KR20090038937A - 치료학적 락탐 - Google Patents

치료학적 락탐 Download PDF

Info

Publication number
KR20090038937A
KR20090038937A KR1020097004976A KR20097004976A KR20090038937A KR 20090038937 A KR20090038937 A KR 20090038937A KR 1020097004976 A KR1020097004976 A KR 1020097004976A KR 20097004976 A KR20097004976 A KR 20097004976A KR 20090038937 A KR20090038937 A KR 20090038937A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
substituted
another embodiment
compound according
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020097004976A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101422305B1 (ko
Inventor
데이비드 더블유. 올드
로버트 엠. 버크
Original Assignee
알러간, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알러간, 인코포레이티드 filed Critical 알러간, 인코포레이티드
Publication of KR20090038937A publication Critical patent/KR20090038937A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101422305B1 publication Critical patent/KR101422305B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 개시된다. 이와 관련된 치료학적 방법, 조성물, 및 의약품이 또한 개시된다.
화학식 I

Description

치료학적 락탐{THERAPEUTIC LACTAMS}
본 명세서에는 하기 구조 또는 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 갖는 화합물이 개시된다.
Figure 112009014456676-PCT00001
여기서, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
Y는 유기산 작용기, 또는 최대 14개의 탄소 원자를 포함하는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 하이드록시메틸 또는 최대 14개의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 작용기이고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 치환될 수 있고; 또는 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서, Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, 1개의 -CH2-는 S 또는 O로 치환될 수 있고, 1개의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있고; J1 및 J2는 독립적으로 H; O; OH; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 O-알킬; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬; F; Cl; Br; I; CN; 또는 CF3이고; 및
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일 실시형태에서, J1 및 J2는 둘 모두 H는 아니다.
일 실시형태에서, B가 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고 J1가 H이면, J2는 H가 아니다.
본 명세서에는 또한 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 갖는 카르복실산 또는 이의 생물학적 동족체를 갖는 화합물이 개시된다.
Figure 112009014456676-PCT00002
여기서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 치환될 수 있고; 또는 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서, Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, 1개의 -CH2-는 S 또는 O로 치환될 수 있고, 1개의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있고;
J1 및 J2는 독립적으로 H; O; OH; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 O-알킬; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬; F; Cl; Br; I; CN; 또는 CF3이고; 및
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일 실시형태에서, B가 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고 J1가 H이면, J2는 H가 아니다.
"생물학적동족체는 화학적 또는 물리적 유사성을 갖는 치환체 또는 기이며, 광범위하게 유사한 생물학적 특성을 갖는다." 문헌[Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29.]
제한하고자 하는 것은 아니지만, 유기산 작용기는 카르복실산의 생물학적동족체이다. 유기산 작용기는 유기 분자 상의 산성 작용기이다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 유기산 작용기는 탄소, 황 또는 인의 산화물을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 소정 화합물들에서, Y는 카르복실산, 술폰산, 또는 포스폰산 작용기이다.
추가적으로, 최대 14개의 탄소 원자를 포함하는 상기에 언급된 유기산 중 하나의 아미드 또는 에스테르가 또한 고려된다. 에스테르에서는, 카르복실산 에스테르, 즉, CO2Me, CO2Et 등에서와 같이 하이드로카르빌 잔기가 산의 수소 원자를 치환한다.
아미드에서는, 아민기가 산의 OH를 치환한다. 아미드의 예로는 CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, 및 CONH(CH2CH2OH)가 포함되며, 여기서, R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐 또는 바이페닐이다. 술폰산 R2-SO3H의 아미드로 여겨질 수 있다는 사실에도 불구하고, CONHSO2R2와 같은 잔기는 또한 카르복실산의 아미드이다. 하기 아미드가 또한 특별히 고려된다, CONSO2-바이페닐, CONSO2-페닐, CONSO2-헤테로아릴, 및 CONSO2-나프틸. 바이페닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 나프틸은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
핸(Han) 등(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490) 은 최근 하기에 나타낸 기들이 카르복실산에 적합한 생물학적동족체라는 것을 제시하였다. HCV NS3 프로테아제를 억제하는 데 있어서 이들 기를 갖는 화합물의 활성은 기들이 CO2H에 의해 치환된 유사한 화합물들에 필적하거나 또는 그 보다 우수하였다. 따라서, Y는 하기에 나타낸 임의의 기일 수 있다.
핸 등에 따른 카르복실산 생물학적동족체
Figure 112009014456676-PCT00003
본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, Y는 또한 하이드록시메틸 또는 최대 14개의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이다. 에테르는 하이드록실의 수소가 탄소로 치환되는 작용기이며, 예를 들어, Y는 CH2OCH3, CH2OCH2CH3 등이다. 이들 기는 또한 카르복실산의 생물학적동족체이다.
"최대 14 탄소 원자"는 카르복실산 에스테르 또는 아미드의 카르보닐 탄소 및 에테르의 -CH2O-C에서 탄소 원자 둘 모두를 포함하는 전체 Y 잔기가 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다.
마지막으로, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, Y는 테트라졸릴 작용기일 수 있다.
제한하고자 하는 것은 아니지만, 확인된(identified) Y를 갖는 화합물의 예를 하기에 나타낸다. 이러한 예에서, R은 H 또는 본 명세서에 정의된 제한을 조건으로 하는 하이드로카르빌이다. 하기 구조 각각은 개별적으로 고려되는 특정 실시형태뿐아니라, 이들 구조로 나타내어지는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그를 나타낸다. 그러나, 하기에 나타낸 구조의 범주에 속하지 않는 다른 예가 가능하다.
Y가 테트라졸릴
Figure 112009014456676-PCT00005
유기산 에스테르 아미드
M1-CO2H M1-CO2R M1-CO2NR2
카르복실산 카르복실산 에스테르 카르복실산 아미드
M1-P(O)(OH)2 M1-P(O)(OH)R M1-P(O)(OH)NR2
포스폰산 포스폰산 에스테르 포스폰산 아미드
M1-SO3H M1-SO3R M1-SO3NR2
술폰산 술폰산 에스테르 술폰산 아미드
M1-CH2OH M1-CH2OR
Y가 하이드록시메틸 에테르
테트라졸릴 작용기는 카르복실산의 다른 생물학적동족체이다. 치환되지 않은 테트라졸릴 작용기는 수성 또는 생물학적 매질에서 재빨리 상호변환하여 서로 동등한 2개의 호변체 형태(tautomeric forms)를 갖는다. 이들 호변체를 하기에 나타낸다.
Figure 112009014456676-PCT00006
또한, R2가 C1-C6 알킬, 페닐 또는 바이페닐인 경우, 하기에 나타낸 것 중 하나와 같은 다른 이형질체 형태의 테트라졸릴 작용기가 또한 가능하며, 치환되지 않은 및 하이드로카르빌로 치환된 최대 C12 테트라졸릴이 용어 "테트라졸릴"의 범주에 속하는 것으로 생각된다.
Figure 112009014456676-PCT00007
본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 일 실시형태에서, Y는 CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
Figure 112009014456676-PCT00008
이고; 여기서, R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 치환되지 않은 바이페닐이다.
실버맨(Silverman)(p. 30)에 따라, 하기에 나타낸 잔기는 또한 카르복실산의 생물학적동족체이다.
실버맨에 따른 카르복실산 생물학적동족체
Figure 112009014456676-PCT00009
오를렉(Orlek) 등(J. Med . Chem. 1991, 34, 2726-2735)은 카르복실산에 적합한 생물학적동족체로서 옥사디아졸을 기재하였다. 이들 에스테르 대체물은 향상된 대사 안정성을 갖는 강력한 무스카린성 작용제인 것으로 나타났다. 옥사디아졸은 또한 앤더슨(Anderson) 등(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)에 의해 벤조디아제핀 수용체에서 향상된 생체내 효능을 갖는 카르복사미드 대체물으로서 기재되었다.
오를렉 등에 따른 카르복실산 생물학적동족체
Figure 112009014456676-PCT00010
코하라(Kohara) 등(J. Med . Chem. 1996, 39, 5228-5235) 은 테트라졸에 적합한 생물학적동족체로서 산성 헤테로고리를 기재하였다. 이들 카르복실산 대체물은 향상된 대사 안정성을 갖는 강력한 안지오텐신 II 수용체 길항제인 것으로 나타났다.
