KR20080104147A - Novel heterocyclic nf-kappa;b inhibitors - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 산 또는 염기와의 가능한 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용가능한 전구약물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 수 있고, 포유동물, 특히 인간에서 세포의 비정상 및 과다증식과 연관된 질환의 치료를 위해 특별히 유용하다. 특히, 이들은 T-세포의 과다증식을 특징으로 하는 질환의 치료를 위해 유용하다. 본 발명은 진핵생물에서 세포 경로를 조절함으로써 치료될 수 있는 질환, 예를 들어, 암, 면역학적 또는 염증성 질병, 및 바이러스 감염의 치료에 적절한 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 및 그들의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a compound of formula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II) or (III) or a possible pharmaceutically acceptable salt thereof with stereoisomers or acids or bases, or pharmaceutically acceptable prodrugs of such compounds . The compounds of the present invention can be used as medicaments and are particularly useful for the treatment of diseases associated with abnormal and hyperproliferation of cells in mammals, especially humans. In particular, they are useful for the treatment of diseases characterized by hyperproliferation of T-cells. The present invention relates to compounds suitable for the treatment of diseases that can be treated by modulating cellular pathways in eukaryotes, such as cancer, immunological or inflammatory diseases, and viral infections, methods of making such compounds, and their use. .
면역 관용성의 유지를 위하여 T-세포 항상성이 중요하다. T-세포 항상성의 결함은 자가면역 병변을 유발할 수 있다. 자가면역 질환은 공통된 병인론, 오도된 자발적 면역 반응을 공유하는 임상적으로 뚜렷한 광범위한 대상을 포함한다. 이러한 면역 반응은 기관 이식의 결과일 수도 있다. 증거는 자가면역 질환에서 T-세포 반응성의 주된 역할을 제안한다. T-림프구에서 증식 반응의 측정은 면역 능력을 측정하기 위해 널리 사용되는 분석법이다 [Killestein, J. 외, J. Neuroimmunol. 133, 217-24, 2002].T-cell homeostasis is important for maintaining immune tolerance. Defects of T-cell homeostasis can lead to autoimmune lesions. Autoimmune diseases include a wide range of clinically distinct subjects that share a common etiology, misleading spontaneous immune response. This immune response may be the result of organ transplantation. Evidence suggests a major role of T-cell responsiveness in autoimmune diseases. Measurement of proliferative response in T-lymphocytes is a widely used assay for measuring immune capacity [Killestein, J. et al., J. Neuroimmunol. 133, 217-24, 2002.
본 발명자들은 시험관내 T-세포 증식의 측정을 위한 비방사능 기술을 사용하였다 [Messele, T. 외, Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, 687-692, 2000]. 자원 공여자로부터 수득된 인간 혈액으로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 단리하였다. 히스토파크(HISTOPAQUE)를 사용하여, 어큐스핀(ACCUSPIN) 관에서의 원심분리에 의하여 PBMC를 단리하였다. PBMC를 PHA로 자극하고, 로쉐(Roche) 열량계 브롬우리딘(BromUridin) 혼입 ELISA 키트로 세포 증식을 측정하였다.We used non-radioactive techniques for the measurement of T-cell proliferation in vitro (Messele, T. et al., Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, 687-692, 2000). Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were isolated from human blood obtained from resource donors. PBMCs were isolated by centrifugation in ACCUSPIN tubes using HISTOPAQUE. PBMCs were stimulated with PHA and cell proliferation was measured with a Roche calorimeter BromUridin incorporation ELISA kit.
T-세포 또는 TNF 수용체 신호화와 같은 다양한 신호화 경로에 의하여 면역 반응의 조절을 제어하였다 (Chen, G. 외, Science 296, 1634-1635, 2002]. T-세포 증식 분석에서 활성인 것으로 밝혀진 화합물의 표적을 더욱 특징화하기 위하여, 본 발명자들은 인간 프로테아좀을 억제하는 능력에 관해 상기 화합물을 시험하였다.Regulation of the immune response was controlled by various signaling pathways such as T-cell or TNF receptor signaling (Chen, G. et al., Science 296, 1634-1635, 2002) .T-cell proliferation assays found to be active To further characterize the targets of the compounds, we tested the compounds for their ability to inhibit human proteasomes.
세포질액 및 핵에서 주된 중성 단백질분해 활성은, 다중 펩티다제 활성을 가진 20S (700 kDa) 입자인 프로테아좀이다. 비정상 세포내 단백질의 존재를 선별하기 위하여, 유비키틴-프로테아좀 경로에 의한 세포 단백질의 연속 전환이 면역 체계에 의해 사용된다 [Dantuma, N.P. 외, Nat. Biotechnol. 2000, 18(5) 538-43; GoldBerg, AL. 외, Nature 357, 375, 1993]. 유비키틴-프로테아좀 경로는 NF-κB 활성의 조절에서 필수적인 역할을 하며, 억제제 IκB-α의 분해의 원인이 된다. 프로테아좀에 의한 분해에 표적이 되기 위하여, IκB-α는 먼저 세린 잔기 32 및 36에서 선택적 포스포릴화를 겪어야 하고 이어서 유비키틴화되어야 한다 [Chen, ZJ 외, Cell 84, 853-862, 1996; Brown, K 외, Science 267, 1485, 1995]. 전사 인자 인 NF-κ아릴 또는 아릴 염증 반응에 관여하는 중요한 일련의 유전자의 전사를 조절한다 [Baeuerle, PA. 외 Cell 87, 1, 13-20, 1996]. 프로테아좀 억제제는 IκB-α 분해 및 NF-κB 활성을 차단한다 [Traeckner 외, EMBO J. 13, 5433, 1994].The main neutral proteolytic activity in the cytoplasm and nucleus is the proteasome, a 20S (700 kDa) particle with multiple peptidase activity. To screen for the presence of abnormal intracellular proteins, continuous conversion of cellular proteins by the ubiquitin-proteasome pathway is used by the immune system [Dantuma, N.P. Et al., Nat. Biotechnol. 2000, 18 (5) 538-43; Gold Berg, AL. Et al., Nature 357, 375, 1993. The ubiquitin-proteasome pathway plays an essential role in the regulation of NF-κB activity and contributes to the degradation of the inhibitor IκB-α. To be targeted for degradation by proteasomes, IκB-α must first undergo selective phosphorylation at serine residues 32 and 36 and then ubiquitination [Chen, ZJ et al., Cell 84, 853-862, 1996 ; Brown, K et al., Science 267, 1485, 1995]. The transcription factor NF-κaryl or aryl regulates the transcription of an important series of genes involved in the inflammatory response [Baeuerle, PA. Et al. Cell 87, 1, 13-20, 1996]. Proteasome inhibitors block IκB-α degradation and NF-κB activity (Traeckner et al., EMBO J. 13, 5433, 1994).
프로테아좀 억제제를 설명하는 문헌은 [Adams, J. 외, Ann. Rev. Med. Chem. 31, 279-288, 1996] 및 특허 US 6117887, US 5834487, WO 00/004954, WO 00/04954, WO 00/170204, WO 00/33654, WO 00/64863, WO 00/114324, WO 99/15183, WO 99/37666에 기재되어 있다.Documents describing proteasome inhibitors are described in Adams, J. et al., Ann. Rev. Med. Chem. 31, 279-288, 1996 and patents US 6117887, US 5834487, WO 00/004954, WO 00/04954, WO 00/170204, WO 00/33654, WO 00/64863, WO 00/114324, WO 99/15183 , WO 99/37666.
여기에서, 본 발명자들은 프로테아좀 억제 활성을 가진 신규의 화학 물질을 설명한다.Here, we describe novel chemicals with proteasome inhibitory activity.
NF-κB (핵 인자-κB)는 rel 계통의 진핵세포 전사 인자이고, 이것은 불활성 착물로 동종- 또는 이종이량체로서 세포질 내에 위치한다. 주로, 이것은 p50 및 p65 소단위로 이루어진 이종이량체로서 존재하며, IκB 계통, 보통 IκB-α의 억제 단백질에 결합되어 있다 [D.Thanos 외, Cell 80, 529, 1995]. NF-κ아릴 또는 아릴 염증 사이토카인, UV 복사선, 포르볼 에스테르, 세균 및 바이러스 감염과 같은 다양한 자극에 반응하여 활성화된다. 자극은 포스포릴화 및 그 후에 프로테아좀에 의한 IκB-α 단백질의 분해의 결과로 IκB로부터 NF-κB의 방출을 유발한다 [P.A.Baeuerle 외, Annu. Rev. Immunol. 12, 141, 1995]. 일단 자유롭게 되면, NF-κ아릴 또는 아릴 핵에서 전위되고, 거기서 특정한 κB-부위에서 DNA에 결합하고, 면역 및 염증 반응을 조절하는데 관여하는 단백질, 다른 것 중에서 인터류킨, TNF-α, NO-합성효소 및 시클로옥시게나제 2를 코딩하는 각종 유전자의 전사를 유도한다 [S. Grimm 외, J.Biochem. 290, 297, 1993]. 따라서, NF-κ아릴 또는 아릴 면역 및 염증 반응의 조기 매개인자로 간주되고, 세포 증식의 제어 및 다양한 인간 질환, 예컨대 류마티스 관절염 [H.Beker 외, Clin. Exp. Immunol. 99, 325, 1995], 허혈 [A.Salminen 외, Biochem. Biophys. Res. Comm. 212, 939, 1995], 아테롬성경화증 [A.S.Baldwin, Annals Rev. Immunol. 212, 649, 1996]의 발병기전뿐만 아니라 AIDS의 발병기전에 관여한다. NF-κB 매개 유전자 전사의 억제는 억제 단백질 IκB의 포스포릴화, IκB 분해의 억제, NF-κB (p50/p65) 핵 전위의 억제, NF-κB-DNA 결합의 억제 또는 NF-κB-매개 DNA 전사의 억제를 통해 달성될 수 있다 [J.C.Epinat 외, Oncogene 18, 6896, 1999].NF-κB (nuclear factor-κB) is a eukaryotic transcription factor of the rel lineage, which is an inactive complex located in the cytoplasm as homo- or heterodimer. Primarily it exists as a heterodimer consisting of p50 and p65 subunits and is bound to inhibitory proteins of the IκB line, usually IκB-α [D.Thanos et al., Cell 80, 529, 1995]. It is activated in response to various stimuli such as NF-κaryl or aryl inflammatory cytokines, UV radiation, phorbol esters, bacterial and viral infections. Stimulation causes release of NF-κB from IκB as a result of phosphorylation and subsequent degradation of the IκB-α protein by proteasomes [P.A.Baeuerle et al., Annu. Rev. Immunol. 12, 141, 1995]. Once freed, proteins that are translocated in the NF-κaryl or aryl nucleus, where they bind DNA at specific κB-sites and are involved in regulating immune and inflammatory responses, among others interleukin, TNF-α, NO-synthase And induce transcription of various genes encoding cyclooxygenase 2 [S. Grimm et al., J. Biochem. 290, 297, 1993]. Thus, NF-κaryl or aryl is considered as an early mediator of immune and inflammatory responses, controls cell proliferation and various human diseases such as rheumatoid arthritis [H. Beker et al., Clin. Exp. Immunol. 99, 325, 1995], ischemia [A. Salminen et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 212, 939, 1995], atherosclerosis [A.S.Baldwin, Annals Rev. Immunol. 212, 649, 1996, as well as the pathogenesis of AIDS. Inhibition of NF-κB mediated gene transcription can be achieved by phosphorylation of the inhibitory protein IκB, inhibition of IκB degradation, inhibition of NF-κB (p50 / p65) nuclear translocation, inhibition of NF-κB-DNA binding, or NF-κB-mediated DNA Can be achieved through inhibition of transcription [JCEpinat et al., Oncogene 18, 6896, 1999].
본 발명은 화학식 Ia의 화합물, 또는 산 또는 염기와 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 그의 입체이성질체에 관한 것이다.The present invention relates to compounds of formula (Ia), or acids or bases and pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable prodrugs or stereoisomers thereof.
