는 정도에 불과하였다. 결과적으로 이들을 임상에 적용하기에는 콜라겐의 부착력 면에서 많이 미흡하였다.However, some existing studies have only been about physically coating or mixing collagen on the surface of the bone. As a result, they were insufficient in application of collagen in clinical application.

따라서, 더욱 다양한 방법으로 여러 골대체재의 표면을 개질한 후에 콜라겐을 코팅하여서 그 부착력을 증대시키고, 나아가 골대체재의 세포부착력(cell attachment) 및 세포증식력(cell proliferation)을 향상시킬 수 있는 골대체재에 대한 개발이 절실한 실정이다.Therefore, after modifying the surface of the various bone substitutes in more various ways to coat the collagen to increase its adhesion, and further to the bone substitutes that can improve the cell attachment and cell proliferation of the bone aggregates The development of Korea is urgently needed.

본 발명의 목적은, 순수한 수산화아파타이트 및 수산화아파타이트가 첨가 또는 코팅된 골대체재의 초기 골고정 기간을 줄이고 초기 골고정력이 현저히 향상되도록 한 수산화아파타이트 표면에 콜라겐이 화학결합된 골대체재를 제공함에 있다.SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a bone substitute material in which collagen is chemically bonded to the surface of the apatite hydroxide, which reduces the initial bone fixation period of the bone substitute material to which the pure apatite and the apatite hydroxide are added or coated and the initial bone fixation strength is remarkably improved.

또, 본 발명의 다른 목적은, 콜라겐이 비교적 강하게 코팅되도록 하여서 초기 골세포 부착 및 증식 효과와 생물학적 안정성이 크게 증대되도록 한 수산화아파타이트 표면에 콜라겐이 화학결합된 골대체재를 제공함에 있다.Another object of the present invention is to provide a bone substitute material in which collagen is chemically bonded to the surface of apatite hydroxide, which allows the collagen to be coated relatively strongly, thereby greatly increasing the initial bone cell adhesion and proliferation effect and biological stability.

본 발명은, 수산화아파타이트로 된 골대체재에 있어서, 수산화아파타이트로 된 골대체재 표면에 아미노기가 생성되도록 실란 계열의 커플링제인 3-APTES(3-aminopropyltriethoxysilane)층을 형성하고, 이를 묽게 희석한 EDC(N-(3-dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride)와 NHS (N-hydorxyl succinimide) 및 콜라겐 용액을 혼합하여 콜라겐의 카르복실기를 활성화시킨 콜라겐 코팅용액 속에 침지하여서, 상기 3-APTES층의 아미노기와 상기 콜라겐의 카르복실기가 화학결합하여 수산화아파타이트 표면에 콜라겐층이 공유결합되도록 구성함을 특징으로 한다.In the present invention, in the bone substitute material made of hydroxide apatite, a 3-APTES (3-aminopropyltriethoxysilane) layer, which is a silane coupling agent, is formed to form an amino group on the surface of the bone substitute material made of hydroxide apatite, and diluted with diluted EDC ( N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride), NHS (N-hydorxyl succinimide) and a collagen solution were mixed and immersed in a collagen coating solution that activated the carboxyl group of collagen, and the amino group of the 3-APTES layer The carboxyl group of the collagen is characterized in that the collagen layer is covalently bonded to the surface of the hydroxide apatite.

본 발명은, 골대체물의 골세포의 초기 부착 및 증식 능력이 향상되어 초기 골고정력과 생체친화성이 현저히 향상된 효과를 갖는다.The present invention has the effect of improving the initial adhesion and proliferation of bone cells of the bone substitutes significantly improved the initial bone fixation strength and biocompatibility.

본 발명은 순수한 수산화아파타이트나 수산화아파타이트가 첨가 또는 코팅된 골대체재의 표면에 콜라겐이 화학적으로 공유결합되도록 함에 구성적 요지가 있는 것이다.The present invention is constitutive in that the collagen is chemically covalently bonded to the surface of the bone substitute material added or coated with pure apatite or apatite hydroxide.

본 발명에서는 수산화아파타이트(Ca10(PO4)6(OH)2)와 콜라겐 사이에 강한 화학적 결합이 이루어지지 않는 점을 개선하기 위하여, 수산화아파타이트와 콜라겐 사이에 실란(silane) 계열의 커플링제(coupling agent)인 3-APTES(3-아미노프로필트리에톡시실란, 3-aminopropyltriethoxysilane, Sigma, 3C2H5O-Si-C2H5O)로써 중간층을 생성시켜서 수산화아파타이트와 콜라겐 간 화학적 공유결합이 이루어지도록 구성한다.In the present invention, in order to improve the lack of a strong chemical bond between the apatite hydroxide (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ) and collagen, a silane-based coupling agent ( Chemical covalent linkage between apatite hydroxide and collagen by forming an intermediate layer with 3-APTES (3-aminopropyltriethoxysilane, 3-aminopropyltriethoxysilane, Sigma, 3C 2 H 5 O-Si-C 2 H 5 O) as a coupling agent Configure this to be done.