코하라 등에 따른 테트라졸 생물학적동족체
Figure 112009014456676-PCT00011
드라이스데일(Drysdale) 등(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)은 비-펩티드 CCK-B 수용체 길항제의 카르복실산 유사체(mimic)를 기재하였다. 많은 생물학적 동족체의 결합 친화도는 모 카르복실산과 유사하다.
드라이스데일 등의 카르복실산 생물학적동족체
Figure 112009014456676-PCT00012
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 치환될 수 있고; 또는 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서, Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, 1개의 -CH2-는 S 또는 O로 치환될 수 있고, 1개의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있다.
따라서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 CH2C≡C-(CH2)3-일 수 있다.
대안적으로, A는 임의의 탄소가 S 또는 O로 치환된 이들 3개의 잔기 중의 하나와 관련된 기일 수 있다. 예를 들어, A는, 하기한 것들 등 중의 하나와 같이, S가 하나 또는 두 개의 탄소 원자를 치환한 잔기일 수 있다.
Figure 112009014456676-PCT00013
대안적으로, A는, 하기한 것들 등 중의 하나와 같이, O가 하나 또는 두 개의 탄소 원자를 치환하는 잔기일 수 있다.
Figure 112009014456676-PCT00014
대안적으로, A는, 하기한 것들 등 중의 하나와 같이, 한 탄소원자를 치환하는 O 및 다른 탄소 원자를 치환하는 S를 가질 수 있다.
Figure 112009014456676-PCT00015
대안적으로, 소정 실시형태에서, A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서, Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, 1개의 -CH2-는 S 또는 O로 치환될 수 있고, 1개의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있다. 환언하면,
일 실시형태에서 A는
1) a) 1,2,3 또는 4개의 -CH2- 잔기 또는
b) 0,1 또는 2개의 -CH2- 잔기 및 -CH=CH- 또는 -C≡C-; 및
2) Ar;
예를 들어, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH=CH-Ar-, -C≡C-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -CH2Ar-CH=CH-, -CH2Ar-C≡C-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2- 등을 포함한다;
다른 실시형태에서, A는
1) a) O; 및 1,2 또는 3개의 -CH2- 잔기; 또는
b) O; 및 0 또는 1개의 -CH2- 잔기 및 -CH=CH- 또는 -C≡C-; 및
2) Ar;
예를 들어, -O-Ar-, -Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -OAr-CH=CH-, -O-Ar-C≡C-,-O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, -O-CH2Ar-CH=CH-, -O-CH2Ar-C≡C- 등을 포함한다; 또는
다른 실시형태에서, A는
1) a) S; 및 1,2 또는 3개의 -CH2- 잔기; 또는
b) S; 및 0 또는 1개의 -CH2- 잔기 및 -CH=CH- 또는 -C≡C-; 및
2) Ar;
예를 들어, 예를 들어, -S-Ar-, -Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -SAr-CH=CH-, -S-Ar-C≡C-,-S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -S-CH2Ar-CH=CH-, -S-CH2Ar-C≡C- 등을 포함한다
다른 실시형태에서, m 및 o의 합은 2,3 또는 4이고, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있으며 1개의 -CH2-CH2-가 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, m 및 o의 합은 3이고, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있으며 1개의 -CH2-CH2-가 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, m 및 o의 합은 2이고, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있으며 1개의 -CH2-CH2-가 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, m 및 o의 합은 4이고, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있으며 1개의 -CH2-CH2-가 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있다.
인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 분자의 다른 2부분에 연결되는(즉, 2부분이 상이한 고리 위치에서 고리에 결합됨) 아릴 고리 또는 고리 시스템 또는 헤테로아릴 고리 또는 고리 시스템을 말한다. 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되지 않은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 연결되는 분자의 2 부분 외에 치환체가 없다. 치환된 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 연결되는 분자의 2부분 외에 치환체가 있다.
일 실시형태에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 인터페닐렌, 인터티에닐렌, 인터푸릴렌, 인터피리디닐렌, 인터옥사졸릴렌, 및 인터티아졸릴렌이다. 다른 실시형태에서, Ar은 인터페닐렌(Ph)이다. 다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2-Ph-이다. Ar 각각의 치환체는 0 내지 4개의 탄소 원자, 0 내지 3개의 산소 원자, 0 내지 2개의 황 원자, 0 내지 2개의 질소 원자, 0 내지 3개의 불소 원자, 0 내지 1개의 염소원자, 0 내지 1개의 브롬원자, 0 내지 1개의 요오드 원자, 및 0 내지 10개의 수소원자를 갖는다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ar-OCH2-이다. 다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이다. 다른 실시형태에서, A가 하기에 나타낸 구조를 갖는 경우에서와 같이, Ph는 1 및 3 위치에서 결합한다(m-인터페닐렌으로도 알려짐).
Figure 112009014456676-PCT00016
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 치환될 수 있고; 또는 A는 -(CH2)2-Ph-이고, 여기서, 1개의 -CH2-는 S 또는 O로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 치환될 수 있고; 또는 A는 -(CH2)2-Ph-이다.
일 실시형태에서, Ar은 티에닐이다.
다른 실시형태에서, A는 하기 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112009014456676-PCT00017
다른 실시형태에서, A는 -CH2OCH2Ar-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2SCH2Ar-이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)3Ar-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2O(CH2)4-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2S(CH2)4-이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-이다.
다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2C≡C-(CH2)3-이다.
다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이다.
다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서 Ph는 인터페닐렌이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서 mPh는 m-인터페닐렌이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서 Ar은 2,5-인터티에닐렌이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서 Ar은 2,5-인터푸릴렌이다.
다른 실시형태에서, A는 (3-메틸페녹시)메틸이다.
다른 실시형태에서, A는 (4-부트-2-이닐옥시)메틸이다.
다른 실시형태에서, A는 2-(2-에틸티오)티아졸-4-일이다.
다른 실시형태에서, A는 2-(3-프로필)티아졸-5-일이다.
다른 실시형태에서, A는 3-(메톡시메틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, A는 3-(3-프로필페닐)이다.
다른 실시형태에서, A는 3-메틸펜에틸이다.
다른 실시형태에서, A는 4-(2-에틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, A는 4-펜에틸이다.
다른 실시형태에서, A는 4-메톡시부틸이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(메톡시메틸)푸란-2-일이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(메톡시메틸)티오펜-2-일이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(3-프로필)푸란-2-일이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(3-프로필)티오펜-2-일이다.
다른 실시형태에서, A는 6-헥실이다.
다른 실시형태에서, A는 (Z)-6-헥스-4-엔일이다.
인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 분자의 다른 2부분에 연결되는(즉, 2부분이 상이한 고리 위치에서 고리에 결합됨) 아릴 고리 또는 고리 시스템 또는 헤테로아릴 고리 또는 고리 시스템을 말한다. 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되지 않은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 연결되는 분자의 2 부분 외에 치환체가 없다. 치환된 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 연결되는 분자의 2부분 외에 치환체가 있다.
일 실시형태에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 인터페닐렌, 인터티에닐렌, 인터푸릴렌, 인터피리디닐렌, 인터옥사졸릴렌, 및 인터티아졸릴렌이다. 다른 실시형태에서, Ar은 인터페닐렌(Ph)이다. 다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2-Ph-이다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 치환체는 4개 이하의 중량 원소(heavy atom)를 가질 수 있다, 여기서, 중량 원소는 임의의 안정한 조합의 C, N, O, S, P, F, Cl, Br, 및/또는 I이다. 특정 치환체에 필요한 임의의 수의 수소 원자가 또한 포함될 것이다. 치환체는 화합물이 본 명세서에 기재된 바와 같이 유용할 수 있을 만큼 충분히 안정하여야만 한다. 상기에 열거한 원자들 외에, 치환체가 산성이고 염 형태가 안정하다면, 치환체는 또한 상기에 열거하지 않은 금속 양이온 또는 임의의 다른 안정한 양이온을 가질 수 있다. 예를 들어, -OH는 -O-Na+ 염을 형성할 수 있고, 또는 CO2H는 CO2 -K+ 염을 형성할 수 있다. 염의 임의의 양이온은 "4개 이하의 중량 원자"의 계산에 포함되지 않는다. 따라서, 치환체는 최대 C4의 알킬, 알켄일, 알킨일 등을 포함하는, 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카르빌 ;
최대 C3의 하이드로카르빌옥시;
CO2H, SO3H, P(O)(OH)2 등과 같은 유기산, 및 이의 염;
CF3;
F, Cl 또는 Br과 같은 할로;
하이드록실;
최대 C3의 NH 2 및알킬아민 작용기;
CN, NO2 등과 같은 다른 N 또는 S 함유 치환체; 등 일 수 있다.
