JP2010500976A - 治療用アミド類および関連化合物 - Google Patents

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Abstract

本明細書においては、下記の構造を有する化合物を開示する：
【化１】
Figure 2010500976

また、これらの化合物に関連する治療方法、組成物および医薬品も開示する。

Description

本明細書においては、下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
Figure 2010500976
 (式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得；
Eは、SO2、COまたはCSであり；
Gは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
また、本明細書においては、下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスター、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグも開示する：
Figure 2010500976
 (式中、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得；
Eは、SO2、COまたはCSであり；
Gは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。１つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
さらに、上記の有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルも意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるように、酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
Figure 2010500976
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを代表する。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
Figure 2010500976
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記に示す。
Figure 2010500976
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
Figure 2010500976
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
Figure 2010500976
 (式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
Silverman(p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
Figure 2010500976
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
Figure 2010500976
 Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
Figure 2010500976
 Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
Figure 2010500976
本明細書において示す化学構造において開示するAの属性に関しては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
従って、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
Figure 2010500976
また、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
Figure 2010500976
 また、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよび他の１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
Figure 2010500976
また、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。換言すれば、１つの実施態様においては、Aは、a) 1、2、3または4個の-CH2-成分、またはb) 0、1または2個の-CH2-成分および-CH=CH-または-C≡C-、さらに、Ar、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH=CH-Ar-、-C≡C-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-CH2Ar-CH=CH-、-CH2Ar-C≡C-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；
もう１つの実施態様においては、Aは、a) Oおよび0、1、2または3個の-CH2-成分、またはb) Oおよび0または1個の-CH2-成分および-CH=CH-または-C≡C-、さらに、Ar、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-OAr-CH=CH-、-O-Ar-C≡C-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2、-O-CH2Ar-CH=CH-、-O-CH2Ar-C≡C-等を含み；或いは、
もう１つの実施態様においては、Aは、a) Sおよび0、1、2または3個の-CH2-成分、またはb) Sおよび0または1個の-CH2-成分および-CH=CH-または-C≡C-、さらに、Ar、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-SAr-CH=CH-、-S-Ar-C≡C-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-S-CH2Ar-CH=CH-、-S-CH2Ar-C≡C-等を含む。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2、3または4であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。Arの置換基は、各々、0〜4個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜2個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子、0〜1個の臭素原子、0〜1個のヨウ素原子および0〜10個の水素原子を有する。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
Figure 2010500976
 もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個の-CH2-はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の１つを有する。
Figure 2010500976
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Ar-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Ar-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Ar-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり；Phは、インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり；mPhは、m-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである。
下記に示す各構造に従う化合物、その製薬上許容し得る塩、およびそのプロドラッグを、個々の実施態様として意図する。換言すると、各構造体は、異なる実施態様を示す：
Figure 2010500976
Eは、SO2、COまたはCSである。従って、以下の構造体の各々を意図する。これらの構造体、その製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグは、個々に、本明細書において意図する実施態様である化合物を示す。換言すると、各構造体は、異なる実施態様を示す：
Figure 2010500976