이하 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 상세히 설명하도록 한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.

도 1은 본 발명의 골대체재의 세포 초기 부착력 및 증식력 검증 과정도이고, 도 2는 도 1의 각 시편의 구조도이다.1 is a process of verifying the initial cell adhesion and proliferation of the bone skeleton material of the present invention, Figure 2 is a structural diagram of each specimen of FIG.

본 발명의 골대체재는 수산화아파타이트 표면을 개질하여 콜라겐을 화학결합시켜 코팅되도록 한 것이다. 이에, 표면에 콜라겐이 화학결합된 수산화아파타이트(실험군)가 골아세포(osteoblast)의 부착능력에 미치는 영향을 콜라겐 코팅을 하지 않은 시편들인 다른 실험군(experiment) 및 대조군(control)과 비교 평가하여서 그 우수성을 검증하기로 한다.The bone substitute of the present invention is intended to be coated by chemically bonding collagen by modifying the surface of the apatite hydroxide. Therefore, the effects of collagen-hydroxylated apatite (experimental group) on the adhesion ability of osteoblasts on the surface were compared with other experimental groups and controls (collagen-free specimens) and their superiority. Let's verify

그리고, 이 과정을 통하여서 본 발명의 수산화아파타이트 표면에 콜라겐이 화학결합된 골대체재의 구성 및 그 제조방법과 작용효과를 함께 설명하기로 한다.In addition, through this process, the composition of the bone substitute material in which the collagen is chemically bonded to the surface of the hydroxide apatite of the present invention, its manufacturing method and effect will be described together.

1. 수산화아파타이트 시편(1.Apatite hydroxide specimens HAHA specimenspecimen ) 준비) Ready

디스크 타입의 시편 위에 세포의 부착 및 증식 양상을 비교하기 위하여 생체활성 세라믹스 중 생체친화성이 매우 우수한 수산화아파타이트 파우더(HA powder)를 사용하여 도 1에서와 같이 3가지의 시편을 제조 준비한다.In order to compare the adhesion and proliferation of cells on the disk-type specimens, three specimens were prepared as shown in FIG. 1 using HA powder, which has very high biocompatibility among bioactive ceramics.

먼저, 대조군으로서 순수한 수산화아파타이트 디스크 시편(pure HA disces)을 준비한다.First, pure HA disces are prepared as a control.

실험군1로는 수산화아파타이트 디스크 표면에 3-APTES 처리한 시편(3-APTES treated HA disces)을 준비하고, 실험군2로는 수산화아파타이트 디스크 표면에 3-APTES를 처리하여 중간층인 3-APTES층을 형성하고 그 표면에 type 1 콜라겐(Bioland, Korea)을 화학결합되게 하여 코팅한 시편(Collagen grafted HA discs)을 각각 준비하는 것이다.In Experimental Group 1, 3-APTES treated HA disces were prepared on the surface of an apatite hydroxide disk. In Experimental Group 2, 3-APTES was formed on the surface of an apatite hydroxide disk to form an intermediate 3-APTES layer. It is to prepare each coated specimen (Collagen grafted HA discs) by chemically bonding type 1 collagen (Bioland, Korea) on the surface.

좀 더 상세히는, 대조군인 순수한 수산화아파타이트 시편은, 시약급 원료인 인산3칼슘(calcium phosptate tribasic, Junsei, Japan) 건조 파우더 0.7g을 압축성형기에서 2kN의 압력으로 약 40초 동안 가압하여 직경 16㎜의 디스크 형태로 성형(forming)한다. 그 다음에 상기 성형한 디스크를 1200℃에서 약 3시간 동안 소결(sintering)하여서 제조 완료한다.More specifically, the pure pure apatite specimen as a control was 16 mm in diameter by pressing 0.7 g of a dry powder of calcium phosptate tribasic (Junsei, Japan), a reagent grade raw material, at a pressure of 2 kN at a compression molding machine for about 40 seconds. It is molded in the form of a disk. The molded disk is then sintered at 1200 ° C. for about 3 hours to complete the manufacture.

실험군1은 상기 대조군1의 제조방법으로 형성한 순수한 수산화아파타이트 디스크를 7∼10v/v%의 3-APTES(3-aminopropyltriethoxysilane) 수용액에서 1∼10시간 침지하면서 90∼100℃로 가열하여서 수산화아파타이트 디스크 표면에 아미노기(-NH2)가 생성된 3-APTES층이 형성되도록 제조 구성한다. Experimental group 1 was heated to 90 to 100 ℃ while immersed in pure aqueous apatite disk formed by the method of the control 1 in 7 to 10v / v% 3-APTES (3-aminopropyltriethoxysilane) solution for 1 to 10 hours, the apatite hydroxide disk The composition is configured to form a 3-APTES layer having an amino group (-NH 2 ) formed on its surface.