상기 식에서,Where
R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R1은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 1 is independently alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
X는 CO, CS 또는 SO2이고;X is CO, CS or SO 2 ;
Y는 CO, CS 또는 SO2이고;Y is CO, CS or SO 2 ;
Z는 NR2', S 또는 O이고;Z is NR 2 ' , S or O;
R2'는 H, 알킬, -C(O)NR7, -C(O)Re, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 2 ' is H, alkyl, -C (O) NR 7 , -C (O) R e , cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
Rc는 독립적으로 H, OH, SH, NROR1, NH2, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 할로겐, CONRdRe, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R c is independently H, OH, SH, NROR 1 , NH 2 , alkylamino, hydroxyalkylamino, halogen, CONR d R e , alkoxy, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, Aryl or heteroaryl;
Rd는 H, 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R d is H, halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl, -(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxide Oxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
R7, R7'는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 7 , R 7 ′ are independently H, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
R8은 H, NH2, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 8 is H, NH 2 , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
Re는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5', -C(O)NR7R8, -SO2-알킬, -SO2R4', -SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 아릴, 히드록시알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'-벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴 또는 헤테로아릴이고;R e is independently H, —CN, —OH, —SH, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4 ′ , —SO 2 NR 4 ′ , —NR 4 ′ R 5 ′ , —C ( O) NR 7 R 8 , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4 ' , -SO 3 R 4' , -N = CR 4 ' R 5' , -NR 4 ' C (O) R 4 " ,- NR 4 ' -CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR 4' -SO 2 -haloalkyl, -NR 4 ' -SO 2 -alkyl, -NR 4' -CO-alkyl, -NR 4 ' (CH 2 ) p heteroaryl, alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, alkylamino, aryl, hydroxyalkylamino, alkoxy, alkylthio, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 ″ ) NR 4 ′ -benzimidazolyl, —C (NR 4 ″ ) NR 4 ′ benzthiazolyl, —C (NR 4 ″ ) NR 4 ′ benzoxazolyl or heteroaryl;
R4', R4 ", R5'는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 할로겐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 4 ' , R 4 " , R 5' are independently H, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-( CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , halogen, heteroaryl or Aryl;
p는 1 내지 6이고;p is 1 to 6;
q는 1 내지 6이고;q is 1 to 6;
R2는 독립적으로 또는 이고;R 2 is independently or ego;
R5는 독립적으로 H, COR6, CO2R6, SOR6, SO2R6, SO3R6, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, -NH2, 알킬아민, -NR7COR6, 할로겐, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 5 is independently H, COR 6 , CO 2 R 6 , SOR 6 , SO 2 R 6 , SO 3 R 6 , alkyl, cycloalkyl, alkoxy, -NH 2 , alkylamine, -NR 7 COR 6 , halogen, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R6은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 6 is independently H, alkyl, cycloalkyl, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, aryl or heteroaryl;
달리 언급되지 않는다면, 알킬기는 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 바람직하게는 1 내지 5개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알케닐, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알키닐기이고;Unless stated otherwise, an alkyl group is straight or branched chain C 1 -C 6 alkyl which may be optionally substituted with one or more substituents R ′, preferably straight or branched chain, straight chain or branched chain C of 1 to 5 carbon atoms. 2 -C 6 alkenyl, or a straight or branched C 2 -C 6 alkynyl group;
C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐 잔기는 다음으로 구성된 군에서 선택될 수도 있고:C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl and C 2 -C 6 alkynyl moieties may be selected from the group consisting of:
R'는 독립적으로 H, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 'is independently H, -CO 2 R ", -CONHR", -CR "O, -SO 2 NR", -NR "-CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR" -SO 2 -haloalkyl , -NR "-SO 2 -alkyl, -SO 2 -alkyl, -NR" -CO-alkyl, -CN, alkyl, cycloalkyl, alkylamino, alkoxy, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamino, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R"는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R ″ is independently H, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
시클로알킬기는 3 내지 8개 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 나타내고, 고리에 있는 하나 이상의 탄소 원자는 기 E에 의해 치환될 수 있고, E는 O, S, SO, SO2, N 또는 NR"이고, R"은 상기 정의된 바와 같고; C3-C8 시클로알킬 잔기는 -시클로-C3H5, -시클로-C4H7, -시클로-C5H9, -시클로-C6H11, -시클로-C7H13, -시클로-C8H15, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1-알킬피페라진-4-일로 구성된 군에서 선택될 수도 있고;Cycloalkyl groups represent non-aromatic ring systems containing 3 to 8 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms, wherein one or more carbon atoms in the ring may be substituted by the group E, where E is O , S, SO, SO 2 , N or NR ″, R ″ is as defined above; C 3 -C 8 cycloalkyl moieties include -cyclo-C 3 H 5 , -cyclo-C 4 H 7 , -cyclo-C 5 H 9 , -cyclo-C 6 H 11 , -cyclo-C 7 H 13 ,- May be selected from the group consisting of cyclo-C 8 H 15 , morpholin-4-yl, piperazinyl, 1-alkylpiperazin-4-yl;
알콕시기는 O-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 알콕시기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜톡시기이고;The alkoxy group represents an O-alkyl group and the alkyl group is as defined above; The alkoxy group is preferably a methoxy, ethoxy, isopropoxy, t-butoxy or pentoxy group;
알킬티오기는 S-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylthio group represents an S-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬기는 1 내지 5개 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알킬기는 바람직하게는 -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7 또는 -C2H4-C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F이고;Haloalkyl group represents an alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group being as defined above; The haloalkyl group is preferably -C (R 10 ) 3 , -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -CR 10 (R 10' ) R 10 " , -C 2 (R 10 ) 5 , -CH 2 -C (R 10 ) 3 , -CH 2 -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -CH 2 -CR 10 (R 10' ) R 10 " , -C 3 (R 10 ) 7 or -C 2 H 4 -C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ′ , R 10 ″ is F, Cl, Br or I, preferably F;
히드록시알킬기는 HO-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;A hydroxyalkyl group represents a HO-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬옥시기는 1 내지 5개 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알킬옥시기는 바람직하게는 -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2-CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 또는 -OC2H4-C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F이고;Haloalkyloxy group represents an alkoxy group substituted with 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group being as defined above; The haloalkyloxy group is preferably -OC (R 10 ) 3 , -OCR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 2 (R 10 ) 5 , -OCH 2- C (R 10 ) 3 , -OCH 2 -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCH 2 -CR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 3 (R 10 ) 7 or -OC 2 H 4- C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ′ , R 10 ″ is F, Cl, Br or I, preferably F;
히드록시알킬아미노기는 (HO-알킬)2-N-기 또는 HO-알킬-NH-기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;Hydroxyalkylamino group represents a (HO-alkyl) 2 -N- group or a HO-alkyl-NH- group, wherein the alkyl group is as defined above;
알킬아미노기는 HN-알킬 또는 N-디알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylamino group represents an HN-alkyl or N-dialkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로겐기는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이고;Halogen groups are chlorine, bromine, fluorine or iodine;
아릴기는 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있는 5 내지 15개 탄소 원자를 가진 방향족 기를 나타내고, R'는 상기 정의된 바와 같고; 아릴기는 바람직하게는 벤질기, 페닐기, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R', 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐 또는 2-안트라세닐이고;An aryl group represents an aromatic group having 5 to 15 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above; The aryl group is preferably a benzyl group, a phenyl group, -oC 6 H 4 -R ', -mC 6 H 4 -R', -pC 6 H 4 -R ', 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthra Cenyl or 2-anthracenyl;
헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로환 기를 나타낸다. 이 헤테로환 기는 다른 방향족 고리에 융합될 수 있다. 예를 들어, 이 기는 티아디아졸, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사 졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-4-일, 벤조옥사졸-5-일, 벤조이소옥사졸-3-일, 벤조이소옥사졸-4-일, 벤조이소옥사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤조이소티아졸-4-일, 벤조이소티아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 벤조이미다졸-4-일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2,4-디메톡시-6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,5-트리아졸-6-일, 2,4-디메톡시-1,3,5-트리아졸-6-일, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 아크리딜, 푸라잔, 인다졸릴, 페나지닐, 카르바졸릴, 페녹사지닐, 인돌리진, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴, 1-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소인돌릴, 7-이소인돌릴, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐, 7-인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조푸라잔, 벤조티오푸라잔, 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일, 벤조트리아졸-7-일, 벤조트리아진, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸릴, 벤즈 이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤즈이미다졸-7-일, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 신놀린, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 티아테트라아자인덴, 티아트리아자인덴, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 피라졸로피리미딘, 테트라히드로티에노[3,4-d]이미다졸-2-온, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-2-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-3-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-5-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-6-일, 2,6-디메톡시피리미딘-3-일, 2,6-디메톡시피리미딘-4-일, 이미다조피리다진, 이미다조피리미딘, 이미다조피리딘, 이미다졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피라진, 트리아졸로피리미딘 또는 4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-4-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-5-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-3-일 및 트리아졸로피리다진 기로부터 선택될 수 있다. 이러한 헤테로환 기는 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있다 (여기에서 R'는 상기 정의된 바와 같다).Heteroaryl groups represent 5- or 6-membered heterocyclic groups containing one or more heteroatoms selected from O, N and S. This heterocyclic group may be fused to another aromatic ring. For example, this group is thiadiazole, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothiazole -5-yl, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, Benzoxazol-2-yl, benzoxazol-4-yl, benzoxazol-5-yl, benzoisoxazol-3-yl, benzoisoxazol-4-yl, benzoisoxazol-5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3-yl, 1,2,5-oxadiazole- 4-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothia Sol-5-yl, benzoisothiazol-3-yl, benzoisothiazol-4-yl, benzoisothiazol-5-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl, 1-im Dazolyl, 2-imidazolyl, 1,2,5-thiadiazol-4-yl, 4-imidazolyl, benzoimidazol-4-yl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-py Rollyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl , 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6 -Pyrimidinyl, 2,4-dimethoxy-6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazole-5- 1,3,5-triazol-6-yl, 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazol-6-yl, 1H-tetrazol-2-yl, 1H-tetrazol-3 -Yl, tetrazolyl, acridil, furazane, indazolyl, phenazinyl, carbazolyl, phenoxazinyl, indolizine, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 1-isoindoleyl, 3-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 6-isoindolyl, 7-isoindolyl, 2-indolynyl , 3-indolinyl, 4-indolinyl, 5-indolinyl, 6-indolinyl, 7-indolinyl, benzo [b] furanyl, benzofurazane, benzothiofurazane, benzotriazole-1- 1, benzotriazol-4-yl, benzotriazol-5-yl, benzotriazol-6-yl, benzotriazol-7-yl, benzotriazine, benzo [b] thiophenyl, benzimidazole-2 -Yl, 1H-benzimidazolyl, benzimidazol-4-yl, benzimidazol-5-yl, benzimidazol-6-yl, benzimidazol-7-yl, benzothiazolyl, quinazolinyl, Quinoxazolinyl, cinnoline, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, purine, phthalazine, pteridine, thiatetrazaindene, thiatriazindene , Isothiazolopyrazine, isothiazolopyrimidine, pyrazolotriazine, pyrazolopyrimidine, tetrahydrothieno [3,4-d] imidazol-2-one, pyrazolo [5,1-c] [ 1,2,4] triazine, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-2-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-3-yl, 2 , 3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-5-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-6-yl, 2,6-dimethoxypyrimidine-3 -Day, 2,6- Methoxypyrimidin-4-yl, imidazopyridazine, imidazopyrimidine, imidazopyridine, imidazolotriazine, triazolotriazine, triazolopyridine, triazolopyrazine, triazolopyrimidine or 4- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-3-yl, 1-furo [2,3-c] pyridin-4-yl, 1-furo [2,3-c] pyridine- 5-yl, 1-furo [2,3-c] pyridin-3-yl and triazolopyridazine groups. Such heterocyclic groups may be substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above.
본 발명은 화학식 Ib의 화합물, 또는 산 또는 염기와의 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 그의 입체이성질체에 관한 것이다.The present invention relates to a compound of formula (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an acid or base, or a pharmaceutically acceptable prodrug or stereoisomer thereof.