일 실시형태에서, A는 -(CH2)m-Ph-(CH2)o-이고, 여기서, m 및 o의 합은 1,2,또는 3이고, 여기서 1개의 CH2는 S 또는 O로치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ar-OCH2-이다. 다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이다. 다른 실시형태에서, A가 하기에 나타낸 구조를 갖는 경우에서와 같이, Ph는 1 및 3 위치에서 결합한다(m-인터페닐렌으로도 알려짐).
Figure 112009014456676-PCT00018
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 치환될 수 있고; 또는 A는 -(CH2)2-Ph-이고, 여기서, 1개의 -CH2-는 S 또는 O로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 치환될 수 있고; 또는 A는 -(CH2)2-Ph-이다.
다른 실시형태에서, A는 하기 구조 중 하나를 가지며, 여기서 Y는 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 결합된다.
Figure 112009014456676-PCT00019
다른 실시형태에서, A는 -CH2OCH2Ar이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2SCH2Ar이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)3Ar이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2O(CH2)4이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2S(CH2)4이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-이다.
다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2C≡C-(CH2)3-이다.
다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이다.
다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서 Ph는 인터페닐렌이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서 mPh는 m-인터페닐렌이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서 Ar은 2,5-인터티에닐렌이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서 Ar은 2,5-인터푸릴렌이다.
다른 실시형태에서, A는 (3-메틸페녹시)메틸이다.
다른 실시형태에서, A는 (4-부트-2-이닐옥시)메틸이다.
다른 실시형태에서, A는 2-(2-에틸티오)티아졸-4-일이다.
다른 실시형태에서, A는 2-(3-프로필)티아졸-5-일이다.
다른 실시형태에서, A는 3-(메톡시메틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, A는 3-(3-프로필페닐)이다.
다른 실시형태에서, A는 3-메틸펜에틸이다.
다른 실시형태에서, A는 4-(2-에틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, A는 4-펜에틸이다.
다른 실시형태에서, A는 4-메톡시부틸이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(메톡시메틸)푸란-2-일이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(메톡시메틸)티오펜-2-일이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(3-프로필)푸란-2-일이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(3-프로필)티오펜-2-일이다.
다른 실시형태에서, A는 6-헥실이다.
다른 실시형태에서, A는 (Z)-6-헥스-4-엔일이다.
하기에 도시한 구조 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이의 프로드러그 각각에 따른 화합물이 개별적인 실시형태로서 고려된다. 환언하면, 각각의 구조는 상이한 실시형태를 나타낸다.
Figure 112009014456676-PCT00020
J1 및 J2는 독립적으로 H; O; OH; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 O-알킬; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬; F; Cl; Br; I; CN; 또는 CF3이다. 따라서, 하기에 도시한 각 구조는 개별적으로 고려되는 화합물 실시형태를 나타낸다. 하기 구조에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그가 또한 고려된다.
Figure 112009014456676-PCT00021
아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 등과 같은 방향족 고리 또는 고리 시스템이다.
헤테로아릴은 고리 내에 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 갖는, 하나 이상의 고리 탄소가 N, O 및/또는 S로 치환된 아릴이다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 헤테로아릴의 예에는 티에닐, 피리딘일, 푸릴, 벤조티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴 등이 포함된다.
아릴 또는 헤테로아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴의 치환체는 각각 최대 20개의 비-수소 원자 및 필요한만큼 많은 수소 원자를 임의의 안정한 조합으로 가질 수 있으며, 비-수소 원자는 임의의 안정한 조합의 C, N, O, S, P, F, Cl, Br, 및/또는 I이다. 그러나, 모든 치환체 상의 수소 원자를 합한 총수는 또한 20 개 이하여야만 한다. 치환체는 충분히 안정하여야만 한다. 치환체는 화합물이 본 명세서에 기재된 바와 같이 유용할 수 있을 만큼 충분히 안정하여야만 한다. 상기에 열거한 원자들 외에, 치환체가 산성이고 염 형태가 안정하다면, 치환체는 또한 상기에 열거하지 않은 금속 양이온 또는 임의의 다른 안정한 양이온을 가질 수 있다. 예를 들어, -OH는 -O-Na+ 염을 형성할 수 있고, 또는 CO2H는 CO2 -K+ 염을 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 치환체는:
하이드로카르빌, 즉, 탄소 및 수소만으로 구성된 잔기, 예를 들어, 알킬, 알켄일, 알킨일 등, 선형, 분지형 또는 고리형 하이드로카르빌 및 이들의 조합을 포함함;
하이드로카르빌옥시, 최대 19개 탄소 원자의, OCH3,OCH2CH3,O-사이클로헥실 등과 같은 O-하이드로카르빌을 의미함;
기타 에테르 치환체, 예를 들어, CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2 등;
S-하이드로카르빌 및 다른 티오에테르 치환체를 포함하는 티오에테르 치환체;
하이드록시하이드로카르빌, 최대 19 탄소 원자의, CH2OH, C(CH3)2OH 등과 같은 하이드로카르빌-OH를 의미함;
질소 치환체, 예를 들어,NO2, CN 등,
아미노, 예를 들어, NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3 등을 포함함;
카르보닐 치환체, 예를 들어, CO2H 에스테르, 아미드 등;
할로겐, 예를 들어, 클로로, 플루오로, 브로모 등;
플루오로카르빌, 예를 들어, CF3, CF2CF3 등;
인 치환체, 예를 들어, PO3 2 - 등;
황 치환체, S-하이드로카르빌, SH, SO3H, SO2-하이드로카르빌, SO3-하이드로카르빌 등일 수 있다.
치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 고리 또는 고리 시스템이 포함할 만큼 많은 치환제를 가질 수 있고, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 클로로 및 메킬; 메틸, OH 및 F; CN, NO2 및 에틸; 이러한 기재의 측면에서 임의의 생각할 수 있는 치환체 또는 치환제의 조합을 포함하는 것들 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 고리는 그렇지 않은 이환 또는 다환 고리 시스템을 포함한다. 예를 들어, 인단온일, 인단일, 인단올릴, 테트랄론일 등이 치환된 아릴이다. 이러한 유형의 다환 고리 시스템에서, 비-방향족고리가 아닌, 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 분자의 나머지 부분, 즉, B가 아닌 분자 부분에 결합하여야만 한다. 환언하면, "-"가 결합인 -B로 나타낸 임의의 구조에서, 결합은 방향족 고리에 직접 결합하는 것이다.
일 실시형태에서, B는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에서, B는 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 할로겐 원자가 아니다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시부틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시헵틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시헥실)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시펜틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시프로필)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(3-하이드록시-2-메틸헵탄-2-일)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(3-하이드록시-2-메틸옥탄-2-일)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 1-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일이다.
다른 실시형태에서, B는 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일이다.
다른 실시형태에서, B는 3-(하이드록시(1-프로필사이클로부틸)메틸)페닐이 다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시-5,5-다이메틸헥실)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(하이드록시(1-프로필사이클로부틸)메틸)페닐이 다.
다른 실시형태에서, B는 4-3차-부틸페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-헥실페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시-3-페닐프로필)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(2-사이클로헥실-1-하이드록시에틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(3-사이클로헥실-1-하이드록시프로필)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(사이클로헥실(하이드록시)메닐)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(사이클로헥실메틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, B는 4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐이다.
다른 실시형태는 하기 구조에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 프로드러그이다.
Figure 112009014456676-PCT00022
여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌이다.
다른 실시형태는 하기 구조에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 ㅇld의 프로드러그이다.
Figure 112009014456676-PCT00023
여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌이다.
다른 실시형태는 하기 구조에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 ㅇld의 프로드러그이다.
Figure 112009014456676-PCT00024
여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌이다.
다른 실시형태는 하기 구조에 따른 화합물이다.
Figure 112009014456676-PCT00025
"C1 -10" 하이드로카르빌은 1,2,3,4,5,6,7,8,9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카르빌이다.