Gは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。従って、以下の構造体の各々を意図する。これらの構造体、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグは、個々に、本明細書において意図する実施態様である化合物を示す。換言すると、各構造体は、異なる実施態様を示す。
Figure 2010500976
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分；OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のような19個までの炭素原子のアミノも包含する窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO3 2-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールである。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
１つの実施態様においては、Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ハロゲン原子を有さない。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、3-(ヒドロキシル(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-tert-ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-ヘキシルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
Figure 2010500976
 (式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
Figure 2010500976
 (式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
Figure 2010500976
 (式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
Figure 2010500976
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；並びにこれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリール成分がヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
ヒドロキシアルキルアリールは、ヒドロキシアルキルによって置換されているフェニル、ヘテロアリール等のようなアリールである。ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシル置換基を有する、線状、枝分れ、環状またはこれらの組合せいずれかのアルキルである。例えば、CHOH(CH2)4CH3はヒドロキシアルキルであり、フェニル-CHOH(CH2)4CH3はヒドロキシアルキルアリールである。
従って、下記の構造体の各々を意図する。これらの構造体、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグは、個々に、本明細書において意図する１つの実施態様である化合物を示す。換言すると、各構造体は、異なる実施態様を示す。
Figure 2010500976
Figure 2010500976
Figure 2010500976
 上記各実施態様においては、xは5、6または7であり、y＋zは2x＋1である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y＋zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y＋zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y＋zは15である。
有用な化合物の推定例を下記に示す。
Figure 2010500976
Figure 2010500976
Figure 2010500976
Figure 2010500976
Figure 2010500976
Figure 2010500976
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
化合物例１：下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2010500976
 (式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-は、SまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得；
Eは、SO2、COまたはCSであり；
Gは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
化合物例２：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
Figure 2010500976
 (式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、化合物例１に従う化合物。
化合物例３：Bが、置換フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例４：下記の構造を有する、化合物例１または２に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2010500976
 (式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
化合物例５：Rが、アルキルである、化合物例４に従う化合物。
化合物例６：Rが、アリールアルキルである、化合物例４に従う化合物。
化合物例７：下記の構造を有する、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
Figure 2010500976
 (式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
化合物例８：Aが、(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例９：Aが、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１０：Aが、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１１：Aが、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１２：Aが、3-(メトキシメチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１３：Aが、3-(3-プロピルフェニル)である、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１４：Aが、3-メチルフェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１５：Aが、4-(2-エチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１６：Aが、4-フェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１７：Aが、4-メトキシブチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１８：Aが、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１９：Aが、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２０：Aが、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２１：Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２２：Aが、6-ヘキシルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２３：Aが、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２４：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２５：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２６：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２７：Bが、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２８：Bが、4