그리고, 실험군2는 상기 실험군1의 제조방법으로 형성한 3-APTES 처리한 수산화아파타이트 디스크 표면에 콜라겐을 화학적으로 반응시켜 수산화아파타이트와 콜라겐이 강하게 공유결합되도록 하여서 콜라겐층을 형성시킨 시편이다.In addition, Experimental Group 2 is a specimen in which a collagen layer is formed by chemically reacting collagen on the surface of 3-APTES apatite hydroxide disk formed by the method of Experiment 1 to covalently bond the apatite hydroxide and collagen.

더욱 상세히는, 먼저 0.1∼1.0wt%(weight percent) EDC(N-(3-dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride)와 0.1∼1.0wt% NHS(N-hydorxyl succinimide)와 0.5wt% 정도의 콜라겐 용액을 0∼40℃에서 1∼24시간 동안 혼합 반응시켜서 콜라겐의 카르복실기를 활성화시켜서 콜라겐 코팅용액을 준비한다. 상기 콜라겐 코팅용액 속에 아미노기를 도입한 수산화아파타이트 디스크, 즉 3-APTES 처리한 수산화아파타이트 디스크를 약 1∼5시간 동안 침지하여 반응시킨다. 수산화아파타이트의 3-APTES층 아미노기와 콜라겐 코팅용액 내의 콜라겐 간의 화학반응이 완료되면, 상기 디스크를 증류수로 여러 번 세척하여 반응하지 않은 콜라겐(콜라겐 코팅용액)은 씻어내고, 상온에서 건조하여서, 콜라겐이 화학결합으로 코팅된 수산화아파타이트 시편 실험군2의 제조를 완료한다.More specifically, first, 0.1-1.0 wt% (weight percent) EDC (N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride) and 0.1-1.0 wt% NHS (N-hydorxyl succinimide) and 0.5 wt% collagen The solution is mixed at 0 to 40 ° C. for 1 to 24 hours to activate the carboxyl group of collagen to prepare a collagen coating solution. In the collagen coating solution, an apatite hydroxide disk containing an amino group, ie, 3-APTES-treated apatite hydroxide disk, was immersed for about 1 to 5 hours to react. When the chemical reaction between the 3-APTES layer amino group of apatite hydroxide and collagen in the collagen coating solution is completed, the collagen (collagen coating solution) which is not reacted by washing the disc several times with distilled water is washed, dried at room temperature, and the collagen is The preparation of the chemically coated apatite hydroxide specimen test group 2 is completed.

이때, 콜라겐 코팅용액 속에 묽게 희석한 EDC 및 NHS 용액을 첨가하는 것은, 수산화아파타이트 표면에 형성된 3-APTES층의 아미노기와 콜라겐 분자의 카르복실 기가 쉽게 반응하지 않기 때문이다. 이에, EDC와 NHS를 첨가하여서 콜라겐의 카르복실기를 활성화시켜주면, 3-APTES의 아미노기와 콜라겐의 카르복실기가 쉽게 반응하여 아미드기(-CONH)를 생성한다.In this case, the thin diluted EDC and NHS solution is added to the collagen coating solution because the amino group of the 3-APTES layer formed on the surface of the apatite hydroxide does not easily react with the carboxyl group of the collagen molecule. Thus, when the carboxyl group of collagen is activated by adding EDC and NHS, the amino group of 3-APTES and the carboxyl group of collagen react easily to generate an amide group (-CONH).

즉, 표면 처리를 하지 않은 순수한 수산화아파타이트 시편 대조군(도 2의(a)), 표면에 아미노기를 생성시킨 3-APTES 처리한 수산화아파타이트 시편 실험군1(도 2의 (b)), 3-APTES층을 중간층으로 하고 그 위에 화학결합으로 콜라겐을 코팅한 수산화아파타이트 시편 실험군2(도 2의 (c))가 각각 도 2에서와 같은 구성으로 제조되는 것이다.That is, a pure apatite hydroxide specimen control group (FIG. 2 (a)) without surface treatment, 3-APTES treated apatite hydroxide specimen test group 1 (FIG. 2 (b)) that produced amino groups on the surface, and 3-APTES layer. The intermediate layer and the chemically bonded collagen coated apatite hydroxide test group 2 (Fig. 2 (c)) is to be prepared in the same configuration as in FIG.