상기 식에서,Where
R1은 -C(O)R7, -C(O)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -R7C(O)R8, 또는 -C(S)R7이고;R 1 is —C (O) R 7 , —C (O) CHR 7 R 8 , —C (O) NR 7 R 8 , —C (O) OR 7 , —R 7 C (O) R 8 , or -C (S) R 7 ;
R9는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5', -C(O)NR7R8, -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 아릴, 히드록시알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'-벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴, -(CH2)pNR7COR8 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 9 is independently H, —CN, —OH, —SH, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4 ′ , —SO 2 NR 4 ′ , —NR 4 ′ R 5 ′ , —C ( O) NR 7 R 8 , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4 ' , SO 3 R 4' , -N = CR 4 ' R 5' , -NR 4 ' C (O) R 4 " , -NR 4 '-CO- haloalkyl, -NO 2, -NR 4' -SO 2 - haloalkyl, -NR 4 '-SO 2 - alkyl, -NR 4' -CO- alkyl, -NR 4 '(CH 2) p heteroaryl, alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, alkylamino, aryl, hydroxyalkylamino, alkoxy, alkylthio, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C ( NR 4 " ) NR 4 ' -benzimidazolyl, -C (NR 4" ) NR 4' benzthiazolyl, -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzoxazolyl,-(CH 2 ) p NR 7 COR 8 or heteroaryl;
R4는 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴, 아릴이거나, 또는R 4 is H, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl, aryl, or
R1 및 R4가 이들이 부착된 X와 함께 3 내지 8원 포화 또는 적어도 부분적 불포화 단일환 또는 다중환 고리계를 형성하고, 여기에서 하나 이상의 고리 원자가 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 상기 고리는 임의로 하나 이상의 치환기 R9을 가지며;R 1 and R 4 together with X to which they are attached form a 3-8 membered saturated or at least partially unsaturated monocyclic or polycyclic ring system, wherein at least one ring atom is a heteroatom selected from O, N and S, and The ring optionally has one or more substituents R 9 ;
X는 N 또는 CR2이고;X is N or CR 2 ;
Y는 CO, CS 또는 SO2이고;Y is CO, CS or SO 2 ;
Z는 NR2 ", S 또는 O이고;Z is NR 2 ″ , S or O;
R2 "는 H, 알킬, -C(O)NR7, -C(O)Re, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 2 ″ is H, alkyl, —C (O) NR 7 , —C (O) R e , cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
R2'는 H, 알킬, -C(O)NR4', -C(O)R4', 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 2 ' is H, alkyl, -C (O) NR 4' , -C (O) R 4 ' , cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
R4', R4 ", R5'는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 할로겐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 4 ' , R 4 " , R 5' are independently H, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-( CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , halogen, heteroaryl or Aryl;
p는 1 내지 6이고;p is 1 to 6;
q는 1 내지 6이고;q is 1 to 6;
Ra는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R a is independently H, OH, SH, NH 2 , alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, alkylamino, hydroxyalkylamino, halogen, aryl or heteroaryl;
Rb는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R b is independently H, OH, SH, NH 2 , alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, alkylamino, hydroxyalkylamino, halogen, aryl or heteroaryl;
Rc는 독립적으로 H, OH, SH, NR4'OR5', NH2, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 할로겐, CONRdRe, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R c is independently H, OH, SH, NR 4 ′ OR 5 ′ , NH 2 , alkylamino, hydroxyalkylamino, halogen, CONR d R e , alkoxy, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, Haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
Rd는 H, 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R d is H, halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl, -(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxide Oxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
R7, R7'는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 7 , R 7 ′ are independently H, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
R8은 H, NH2, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미 노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 8 is H, NH 2 , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
Re는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5', -C(O)NR7R8, -SO2-알킬, -SO2R4', -SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'-벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R e is independently H, —CN, —OH, —SH, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4 ′ , —SO 2 NR 4 ′ , —NR 4 ′ R 5 ′ , —C ( O) NR 7 R 8 , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4 ' , -SO 3 R 4' , -N = CR 4 ' R 5' , -NR 4 ' C (O) R 4 " ,- NR 4 ' -CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR 4' -SO 2 -haloalkyl, -NR 4 ' -SO 2 -alkyl, -NR 4' -CO-alkyl, -NR 4 ' (CH 2 ) p heteroaryl, alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, alkylamino, hydroxyalkylamino, alkoxy, alkylthio, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 ” ) NR 4 ′ -benzimidazolyl, —C (NR 4 ″ ) NR 4 ′ benzthiazolyl, —C (NR 4 ″ ) NR 4 ′ benzoxazolyl, aryl or heteroaryl;
R2는 독립적으로 다음과 같고:R 2 is independently
상기 식에서, A는 N, O 또는 CR2'이고;Wherein A is N, O or CR 2 ' ;
R5는 독립적으로 H, SOR7, SO2R7, SO3R7, -C(O)R7, -C(O)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -R7C(O)R8, -C(S)R7, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R7', 알킬, 시클로알킬, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, 히드록시알킬 아미노, 할로겐, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 5 is independently H, SOR 7 , SO 2 R 7 , SO 3 R 7 , -C (O) R 7 , -C (O) CHR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -C (O) OR 7 , -R 7 C (O) R 8 , -C (S) R 7 , -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 7 ' , alkyl, cycloalkyl, alkoxy, -NH 2 , alkylamino, hydroxy Alkyl amino, halogen, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
n은 0 내지 2이고;n is 0 to 2;
여기에서, 달리 언급되지 않는다면, 알킬기는 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 바람직하게는 1 내지 5개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알케닐, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알키닐기이고; Here, unless stated otherwise, an alkyl group is straight or branched chain, straight or branched chain, straight chain or branched chain of C 1 -C 6 alkyl, preferably 1 to 5 carbon atoms, which may be optionally substituted with one or more substituents R ′. Branched C 2 -C 6 alkenyl, or straight or branched C 2 -C 6 alkynyl groups;
C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐 잔기는 다음으로 구성된 군에서 선택될 수 있고:C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl and C 2 -C 6 alkynyl residues may be selected from the group consisting of:
R'는 독립적으로 H, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 'is independently H, -CO 2 R ", -CONHR", -CR "O, -SO 2 NR", -NR "-CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR" -SO 2 -haloalkyl , -NR "-SO 2 -alkyl, -SO 2 -alkyl, -NR" -CO-alkyl, -CN, alkyl, cycloalkyl, alkylamino, alkoxy, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamino, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R"는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R ″ is independently H, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
시클로알킬기는 3 내지 8개 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 나타내고, 고리에 있는 하나 이상의 탄소 원자는 기 E에 의해 치환될 수 있고, E는 O, S, SO, SO2, N 또는 NR"이고, R"는 상기 정의된 바와 같고; C3-C8 시클로알킬 잔기는 -시클로-C3H5, -시클로-C4H7, -시클로-C5H9, -시클로-C6H11, -시클로-C7H13, -시클로-C8H15, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1-알킬피페라진-4-일로 구성된 군에서 선택될 수도 있고;Cycloalkyl groups represent non-aromatic ring systems containing 3 to 8 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms, wherein one or more carbon atoms in the ring may be substituted by the group E, where E is O , S, SO, SO 2 , N or NR ″, R ″ is as defined above; C 3 -C 8 cycloalkyl moieties include -cyclo-C 3 H 5 , -cyclo-C 4 H 7 , -cyclo-C 5 H 9 , -cyclo-C 6 H 11 , -cyclo-C 7 H 13 ,- May be selected from the group consisting of cyclo-C 8 H 15 , morpholin-4-yl, piperazinyl, 1-alkylpiperazin-4-yl;
알콕시기는 O-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 알콕시기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜톡시기이고;The alkoxy group represents an O-alkyl group and the alkyl group is as defined above; The alkoxy group is preferably a methoxy, ethoxy, isopropoxy, t-butoxy or pentoxy group;
알킬티오기는 S-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylthio group represents an S-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬기는 1 내지 5개 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알킬기는 바람직하게는 -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7 또는 -C2H4-C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F이고;Haloalkyl group represents an alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group being as defined above; The haloalkyl group is preferably -C (R 10 ) 3 , -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -CR 10 (R 10' ) R 10 " , -C 2 (R 10 ) 5 , -CH 2 -C (R 10 ) 3 , -CH 2 -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -CH 2 -CR 10 (R 10' ) R 10 " , -C 3 (R 10 ) 7 or -C 2 H 4 -C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ′ , R 10 ″ is F, Cl, Br or I, preferably F;
히드록시알킬기는 HO-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;A hydroxyalkyl group represents a HO-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬옥시기는 1 내지 5개 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알킬옥시기는 바람직하게는 -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2-CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 또는 -OC2H4-C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F이고;Haloalkyloxy group represents an alkoxy group substituted with 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group being as defined above; The haloalkyloxy group is preferably -OC (R 10 ) 3 , -OCR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 2 (R 10 ) 5 , -OCH 2- C (R 10 ) 3 , -OCH 2 -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCH 2 -CR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 3 (R 10 ) 7 or -OC 2 H 4- C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ′ , R 10 ″ is F, Cl, Br or I, preferably F;
히드록시알킬아미노기는 (HO-알킬)2-N-기 또는 HO-알킬-NH-기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;Hydroxyalkylamino group represents a (HO-alkyl) 2 -N- group or a HO-alkyl-NH- group, wherein the alkyl group is as defined above;
알킬아미노기는 HN-알킬 또는 N-디알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylamino group represents an HN-alkyl or N-dialkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로겐기는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이고;Halogen groups are chlorine, bromine, fluorine or iodine;
아릴기는 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 15개 탄소 원자를 가진 방향족 기를 나타내고, R'는 상기 정의된 바와 같고; 아릴기는 바람직하게는 벤질기, 페닐기, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R', 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐 또는 2-안트라세닐이고;An aryl group represents an aromatic group having 5 to 15 carbon atoms which may be optionally substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above; The aryl group is preferably a benzyl group, a phenyl group, -oC 6 H 4 -R ', -mC 6 H 4 -R', -pC 6 H 4 -R ', 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthra Cenyl or 2-anthracenyl;
헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로환 기를 나타낸다. 이 헤테로환 기는 다른 방향족 고리에 융합될 수 있다. 예를 들어, 이 기는 티아디아졸, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-4-일, 벤조옥사졸-5-일, 벤조이소옥사졸-3-일, 벤조이소옥사졸-4-일, 벤조이소옥사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤조이소티아졸-4-일, 벤조이소티아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸 -3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 벤조이미다졸-4-일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2,4-디메톡시-6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,5-트리아졸-6-일, 2,4-디메톡시-1,3,5-트리아졸-6-일, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 아크리딜, 푸라잔, 인다졸릴, 페나지닐, 카르바졸릴, 페녹사지닐, 인돌리진, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴, 1-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소인돌릴, 7-이소인돌릴, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐, 7-인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조푸라잔, 벤조티오푸라잔, 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일, 벤조트리아졸-7-일, 벤조트리아진, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤즈이미다졸-7-일, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 신놀린, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 티아테트라아자인덴, 티아트리아자인덴, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 피라졸로피리미딘, 테트라히드로티에노[3,4-d]이미다졸-2-온, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, 이미다조피리다진, 이미다조피리미딘, 이미다조피리딘, 이미다졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-2-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-3-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-5-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-6-일, 2,6-디메톡시피리미딘-3-일, 2,6-디메톡시피리미딘-4-일, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피라진, 트리아졸로피리미딘, 4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-4-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-5-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-3-일 및 트리아졸로피리다진 기로부터 선택될 수 있다. 이러한 헤테로환 기는 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있다 (여기에서 R'는 상기 정의된 바와 같다).Heteroaryl groups represent 5- or 6-membered heterocyclic groups containing one or more heteroatoms selected from O, N and S. This heterocyclic group may be fused to another aromatic ring. For example, this group is thiadiazole, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothiazole -5-yl, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, Benzoxazol-2-yl, benzoxazol-4-yl, benzoxazol-5-yl, benzoisoxazol-3-yl, benzoisoxazol-4-yl, benzoisoxazol-5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3-yl, 1,2,5-oxadiazole- 4-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothia Zol-5-yl, benzoisothiazol-3-yl, benzoisothiazol-4-yl, benzoisothiazol-5-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl, 1-im Dazolyl, 2-imidazolyl, 1,2,5-thiadiazol-4-yl, 4-imidazolyl, benzoimidazol-4-yl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-py Rollyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl , 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6 -Pyrimidinyl, 2,4-dimethoxy-6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazole-5- 1,3,5-triazol-6-yl, 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazol-6-yl, 1H-tetrazol-2-yl, 1H-tetrazol-3 -Yl, tetrazolyl, acridil, furazane, indazolyl, phenazinyl, carbazolyl, phenoxazinyl, indolizine, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 1-isoindoleyl, 3-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 6-isoindolyl, 7-isoindolyl, 2-indolynyl , 3-indolinyl, 4-indolinyl, 5-indolinyl, 6-indolinyl, 7-indolinyl, benzo [b] furanyl, benzofurazane, benzothiofurazane, benzotriazole-1- 1, benzotriazol-4-yl, benzotriazol-5-yl, benzotriazol-6-yl, benzotriazol-7-yl, benzotriazine, benzo [b] thiophenyl, benzimidazole-2 -Yl, 1H-benzimidazolyl, benzimidazol-4-yl, benzimidazol-5-yl, benzimidazol-6-yl, benzimidazol-7-yl, benzothiazolyl, quinazolinyl, Quinoxazolinyl, cinnoline, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, purine, phthalazine, pteridine, thiatetrazaindene, thiatriazindene , Isothiazolopyrazine, isothiazolopyrimidine, pyrazolotriazine, pyrazolopyrimidine, tetrahydrothieno [3,4-d] imidazol-2-one, pyrazolo [5,1-c] [ 1,2,4] triazine, imidazopyridazine, imidazopyrimidine, imidazopyridine, imidazolotriazine, triazolotriazine, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin 2-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-3-yl , 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-5-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-6-yl, 2,6-dimethoxypyrimidine -3-yl, 2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl, triazolopyridine, triazolopyrazine, triazolopyrimidine, 4- [1,2,4] triazolo [4,3-a] Pyridin-3-yl, 1-furo [2,3-c] pyridin-4-yl, 1-furo [2,3-c] pyridin-5-yl, 1-furo [2,3-c] pyridine- 3-yl and triazolopyridazine groups. Such heterocyclic groups may be substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above.