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２９：Bが、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３０：Bが、4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３１：Bが、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３２：Bが、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：Bが、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：Bが、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３５：Bが、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３６：Bが、3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３７：Bが、4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：Bが、4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３９：Bが、4-tert-ブチルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４０：Bが、4-ヘキシルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４２：Bが、4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：Bが、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４４：Bが、4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４５：Bが、4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：Bが、4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：Bが、4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４８：Bが、4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
以下は、上記推定化合物例を使用する組成物、キット、方法、使用および医薬品の推定例である。
組成物例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
方法例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ−、ジ−およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
Figure 2010500976
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
また、本明細書において開示する化合物は、緑内障または他の症状の治療において有用な他の薬物との併用においても有用である。
緑内障の治療においては、下記の群の薬物との併用治療を意図する：
カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール(metiparanolol)、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、ベタキソロールのようなβ1-選択性拮抗薬等のようなβ-遮断薬(またはβ-アドレナリン拮抗薬)、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
下記のようなアドレナリン作用薬：
ホウ酸エピネフリン、塩酸エピネフリンおよびジピベフリン等のような非選択的アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
アプラクロニジン、ブリモニジン等のようなα 2 -選択性アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ；
アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等のような炭酸脱水酵素阻害薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
下記のようなコリン作用薬：
カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルビン、ピロカルピン等のような直接作用性コリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはプロドラッグ；
デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミン等のようなコリンエステラーゼ抑制剤、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、CGS-19755、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、HOE 166および関連薬、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、CP-101、606、チバロシン、2309BTおよび840S、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジンピン(nifedimpine)、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリド等のようなグルタミン酸拮抗薬およびCa 2+ チャンネル遮断薬のような他の神経保護薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
ビマトプロストのようなプロスタミド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
トラボプロスト、UFO-21、クロプロステノール、フルプロステノール、13,14-ジヒドロ-クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト等のようなプロスタグランジン類。
WIN-55212-2およびCP-55940等のようなCB1作用薬を含むカンナビノイド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
緑内障のような眼に影響を与える疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内または当該技術において既知の任意の他の有効な手段により投与し得る。
緑内障の治療以外に、プロスタグランジンEP2選択性作用薬は、数種の医療用途を有するものと信じている。例えば、米国特許第6,437,146号は、プロスタグランジンEP2選択性作用薬の“関節および筋肉の炎症および疼痛(例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎等)、炎症性皮膚症状(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等)、炎症性眼症状(例えば、結膜炎等)、炎症に関与する肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、ハト病(pigeon fancier's desease)、農夫肺等)、炎症に関連する胃腸管症状(例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、ガストリチス バリアロフォーム(gastritis varialofome)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群等)、歯肉炎、炎症、術後または負傷後の疼痛および腫れ、発熱、炎症に関連する疼痛および他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー等)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎臓機能障害(腎炎、腎炎症候群等)、肝機能障害(肝炎、肝硬変等)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患等)、ショック、骨粗しょう症のような異常骨代謝に特徴を有する骨疾患(とりわけ閉経後骨粗しょう症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨への転移を有するまたは有さない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis) (とりわけ、尿石症)、固形癌、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫(例えば、心臓性浮腫、脳水腫等)、悪性高血圧症等のような高血圧症、月経前緊張症、尿石、急性または慢性不全に起因する疾患のような乏尿症、高リン酸塩尿症等の治療および予防における”使用を教示している。