2. 수산화아파타이트 시편들(대조군, 2. Apatite hydroxide specimens (control, 실험군1Experimental Group 1 , , 실험군2Experimental Group 2 )의 표면 특성 분석Surface characterization

첫째로, 순수한 수산화아파타이트 시편(대조군) 표면에 존재하는 수산화기(-OH)를 확인한다.First, check for hydroxyl groups (-OH) present on the surface of pure apatite hydroxide specimens (control).

순수한 수산화아파타이트 시편 표면을 TFAA(트리플루오로아세트 무수화합물, trifluoroacetic anhydride) 가스로 처리한다. 이때, 수산화기와 TFAA가 결합하여서 수산화아파타이트 표면에 불소(F) 원소가 존재하게 하므로, 불소 원소의 존재 여부를 확인함으로써 수산화기의 생성 여부를 간접적으로 확인할 수 있다. 불소 원소의 존재 여부 확인을 위해서는 광전자분광법(electron spectroscopy for chemical analysis, ESCA, 에스카)을 사용하여 정성 및 정량 분석한다. Pure apatite hydroxide specimen surface is treated with TFAA (trifluoroacetic anhydride) gas. At this time, since the hydroxyl group and TFAA are combined to allow the fluorine (F) element to exist on the surface of the apatite hydroxide, the presence of the fluorine element can be indirectly confirmed. To confirm the presence of elemental fluorine, qualitative and quantitative analysis is performed using electron spectroscopy for chemical analysis (ESCA, Escar).

둘째로, 3-APTES 처리한 수산화아파타이트 시편(실험군1) 및 콜라겐을 코팅한 수산화아파타이트 시편(실험군2) 표면에서 각각 3-APTES와 콜라겐의 존재 여부를 확인한다.Second, the presence of 3-APTES and collagen on the surfaces of 3-APTES-treated apatite hydroxide specimens (Experimental Group 1) and collagen-coated apatite hydroxide specimens (Experimental Group 2), respectively.

3-APTES와 콜라겐의 존재 여부는 각 해당 시편의 표면에서 질소(N) 원소의 존재 여부를 확인함으로써 간접적으로 알 수 있는 바, 이 역시 광전자분광법을 통하여 분석한 결과로서 검증한다.The presence of 3-APTES and collagen can be known indirectly by checking for the presence of nitrogen (N) on the surface of each specimen, which is also verified by the results of photoelectron spectroscopy.

셋째로, 상기 대조군과 실험군1, 2의 각 시편 표면의 물방울에 대한 젖음각(wetting angle)을 측정하여서 시편 표면 처리에 따른 친수성 정도를 확인한다.Third, the degree of hydrophilicity according to the surface treatment of the specimen is confirmed by measuring the wetting angle of the water droplets on the surface of each specimen of the control group and the experimental groups 1 and 2.

즉, 표면처리를 하지 않은 대조군의 표면에는 수산화기가 존재하고, 3-APTES 처리한 실험군1의 표면에는 아미노기가 존재하며, 콜라겐이 화학결합으로 코팅된 실험군2의 표면에는 콜라겐이 존재하는 바, 이들의 부착능력을 각각 검증한다.That is, a hydroxyl group is present on the surface of the control group that is not surface treated, an amino group is present on the surface of Experimental Group 1 treated with 3-APTES, and collagen is present on the surface of Experimental Group 2 coated with collagen chemical bonds. Verify the attachment capacity of each.

3. 세포 부착 및 증식 조사3. Cell adhesion and proliferation investigation

첫째로, 3가지 수산화아파타이트 시편(대조군, 실험군1, 실험군2)들의 초기 세포부착력을 확인한다.First, confirm the initial cell adhesion of three hydroxide apatite specimens (control group, experimental group 1, experimental group 2).

수산화아파타이트 시편들을 알코올로 세척 후 건조하고 각 시편 표면에 세포배양액 1㎖에 골아세포(MC3T3-E1) 3×105cells/㎖/disc를 첨가한다. 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에서 10%의 FBS(Fetal Bovine Serum)가 포함된 DMEM(Dulbeco’s Modified Eagle’s Medium) 배양액에 약 3시간 동안 세포 배양(cell culturing)한 후 상층액을 제거하고, 2.5% 글루타알데히드(glutaldehyde)에 약 30분 동안 담가서 세포를 고정화시킨다. 각 시편 표면에 고정화된 세포의 형태를 주사전자현미경(scanning electron microscope, SEM)을 통해 확인한다.Apatite hydroxide specimens were washed with alcohol and dried, and osteoblasts (MC3T3-E1) 3 × 10 5 cells / ml / disc were added to 1 ml of cell culture on each specimen surface. Cell culture in Dulbeco's Modified Eagle's Medium (DMEM) containing 10% FBS (Fetal Bovine Serum) in a 37 ° C., 5% CO 2 incubator for about 3 hours and then removed the supernatant, 2.5 Immobilize the cells by soaking in% glutaaldehyde for about 30 minutes. The morphology of the cells immobilized on the surface of each specimen is confirmed by scanning electron microscope (SEM).