본 발명은 화학식 Ic의 화합물, 또는 산 또는 염기와 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 그의 입체이성질체에 관한 것이다.The present invention relates to compounds of formula (Ic), or acids or bases and pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable prodrugs or stereoisomers thereof.
상기 식에서,Where
R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 1 is independently H, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
X는 CO, CS 또는 SO2이고;X is CO, CS or SO 2 ;
Y는 CO, CS 또는 SO2이고;Y is CO, CS or SO 2 ;
Z는 NR2 ", S 또는 O이고;Z is NR 2 ″ , S or O;
R2''는 H, 알킬, -C(O)NR7, -C(O)Re, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 2 '' is H, alkyl, -C (O) NR 7 , -C (O) R e , cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
R4', R4 ", R5'는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 할로겐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 4 ' , R 4 " , R 5' are independently H, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-( CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , halogen, heteroaryl or Aryl;
p는 1 내지 6이고;p is 1 to 6;
q는 1 내지 6이고;q is 1 to 6;
m은 0 내지 4이고;m is 0 to 4;
r은 0 또는 1이고;r is 0 or 1;
t는 0 또는 1이고;t is 0 or 1;
s는 0 또는 1이고;s is 0 or 1;
Rb는 독립적으로 H, OH, SH, NR4'OR5', NH2, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 할로겐, CONRdRe, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥 시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R b is independently H, OH, SH, NR 4 ′ OR 5 ′ , NH 2 , alkylamino, hydroxyalkylamino, halogen, CONR d R e , alkoxy, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, Haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
Rc는 독립적으로 H, OH, SH, NR4'OR5', NH2, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 할로겐, CONRdRe, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R c is independently H, OH, SH, NR 4 ′ OR 5 ′ , NH 2 , alkylamino, hydroxyalkylamino, halogen, CONR d R e , alkoxy, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, Haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
Rd는 H, 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R d is H, halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl, -(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxide Oxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
R7, R7'는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 7 , R 7 ′ are independently H, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
R8은 H, NH2, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 8 is H, NH 2 , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
Re는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5', -C(O)NR7R8, -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 알콕시, 알킬티 오, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'-벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R e is independently H, —CN, —OH, —SH, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4 ′ , —SO 2 NR 4 ′ , —NR 4 ′ R 5 ′ , —C ( O) NR 7 R 8 , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4 ' , SO 3 R 4' , -N = CR 4 ' R 5' , -NR 4 ' C (O) R 4 " , -NR 4 '-CO- haloalkyl, -NO 2, -NR 4' -SO 2 - haloalkyl, -NR 4 '-SO 2 - alkyl, -NR 4' -CO- alkyl, -NR 4 '(CH 2) p heteroaryl, alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, alkylamino, hydroxyalkylamino, alkoxy, alkylthio, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 ” ) NR 4 ′ -benzimidazolyl, —C (NR 4 ″ ) NR 4 ′ benzthiazolyl, —C (NR 4 ″ ) NR 4 ′ benzoxazolyl, aryl or heteroaryl;
R3은 독립적으로 H, OH, SH, NR4'OR5', NH2, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 할로겐, CONRdRe, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 3 is independently H, OH, SH, NR 4 ′ OR 5 ′ , NH 2 , hydroxyalkylamino, alkylamino, halogen, CONR d R e , alkoxy, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, Haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
달리 언급되지 않는다면, 알킬기는 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 바람직하게는 1 내지 5개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알케닐, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알키닐기이고; Unless stated otherwise, an alkyl group is straight or branched chain C 1 -C 6 alkyl which may be optionally substituted with one or more substituents R ′, preferably straight or branched chain, straight chain or branched chain C of 1 to 5 carbon atoms. 2 -C 6 alkenyl, or a straight or branched C 2 -C 6 alkynyl group;
C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐 잔기는 다음으로 구성된 군에서 선택될 수도 있고:C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl and C 2 -C 6 alkynyl moieties may be selected from the group consisting of:
R'는 독립적으로 H, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 'is independently H, -CO 2 R ", -CONHR", -CR "O, -SO 2 NR", -NR "-CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR" -SO 2 -haloalkyl , -NR "-SO 2 -alkyl, -SO 2 -alkyl, -NR" -CO-alkyl, -CN, alkyl, cycloalkyl, alkylamino, alkoxy, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamino, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R"는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R ″ is independently H, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
시클로알킬기는 3 내지 8개 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 나타내고, 고리에 있는 하나 이상의 탄소 원자는 기 E에 의해 치환될 수 있고, E는 O, S, SO, SO2, N 또는 NR"이고, R"는 상기 정의된 바와 같고; C3-C8-시클로알킬 잔기는 -시클로-C3H5, -시클로-C4H7, -시클로-C5H9, -시클로-C6H11, -시클로-C7H13, -시클로-C8H15, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1-알킬피페라진-4-일로 구성된 군에서 선택될 수도 있고;Cycloalkyl groups represent non-aromatic ring systems containing 3 to 8 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms, wherein one or more carbon atoms in the ring may be substituted by the group E, where E is O , S, SO, SO 2 , N or NR ″, R ″ is as defined above; C 3 -C 8 -cycloalkyl moieties include -cyclo-C 3 H 5 , -cyclo-C 4 H 7 , -cyclo-C 5 H 9 , -cyclo-C 6 H 11 , -cyclo-C 7 H 13 , -Cyclo-C 8 H 15 , morpholin-4-yl, piperazinyl, 1-alkylpiperazin-4-yl;
알콕시기는 O-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 알콕시기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜톡시기이고;The alkoxy group represents an O-alkyl group and the alkyl group is as defined above; The alkoxy group is preferably a methoxy, ethoxy, isopropoxy, t-butoxy or pentoxy group;
알킬티오기는 S-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylthio group represents an S-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬기는 1 내지 5개 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알킬기는 바람직하게는 -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7 또는 -C2H4-C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F이고;Haloalkyl group represents an alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group being as defined above; The haloalkyl group is preferably -C (R 10 ) 3 , -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -CR 10 (R 10' ) R 10 " , -C 2 (R 10 ) 5 , -CH 2 -C (R 10 ) 3 , -CH 2 -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -CH 2 -CR 10 (R 10' ) R 10 " , -C 3 (R 10 ) 7 or -C 2 H 4 -C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ′ , R 10 ″ is F, Cl, Br or I, preferably F;
히드록시알킬기는 HO-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;A hydroxyalkyl group represents a HO-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬옥시기는 1 내지 5개 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알킬옥시기는 바람직하게는 -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2-CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 또는 -OC2H4-C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F이고;Haloalkyloxy group represents an alkoxy group substituted with 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group being as defined above; The haloalkyloxy group is preferably -OC (R 10 ) 3 , -OCR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 2 (R 10 ) 5 , -OCH 2- C (R 10 ) 3 , -OCH 2 -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCH 2 -CR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 3 (R 10 ) 7 or -OC 2 H 4- C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ′ , R 10 ″ is F, Cl, Br or I, preferably F;
히드록시알킬아미노기는 (HO-알킬)2-N-기 또는 HO-알킬-NH-기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;Hydroxyalkylamino group represents a (HO-alkyl) 2 -N- group or a HO-alkyl-NH- group, wherein the alkyl group is as defined above;
알킬아미노기는 HN-알킬 또는 N-디알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylamino group represents an HN-alkyl or N-dialkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로겐기는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이고;Halogen groups are chlorine, bromine, fluorine or iodine;
아릴기는 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있는 5 내지 15개 탄소 원자를 가진 방향족 기를 나타내고, R'는 상기 정의된 바와 같고; 아릴기는 바람직하게는 벤질기, 페닐기, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R', 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐 또는 2-안트라세닐이고;An aryl group represents an aromatic group having 5 to 15 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above; The aryl group is preferably a benzyl group, a phenyl group, -oC 6 H 4 -R ', -mC 6 H 4 -R', -pC 6 H 4 -R ', 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthra Cenyl or 2-anthracenyl;
헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로환 기를 나타낸다. 이 헤테로환 기는 다른 방향족 고리에 융합될 수 있다. 예를 들어, 이 기는 티아디아졸, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사 졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-4-일, 벤조옥사졸-5-일, 벤조이소옥사졸-3-일, 벤조이소옥사졸-4-일, 벤조이소옥사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤조이소티아졸-4-일, 벤조이소티아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 벤조이미다졸-4-일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2,4-디메톡시-6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,5-트리아졸-6-일, 2,4-디메톡시-1,3,5-트리아졸-6-일, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 아크리딜, 푸라잔, 인다졸릴, 페나지닐, 카르바졸릴, 페녹사지닐, 인돌리진, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴, 1-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소인돌릴, 7-이소인돌릴, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐, 7-인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조푸라잔, 벤조티오푸라잔, 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일, 벤조트리아졸-7-일, 벤조트리아진, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸릴, 벤즈 이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤즈이미다졸-7-일, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 신놀린, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로티에노[3,4-d]이미다졸-2-온, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 티아테트라아자인덴, 티아트리아자인덴, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리다진, 이미다조피리미딘, 이미다조피리딘, 이미다졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피라진, 트리아졸로피리미딘, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-2-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-3-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-5-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-6-일, 2,6-디메톡시피리미딘-3-일, 2,6-디메톡시피리미딘-4-일, 4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-4-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-5-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-3-일 및 트리아졸로피리다진 기로부터 선택될 수 있다. 이러한 헤테로환 기는 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있다 (여기에서 R'는 상기 정의된 바와 같다).Heteroaryl groups represent 5- or 6-membered heterocyclic groups containing one or more heteroatoms selected from O, N and S. This heterocyclic group may be fused to another aromatic ring. For example, this group is thiadiazole, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothiazole -5-yl, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, Benzoxazol-2-yl, benzoxazol-4-yl, benzoxazol-5-yl, benzoisoxazol-3-yl, benzoisoxazol-4-yl, benzoisoxazol-5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3-yl, 1,2,5-oxadiazole- 4-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothia Sol-5-yl, benzoisothiazol-3-yl, benzoisothiazol-4-yl, benzoisothiazol-5-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl, 1-im Dazolyl, 2-imidazolyl, 1,2,5-thiadiazol-4-yl, 4-imidazolyl, benzoimidazol-4-yl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-py Rollyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl , 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6 -Pyrimidinyl, 2,4-dimethoxy-6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazole-5- 1,3,5-triazol-6-yl, 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazol-6-yl, 1H-tetrazol-2-yl, 1H-tetrazol-3 -Yl, tetrazolyl, acridil, furazane, indazolyl, phenazinyl, carbazolyl, phenoxazinyl, indolizine, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 1-isoindoleyl, 3-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 6-isoindolyl, 7-isoindolyl, 2-indolynyl , 3-indolinyl, 4-indolinyl, 5-indolinyl, 6-indolinyl, 7-indolinyl, benzo [b] furanyl, benzofurazane, benzothiofurazane, benzotriazole-1- 1, benzotriazol-4-yl, benzotriazol-5-yl, benzotriazol-6-yl, benzotriazol-7-yl, benzotriazine, benzo [b] thiophenyl, benzimidazole-2 -Yl, 1H-benzimidazolyl, benzimidazol-4-yl, benzimidazol-5-yl, benzimidazol-6-yl, benzimidazol-7-yl, benzothiazolyl, quinazolinyl, Quinoxazolinyl, cinnoline, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydrothieno [3,4-d] imidazol-2-one, pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazine, tetrahydroisoquinolinyl, purine, phthalazine, pteridine, tiatetrazaindene, titiazaindene, isothiazolopyrazine, isothiazolopyrimidine, pyrazin Zolotriazine, pyrazolopyrimidine, imidazopyridazine, imidazopyrimidine, imidazopyridine, imidazotriazine, triazolotriazine, triazolopyridine, triazolopyrazine, triazolopyrimidine, 2, 3- Hydrobenzo [1,4] -dioxin-2-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-3-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxine -5-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-6-yl, 2,6-dimethoxypyrimidin-3-yl, 2,6-dimethoxypyrimidine-4 -Yl, 4- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-3-yl, 1-furo [2,3-c] pyridin-4-yl, 1-furo [2,3 -c] pyridin-5-yl, 1-furo [2,3-c] pyridin-3-yl and triazolopyridazine groups. Such heterocyclic groups may be substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above.