하이드로카르빌은 탄소 및 수소로만 구성된 잔기로, 알킬, 알켄일, 알킨일 등, 및 일부 경우에 아릴 및 이들의 조합을 포함하나 이로 한정되지는 않는다.
알킬은 이중결합 또는 삼중결합을 포함하지 않는 하이드로카르빌이며:
선형 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등;
분지형 알킬, 예를 들어, 아이소프로필, 분지형 부틸 이형질체(즉, 2차-부틸, 3차-부틸 등), 분지형 펜틸 이형질체(즉, 아이소펜틸 등), 분지형 헥실 이형질체 및 고급 분지형 알킬 단편;
사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등; 및
말단, 중간, 또는 고리 탄소원자를 포함하는 임의의 이용가능한 위체에서 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있는, 사이클릭 및 선형이든 분지형이든 비사이클릭 구성성분으로 구성된 알킬 단편을 포함한다.
알켄일은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 하이드로카르빌이며, 알킬과 유사하게 선형 알켄일, 분지형 알켄일, 고리형 알켄일 및 이들의 조합을 포함한다.
알킨일은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 하이드로카르빌이며, 알킬과 유사하게 선형 알킨일, 분지형 알킨일, 고리형 알킨일 및 이들의 조합을 포함한다.
아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 등과 같은 비치환된 또는 치환된 방향족 고리 또는 고리 시스템이다. 아릴은 헤테로원자가 있는 치환체를 갖는지의 여부에 따라 하이드로카르빌일 수도 있고 아닐 수도 있다.
아릴알킬은 아릴로 치환된 알킬이다. 환원하면, 알킬이 분자의 나머지 부분에서 아릴과 결합한다. 예에는 -CH2-페닐, -CH2-CH2-페닐 등이 있다. 아릴알킬은 아릴부분이 헤테로원자가 있는 치환체를 갖는지의 여부에 따라 하이드로카르빌일 수도 있고 아닐 수도 있다.
비컨쥬게이트된 다이엔 또는 폴리엔은 컨쥬게이트되지 않은 하나 이상의 이중결합을 갖는다. 이들은 선형, 분지형 또는 고리형 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기의 조합이 또한 가능하다.
따라서, 하기 각 구조가 고려된다. 이들 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그는 개별적으로 본 명세서에서 고려된 실시형태인 화합물을 나타낸다. 환언하면, 각 구조는 상이한 실시형태를 나타낸다.
Figure 112009014456676-PCT00026
Figure 112009014456676-PCT00027
Figure 112009014456676-PCT00028
상기 실시형태에서, x는 5,6 또는 7이고, y+z는 2x+1이다.
일 실시형태에서, x는 5이고 y+z는 11이다.
다른 실시형태에서, x는 6이고 y+z는 13이다.
다른 실시형태에서, x는 7이고 y+z는 15이다.
유용한 화합물로 추정되는 예를 하기에 나타낸다.
Figure 112009014456676-PCT00029
Figure 112009014456676-PCT00030
Figure 112009014456676-PCT00031
화합물 예:
다음은 유용한 화합물로 추정되는 예이다.
화합물 예 1. 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 갖는 화합물;
Figure 112009014456676-PCT00032
여기서, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
Y는 최대 14개의 탄소 원자를 포함하는 유기산 작용기, 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 하이드록시메틸 또는 최대 14개의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 작용기이고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 치환될 수 있고; 또는 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서, Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, 1개의 -CH2-는 S 또는 O로 치환될 수 있고, 1개의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있고;
J1 및 J2는 독립적으로 H; O; OH; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 O-알킬; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬; F; Cl; Br; I; CN; 또는 CF3이고; 단, J1 및 J2는 둘 모두가 H는 아니고; 및
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화합물 예 2. Y가 CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
Figure 112009014456676-PCT00033
로부터 선택되는, 화합물 예 1에 따른 화합물.
여기서, R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 비치환된 페닐, 또는 비치환된 바이페닐이다.
화합물 예 3. B가 치환된 페닐인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 4. 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 갖는, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
Figure 112009014456676-PCT00034
여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌이다.
화합물 예 5. R이 알킬인, 화합물 예 4에 따른 화합물.
화합물 예 6. R이 아릴알킬인, 화합물 예 4에 따른 화합물.
화합물 예 7. 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 갖는, 화합물 예 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 화합물.
Figure 112009014456676-PCT00035
여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌이다.
화합물 예 8. A가 (3-메틸페녹시)메틸인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 9. A가 (4-부트-2-인일옥시)메틸인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 10. A가 2-(2-에틸티오)티아졸-4-일인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 11. A가 2-(3-프로필)티아졸-5-일인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 12. A가 3-(메톡시메틸)페닐인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 13. A가 3-(3-프로필)페닐인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 14. A가 3-메틸펜에닐인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 15. A가 4-(2-에틸)페닐인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 16. A가 4-펜에틸인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 17. A가 4-메톡시부틸인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 18. A가 5-(메톡시메틸)푸란-2-일인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 19. A가 5-(메톡시메틸)티오펜-2-일인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 20. A가 5-(3-프로필)푸란-2-일인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 21. A가 5-(3-프로필)티오펜-2-일인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 22. A가 6-헥실인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 23. A가 (Z)-6-헥스-4-엔일인, 화합물 예 1 또는 2에 따른 화합물.
화합물 예 24. B가 4-(1-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 25. B가 4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 26. B가 4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 27. B가 4-(1-하이드록시부틸)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 28. B가 4-(1-하이드록시헵틸)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 29. B가 4-(1-하이드록시헥실)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 30. B가 4-(1-하이드록시펜틸)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 31. B가 4-(1-하이드록시프로필)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 32. B가 4-(3-하이드록시-2-메틸헵탄-2-일)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 33. B가 4-(3-하이드록시-2-메틸옥탄-2-일)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 34. B가 1-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 35. B가 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 36. B가 3-(하이드록시(1-프로필사이클로부틸)메틸)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 37. B가 4-(1-하이드록시-5,5-다이메틸헥실)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 38. B가 4-(하이드록시(1-프로필사이클로부틸)메틸)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 39. B가 4-3차-부틸페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 40. B가 4-헥실페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 41. B가 4-(1-하이드록시-2-페닐에틸)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 42. B가 4-(1-하이드록시-3-페닐프로필)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 43. B가 4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 44. B가 4-(2-사이클로헥실-1-하이드록시에틸)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 45. B가 4-(3-사이클로헥실-1-하이드록시프로필)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 46. B가 4-(사이클로헥실(하이드록시)메틸)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 47. B가 4-(사이클로헥실메틸)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 48. B가 4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐인, 화합물 예 1, 2 및 8-23 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 49. J1이 H인, 화합물 예 1 내지 48 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 49. J1이 O인, 화합물 예 1 내지 48 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 50. J1이 OH인, 화합물 예 1 내지 48 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 52. J1이 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 O-알킬인, 화합물 예 1 내지 48 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 53. J1이 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬인, 화합물 예 1 내지 48 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 54. J1이 F인, 화합물 예 1 내지 48 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 55. J1이 Cl인, 화합물 예 1 내지 48 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 56. J1이 Br인, 화합물 예 1 내지 48 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 57. J1이 I인, 화합물 예 1 내지 48 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 58. J1이 CN인, 화합물 예 1 내지 48 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 59. J1이 CF3인, 화합물 예 1 내지 48 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 60. J1이 H인, 화합물 예 1 내지 48, 및 50 내지 59 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 61. J1이 O인, 화합물 예 1 내지 48, 및 50 내지 59 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 62. J1이 OH인, 화합물 예 1 내지 59 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 63. J1이 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 O-알킬인, 화합물 예 1 내지 59 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 64. J1이 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬인, 화합물 예 1 내지 59 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 65. J1이 F인, 화합물 예 1 내지 59 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 66. J1이 Cl인, 화합물 예 1 내지 59 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 67. J1이 Br인, 화합물 예 1 내지 59 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 68. J1이 I인, 화합물 예 1 내지 59 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 69. J1이 CN인, 화합물 예 1 내지 59 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 70. J1이 CF3인, 화합물 예 1 내지 59 중의 어느 하나에 따른 화합물.