둘째로, 3가지 수산화아파타이트 시편(대조군, 실험군1, 실험군2)들의 세포 증식력을 확인한다.Second, the cell proliferation of three hydroxide apatite specimens (control group, experimental group 1, experimental group 2) is confirmed.

이를 위해, 골아세포를 배양한 상기 각 시편을1, 2, 4, 6일(days) 경과 시마다 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide) assay를 통한 세포성장을 분석하는 것이다.To this end, each specimen in which osteoblasts were cultured was subjected to MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2yl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide) every 1, 2, 4, 6 days. Analyzing cell growth through assay.

도 3은 본 발명에서 대조군 표면의 수산화기 존재확인(F conformation)을 위한 pure HA(a)와 TFAA-treated HA(b)의 ESCA 분석 결과 그래프이다. 도 4는 본 발명의 실험군2 표면의 콜라겐 코팅확인(N conformation)을 위한 pure HA(a)와 Collagen-grafted HA(b)의 ESCA 분석 결과 그래프이고, 도 5는 본 발명의 실험군2 표면의 초기 세포부착력 확인을 위한 pure HA(a)와 Collagen-grafted HA(b)의 SEM 사진이다. 그리고, 도 6은 본 발명의 실험군2의 세포증식력 확인을 위한 pure HA(a)와 Collagen-grafted HA(b)의 MTT assay 분석 결과 그래프이다.Figure 3 is a graph of the ESCA analysis of pure HA (a) and TFAA-treated HA (b) for hydroxyl conformation (F conformation) of the control surface in the present invention. Figure 4 is a graph of ESCA analysis of pure HA (a) and Collagen-grafted HA (b) for collagen coating identification (N conformation) of the experimental group 2 surface of the present invention, Figure 5 is the initial surface of the experimental group 2 surface of the present invention SEM pictures of pure HA (a) and Collagen-grafted HA (b) for cell adhesion. And, Figure 6 is a graph of the MTT assay analysis of pure HA (a) and Collagen-grafted HA (b) for confirming the cell proliferation of the experimental group 2 of the present invention.

지금부터, 상기 1.에서 설명한 바와 같이 3가지 수산화아파타이트 시편들(대조군, 실험군1, 실험군2)을 제조한다. 그리고, 상기 2. 및 3.에서 설명한 바와 같이 각 시편의 표면 특성 및 세포 증식을 확인한 결과 비교를 통하여서, 본 발명의 수산화아파타이트 표면에 콜라겐이 화학결합된 골대체제의 작용 효과를 설명한다.From now on, three hydroxide apatite specimens (control group, experimental group 1, experimental group 2) are prepared as described above. And, as described in the above 2. and 3. After confirming the surface properties and cell proliferation of each specimen through the comparison, the effect of the bone substitute chemically bonded to collagen on the surface of the hydroxide apatite of the present invention will be described.

3가지 수산화아파타이트 시편들의 각 표면 특성에 대한 단계별 확인이 필요한 바, 순수한 수산화아파타트 시편(대조군) 표면의 수산화기와, 3-APTES 처리한 수산화아파타이트 시편(실험군1) 표면의 아미노기와, 콜라겐을 코팅한 수산화아파타이트 시편(실험군2) 표면 원소 분석, 및 각 시편의 젖음각을 측정하여서 비교 검증한다.Step-by-step verification of the surface properties of the three types of apatite hydroxide specimens is required: coating of hydroxyl groups on the surface of pure apatite specimens (control), amino groups on the surface of 3-APTES-treated apatite hydroxide specimens (Experimental Group 1), and collagen coating Surface elemental analysis of one apatite hydroxide specimen (Experimental Group 2) and wetting angle of each specimen were measured and compared.

순수한 수산화아파타트 시편(대조군)의 수산화기 존재 여부를 조사하기 위하여 수산화아파타이트 표면 수산화기와 TFAA의 에스테르화(esterification)를 통하여 불소기(-F)를 도입시켰다. 이를 광전자분광법을 통해 불소 원소의 존재 여부(F confirmation)를 확인한 결과를 도 3에 나타내었다. 순수한 수산화아파타이트 시편(대조군) 표면에는 불소가 나타나지 않는(도 3의 (a)) 반면, TFAA를 처리한 순수한 수산화아파타이트 시편 표면에는 결합에너지(binding energy) 약 685eV에서 약 7.950%의 F 1s가 나타나는 것(도 3의 (b))을 확인할 수 있었다.In order to investigate the presence of hydroxyl groups in pure (apatite) specimens (control), a fluorine group (-F) was introduced through esterification of TFAA with apatite surface hydroxyl group. The result of confirming the existence of the element (F confirmation) by the photoelectron spectroscopy is shown in FIG. Fluorine does not appear on the surface of the pure apatite specimen (control) (FIG. 3A), whereas on the surface of the pure apatite specimen treated with TFAA, a binding energy of about 7.950% is obtained at about 685 eV. It was confirmed that (Fig. 3 (b)).