본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 산 또는 염기와의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 그의 입체이성질체에 관한 것이다.The present invention relates to a compound of formula III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an acid or base, or a pharmaceutically acceptable prodrug or stereoisomer thereof.
상기 식에서, Where
R1은 -C(O)R7a, -C(O)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -R7C(O)R8 또는 -C(S)R7b이고;R 1 is —C (O) R 7a , -C (O) CHR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -C (O) OR 7 , -R 7 C (O) R 8 or- C (S) R 7b ;
R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노 또는 헤테로아릴이거나,R 2 is H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino or heteroaryl, or
R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자 또는 C-원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 적어도 부분적으로 불포화 단일환 또는 다중환 고리계를 형성하고, 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 상기 고리는 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;R 1 and R 2 together with the N- or C-atom to which they are attached form a 3- to 8-membered saturated or at least partially unsaturated monocyclic or polycyclic ring system, wherein at least one carbon atom in the ring is O, A heteroatom selected from N and S, said ring may be substituted with one or more R 9 ;
R4a는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 할로겐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 4a is H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, —C (NR 7 ) NR 7 ′ R 8 , -(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , halogen, hetero Aryl or aryl;
R3은 H, -C(O)NRaRb, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OH, SH, NR4'OR5', NH2, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬옥시이고;R 3 is H, —C (O) NR a R b , halogen, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, OH, SH, NR 4 ′ OR 5 ' , NH 2 , hydroxyalkylamino, alkylamino, alkoxy , Cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl or haloalkyloxy;
R4는 H, OH, SH, NH2, 알콕시, 할로알킬옥시, 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 4 is H, OH, SH, NH 2 , alkoxy, haloalkyloxy, halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ′ R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, Alkylamino, heteroaryl or aryl;
R5는 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 5 is halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
Ra는 H, 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R a is H, halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
Rb는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5', -C(O)NR7R8, -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴, 히드록시알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시알킬아미노, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R b is independently H, —CN, —OH, —SH, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4 ′ , —SO 2 NR 4 ′ , —NR 4 ′ R 5 ′ , —C ( O) NR 7 R 8 , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4 ' , SO 3 R 4' , -N = CR 4 ' R 5' , -NR 4 ' C (O) R 4 " , -NR 4 '-CO- haloalkyl, -NO 2, -NR 4' -SO 2 - haloalkyl, -NR 4 '-SO 2 - alkyl, -NR 4' -CO- alkyl, -NR 4 '(CH 2) p heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, alkylamino, alkoxy, alkylthio, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzimidazolyl, -C (NR 4" ) NR 4' benzthiazolyl, -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzoxazolyl, hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyalkyl Amino, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl;
R4', R4 ", R5'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, 할로알킬, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 4 ' , R 4 " , R 5' are independently H, halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl, haloalkyl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino , Heteroaryl or aryl;
R7, R7', R8은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 7 , R 7 ′ , R 8 are independently H, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, arylamino, heteroaryl or aryl;
R7a는 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 7a is cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, heteroaryl or aryl;
R7b는 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 7b is H, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, heteroaryl or aryl;
A는 CO 또는 SO2이고; A is CO or SO 2 ;
X는 NR2', O 또는 S이고; X is NR 2 ' , O or S;
Z는 N 또는 CR2'이고;Z is N or CR 2 ' ;
R2'는 H, 알킬, -C(O)NR7, -C(O)Rb, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 2 ′ is H, alkyl, —C (O) NR 7 , —C (O) R b , cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl ego;
p는 1 내지 6이고;p is 1 to 6;
q는 1 내지 6이고;q is 1 to 6;
R9는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, 알콕시, 알킬티오, -CO2R4', -C(O)R4a, -C(O)NR7R8, -SO2NR4', -NR4'R5', -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 알킬아미노, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4)NR4'벤즈옥사졸릴, 히드록시시클로알킬, 히드록시알킬아미노, 할로알킬옥시, 헤테로시클로알킬, -(CH2)pNR7COR8, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 9 is independently H, —CN, —OH, —SH, alkoxy, alkylthio, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4a , —C (O) NR 7 R 8 , -SO 2 NR 4 ' , -NR 4' R 5 ' , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4' , SO 3 R 4 ' , -N = CR 4' R 5 ' , -NR 4' C (O) R 4 " , -NR 4 ' -CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR 4' -SO 2 -haloalkyl, -NR 4 ' -SO 2 -alkyl, -NR 4' -CO-alkyl, -NR 4 ' (CH 2 ) p heteroaryl, alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, halogen, haloalkyl, alkylamino, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzimidazolyl, -C (NR 4 " ) NR 4' benzthiazolyl, -C (NR 4 ) NR 4 ' benzoxazolyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyalkylamino, haloalkyloxy, Heterocycloalkyl,-(CH 2 ) p NR 7 COR 8 , aryl or heteroaryl;
여기에서From here
C1-C6 알킬기는, 달리 언급되지 않는다면, 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 바람직하게는 1 내지 5개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고;C 1 -C 6 alkyl groups, unless stated otherwise, represent straight or branched chain C 1 -C 6 alkyl, preferably 1 to 5 carbon atoms, which may be optionally substituted with one or more substituents R ′. Represent;
C2-C6 알케닐기는, 달리 언급되지 않는다면, 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알케닐, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고;C 2 -C 6 alkenyl groups, unless stated otherwise, are straight or branched C 2 -C 6 alkenyl, preferably 2 to 6 carbon atoms, optionally substituted with one or more substituents R ′. Represent chains;
알킬기는, 달리 언급되지 않는다면, 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알케닐, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알키닐기를 나타내고;Alkyl groups are straight or branched, straight or branched, straight or branched chain C 1 -C 6 alkyl, preferably 1 to 6 carbon atoms, which may be optionally substituted with one or more substituents R ', unless stated otherwise. 2 -C 6 alkenyl, or a straight or branched C 2 -C 6 alkynyl group;
R'는 독립적으로 H, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 'is independently H, -CO 2 R ", -CONHR", -CR "O, -SO 2 NR", -NR "-CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR" -SO 2 -haloalkyl , -NR "-SO 2 -alkyl, -SO 2 -alkyl, -NR" -CO-alkyl, -CN, alkyl, cycloalkyl, alkylamino, alkoxy, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamino, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R"는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R ″ is independently H, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
시클로알킬기는 3 내지 8개 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 나타내고, 여기에서 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자는 상기 정의된 기 R'에 의해 치환될 수 있고; C3-C8 시클로알킬 잔기는 -시클로-C3H5, -시클로-C4H7, 시클로-C5H9, -시클로-C6H11, -시클로-C7H13, -시클로-C8H15로 구성된 군에서 선택될 수도 있고;Cycloalkyl groups represent non-aromatic ring systems containing 3 to 8 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms, wherein one or more carbon atoms in the ring may be substituted by the groups R 'as defined above There is; C 3 -C 8 cycloalkyl moieties include -cyclo-C 3 H 5 , -cyclo-C 4 H 7 , cyclo-C 5 H 9 , -cyclo-C 6 H 11 , -cyclo-C 7 H 13 , -cyclo May be selected from the group consisting of -C 8 H 15 ;
헤테로시클로알킬기는 2 내지 10개 탄소 원자, 및 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 나타내고, 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자는 상기 정의된 것과 같은 R'에 의해 치환될 수 있으며; 바람직한 헤테로시클로알킬기는 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1-알킬피페라진-4-일, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제판-1-일이고;Heterocycloalkyl groups represent non-aromatic ring systems containing 2 to 10 carbon atoms and at least one heteroatom selected from O, N and S, wherein at least one carbon atom in the ring is defined by R 'as defined above. May be substituted; Preferred heterocycloalkyl groups are morpholin-4-yl, piperazinyl, 1-alkylpiperazin-4-yl, piperidinyl, pyrrolidinyl, azepan-1-yl;
알콕시기는 O-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 알콕시기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜톡시기이고;The alkoxy group represents an O-alkyl group and the alkyl group is as defined above; The alkoxy group is preferably a methoxy, ethoxy, isopropoxy, t-butoxy or pentoxy group;
알킬티오기는 S-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylthio group represents an S-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬기는 1 내지 5개 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, 할로알킬기는 바람직하게는 -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, -CH2CR10(R10')2, -CH2CR10(R10')R10", -C3(R10)7 또 는 -C2H4C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F이고; The haloalkyl group represents an alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group is as defined above, and the haloalkyl group is preferably -C (R 10 ) 3 , -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -CR 10 (R 10 ' ) R 10 " , -C 2 (R 10 ) 5 , -CH 2 C (R 10 ) 3 , -CH 2 CR 10 (R 10' ) 2 , -CH 2 CR 10 (R 10 ' ) R 10 " , -C 3 (R 10 ) 7 or -C 2 H 4 C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ' , R 10 " is F, Cl, Br or I, preferably Is F;
히드록시알킬기는 HO-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;A hydroxyalkyl group represents a HO-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬옥시기는 1 내지 5개 할로겐 원자에 의해 치환된 알콕시기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알킬옥시기는 바람직하게는 -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2C(R10)3, -OCH2CR10(R10')2, -OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 또는 -OC2H4C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F를 나타내고;Haloalkyloxy group represents an alkoxy group substituted by 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group being as defined above; The haloalkyloxy group is preferably -OC (R 10 ) 3 , -OCR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 2 (R 10 ) 5 , -OCH 2 C (R 10 ) 3 , -OCH 2 CR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCH 2 CR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 3 (R 10 ) 7 or -OC 2 H 4 C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ' , R 10 " represents F, Cl, Br or I, preferably F;
히드록시알킬아미노기는 (HO-알킬)2-N-기 또는 HO-알킬-NH-기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;Hydroxyalkylamino group represents a (HO-alkyl) 2 -N- group or a HO-alkyl-NH- group, wherein the alkyl group is as defined above;
알킬아미노기는 HN-알킬 또는 N-디알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylamino group represents an HN-alkyl or N-dialkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로겐기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;Halogen groups are fluorine, chlorine, bromine or iodine;
아릴기는 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있는 5 내지 15개 탄소 원자를 가진 방향족 기를 나타내고, R'는 상기 정의된 바와 같고; 아릴기는 바람직하게는 벤질기, 페닐기, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R', 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐 또는 2-안트라세닐이고, R'는 상기 정의된 바와 같고;An aryl group represents an aromatic group having 5 to 15 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above; The aryl group is preferably a benzyl group, a phenyl group, -oC 6 H 4 -R ', -mC 6 H 4 -R', -pC 6 H 4 -R ', 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthra Cenyl or 2-anthracenyl, and R 'is as defined above;
아릴아미노기는 HN-아릴 또는 N-디아릴기이고, 아릴기는 상기 정의된 바와 같고;The arylamino group is an HN-aryl or N-diaryl group and the aryl group is as defined above;
헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로환 기를 나타낸다. 이러한 헤테로환 기는 다른 방향족 고리에 융합될 수 있다. 예를 들어, 이러한 기는 티아디아졸, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-4-일, 벤조옥사졸-5-일, 벤조이소옥사졸-3-일, 벤조이소옥사졸-4-일, 벤조이소옥사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤조이소티아졸-4-일, 벤조이소티아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 벤조이미다졸-4-일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2,4-디메톡시-6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,5-트리아졸-6-일, 2,4-디메톡시-1,3,5-트리아졸-6-일, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 아크리딜, 푸라잔, 인다졸릴, 페나지닐, 카르 바졸릴, 페녹사지닐, 인돌리진, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴, 1-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소인돌릴, 7-이소인돌릴, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐, 7-인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조푸라잔, 벤조티오푸라잔, 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일, 벤조트리아졸-7-일, 벤조트리아진, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤즈이미다졸-7-일, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 신놀린, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로티에노[3,4-d]이미다졸-2-온, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-2-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-3-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-5-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-6-일, 2,6-디메톡시피리미딘-3-일, 2,6-디메톡시피리미딘-4-일, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 티아테트라아자인덴, 티아트리아자인덴, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리다진, 이미다조피리미딘, 이미다조피리딘, 이미다졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피라진, 트리아졸로피리미딘, 4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-4-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-5-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-3-일 및 트리아졸로피리다진 기로부터 선택될 수 있다. 이러한 헤테로환 기는 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있고, R'는 상기 정의된 바와 같으며;Heteroaryl groups represent 5- or 6-membered heterocyclic groups containing one or more heteroatoms selected from O, N and S. Such heterocyclic groups can be fused to other aromatic rings. For example, such groups are thiadiazole, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothiazole -5-yl, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, Benzoxazol-2-yl, benzoxazol-4-yl, benzoxazol-5-yl, benzoisoxazol-3-yl, benzoisoxazol-4-yl, benzoisoxazol-5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3-yl, 1,2,5-oxadiazole- 4-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothia Sol-5-yl, benzoisothiazol-3-yl, benzoisothiazol-4-yl, benzoisothiazol-5-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl, 1-im Dazolyl, 2-imidazolyl, 1,2,5-thiadiazol-4-yl, 4-imidazolyl, benzoimidazol-4-yl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-py Rollyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-ti Nilyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2,4-dimethoxy-6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl , 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazole-5 -Yl, 1,3,5-triazol-6-yl, 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazol-6-yl, 1H-tetrazol-2-yl, 1H-tetrazol- 3-yl, tetrazolyl, acridil, furazane, indazolyl, phenazinyl, carbazolyl, phenoxazinyl, indolizine, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl , 6-indolyl, 7-indolyl, 1-isoindoleyl, 3-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 6-isoindolyl, 7-isoindoleyl, 2-indole Linyl, 3-indolinyl, 4-indolinyl, 5-indolinyl, 6-indolinyl, 7-indolinyl, benzo [b] furanyl, benzofurazane, benzothiofurazane, benzotria Zol-1-yl, benzotriazol-4-yl, benzotriazol-5-yl, benzotriazol-6-yl, benzotriazol-7-yl, benzotriazine, benzo [b] thiophenyl, benz Imidazol-2-yl, 1H-benzimidazolyl, benzimidazol-4-yl, benzimidazol-5-yl, benzimidazol-6-yl, benzimidazol-7-yl, benzothiazolyl, Quinazolinyl, quinoxazolinyl, cinnoline, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydrothieno [3,4-d] imidazol-2-one, pyrazolo [5, 1-c] [1,2,4] triazine, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-2-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxine- 3-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-5-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-6-yl, 2,6-dimethok Cypyrimidin-3-yl, 2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl, tetrahydroisoquinolinyl, purine, phthalazine, pteridine, tiatetraazaindene, thiatriazindene, Isothiazolopyrazine, Isothiazolopyrimidine, Pyrazolot Azine, pyrazolopyrimidine, imidazopyridazine, imidazopyrimidine, imidazopyridine, imidazolotriazine, triazolotriazine, triazolopyridine, triazolopyrazine, triazolopyrimidine, 4- [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-3-yl, 1-furo [2,3-c] pyridin-4-yl, 1-furo [2,3-c] pyridine-5- One, 1-furo [2,3-c] pyridin-3-yl and triazolopyridazine groups. Such heterocyclic groups may be substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above;
단, 하기 화합물들은 화학식 Ih로부터 제외된다:Provided that the following compounds are excluded from Formula Ih:
상기 식에서,Where
R1은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬을 나타내고;R 1 independently represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylalkyl or substituted arylalkyl;
R2는 독립적으로 -NR3R4, 또는 를 나타내고;R 2 is independently —NR 3 R 4 , or Represents;
R3은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬아민, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 3 independently represents alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylamine, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R4는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬아민, 알킬티오, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 4 independently represents alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylamine, alkylthio, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R5는 독립적으로 H, COR6, CO2R6, SOR6, SO2R6, SO3R6, 알킬, 시클로알킬, 알콕 시, -NH2, 알킬아민, -NR7COR6, 할로겐, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 5 is independently H, COR 6 , CO 2 R 6 , SOR 6 , SO 2 R 6 , SO 3 R 6 , alkyl, cycloalkyl, alkoxy, -NH 2 , alkylamine, -NR 7 COR 6 , halogen , -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R6은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, -NH2, 알킬아민, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 6 independently represents H, alkyl, cycloalkyl, —NH 2 , alkylamine, aryl or heteroaryl;
R7은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 7 independently represents H, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, aryl or heteroaryl;
p는 0 또는 1이고;p is 0 or 1;
q는 0 또는 1이고;q is 0 or 1;
X는 CO 또는 SO2이다.X is CO or SO 2 .
본 발명은 화학식 Ih의 화합물, 또는 산 또는 염기와 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 그의 입체이성질체에 관한 것이다.The present invention relates to compounds of formula (Ih), or acids or bases and pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable prodrugs or stereoisomers thereof.
상기 식에서,Where
A는 NR2', S 또는 O이고;A is NR 2 ' , S or O;
t는 0 내지 4이고;t is 0 to 4;
r은 0 또는 1이고;r is 0 or 1;
R2a는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 2a is independently H, OH, SH, NH 2 , alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, alkylamino, hydroxyalkylamino, halogen, aryl or heteroaryl;
R3a는 H, OH, SH, NH2, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 3a is H, OH, SH, NH 2 , -C (NR 7 ) NR 7 ′ R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, alkylamino, hydroxyalkylamino, halogen, aryl Or heteroaryl;
Rd는 H, 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R d is H, halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
R1은 -C(O)R7a, -C(O)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -R7C(O)R8 또는 -C(S)R7b이고;R 1 is —C (O) R 7a , -C (O) CHR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -C (O) OR 7 , -R 7 C (O) R 8 or- C (S) R 7b ;
R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노 또는 헤테로아릴이거나,R 2 is H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino or heteroaryl, or
또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 N-원자 또는 C-원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 적어도 부분적으로 불포화 단일환 또는 다중환 고리계를 형성하고, 여기에서 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 상기 고리는 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;Or R 1 and R 2 together with the N- or C-atom to which they are attached form a 3- to 8-membered saturated or at least partially unsaturated monocyclic or polycyclic ring system, wherein at least one carbon atom in the ring Is a heteroatom selected from O, N and S, said ring may be substituted with one or more R 9 ;
R4a는 H, C1-C6 알킬, C2-C6-알케닐, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 할로겐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 4a is H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, —C (NR 7 ) NR 7 ′ R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , halogen, Heteroaryl or aryl;
R3은 H, -C(O)NRaRb, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OH, SH, NR4'OR5', NH2, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬옥시이고;R 3 is H, —C (O) NR a R b , halogen, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, OH, SH, NR 4 ′ OR 5 ' , NH 2 , hydroxyalkylamino, alkylamino, alkoxy , Cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl or haloalkyloxy;
Ra는 H, 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R a is H, halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
Rb는 독립적으로 H, -CN -OH, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5', -C(O)NR7R8, -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴, 히드록시알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시알킬아미노, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R b is independently H, —CN —OH, —SH, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4 ′ , —SO 2 NR 4 ′ , —NR 4 ′ R 5 ′ , —C (O ) NR 7 R 8 , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4 ' , SO 3 R 4' , -N = CR 4 ' R 5' , -NR 4 ' C (O) R 4 " , -NR 4 ' -CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR 4' -SO 2 -haloalkyl, -NR 4 ' -SO 2 -alkyl, -NR 4' -CO-alkyl, -NR 4 ' (CH 2 ) p Heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, alkylamino, alkoxy, alkylthio, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzimidazolyl, -C (NR 4 " ) NR 4' benzthiazolyl, -C (NR 4" ) NR 4 ' benzoxazolyl, hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyalkylamino , Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl;
R4', R4 ", R5'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, 할로알킬, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 4 ' , R 4 " , R 5' are independently H, halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl, haloalkyl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino , Heteroaryl or aryl;
R7, R7', R8은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 7 , R 7 ′ , R 8 are independently H, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, arylamino, heteroaryl or aryl;
R7a는 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 7a is cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, heteroaryl or aryl;
R7b는 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시 알킬, 히드록시알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 7b is H, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxy alkyl, hydroxyalkylamino, heteroaryl or aryl;
X는 NR2', O 또는 S이고; X is NR 2 ' , O or S;
Z는 N 또는 CR2'이고;Z is N or CR 2 ' ;
R2'는 H, 알킬, -C(O)NR7, -C(O)Rb, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 2 ′ is H, alkyl, —C (O) NR 7 , —C (O) R b , cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl ego;
p는 1 내지 6이고;p is 1 to 6;
q는 1 내지 6이고;q is 1 to 6;
R9는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, 알콕시, 알킬티오, -CO2R4', -C(O)R4a, -C(O)NR7R8, -SO2NR4', -NR4'R5', -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 알킬아미노, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴, 히드록시시클로알킬, 히드록시알킬아미노, 할로알킬옥시, 헤테로시클로알킬, -(CH2)pNR7COR8, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 9 is independently H, —CN, —OH, —SH, alkoxy, alkylthio, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4a , —C (O) NR 7 R 8 , -SO 2 NR 4 ' , -NR 4' R 5 ' , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4' , SO 3 R 4 ' , -N = CR 4' R 5 ' , -NR 4' C (O) R 4 " , -NR 4 ' -CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR 4' -SO 2 -haloalkyl, -NR 4 ' -SO 2 -alkyl, -NR 4' -CO-alkyl, -NR 4 ' (CH 2 ) p heteroaryl, alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, halogen, haloalkyl, alkylamino, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzimidazolyl, -C (NR 4 " ) NR 4' benzthiazolyl, -C (NR 4" ) NR 4 ' benzoxazolyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyalkylamino, haloalkyloxy , Heterocycloalkyl,-(CH 2 ) p NR 7 COR 8 , aryl or heteroaryl;
여기에서From here
C1-C6 알킬기는, 달리 언급되지 않는다면, 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 바람직하게는 1 내지 5개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고;C 1 -C 6 alkyl groups, unless stated otherwise, represent straight or branched chain C 1 -C 6 alkyl, preferably 1 to 5 carbon atoms, which may be optionally substituted with one or more substituents R ′. Represent;
C2-C6 알케닐기는, 달리 언급되지 않는다면, 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알케닐, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고;C 2 -C 6 alkenyl groups, unless stated otherwise, are straight or branched C 2 -C 6 alkenyl, preferably 2 to 6 carbon atoms, optionally substituted with one or more substituents R ′. Represent chains;
알킬기는, 달리 언급되지 않는다면, 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알케닐, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알키닐기를 나타내고;Alkyl groups are straight or branched, straight or branched, straight or branched chain C 1 -C 6 alkyl, preferably 1 to 6 carbon atoms, which may be optionally substituted with one or more substituents R ', unless stated otherwise. 2 -C 6 alkenyl, or a straight or branched C 2 -C 6 alkynyl group;