화합물 예 71. A가 -CH2CH2-A1- 또는 -CH2-OA1-(여기서, A1은 선형 C4H8, C3H6O, 또는 C3C6S; -CH2-Ar-; -O-Ar-; -S-Ar-; -Ar-CH2-; -Ar-O-; -Ar-S-, 또는 Ar이고; 단, A는 -O-O-, -S-O-, 또는 O-S를 포함하지 않음)인, 화합물 예 1, 및 24 내지 70 중의 어느 하나에 따른 화합물.
하기는 추정 화합물 예를 사용하는 조성물, 키트, 방법, 용도 및 의약품의 추정되는 예이다.
조성물 예:
화합물 예 1 내지 71 중의 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 조성물로, 안과적으로 허용가능한 액체인 조성물.
의약품 예:
화합물 예 1 내지 71 중의 어느 하나에 따른 화합물을 포유류의 녹내장 또는 고안압의 처치를 위한 의약품의 제조에 사용한 용도.
화합물 예 1 내지 71 중의 어느 하나에 따른 화합물을 사람의 대머리의 처치를 위한 의약품의 제조에 사용한 용도.
화합물 예 1 내지 71 중의 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 의약품으로, 안과적으로 허용가능한 액체인 의약품.
방법 예:
화합물 예 1 내지 71 중의 어느 하나에 따른 화합물을 녹내장 또는 고안압의 처치를 위해 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
키트 예:
화합물 예 1 내지 71 중의 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 용기 및 상기 조성물을 녹내장 또는 고안압의 처치를 위해 투여하는 데 대한 설명서를 포함하는 키트.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며, 투여시 모 화합물과 비교하여 투여 대상에 추가적인 유해한 또는 부적절한 효과를 나타내지 않는 임의의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 산, 또다른 염, 또는 산 또는 염으로 변환될 수 있는 프로드러그를 투여한 결과로서 생체내에서 형성될 수 있는 임의의 염을 또한 일컫는다.
산성 작용기의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기염기 또는 무기염기로부터 유도될 수 있다. 염은 단가 또는 다가 이온을 포함할 수 있다. 특히, 무기 이온, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 유기염은 아민, 특히, 모노-, 다이- 및 트리알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄 염으로 제조될 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자들과 함께 형성될 수 있다. 염산 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 산이 아민 또는 피리딘 고리와 같은 염기성 기를 포함하는 화합물과 함께 염을 형성할 수 있다.
"프로드러그"는 투여 후에 치료학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물이며, 본 명세서 내에서 이 용어는 해당 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 같이 광범위하게 해석될 수 있다. 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 에스테르 기 또는 다른 생물학적으로 불안정한 기의 가수분해에 의해서 전환이 일어날 수 있다. 일반적으로, 필수적인 것은 아니지만, 프로드러그는 비활성이거나 또는 이것이 전환된 치료학적으로 활성인 화합물보다 활성이 덜하다. 본 명세서에 개시된 화합물들의 에스테르 프로드러그를 특히 고려한다. 에스테르는 C1의 카르복실산으로부터 유도될 수 있거나(즉, 천연 프로스타글란딘의 말단 카르복실산), 또는 에스테르는 페닐 고리와 같은 분자의 다른 부분의 카르복실산 작용기로부터 유도될 수 있다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 에스테르는 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 헤테로아릴 에스테르일 수 있다. 알킬이라는 용어는 해당 분야의 당업자에게 일반적 이해되는 의미를 가지며, 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 잔기를 일컫는다. C1 -6 알킬 에스테르가 특히 유용하며, 여기서, 에스테르의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 아이소-부틸, t-부틸, 펜틸 이성질체들, 헥실 이성질체들, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 1-6개의 탄소원자를 가지는 이들의 조합 등을 포함한다.
해당 분야의 당업자는 빗금 쐐기/검정 쐐기 구조식 표현과 관련된 입체화학의 의미를 이해한다. 예를 들어, 유기화학 입문 텍스트북(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)은 "쐐기는 종이의 평면으로부터 관찰자 쪽으로 튀어나온 결합을 나타낸다"라고 언급하고 있으며, "점선"이라고 나타낸 빗금 쐐기에 대해서는 "관찰자로부터 뒤로 들어가는 결합을 나타낸다"라고 언급하고 있다.
해당 분야의 당업자는 의약품을 투여 또는 제조하는 데 있어서 본 명세서에 개시된 화합물들이, 그 자체로 해당 분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 특히, 전신적으로 투여되는 약물은 분말, 환약(pill), 정제 등으로, 또는 경구 또는 비경구 투여 또는 흡입에 적합한 용액, 에멀션, 현탁액, 에어로졸, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로서 조제될 수 있다.
고체 투여형 또는 의약품에서는, 비-독성 고체 캐리어로서, 이에 제한되지는 않지만, 약제학적 수준의 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 사카린, 폴리알킬렌 글리콜, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스 및 마그네슘 카르보네이트가 포함된다. 고체 투여형은 코팅하지 않을 수 있으며, 또는 위장관에서의 분해 또는 흡수가 지연되도록 공지의 기술로 코팅하여 더욱 긴 기간 동안 지연된 작용을 제공하도록 할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 또한, 미국 특허 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술로 코팅하여 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다. 약제학적으로 투여가능한 액체 투여형은 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 캐리어 중에 하나 이상의 현재 유용한 화합물 및 선택적인 약제학적 보조제를 포함하여 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 원하는 경우, 투여될 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 에멀션화제, pH 완충제 등, 소량의 비독성 보조 물질을 포함할 수 있다. 이러한 보조 제제의 전형적인 예는 소듐 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 소듐 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등이다. 이러한 투여형을 제조하는 실제 방법은 공지되어 있으며, 또는 해당 분야의 당업자에게 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980]을 참조한다. 투여될 제형의 조성물은, 어떤 경우에, 다량의 하나 이상의 현재 유용한 화합물들을 원하는 치료 효과를 제공하기에 효과적인 양으로 포함한다.
비경구 투여는 일반적으로 피부하, 근육내, 또는 정맥내 주사를 특징으로 한다. 주사가능 약품들은 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 중에 용액화 또는 현탁액화 하기에 적합한 고체형태, 또는 에멀젼으로서 종래의 형태로 제조할 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등이다. 또한, 원하는 경우, 투여되는 주사가능한 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 에멀션화제, pH 완충제 등, 소량의 비-독성 보조 물질을 포함할 수 있다.
현재 유용한 화합물의 양 또는 투여되는 화합물은 물론 치료학적 효과 또는 원하는 효과에 따라, 처치되는 특정 포유류에 따라, 포유류의 상태의 위중도 및 특성에 따라, 투여 방법에 따라, 사용되는 특정 화합물 또는 화합물들의 효능 및 약리동력학에 따라, 그리고, 처방 의사의 판단에 따라 다르다. 현재 유용한 화합물 또는 화합물들의 치료학적으로 효과적 투여량은 약 0.5 또는 약 1 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다.
눈에 국소 투여될 수 있도록 안과적으로 허용가능한 액체가 조성된다. 때때로 조성시 고려사항(예를 들어, 약물 안정성)으로 인해 최상의 편안함보다 낮은 상태가 필요하기도 하지만, 가능한한 편안함이 최대화되어야 한다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 액체는 국소 안과 용도에서 환자가 참을 수 있도록 조성되어야 한다. 또한, 안과적으로 허용가능한 액체는 일회용으로 포장하거나, 또는 다회 사용시 오염을 방지하기 위한 방부제를 포함하여야 한다.
안과 적용시, 용액 또는 의약품은 종종 주요 비히클로서 생리학적 염수 용액을 사용하여 제조할 수 있다. 안과 용액은 바람직하게 적합한 완충 시스템을 사용하여 편안한 pH로 유지되어야 한다. 조성물은 또한 종래의, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 방부제는, 이에 제한되지는 않지만, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함한다. 유용한 계면활성제는 예를 들어 Tween 80이다. 유사하게, 다양한 유용한 비히클을 본 발명의 안과용 제제에 사용할 수 있다. 이러한 비히클은, 이에 제한되지는 않지만, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수를 포함한다.
필요한 대로 또는 편리하게 장성 조절제(tonicity adjustors)를 추가할 수 있다. 이에 제한되지는 않지만, 염, 특히, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨 및 글리세린 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 장성 조절제가 포함된다.
최종 제제가 안과적으로 허용가능하기만 하다면, 다양한 완충제 및 pH 조절수단이 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 필요한 대로 산 또는 염기를 이러한 조성물의 pH 조절을 위해 사용할 수 있다.