즉, 순수한 수산화아파타이트 시편 표면의 불소 원소의 존재를 확인함으로써 수산화기의 존재를 간접적으로 검증한 것이다.In other words, the presence of fluorine on the surface of the pure apatite hydroxide specimen was indirectly verified.

이로써, 순수한 수산화아파타이트 시편(대조군) 표면의 수산화기가 3-APTES와 반응하여 콜라겐이 부착할 수 있는 아미노기를 생성시킨 시편(실험군1)을 구성함을 확인하였다. 그리고, 상기 3-APTES층의 아미노기가 콜라겐과의 비교적 강한 화학결합을 유도함을 검증하기 위하여 하기와 같이 3-APTES 및 콜라겐의 코팅 여부를 확인하였다.As a result, it was confirmed that the hydroxyl group on the pure apatite hydroxide specimen (control group) reacted with 3-APTES to form a specimen (experimental group 1) that produced an amino group to which collagen was attached. In addition, in order to verify that the amino group of the 3-APTES layer induces a relatively strong chemical bond with collagen, it was checked whether or not 3-APTES and collagen were coated as follows.

도 4에 도시한 바와 같이, 3-APTES층을 중간층으로 하여 콜라겐을 코팅한 수산화아파타이트 시편(실험군2) 표면에서는 결합에너지 약 400eV에서 10.884% 질소 원소의 피크가 발견되었지만(도 4의 (b)), 순수한 수산화아파타이트 시편(대조군)(도 4의 (a)) 표면에는 질소 원소 피크가 발견되지 않은 것이다.As shown in FIG. 4, the peak of 10.884% nitrogen element was found at the binding energy of about 400 eV on the surface of the collagen hydroxide apatite specimen (Experimental Group 2) coated with the 3-APTES layer as an intermediate layer (FIG. 4B). ), No nitrogen element peaks were found on the surface of the pure apatite hydroxide specimen (control) (FIG. 4A).

한편, 하기 표 1은 각 수산화아파타이트 시편들(대조군, 실험군1, 실험군2) 표면의 물방울에 대한 젖음각의 변화를 나타낸 것이다.On the other hand, Table 1 shows the change in the wet angle of the water droplets on the surface of each of the hydroxide apatite specimens (control group, experimental group 1, experimental group 2).

Figure 112007077977558-PAT00001
Figure 112007077977558-PAT00001

일반적으로 친수성이 좋을수록 젖음각은 작아진다. 순수한 수산화아파타이트 시편(대조군)은 젖음각이 약 21o로 우수한 친수성을 보인 보였다. 그러나, 3-APTES 처리한 시편(실험군1)은 표면에 생성된 아미노기에 인하여 젖음각이 약 57o까지 크게 증가하여 친수성이 낮아진 반면, 콜라겐을 코팅한 시편(실험군2)는 젖음각이 다시 약 24o 로 감소하여 우수한 친수성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.In general, the better the hydrophilicity, the smaller the wet angle. Pure hydroxide apatite specimens (control) showed excellent hydrophilicity with a wetting angle of about 21 o . However, the 3-APTES-treated specimens (Experimental Group 1) increased the wetting angle to about 57 o due to the amino groups formed on the surface, resulting in low hydrophilicity, whereas the collagen-coated specimens (Experimental Group 2) had weak wetting angles again. It was confirmed that reduced to 24 o exhibiting excellent hydrophilicity.

젖음각은 수산화아파타이트 시편 표면에 존재하는 물질 종류에 따라 변하므로, 상기 대조군의 낮은 젖음각을 통해 표면의 수산화기 존재를 간접적으로 확인할 수 있다. 또, 젖음각이 상기 실험군1에서는 비교적 높았다가 상기 실험군2에서 다시 낮아지는 것을 통해 친수성이 좋은 콜라겐의 부착이 잘 이루어졌음을 간접적으로 확인할 수 있는 것이다.Wetting angle varies depending on the kind of material present on the surface of the apatite hydroxide specimen, so that the presence of hydroxyl groups on the surface can be indirectly confirmed through the low wetting angle of the control group. In addition, the wetting angle is relatively high in the experimental group 1, but lowered again in the experimental group 2 can be indirectly confirmed that the adhesion of collagen with good hydrophilicity was well achieved.