R'는 독립적으로 H, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 'is independently H, -CO 2 R ", -CONHR", -CR "O, -SO 2 NR", -NR "-CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR" -SO 2 -haloalkyl , -NR "-SO 2 -alkyl, -SO 2 -alkyl, -NR" -CO-alkyl, -CN, alkyl, cycloalkyl, alkylamino, alkoxy, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamino, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R"는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R ″ is independently H, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
시클로알킬기는 3 내지 8개 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개 탄소 원자 를 함유하는 비-방향족 고리계를 나타내고, 여기에서 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자는 상기 정의된 기 R'에 의해 치환될 수 있고; C3-C8-시클로알킬 잔기는 -시클로-C3H5, -시클로-C4H7, 시클로-C5H9, -시클로-C6H11, -시클로-C7H13, -시클로-C8H15로 구성된 군에서 선택될 수도 있고;Cycloalkyl groups represent non-aromatic ring systems containing 3 to 8 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms, wherein one or more carbon atoms in the ring may be substituted by the groups R 'as defined above There is; C 3 -C 8 -cycloalkyl moieties include -cyclo-C 3 H 5 , -cyclo-C 4 H 7 , cyclo-C 5 H 9 , -cyclo-C 6 H 11 , -cyclo-C 7 H 13 ,- May be selected from the group consisting of cyclo-C 8 H 15 ;
헤테로시클로알킬기는 2 내지 10개 탄소 원자, 및 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 나타내고, 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자는 상기 정의된 것과 같은 R'에 의해 치환될 수 있으며; 바람직한 헤테로시클로알킬기는 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1-알킬피페라진-4-일, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제판-1-일이고;Heterocycloalkyl groups represent non-aromatic ring systems containing 2 to 10 carbon atoms and at least one heteroatom selected from O, N and S, wherein at least one carbon atom in the ring is defined by R 'as defined above. May be substituted; Preferred heterocycloalkyl groups are morpholin-4-yl, piperazinyl, 1-alkylpiperazin-4-yl, piperidinyl, pyrrolidinyl, azepan-1-yl;
알콕시기는 O-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 알콕시기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜톡시기이고;The alkoxy group represents an O-alkyl group and the alkyl group is as defined above; The alkoxy group is preferably a methoxy, ethoxy, isopropoxy, t-butoxy or pentoxy group;
알킬티오기는 S-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylthio group represents an S-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬기는 1 내지 5개 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, 할로알킬기는 바람직하게는 -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, -CH2CR10(R10')2, -CH2CR10(R10')R10", -C3(R10)7 또는 -C2H4C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F이고; The haloalkyl group represents an alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group is as defined above, and the haloalkyl group is preferably -C (R 10 ) 3 , -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -CR 10 (R 10 ' ) R 10 " , -C 2 (R 10 ) 5 , -CH 2 C (R 10 ) 3 , -CH 2 CR 10 (R 10' ) 2 , -CH 2 CR 10 (R 10 ' ) R 10 " , -C 3 (R 10 ) 7 or -C 2 H 4 C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ' , R 10 " is F, Cl, Br or I, preferably F;
히드록시알킬기는 HO-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;A hydroxyalkyl group represents a HO-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬옥시기는 1 내지 5개 할로겐 원자에 의해 치환된 알콕시기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알킬옥시기는 바람직하게는 -OC(R10)3,-OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2C(R10)3, -OCH2CR10(R10')2, -OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 또는 -OC2H4C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F를 나타내고;Haloalkyloxy group represents an alkoxy group substituted by 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group being as defined above; Haloalkyloxy groups are preferably -OC (R 10 ) 3 , -OCR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 2 (R 10 ) 5 , -OCH 2 C (R 10 ) 3 , -OCH 2 CR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCH 2 CR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 3 (R 10 ) 7 or -OC 2 H 4 C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ' , R 10 " represents F, Cl, Br or I, preferably F;
히드록시알킬아미노기는 (HO-알킬)2-N-기 또는 HO-알킬-NH-기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;Hydroxyalkylamino group represents a (HO-alkyl) 2 -N- group or a HO-alkyl-NH- group, wherein the alkyl group is as defined above;
알킬아미노기는 HN-알킬 또는 N-디알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylamino group represents an HN-alkyl or N-dialkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로겐기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;Halogen groups are fluorine, chlorine, bromine or iodine;
아릴기는 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있는 5 내지 15개 탄소 원자를 가진 방향족 기를 나타내고, R'는 상기 정의된 바와 같고; 아릴기는 바람직하게는 벤질기, 페닐기, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R', 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐 또는 2-안트라세닐이고, R'는 상기 정의된 바와 같고;An aryl group represents an aromatic group having 5 to 15 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above; The aryl group is preferably a benzyl group, a phenyl group, -oC 6 H 4 -R ', -mC 6 H 4 -R', -pC 6 H 4 -R ', 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthra Cenyl or 2-anthracenyl, and R 'is as defined above;
아릴아미노기는 HN-아릴 또는 N-디아릴기이고, 아릴기는 상기 정의된 바와 같고;The arylamino group is an HN-aryl or N-diaryl group and the aryl group is as defined above;
헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로환 기를 나타낸다. 이러한 헤테로환 기는 다른 방향족 고리에 융합될 수 있다. 예를 들어, 이러한 기는 티아디아졸, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-4-일, 벤조옥사졸-5-일, 벤조이소옥사졸-3-일, 벤조이소옥사졸-4-일, 벤조이소옥사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤조이소티아졸-4-일, 벤조이소티아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 벤조이미다졸-4-일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2,4-디메톡시-6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,5-트리아졸-6-일, 2,4-디메톡시-1,3,5-트리아졸-6-일, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 아크리딜, 푸라잔, 인다졸릴, 페나지닐, 카르바졸릴, 페녹사지닐, 인돌리진, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴, 1-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소 인돌릴, 7-이소인돌릴, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐, 7-인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조푸라잔, 벤조티오푸라잔, 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일, 벤조트리아졸-7-일, 벤조트리아진, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤즈이미다졸-7-일, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 신놀린, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로티에노[3,4-d]이미다졸-2-온, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-2-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-3-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-5-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-6-일, 2,6-디메톡시피리미딘-3-일, 2,6-디메톡시피리미딘-4-일, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 티아테트라아자인덴, 티아트리아자인덴, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리다진, 이미다조피리미딘, 이미다조피리딘, 이미다졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피라진, 트리아졸로피리미딘 또는 4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-4-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-5-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-3-일 및 트리아졸로피리다진 기로부터 선택될 수 있다. 이러한 헤테로환 기는 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있고, R'는 상기 정의된 바와 같으며;Heteroaryl groups represent 5- or 6-membered heterocyclic groups containing one or more heteroatoms selected from O, N and S. Such heterocyclic groups can be fused to other aromatic rings. For example, such groups are thiadiazole, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothiazole -5-yl, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, Benzoxazol-2-yl, benzoxazol-4-yl, benzoxazol-5-yl, benzoisoxazol-3-yl, benzoisoxazol-4-yl, benzoisoxazol-5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3-yl, 1,2,5-oxadiazole- 4-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothia Sol-5-yl, benzoisothiazol-3-yl, benzoisothiazol-4-yl, benzoisothiazol-5-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl, 1-im Dazolyl, 2-imidazolyl, 1,2,5-thiadiazol-4-yl, 4-imidazolyl, benzoimidazol-4-yl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-py Rollyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-ti Nilyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2,4-dimethoxy-6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl , 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazole-5 -Yl, 1,3,5-triazol-6-yl, 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazol-6-yl, 1H-tetrazol-2-yl, 1H-tetrazol- 3-yl, tetrazolyl, acridil, furazane, indazolyl, phenazinyl, carbazolyl, phenoxazinyl, indolizine, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl , 6-indolyl, 7-indolyl, 1-isoindoleyl, 3-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 6-isoindolyl, 7-isoindolyl, 2-indole Linyl, 3-indolinyl, 4-indolinyl, 5-indolinyl, 6-indolinyl, 7-indolinyl, benzo [b] furanyl, benzofurazane, benzothiofurazane, benzotria Zol-1-yl, benzotriazol-4-yl, benzotriazol-5-yl, benzotriazol-6-yl, benzotriazol-7-yl, benzotriazine, benzo [b] thiophenyl, benz Imidazol-2-yl, 1H-benzimidazolyl, benzimidazol-4-yl, benzimidazol-5-yl, benzimidazol-6-yl, benzimidazol-7-yl, benzothiazolyl, Quinazolinyl, quinoxazolinyl, cinnoline, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydrothieno [3,4-d] imidazol-2-one, pyrazolo [5, 1-c] [1,2,4] triazine, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-2-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxine- 3-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-5-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-6-yl, 2,6-dimethok Cypyrimidin-3-yl, 2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl, tetrahydroisoquinolinyl, purine, phthalazine, pteridine, tiatetraazaindene, thiatriazindene, Isothiazolopyrazine, Isothiazolopyrimidine, Pyrazolot Azine, pyrazolopyrimidine, imidazopyridazine, imidazopyrimidine, imidazopyridine, imidazolotriazine, triazolotriazine, triazolopyridine, triazolopyrazine, triazolopyrimidine or 4- [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-3-yl, 1-furo [2,3-c] pyridin-4-yl, 1-furo [2,3-c] pyridine-5- One, 1-furo [2,3-c] pyridin-3-yl and triazolopyridazine groups. Such heterocyclic groups may be substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above;
단, 하기 화합물들은 제외된다:With the exception of the following compounds:
<화학식 I><Formula I>
상기 식에서,Where
R1은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬을 나타내고;R 1 independently represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylalkyl or substituted arylalkyl;
R2는 독립적으로 -NR3R4, 또는 를 나타내고;R 2 is independently —NR 3 R 4 , or Represents;
R3은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬아민, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 3 independently represents alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylamine, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R4는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬아민, 알킬티오, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 4 independently represents alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylamine, alkylthio, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R5는 독립적으로 H, COR6, CO2R6, SOR6, SO2R6, SO3R6, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, -NH2, 알킬아민, -NR7COR6, 할로겐, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 할로알 킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 5 is independently H, COR 6 , CO 2 R 6 , SOR 6 , SO 2 R 6 , SO 3 R 6 , alkyl, cycloalkyl, alkoxy, -NH 2 , alkylamine, -NR 7 COR 6 , halogen, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R6은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, -NH2, 알킬아민, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 6 independently represents H, alkyl, cycloalkyl, —NH 2 , alkylamine, aryl or heteroaryl;
R7은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 7 independently represents H, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl, aryl or heteroaryl;
p는 0 또는 1이고;p is 0 or 1;
q는 0 또는 1이고;q is 0 or 1;
X는 CO 또는 SO2이다.X is CO or SO 2 .
화학식 Ih에 있어서, 하기 치환기를 단독 또는 조합하는 것이 바람직하다:In formula (Ih), it is preferable to combine the following substituents alone or in combination:
X는 바람직하게는 S 또는 O이고, 더욱 바람직하게는 S이다.X is preferably S or O, more preferably S.
R3a는 바람직하게는 H이다.R 3a is preferably H.
바람직한 구현양태에서, Z는 CR2'이고, R1 및 R2는 이들이 부착된 C-원자와 함께 6-원 포화 고리를 형성한다. 다른 바람직한 구현양태에서, Z는 N이고, R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께 6-원 포화 고리를 형성한다.In a preferred embodiment, Z is CR 2 ' and R 1 and R 2 together with the C-atom to which they are attached form a six-membered saturated ring. In another preferred embodiment, Z is N and R 1 and R 2 together with the N-atom to which they are attached form a six-membered saturated ring.
R9는 바람직하게는 헤테로아릴, 아릴 또는 벤질이고, 더욱 바람직하게는 헤테로아릴이다. R9는 보다 바람직하게는 티에노피리미딘, 퀴나졸린, 푸린, 피라졸로 피리미딘 또는 트리아졸피리미딘이다. 보다 더 바람직하게는 R9는 티에노피리미딘이다.R 9 is preferably heteroaryl, aryl or benzyl, more preferably heteroaryl. R 9 is more preferably thienopyrimidine, quinazoline, purine, pyrazolo pyrimidine or triazolepyrimidine. Even more preferably R 9 is thienopyrimidine.
t는 바람직하게는 0이다.t is preferably 0.
r은 바람직하게는 1이다.r is preferably 1.