유사한 맥락에서, 본 발명에 사용하기 위한 안과적으로 허용가능한 항산화제는, 이에 제한되지는 않지만, 소듐 메타비설파이트, 소듐 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다.
안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트화제이다. 유용한 킬레이트화제는 에데테이트 디소듐이나, 다른 킬레이트화제를 또한 이를 대체하여 또는 이와 함께 사용할 수 있다.
구성성분들은 보통 다음과 같은 양으로 사용된다:
구성성분 양(% w/v)
활성 성분 약 0.001-5
방부제 0-0.10
비히클 0-40
장성 조절제 1-10
완충제 0.01-10
pH 조절제 pH 4.5-7.5가 되는 양
항산화제 필요량
계면활성제 필요량
정제수 100%를 만드는 데 필요한 양
국소 사용시, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤, 용액 또는 현탁액 등을 사용한다. 국소 제제는 일반적으로 약제학적 캐리어, 공용매, 에멀션화제, 침투 향상제, 방부제 시스템, 및 에몰리언트를 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물의 실제 투여량은 특정 화합물에 따라, 그리고, 처치할 질환에 따라 달라질 수 있으며; 적합한 투여량의 선택은 숙련된 기술자의 지식 범위에서 가능하다.
녹내장을 포함하는 눈에 영향을 미치는 질환을 처치하기 위하여, 이러한 화합물을 국소적으로, 안와로, 안내로 또는 해당 분야에 공지된 어떤 다른 효과적인 수단으로 투여할 수 있다.
합성 방법
일반 반응식 A
Figure 112009014456676-PCT00036
해당 분야의 당업자는 본 명세서에 개시된 화합물을 제조할 수 있는 수많은 방법이 있지만, 상기 반응식은 몇몇 예시적인 방법에 대한 일반적인 개요를 제공한다. 팔라듐 촉매 도는 일부 다른 유사한 시약을 사용하여 화합물 a를 할로겐화된 B에 커플링하여 화합물 b를 제공한다. 그 다음, 윌리암슨-식 화학(Williamson-type chemistry)을 사용하여 화합물 b를 화합물 c로 변환한다. 여기서, A1은 -Ar-CH2-; -Ar-O-; -Ar-S-, 또는 Ar이고, 커플링은 해당 분야에 공지된 표준 팔라듐 또는 구리 촉매된 커플링을 행할 수 있다. 화합물 a를 화합물 ch 변환(여기서, A1은 -Ar-CH2-; -Ar-O-; -Ar-S-, 또는 Ar임)하는 것은 또한 HO-A1-CO2Me 상의 미츠노부형 화학(Mitsunobu type chemistry)을 사용하여 달성할 수 있다. 화합물 a를 화합물 d로 변환하는 것은 산화 후 위팅-형 화학(Wittig-type chemistry) 및 수소화를 사용하여 달성할 수 있다. 마지막으로, 화합물 a를 화합물 f로 변환하는 것은 산화 및 메틸렌화(위팅 또는 테베(Tebbe) 방법 또는 동등 방법으로)한 후, 올레핀 복분해 및 수소화하여 행할 수 있다.
특히 다음 방법으로, 다양한 B 를 달성할 수 있다:
● 화합물 a에 커플링하기 전 또는 후에, 표준 친전자성 또는 친핵성 방향족 치환; 또는
● a에 첨가하기 전 또는 후 치환체의 유도체화.
다양한 A1를 갖는 광범위한 할로-A1-CO2Me가 구매가능하거나, 또는 표준 화학을 통해 쉽게 접근가능하다. 예를 들어, A1가 -CH2-Ar-, -Ar-CH2-, -Ar-O-, -Ar-S-, 또는 -Ar-이고, Ar이 페닐, 티에닐, 푸릴, 피리디닐 등인 화합물이 쉽게 입수가능한 출발물질로부터 표준 방법으로 쉽게 제조된다.
2006년 2월 28일 출원된 미국 가특허출원 제60/777,506호; 2005년 1월 14일 출원된 미국 가특허출원 제60/644,069호; 및 2006년 7월 26일 출원된 미국 가특허출원 제60/820364호(이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함됨)는 유사한 화합물에서 상기한 변환의 예를 제공한다. 예는 또한 하기에 제공된다.
CO2Me는 화합물 f 상의 다양한 Y로 쉽게 변환할 수 있다. 할로-A1-CO2Me 또는 할로-A2-CO2Me는 필요시 합성 반응식에 포함되는 표준 보호-탈보호 방법을 사용하여 할로-A1-Y 또는 할로-A2-Y로 변환할 수 있다.
반응식 1 및 2는 일반 반응식 A에서 개략된 방법을 사용하는 특정 추정 예를 나타낸다.
Figure 112009014456676-PCT00037
출발 물질 피롤리딘온 1은 인노케미(www.innochemie.com)로부터 구매가능하다. 1 및 유사한 유도체의 합성은 문헌에 개시되어 있다(예를 들어, Tanaka, K.-i. et al. Heterocycles 2006, 68, 183-192 참조). 한가지 추정 예(도 1)에서, 아릴 할라이드 A를 사용하는 질소 상의 1의 아릴화는 ω-사슬이 자리잡게 하고 생성물 2를 제공하기 위하여 변형 울만(Ullmann) 커플링 조건을 사용하여 일어난다(본 명세서에 참고로 포함된, 2006년 6월 14일 출원된 미국 가특허출원 제60/804,680호의 방법에 따라). 대안적으로, 팔라듐-촉매된 반응 조건을 1차 알콜이 보호될 수 있는 1의 유도체에 사용할 수 있다(본 명세서에 참고로 포함된, 2005년 3월 10일 출원된 미국 가특허출원 제60/660,748 호 및 200년 2월 28일 출원된 미국 가특허출원 제60/777,506호의 방법에 따라). 아실화는 구매가능하거나 공개된 문헌의 방법에 따라 널리 다양한 치환된 브로모페닐 및 다른 브로모아릴 화합물을 사용하여 행할 수 있다. 예를 들어, 둘 모두 본 명세서에 참고로 포함된, 2004년 12월 10일 출원된 미국특허출원 제11/009,298호 및 2005년 12월 6일 출원된 미국 가특허출원 제60/742,779호는 많은 유용한 치환된 브로포페닐 화합물을 제조하는 방법을 개시한다. 이들 방법은 또한 치환된 브로모티에닐, 치환된 브로모푸릴, 치환된 브로모피리디닐, 치환된 브로모나프틸, 치환된 브로모벤조티에닐 등과 같은 다른 브로모아릴 화합물에 적합하게 할 수 있다. 그 다음, 친전자성 B를 사용하여 중간물질 2를 산소 상에 알킬화하여 복잡한α-사슬(elaborated a-chain)을 제조한다. B의 티에닐을 페닐(즉, X-CH2-페닐-CO2H) 또는 푸릴, 피리디닐 등과 같은 다른 헤테로방향족 고리로 치환하여 유사한 방법을 행할 수 있다. 이들 화합물은 구매가능하거나, 해당 분야의 공지 방법으로 쉽게 제조할 수 있다. 그 다음, 중간물질 B에 표준 탈보호 및 비누화 절차를 행하여 원하는 산 6을 얻는다.
Figure 112009014456676-PCT00038
다른 추정 예를 반응식 2에 나타내며, 중간물질 2를 스원 산화 조건(Swern oxidation conditions )을 사용하여 산화한 후 비닐 화합물(21)로 변환한다. 올레 핀 C를 사용한 그럽스의 복분해(Grubbs' methathesis)로 알켄 22를 얻는다(본 명세서에 참고로 포포함된, 2006년 2월 28일 출원된 미국 가특허출원 제60/777,506호에 따라). 수소화 후, 상기한 바와 같은 표준 탈보호 및 비누화 절차를 행하여 원하는 산 26을 얻는다. 페닐 및 다른 헤테로방향족 고리, 예를 들어, 티아졸, 푸릴 등을 티에닐 C에 치환하여 유사한 생성물을 얻을 수 있다.
일반 반응식 A에 따라 제조된 화합물은 일반 반응식B에 따라 사이클로펜틸 고리 상에 다양한 치환을 제공, 즉, J1 및 J2의 변화가 쉽게 달성되도록 쉽게 변형할 수 있다. 대안적으로, 이들 변환은 중간물질이 바람직한 보호기를 갖는 경우와 같이 다양한 중간물질에서 행할 수 있다.