도 5에 나타낸 바와 같이, 순수한 수산화아파타이트 시편(대조군)(도 5의 (a))과 콜라겐을 코팅한 수산화아파타이트 시편(실험군2)(도 5의 (b))의 주사전자현미경 사진이다. 콜라겐을 화학결합으로 코팅한 수산화아파타이트 시편(실험군2) 표면에 부착된 세포의 개체수가 훨씬 더 많은 것으로 보아 콜라겐 코팅이 세포부착에 큰 영향을 미쳤음을 알 수 있다.As shown in FIG. 5, a scanning electron micrograph of pure apatite hydroxide specimens (control group) (FIG. 5A) and collagen-coated apatite hydroxide specimens (Experimental Group 2) (FIG. 5B). The larger number of cells attached to the surface of the collagen-coated apatite hydroxide specimens (Experimental Group 2) shows that the collagen coating had a significant effect on cell adhesion.

또, 실험군2의 수산화아파타이트 표면의 콜라겐층 상에 골아세포가 더 넓게 퍼지는 거동(spreading)을 보였다. 이는 콜라겐이 화학결합으로 코팅된 수산화아파타이트 시편 표면(실험군2)이 순수한 수산화아파타이트 시편(대조군)표면보다 세포의 활성에 더 좋은 환경을 제공해주고 있음을 나타내는 결과이다.In addition, osteoblasts spread more widely on the collagen layer on the surface of the hydroxide apatite of Experimental Group 2. This result indicates that the collagen-coated apatite hydroxide specimen surface (Experimental Group 2) provides a better environment for cell activity than the pure apatite hydroxide specimen (control) surface.

그리고, MTT assay를 통하여 1, 2, 4, 6일마다 A570㎚에서의 흡광도(absorbance)를 측정한 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 콜라겐을 코팅한 수산화아파타이트 시편(실험군2) 표면의 골아세포가 순수한 수산화아파타이트 시편(대조군)보다 훨씬 빠른 속도로 많은 양이 세포가 증식됨이 확인되었다.As a result of measuring absorbance at A 570 nm every 1, 2, 4, and 6 days by MTT assay, as shown in FIG. It was confirmed that the cells proliferated in large quantities at a much faster rate than the pure apatite hydroxide specimens (control).

한편, 본 발명은 수산화아파타이트 외에도 인산3칼슘 세라믹스와 바이오글라스(bioglass) 등 골대체재로 적합한 생체활성 세라믹스의 표면에 콜라겐을 화학결합하여 단단히 고정시키는 데에 적용할 수 있다. 즉, 상기 생체활성 세라믹스로 된 골대체재의 표면에 아미노기를 갖는 실란 계열의 커플링제를 공유결합시키고 상기 커플링제의 아미노기와 콜라겐의 카르복실기를 화학결합하여서 단단히 고정된 콜라겐층을 구성하는 것이다.Meanwhile, the present invention can be applied to chemically bond collagen to the surface of bioactive ceramics suitable as bone substitutes such as tricalcium phosphate ceramics and bioglass in addition to apatite hydroxide. In other words, a silane-based coupling agent having an amino group is covalently bonded to the surface of the bone active material of the bioactive ceramics, and the amino group of the coupling agent is chemically bonded to the carboxyl group of collagen to form a firmly fixed collagen layer.

본 발명의 골대체재는 정형외과용 임플란트 및 치과용 임플란트나 골대체재료 등 주로 생체친화성이 뛰어난 경조직 대체재로 널리 이용될 수 있다.The bone substitute material of the present invention can be widely used as an alternative to hard tissue having excellent biocompatibility, such as orthopedic implants and dental implants or bone substitute material.

도 1은 본 발명의 골대체재의 세포 초기 부착력 및 증식력 검증 과정도.1 is a process of verifying the initial cell adhesion and proliferation of the bone skeleton of the present invention.

도 2는 도 1의 각 시편의 구조도.2 is a structural diagram of each specimen of FIG.

도 3은 본 발명에서 대조군 표면의 수산화기 존재확인(F conformation)을 위한 pure HA(a)와 TFAA-treated HA(b)의 ESCA 분석 결과 그래프.Figure 3 is a graph of the ESCA analysis of pure HA (a) and TFAA-treated HA (b) for hydroxyl conformation (F conformation) of the control surface in the present invention.

도 4는 본 발명의 실험군2 표면의 콜라겐 코팅확인(N conformation)을 위한 pure HA(a)와 HA(b)의 ESCA 분석 결과 그래프.Figure 4 is a graph of ESCA analysis of pure HA (a) and HA (b) for collagen coating (N conformation) of the experimental group 2 surface of the present invention.

도 5는 본 발명의 실험군2 표면의 초기 세포부착력 확인을 위한 pure HA(a)와 Collagen-grafted HA(b)의 SEM 사진.Figure 5 is a SEM photograph of pure HA (a) and Collagen-grafted HA (b) for the initial cell adhesion of the experimental group 2 surface of the present invention.