米国特許第6,710,072号は、EP2作用薬の“骨粗しょう症、便秘、腎障害、性機能障害、脱毛症、糖尿病、癌および免疫調節障害等；急性心筋梗塞、血管内血栓、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、うっ血性心不全および狭心症のような種々の病態生理学的疾患”の治療および予防における使用を教示している。
また、これらの化合物は、以下のような目の後部に影響を与える症状を治療または予防するのにも使用し得る：非滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、類嚢胞黄斑部浮腫および糖尿病性黄斑浮腫のような黄斑変性症/網膜変性症；急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、地図状脈絡膜炎(birdshot retinochoroidopathy)、感染症(梅毒、ライム病、結核症、トキソプラズマ症)、インター部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEEDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群のようなブドウ膜炎/網膜炎/脈絡膜炎；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性基底部変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患(CAD)、糖衣状分枝血管炎(frosted branch angiitis)、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症およびエーレス(Eales)病のような血管疾患/滲出性疾患；交感性眼炎、網膜ブドウ膜炎疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する症状、光線力学療法に起因する症状、光凝固、術中の灌流低下、放射線網膜症および骨髄移植網膜症のような外傷性/外科的症状；増殖性硝子体網膜症、網膜上膜症および増殖性糖尿病網膜症のような増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ症、HIV感染に関連する網膜疾患、HIV感染に関連する脈絡膜疾患、HIV感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウィルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外部壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、片側性瀰漫性亜急性視神経網膜炎およびハエ蛆症のような感染性障害；網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連する全身性障害、先天性定常性夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスツ病、パターン網膜色素上皮ジストロフィー、X連鎖性網膜分離症、ソーズビー(Sorsby)眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑変性症、ビエッティ(Bietti's)水晶体ジストロフィーおよび弾性線維性仮性黄色腫のような遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜裂傷のような網膜裂傷/孔；腫瘍に関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜と網膜色素上皮の合併過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖腫瘍、網膜萎縮および眼内リンパ節腫瘍のような腫瘍；並びに、点状脈絡膜内層症、急性多発性小板状後部色素上皮症、近視性網膜変性症および急性網膜色素上皮症のような眼の後部に影響する混合型の他の疾患。好ましくは、上記疾患または症状は、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、加齢性黄斑変性症(ARMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜剥離、網膜裂傷、ブドウ膜炎またはサイトメガロウイルス性網膜炎である。
また、これらの化合物は、喘息の治療においても有用である。
合成方法：
スキーム１
Figure 2010500976
多くの方法が存在するけれども、本明細書において開示した化合物の１つの例としての合成は、商業的に入手可能なN-Bocヒドラジン(１、カルバジン酸t-ブチルとしても知られている、Aldrich Chemical社；スキーム１参照)によって開始し得る。種々の置換ブロモフェニルおよび他のブロモアリール化合物aを使用するBuchwaldの銅触媒手順(Org. Lett. 2001, 3, 3803-3805)に従い、N-アリール化が生じて２がえられる。ハロアレーン類aは、商業的に入手可能であり或いは公表された文献手順に従い製造し得る。例えば、2004年12月10日に出願された米国特許出願第11/009,298号および2005年12月6日に出願された米国仮特許出願第60/742,779号(両特許出願とも本明細書に参考として明確に合体させる)は、多くの有用な置換ブロモフェニル化合物の製造方法を開示している。また、これらの手順は、置換ブロモチエニル、置換ブロモフリル、置換ブロモピリジニル、置換ブロモナフチル、置換ブロモベンゾチエニル等のような他のブロモアリール化合物に容易に適応化させ得る。その後、中間体２を、求電子剤bを使用してN'上でアルキル化して、中間体３を得る。
Bの例としては、エチル 7-ブロモヘプタノエート(Aldrich Chemical社から商業手に入手可能)およびメチル 7-ブロモヘプト-5-イノエート(Org. Synth. 1993, Collect. Vol. VIII,415-420)がある。また、bの例としては、アリールおよびヘテロアリール基を担持する求電子剤がある[例えば、メチル 4-(2-ブロモエチル)ベンゾエート(商業的に入手可能な4-(2-ブロモエチル)安息香酸から１工程で得られる)、およびメチル 5-(3-ブロモプロピル)-チオフェン-2-カルボキシレート(WO 2004/037786号参照；本明細書に参考として合体させる)]。他のbの調製方法は、当業者であれば、本開示に基づき容易に究明し得ることである。
スキーム２
Figure 2010500976
もう１つの推定例においては、ベンゾフェノンヒドラゾン(４、Aldrich chemical社)が、出発物質として機能する(スキーム２参照)。この場合、種々の置換ブロモフェニルおよび他のブロモアリール化合物aを使用するBuchwaldのパラジウム触媒手順(J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621-6622)に従い、N'-アリール化が生じて５が得られる。脱保護により、保護されているアリールヒドラジン６を露呈させて、N-Boc-N'-アリールヒドラジン７を得る。６のような置換アリールヒドラジンは、多種類が商業的に入手可能である。
中間体２および７は、位置異性体である。また、ある場合においては、２に達するのに使用する銅化学反応によっても、化合物７が得られる(上記Buchwald、およびBuchwald, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729を参照されたい)。また、パラジウム触媒アリール化によっても、主として異性体２優位の位置異性体混合物が得られる(Wang, et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3543-3546)。このことは、化合物７への別法を示している。
スキーム３
Figure 2010500976
 中間体３を、適切なアシルまたはスルホニルハライドdを使用してアシル化またはスルホニル化して、中間体８を得ることができる。その後、Boc保護基の除去により、化合物９を得る(スキーム３)。
もう１つの推定例においては、中間体７を、適切なアシルまたはスルホニルハライドdを使用してアシル化またはスルホニル化して、中間体１０を得ることができる。その後、Boc保護基の除去および得られるアミン１１のアルキル化により、化合物１２を得る(スキーム４)。化合物９および１２は、目的化合物であり得、或いは、目的化合物に達するためには脱保護および/または官能化を必要とし得る(BとYの性質次第)。
スキーム４
Figure 2010500976
 本開示に基づき、本明細書で開示する化合物の多くの他の製造方法が当業者にとっては明白であろう。