일반 반응식 B
Figure 112009014456676-PCT00039
일반 반응식 B에 개략된 변환의 특정 추정 예를 반응식 3-6에 강조하였다.
일반 반응식 B에서 거울상이성질체 aa는 공지된 미츠노부 조건을 사용하여 반전시킬 수 있다. 필요한 경우, 분자 상의 다른 하이드록실 기는 보호되거나, 또는 화합물 4(반응식 3)에서와 같이 하이드록실 기의 탈보호 전에 반전을 행한다.
이러한 예에서, 반전 후, 표준 탈보호 및 비누화 절차를 행하여 원하는 산 9을 얻는다.
Figure 112009014456676-PCT00040
J2가 시아노인 화합물(bb)은 본 명세서에 참고로 포함된 2006년 5월 22일 출원된 미국 특허가출원 제60/747,835호에 개시된 방법을 적합하게 하여 제조할 수 있다.
J2가 알콕시인 화합물(cc)은 4 및 7과 같은 보호된 화합물을 포함하는, aa와 같은 하이드록실 화합물의 단순 알킬화에 의해 제조할 수 있다.
J2가 플루오로인 화합물(dd, X=F)은 미국특허출원 제11/009,298호 및 미국 가특허출원 제60/742,779호에 개시된 방법을 적합하게 하여 제조할 수 있다.
J2가 클로로인 화합물(dd, X=Cl)은 2006년 5월 4일 출원된 미국 가특허출원 제60/746,391호에 개시된 방법을 적합하게 하여 제조할 수 있다.
J2가 브로모인 화합물(dd, X=Br)은 문헌[Tani, K. et.al. (ONO) Bioorganic and Medicinal Chemistry 2002, 10, 1883]에 개시된 방법을 적합하게 하여 제조할 수 있다.
엔아미드가 또한 고려된다. 이들은 aa의 β-제거에 의해 ee를 제공하여 제조할 수 있다. 이의 추정 예를 반응식 4에 나타내며, 3 또는 4와 같은 화합물(반응식 3의)을 β-제거하여 엔아미드 10을 얻을 수 있다.
Figure 112009014456676-PCT00041
엔아미드(ee)는 또한 J2가 알킬(ff)이거나, 또는 J2가 CF3(gg)인 화합물을 제조하는 데 유용하다. 반응식 5는 이러한 공정의 더욱 구체적인 추정 예를 나타낸다. 이들은 예를 들어, 문헌[Rassu, G. et al. Tetrahedron : Asymmetry 1992, 3, 1035-1048] 및 문헌[Hannesian, S. et al. J. Org. Chem 2000, 65, 5623-5631]에 기재된 바와 같이, 엔아미드 컨쥬게이트 첨가 반응을 적용하여 제조할 수 있다.
Figure 112009014456676-PCT00042
J2가 산소에 대한 이중결합인 화합물(hh)은, 4 및 7과 같은 보호된 화합물의 산화를 포함하는 aa와 같은 하이드록실 화합물의 단순 산화에 의해서 제조할 수 잇다.
J1 및 J2가 둘 모두 하이드록실(ii)인 화합물은 문헌[Rassu, G. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 1035-1048]에 개시된 방법을 적용하여 제조할 수 있다.
Figure 112009014456676-PCT00043
J1이 알킬인 화합물(jj)은 예를 들어, 문헌[Baldwin, J. E. et al. Tetrahedron Lett 1991, 32, 1379-80], 문헌[Rassu, G. et al. Tetrahedron : Asymmetry 1992, 3, 1035-1048] 및 문헌[ Endo and Danishefsky J. Am . Chem. Soc . 2005, 127, 8298-8299]에 기재된 공지의 알킬화 반응을 사용하여 aa로부터 제조할 수 있다. 13 및 16(16에 대해서는, 2005년 3월 10일 출원된미국 가특허출원 제60/660,748호 및 2006년 2월 28일 출원된 미국 가특허출원 제60/777,506호 참조)와 같은 보호된 화합물을 또한 사용할 수 있다.
Figure 112009014456676-PCT00044
6 및 26(반응식 1 및 2)과 같은 β-하이드록실화된 표적을 안정한 중간물질로서 ee 및10과 같은 엔아미드를 사용하여 합성할 수 있음이 또한 고려된다. 따라서, 반응식 4의 제1 단계를 역으로 고려할 수 있다. 필요한 엔아미드는 16과 같은 아미드 출발 물질을 사용(올드(Old)와 딘( Dinh)의 유사한 에스테르에 대한 WO2006/098918 참조)하여 문헌[ Baldwin, J. E. et al. Tetrahedron Lett. 1991, 1379-80 ]의 방법을 사용해 제조할 수 있다(반응식 7 참조). 엔아미드 10을 문헌[of Herdeis and Hummann, Tetrahedron : Asymmetry 1994, 5, 119-128]의 방법으로 에폭시화하여 34를 제공한다. 문헌[Tanaka, et al Heterocycles 2006, 68, 183- 192 ]의 방법에 의해 오픈된 환원성 에폭사이드가 β-하이드록실화 중간물질 4를 제공한다. 그 다음, 표준 탈보호 및 비누화 절차를 행하여 원하는 산 6을 제공한다.
Figure 112009014456676-PCT00045
실시예 1
5-((((2R)-1-(4-((S)-1-하이드록시헥실)페닐)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)메틸)티오펜-2-카르복실산 (31, 더 빨리 용리하는 부분입체이성질체 28로부터)
단계 1. 27을 알킬화하여 28 및 29를 얻음
LiHMDS (THF 중의 1.0 M 용액 0.17 mL, 0.17 mmol)를 THF (1.4 mL) 중의 아미드 27 (본 명세서에 참고로 포함되는 2007년 3월 12일 출원된 미국 가특허출원 제60/894,369호 참조, 84 mg, 0.14 mmol) 용액에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 30분 후에, 요오도메탄 (13 ㎕, 0.21 mmol)을 첨가하고 혼합물이 실온으로 가온 되게 두었다. 실온에서 18 시간 후에, 반응물을 NaHCO3 포화 수용액(10 mL)으로 퀀칭(quenched)하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 4 g 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산 → 30 % EtOAc/헥산, 그래디언트)로 조(crude) 잔류물을 정제하여 13.5 mg (16%)의 더 빨리 용리하는 부분입체이성질체 28 및 10.5 mg (12%)의 더 느리게 용리하는 부분입체이성질체 29를 얻었다.
단계 2. 28을 탈보호하여 30을 얻음
0℃ 플라스틱 신틸레이션 바이알에서 HF-피리딘(50 ㎕)을 MeCN (0.45 mL)중의 28 (13.5 mg, 0.022 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물이 실온으로 가온되게 두었다. 실온에서 2시간 후에, 반응물을 NaHCO3 포화 수용액(5 mL)으로 퀀칭하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(5 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 4 g 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산 → 30 % EtOAc/헥산, 그래디언트)로 조 잔류물을 정제하여 8.8 mg (80%)의 30을 얻었다.
단계 3. 30을 비누화하여 31을 얻음
리튬 하이드록사이드 (물 중의 1.0 N 용액 0.09 mL, 0.09 mmol)를 밀봉된 튜브 내에서 THF (0.18 mL) 중의 에스테르 30 (8.8 mg, 0.018 mmol)의 용액에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 60℃로 가열하였다. 60℃에서 18 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 1 N HCl (1 mL)로 산성화하고 EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(5 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 4 g 실리카 겔 상의 크로마토그래피(CH2Cl2 → 30 % 10 % MeOH/ CH2Cl2산, 그래디언트)로 조 잔류물을 정제하여 6 mg (75%)의 31을 얻었다.
실시예 2
5-((((2R)-1-(4-((S)-1-하이드록시헥실)페닐)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)메틸)티오펜-2-카르복실산 (33, 더 천천히 용리하는 부분입체이성질체 29로부터)
단계 1. 29를 탈보호하여 32를 얻음
실시예 1, 단계 2의 방법에 따라, 29 (10.5 mg, 0.017 mmol)을 5.8 mg (68%)의 32로 변환하였다.