도 6은 본 발명의 실험군2의 세포증식력 확인을 위한 pure HA(a)와 Collagen-grafted HA(b)의 MTT assay 분석 결과 그래프.Figure 6 is a graph of the results of MTT assay analysis of pure HA (a) and Collagen-grafted HA (b) for confirming the cell proliferation of the experimental group 2 of the present invention.

Claims (5)

수산화아파타이트로 된 골대체재에 있어서,In the bone frame made of hydroxide apatite, 수산화아파타이트로 된 골대체재 표면에 아미노기가 생성되도록 실란 계열의 커플링제인 3-APTES(3-aminopropyltriethoxysilane)층을 형성하고, 이를 묽게 희석한 EDC(N-(3-dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride)와 NHS (N-hydorxyl succinimide) 및 콜라겐 용액을 혼합하여 콜라겐의 카르복실기를 활성화시킨 콜라겐 코팅용액 속에 침지하여서, 상기 3-APTES층의 아미노기와 상기 콜라겐의 카르복실기가 화학결합하여 수산화아파타이트 표면에 콜라겐층이 공유결합되도록 구성함을 특징으로 하는 수산화아파타이트 표면에 콜라겐이 화학결합된 골대체재.A 3-silane silane coupling agent, 3-APTES (3-aminopropyltriethoxysilane) layer, was formed to form an amino group on the surface of the bone skeleton material of hydroxide apatite, and diluted with diluted EDC (N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride ), NHS (N-hydorxyl succinimide) and collagen solution were mixed and immersed in the collagen coating solution which activated the carboxyl group of collagen.The amino group of the 3-APTES layer and the carboxyl group of the collagen were chemically bonded to the collagen layer on the surface of the apatite hydroxide. A bone aggregate chemically bonded collagen on the surface of the apatite hydroxide, characterized in that the covalent bond is configured. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 3-APTES층은 수산화아파타이트 된 골대체재를 7∼10v/v%의 3-APTES 수용액에서 1∼10시간 침지하면서 90∼100℃로 가열함으로써 수산화아파타이트 표면의 수산화기와 3-APTES가 반응하여 아미노기가 생성되도록 구성함을 특징으로 하는 수산화아파타이트 표면에 콜라겐이 화학결합된 골대체재.The 3-APTES layer was heated to 90-100 ° C. while immersing the apatite-hydroxylated bone aggregate in 7-10v / v% 3-APTES aqueous solution for 1-10 hours, thereby reacting the hydroxyl group and 3-APTES on the surface of the apatite hydroxide to an amino group. Skeleton material in which collagen is chemically bonded to the surface of the apatite hydroxide, characterized in that configured to be produced. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 콜라겐 코팅용액은 0.1∼1.0wt% EDC와 0.1∼1.0wt% NHS와 0.5wt% 정도의 콜라겐 용액을 0∼40℃에서 1∼24시간 동안 혼합 반응시켜서 콜라겐의 카르복실기를 활성화시켜서 구성함을 특징으로 하는 수산화아파타이트 표면에 콜라겐이 화학결합된 골대체재.The collagen coating solution is composed of 0.1 to 1.0 wt% EDC, 0.1 to 1.0 wt% NHS, and 0.5 wt% of the collagen solution by mixing and reacting at 0 to 40 ° C. for 1 to 24 hours to activate the carboxyl group of collagen. A bone substitute in which collagen is chemically bonded to the surface of the apatite hydroxide. 제 1항 또는 제 3항에 있어서,The method according to claim 1 or 3, 상기 콜라겐 코팅용액에 3-APTES층이 형성된 수산화아파타이트 골대체재를 침지하여서 코팅되도록 하는 시간은 1∼5시간으로 함을 특징으로 하는 수산화아파타이트 표면에 콜라겐이 화학결합된 골대체재.The collagen is chemically bonded to the collagen on the surface of the apatite hydroxide, characterized in that the time to be coated by immersing the apatite hydroxide bone aggregate material 3-APTES layer formed on the collagen coating solution. 수산화아파타이트로 된 골대체재에 있어서,In the bone frame made of hydroxide apatite, 수산화아파타이트로 된 골대체재의 표면에 아미노기를 갖는 실란 계열의 커플링제를 공유결합시키고 상기 커플링제의 아미노기와 콜라겐의 카르복실기를 화학결합하여 콜라겐층을 구성함을 특징으로 하는 수산화아파타이트 표면에 콜라겐이 화학결합된 골대체재.Collagen is chemically formed on the surface of the apatite hydroxide, characterized by covalently bonding a silane-based coupling agent having an amino group to the surface of the bone substitute material composed of hydroxide apatite and chemically bonding the amino group of the coupling agent to the carboxyl group of collagen. Combined goal posts.
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