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
炎症性腸疾患の治療は、本明細書において説明する化合物を患っている哺乳類に投与することによって達成し得る。炎症性腸疾患は、限定するものではないが潰瘍性大腸炎およびクローン病のような腸の炎症に特徴を有する種々の疾患を説明している。治療は、経口投与により、座薬または非経口投与或いはある種の他の適切な方法により達成し得る。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、本明細書において開示する化合物の経口投与剤形による直腸への伝達は、当該技術において既知の任意の多くの方法によって達成し得る。例えば、J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003におけるChourasiaおよびJain並びにShareef等(AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17)による概説は、多くの有用な方法を説明している。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、これらの方法は、1) アゾまたは炭水化物系プロドラッグのようなプロドラッグの投与；2) 薬物の結腸への伝達用に設計したポリマーによるコーティーング或いは薬物のそのようなポリマー中への封入または含浸；3) 薬物の時間遅延伝達；4) 生体接着剤系の使用等を含む。
何ら理論によって拘束するつもりはないが、腸管微生物叢がアゾ結合の還元的開裂を可能にし、２個の窒素原子をアミン官能基として残存させるものと信じている。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、アゾプロドラッグ法は、炎症性腸疾患の治療のための臨床試験において、5-アミノサリチル酸をヒトの結腸に伝達するのに使用されている。また、下部GIの細菌がグリコシド、グルクロニド、シクロデキストリン、デキストランおよび他の炭水化物を消化し得る酵素を有することも信じられており、これらの炭水化物から調製したエステルプロドラッグは、親活性薬物を結腸に選択的に伝達することが証明されている。例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンのプロドラッグによるラットまたはモルモットにおける生体内および生体外試験は、グリコシド接合体がステロイド類のヒト結腸への伝達において有用であり得ることを示唆している。他の生体内試験は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬のグルクロニド、シクロデキストリンおよびデキストランプロドラッグがこれらの薬物の下部GI管への伝達において有用であることを示唆している。サリチル酸およびグルタミン酸のアミドは、サリチル酸のウサギまたはイヌの結腸への伝達において有用であることが証明されている。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、アミラーゼ、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グアーゴム、ペクチン、キシリン等のような炭水化物ポリマーまたはアゾ基含有ポリマーを使用して薬物化合物をコーティーングすることができ、或いは、薬物を上記ポリマー中に含浸または封入させることもできる。経口投与した後、上記ポリマーは、上部GI管内では安定なままであるが、下部GIの微生物叢によって消化され、そのようにして薬物を治療のために放出するものと信じている。
また、pHに対して感受性であるポリマーも、結腸が上部GI管よりも高いpHを有するので使用し得る。そのようなポリマーは、商業的に入手可能である。例えば、Rohm Pharmaceuticals社(ドイツ国ダルムシュタット)は、ポリマー中の遊離カルボン酸基の数に基づき種々のpH範囲に亘って多様な溶解性を有するpH依存性メタクリレート系ポリマーおよびコポリマーを、商品名EudragitRとして商業的に提供している。数種のEudragitR投与剤形が、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療のためにサルサラジン(salsalazine)を伝達するのに現在使用されている。また、時間放出系、生体接着系および他の伝達系も研究されている。
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。

Claims (16)

  1. 下記の構造を有する化合物、その製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
    Figure 2010500976
     (式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
    Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-は、SまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得；
    Eは、SO2、COまたはCSであり；
    Gは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
    Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
  2. 下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスターである化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
    Figure 2010500976
     (式中、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得；
    Gは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
    Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
  3. Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
    Figure 2010500976
     (式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
    から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  4. Bが、置換フェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. 下記の構造を有する請求項４記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
    Figure 2010500976
     (式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
  6. Rが、アルキルである、請求項５記載の化合物。
  7. 下記の構造を有する請求項５記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
    Figure 2010500976
     (式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
  8. Aが、下記から選ばれる構造を有する、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物：
    Figure 2010500976
  9. Aが、6-ヘキシルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  10. Aが、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  11. Bが、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、請求項７記載の化合物。
  12. 下記の構造を有する、請求項１１記載の化合物：
    Figure 2010500976
  13. Yが-CO2Hまたは-CO2R3であり、R3がC1-6アルキルである、請求項１２記載の化合物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
  15. 請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物を眼内圧降下のために哺乳類に投与することを含む方法。
  16. 請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物を含み、眼科的に許容し得る液体である組成物。
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