단계 3. 32를 비누화하여 33을 얻음
실시예 1, 단계 2의 방법에 따라, 에스테르 32 (5.8 mg, 0.012 mmol)를 3 mg (57%)의 33으로 변환하였다.
생체외 시험
본 명세서에 참고로 포함된, 2006년 10월 26일 출원된 미국특허출원 제 11/553,143호는 하기 표의 생체외 데이터를 얻는 데 사용되는 방법을 기재한다.
Figure 112009014456676-PCT00046
해당분야의 숙련자에 의해 쉽게 확인될 수 있는 적합화에 의해, 및/또는 해당 분야에서 일반적으로 이용가능한 지식에 의해 본 명세서에 개시된 방법으로부터, 해당 분야의 당업자는 본 명세서에 개시된 화합물을 제조할 수 있다. 이들 실시예의 일부는 특정한 것이지만, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 오히려 본 명세서에 개시된 화합물을 제조함에 있어서 해당 분야의 당업자를 안내하기 위한 목적으로 제공되는 것으로 해석되어야 한다.
상기 설명은 본 발명을 실시하는 데 사용할 수 있는 구체적인 방법 및 조성물을 상세히 설명하며, 고려된 최적 방식을 나타낸다. 그러나, 원하는 약리학적 특성을 갖는 추가적인 화합물을 유사한 방법으로 제조할 수 있고, 개시된 화합물을 또한 상이한 출발 화합물들로부터 상이한 화학반응을 통해 얻을 수 있음이 해당 분야의 당업자에게 명백하다. 유사하게, 상이한 약제학적 조성물을 제조할 수 있으며 실질적으로 동일한 결과를 가지고 사용할 수 있다. 따라서, 앞서 상세히 설명할 수 있지만, 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며; 오히려, 본 발명의 범위는 청구의 범위의 법률적 해석에 의해서만 결정될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 갖는 화합물.
    Figure 112009014456676-PCT00047
    - 여기서, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    Y는 유기산 작용기, 또는 최대 14개의 탄소 원자를 포함하는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 하이드록시메틸 또는 최대 14개의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 작용기이고;
    A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 치환될 수 있고; 또는 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서, Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, 1개의 -CH2-는 S 또는 O로 치환될 수 있고, 1개의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있고;
    J1 및 J2는 독립적으로 H; O; OH; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 O-알킬; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬; F; Cl; Br; I; CN; 또는 CF3이고; 단, J1 및 J2는 둘 모두가 H는 아니고;및
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이다-
  2. 카르복실산 또는 이의 생물학적동족체인 화합물로서, 상기 카르복실산이 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 갖는 화합물.
    Figure 112009014456676-PCT00048
    - 여기서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 치환될 수 있고; 또는 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서, Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, 1개의 -CH2-는 S 또는 O로 치환될 수 있고, 1개의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있고;
    J1 및 J2는 독립적으로 H; O; OH; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 O-알킬; 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬; F; Cl; Br; I; CN; 또는 CF3이고; 및
    B는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다-
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
    Figure 112009014456676-PCT00049
    -여기서, R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 치환되지 않은 바이페닐임-로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A가 하기 구조들로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112009014456676-PCT00050
  5. 제4항에 있어서, A가 5-(3-프로필)티오펜-2-일인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, A가 6-헥실인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, A가 (Z)-6-헥스-4-엔일인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, B는 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이 의 프로드러그를 갖는 화합물.
    Figure 112009014456676-PCT00051
    -여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌임-
  10. 제3항에 있어서, 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 갖는 화합물.
    Figure 112009014456676-PCT00052
    -여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌임-
  11. 제10항에 있어서, J2가 H인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, J1이 CH3인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물.
    Figure 112009014456676-PCT00053
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하여 포유류에서 녹내장 또는 고안압을 처치하기 위한 의약품을 제조하는 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 안압의 감소를 위해 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 용기, 및 상기 조성물을 녹내장 또는 고안압을 처치하기 위해 포유류에 투여하는 데 대한 설명서를 포함하는 키트.
  17. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물로서, 안과적으로 허용가능한 액체인 조성물.
KR1020097004976A 2006-08-11 2007-08-09 치료학적 락탐 KR101422305B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82210806P 2006-08-11 2006-08-11
US60/822,108 2006-08-11
PCT/US2007/075615 WO2008021975A2 (en) 2006-08-11 2007-08-09 Therapeutic lactams

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090038937A true KR20090038937A (ko) 2009-04-21
KR101422305B1 KR101422305B1 (ko) 2014-07-22

Family

ID=38683367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097004976A KR101422305B1 (ko) 2006-08-11 2007-08-09 치료학적 락탐

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7482475B2 (ko)
EP (1) EP2066660A2 (ko)
JP (1) JP2010500416A (ko)
KR (1) KR101422305B1 (ko)
CN (1) CN101522669B (ko)
AU (1) AU2007286177B2 (ko)
BR (1) BRPI0716742A2 (ko)
CA (1) CA2660608A1 (ko)
MX (1) MX2009001578A (ko)
NZ (1) NZ597866A (ko)
WO (1) WO2008021975A2 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592364B2 (en) * 2006-02-28 2009-09-22 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
CA2645867A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as prostaglandin ep2 agonists
US7482475B2 (en) * 2006-08-11 2009-01-27 Allergan, Inc. Therapeutic lactams
US7589213B2 (en) * 2007-04-27 2009-09-15 Old David W Therapeutic substituted lactams
US8440819B2 (en) 2008-02-22 2013-05-14 Allergan, Inc. Therapeutic substituted beta-lactams
US7820661B2 (en) * 2008-04-24 2010-10-26 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutics agents
EP2888250B1 (en) * 2012-08-21 2017-07-19 Allergan, Inc. Process for the synthesis of substituted gamma lactams
US20150274658A1 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Allergan, Inc. Therapeutic lactams
KR20170124602A (ko) 2015-03-13 2017-11-10 포르마 세라퓨틱스 인크. Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1991504A (en) * 1928-09-12 1935-02-19 American District Telegraph Co Key-trapping valve lock for transmitter-supervised sprinkler systems
US5049577A (en) * 1990-01-29 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
AU2003211574A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
US7109223B2 (en) * 2002-08-28 2006-09-19 Merck & Co. Inc. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as EP4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
ATE455760T1 (de) * 2004-12-06 2010-02-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-2-on-derivate zur verwendung als dp1- rezeptoragonisten
BRPI0609021A2 (pt) * 2005-03-10 2010-01-12 Allergan Inc gama lactamas substituìdas, composição e uso das mesmas
CA2645867A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as prostaglandin ep2 agonists
US7482475B2 (en) * 2006-08-11 2009-01-27 Allergan, Inc. Therapeutic lactams

Also Published As

Publication number Publication date
CN101522669B (zh) 2013-01-16
EP2066660A2 (en) 2009-06-10
MX2009001578A (es) 2009-02-19
JP2010500416A (ja) 2010-01-07
US20090099249A1 (en) 2009-04-16
US20080039505A1 (en) 2008-02-14
US8686025B2 (en) 2014-04-01
BRPI0716742A2 (pt) 2015-03-24
NZ597866A (en) 2013-08-30
CA2660608A1 (en) 2008-02-21
AU2007286177A1 (en) 2008-02-21
US7482475B2 (en) 2009-01-27
AU2007286177B2 (en) 2012-06-14
WO2008021975A2 (en) 2008-02-21
KR101422305B1 (ko) 2014-07-22
CN101522669A (zh) 2009-09-02
WO2008021975A3 (en) 2008-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101422305B1 (ko) 치료학적 락탐
JP2010500976A (ja) 治療用アミド類および関連化合物
JP2009536967A (ja) 高眼圧症状治療に有用なイソチアゾリジン類
US7795287B2 (en) Therapeutic substituted hydantoins and related compounds
JP5474548B2 (ja) 治療用の置換チアゾリジノン類、オキサゾリジノン類および関連化合物
EP2019820B1 (en) Therapeutic pyrrolidine compounds
US7498447B2 (en) Therapeutic compounds
US7700627B2 (en) Therapeutic substituted lactams
AU2007286135B2 (en) N-aryl or N-heteroaryl pyrazolidine and pyrazolidinone derivatives as prostaglandine receptor inhibitors
US20150274658A1 (en) Therapeutic lactams

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
LAPS Lapse due to unpaid annual fee