R2a는 바람직하게는 OH, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 알킬이고, 특히 메틸이다.R 2a is preferably OH, alkyl, aryl or heteroaryl, more preferably alkyl and especially methyl.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 산 또는 염기와의 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 그의 입체이성질체에 관한 것이다.The present invention relates to a compound of formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an acid or base, or a pharmaceutically acceptable prodrug or stereoisomer thereof.
상기 식에서, Where
R1은 -C(O)R7, -C(O)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -R7C(O)R8 또는 -C(S)R7이고;R 1 is —C (O) R 7 , -C (O) CHR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -C (O) OR 7 , -R 7 C (O) R 8 or- C (S) R 7 ;
R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알 킬아미노, 히드록시알킬아미노, 헤테로아릴이거나; 또는R 2 is H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkylamino, hydroxyalkylamino, heteroaryl; or
R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자 또는 C-원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 적어도 부분적으로 불포화 단일환 또는 다중환 고리계를 형성하고, 여기에서 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 상기 고리는 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;R 1 and R 2 together with the N- or C-atom to which they are attached form a 3- to 8-membered saturated or at least partially unsaturated monocyclic or polycyclic ring system, wherein at least one carbon atom in the ring is A heteroatom selected from O, N and S, said ring may be substituted with one or more R 9 ;
R3은 H, -C(O)NRaRb, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OH, SH, NR4'OR5', NH2, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬옥시이고;R 3 is H, —C (O) NR a R b , halogen, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, OH, SH, NR 4 ′ OR 5 ' , NH 2 , hydroxyalkylamino, alkylamino, alkoxy , Cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl or haloalkyloxy;
Ra는 H, 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R a is H, halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
Rb는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5', -C(O)NR7R8, -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로환, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;R b is independently H, —CN, —OH, —SH, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4 ′ , —SO 2 NR 4 ′ , —NR 4 ′ R 5 ′ , —C ( O) NR 7 R 8 , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4 ' , SO 3 R 4' , -N = CR 4 ' R 5' , -NR 4 ' C (O) R 4 " , -NR 4 '-CO- haloalkyl, -NO 2, -NR 4' -SO 2 - haloalkyl, -NR 4 '-SO 2 - alkyl, -NR 4' -CO- alkyl, -NR 4 '(CH 2) p heterocycle, alkyl, cycloalkyl, alkylamino, alkoxy, alkylthio, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzimidazolyl, -C (NR 4" ) NR 4' benzthiazolyl, -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzoxazolyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, aryl, hetero Cycloalkyl or heteroaryl;
R6은 할로겐, -C(O)R7, -C(O)CHR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -R7C(O)R8, -C(S)R7, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R7', 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고; R 6 is halogen, -C (O) R 7 , -C (O) CHR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -C (O) OR 7 , -R 7 C (O) R 8 , -C (S) R 7 , -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 7 ′ , alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or aryl;
R7, R7', R8은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, -NH아릴, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 7 , R 7 ′ , R 8 are independently H, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, —NHaryl, heteroaryl or aryl;
A는 CO 또는 SO2이고; A is CO or SO 2 ;
X는 NR2', O 또는 S이고;X is NR 2 ' , O or S;
Y는 N, CR2' 이거나ㅡ 또는 Y가 O이라면 R6이 존재하지 않고;Y is N, CR 2 ' or-or Y is O, then R 6 is absent;
Z는 N 또는 CR2' 이거나, Z가 CH라면 X가 O 또는 NR2'이고;Z is N or CR 2 ' or X is O or NR 2' if Z is CH;
R2'가 H, 알킬, -C(O)NR2, -C(O)Rb, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알 킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 2 ′ is H, alkyl, —C (O) NR 2 , —C (O) R b , cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, heteroaryl or Aryl;
n은 0 내지 2이고;n is 0 to 2;
p는 1 내지 6이고;p is 1 to 6;
q는 1 내지 6이고;q is 1 to 6;
R9는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4', -C(O)R4a, -C(O)NR7R8, -SO2NR4', -NR4'R5', -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 히드록시알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시시클로알킬, 아릴, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'-벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴, -(CH2)pNR7COR8 또는 헤테로아릴을 나타내고;R 9 is independently H, —CN, —OH, —SH, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4a , —C (O) NR 7 R 8 , —SO 2 NR 4 ′ , -NR 4 ' R 5' , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4 ' , SO 3 R 4' , -N = CR 4 ' R 5' , -NR 4 ' C (O) R 4 " , -NR 4 ' -CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR 4' -SO 2 -haloalkyl, -NR 4 ' -SO 2 -alkyl, -NR 4' -CO-alkyl, -NR 4 ' (CH 2 ) p Heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylamino, alkoxy, alkylthio, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkylamino, hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl, aryl, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 " ) NR 4 ' -benzimidazolyl, -C (NR 4" ) NR 4' benzthiazolyl, -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzoxazolyl,-(CH 2 ) p NR 7 COR 8 or heteroaryl;
R4', R4 ", R5'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R 4 ' , R 4 " , R 5' are independently H, halogen, alkyl, -C (NR 7 ) NR 7 ' R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , cycloalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino , Heteroaryl or aryl;
R4a는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)p아릴, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 할로겐, 헤테로아릴 또는 아릴이고, R 4a is H, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, alkylamino, —C (NR 7 ) NR 7 ′ R 8 ,-(CH 2 ) p aryl,-(CH 2 ) p NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -N = CR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R 8 , halogen , Heteroaryl or aryl,
여기에서From here
C1-C6-알킬기는, 달리 언급되지 않는다면, 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알킬, 바람직하게는 1 내지 5개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고;C 1 -C 6 -alkyl groups, unless stated otherwise, are straight or branched straight or branched C 1 -C 6 -alkyl, preferably 1 to 5 carbon atoms which may be optionally substituted with one or more substituents R ′. Represent chains;
C2-C6-알케닐기는, 달리 언급되지 않는다면, 하나 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6-알케닐, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고;C 2 -C 6 -alkenyl groups, unless stated otherwise, are straight or branched C 2 -C 6 -alkenyl, preferably straight chains of 2 to 6 carbon atoms which may be optionally substituted with one or more substituents R ′. Or branched chains;
알킬기는, 달리 언급되지 않는다면, 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6-알케닐, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6-알키닐기를 나타내고;Alkyl groups, unless stated otherwise, are straight or branched C 1 -C 6 alkyl which may be substituted with one or more substituents R ′, preferably straight or branched, straight or branched chain C 2 of 1 to 6 carbon atoms. -C 6 -alkenyl or a straight or branched C 2 -C 6- alkynyl group;
R'는 독립적으로 H, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 시 클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R 'is independently H, -CO 2 R ", -CONHR", -CR "O, -SO 2 NR", -NR "-CO-haloalkyl, -NO 2 , -NR" -SO 2 -haloalkyl , -NR "-SO 2 -alkyl, -SO 2 -alkyl, -NR" -CO-alkyl, -CN, alkyl, cycloalkyl, alkylamino, alkoxy, -OH, -SH, alkylthio, hydroxyalkyl , Hydroxyalkylamino, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl or heteroaryl;
R"는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R ″ is independently H, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
헤테로환은 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타내고;Heterocycle represents a heterocycloalkyl group or a heteroaryl group;
시클로알킬기는 3 내지 8개 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 나타내고, 여기에서 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자는 상기 정의된 기 R'에 의해 치환될 수 있고; C3-C8-시클로알킬 잔기는 -시클로-C3H5, -시클로-C4H7, -시클로-C5H9, -시클로-C6H11, -시클로-C7H13, -시클로-C8H15로 구성된 군에서 선택될 수도 있고;Cycloalkyl groups represent non-aromatic ring systems containing 3 to 8 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms, wherein one or more carbon atoms in the ring may be substituted by the groups R 'as defined above There is; C 3 -C 8 -cycloalkyl moieties include -cyclo-C 3 H 5 , -cyclo-C 4 H 7 , -cyclo-C 5 H 9 , -cyclo-C 6 H 11 , -cyclo-C 7 H 13 , -Cyclo-C 8 H 15 may be selected from the group consisting of;
헤테로시클로알킬기는 2 내지 10개 탄소 원자, 및 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 나타내고, 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자는 상기 정의된 것과 같은 R'에 의해 치환될 수 있으며; 바람직한 헤테로시클로알킬기는 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1-알킬피페라진-4-일, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아조칸-1-일이고;Heterocycloalkyl groups represent non-aromatic ring systems containing 2 to 10 carbon atoms and at least one heteroatom selected from O, N and S, wherein at least one carbon atom in the ring is defined by R 'as defined above. May be substituted; Preferred heterocycloalkyl groups are morpholin-4-yl, piperazinyl, 1-alkylpiperazin-4-yl, piperidinyl, pyrrolidinyl, azocan-1-yl;
알콕시기는 O-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 알콕시기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜톡시기이고;The alkoxy group represents an O-alkyl group and the alkyl group is as defined above; The alkoxy group is preferably a methoxy, ethoxy, isopropoxy, t-butoxy or pentoxy group;
알킬티오기는 S-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylthio group represents an S-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬기는 1 내지 5개 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타내고, 알킬기 는 상기 정의된 바와 같고, 할로알킬기는 바람직하게는 -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, -CH2CR10(R10')2, -CH2CR10(R10')R10", -C3(R10)7 또는 -C2H4C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F이고; The haloalkyl group represents an alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group is as defined above, and the haloalkyl group is preferably -C (R 10 ) 3 , -CR 10 (R 10 ' ) 2 , -CR 10 (R 10 ' ) R 10 " , -C 2 (R 10 ) 5 , -CH 2 C (R 10 ) 3 , -CH 2 CR 10 (R 10' ) 2 , -CH 2 CR 10 (R 10 ' ) R 10 " , -C 3 (R 10 ) 7 or -C 2 H 4 C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ' , R 10 " is F, Cl, Br or I, preferably F;
히드록시알킬기는 HO-알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;A hydroxyalkyl group represents a HO-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로알킬옥시기는 1 내지 5개 할로겐 원자에 의해 치환된 알콕시기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알킬옥시기는 바람직하게는 -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2C(R10)3, -OCH2CR10(R10')2, -OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 또는 -OC2H4C(R10)3이고, 여기에서 R10, R10', R10 "는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F를 나타내고;Haloalkyloxy group represents an alkoxy group substituted by 1 to 5 halogen atoms, the alkyl group being as defined above; The haloalkyloxy group is preferably -OC (R 10 ) 3 , -OCR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 2 (R 10 ) 5 , -OCH 2 C (R 10 ) 3 , -OCH 2 CR 10 (R 10 ' ) 2 , -OCH 2 CR 10 (R 10' ) R 10 " , -OC 3 (R 10 ) 7 or -OC 2 H 4 C (R 10 ) 3 , wherein R 10 , R 10 ' , R 10 " represents F, Cl, Br or I, preferably F;
히드록시알킬아미노기는 (HO-알킬)2-N-기 또는 HO-알킬-NH-기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;Hydroxyalkylamino group represents a (HO-alkyl) 2 -N- group or a HO-alkyl-NH- group, wherein the alkyl group is as defined above;
알킬아미노기는 HN-알킬 또는 N-디알킬기를 나타내고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고;The alkylamino group represents an HN-alkyl or N-dialkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;Halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine or iodine;
아릴기는 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있는 5 내지 15개 탄소 원자를 가진 방향족 기를 나타내고, R'는 상기 정의된 바와 같고; 아릴기는 바람직하게는 벤질기, 페닐기, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R', 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐 또는 2-안트라세닐이고, R'는 상기 정의된 바와 같고;An aryl group represents an aromatic group having 5 to 15 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above; The aryl group is preferably a benzyl group, a phenyl group, -oC 6 H 4 -R ', -mC 6 H 4 -R', -pC 6 H 4 -R ', 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthra Cenyl or 2-anthracenyl, and R 'is as defined above;
헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로환 기를 나타낸다. 이러한 헤테로환 기는 다른 방향족 고리에 융합될 수 있다. 예를 들어, 이러한 기는 티아디아졸, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-4-일, 벤조옥사졸-5-일, 벤조이소옥사졸-3-일, 벤조이소옥사졸-4-일, 벤조이소옥사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤조이소티아졸-4-일, 벤조이소티아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 벤조이미다졸-4-일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2,4-디메톡시-6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸 -5-일, 1,3,5-트리아졸-6-일, 2,4-디메톡시-1,3,5-트리아졸-6-일, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 아크리딜, 푸라잔, 인다졸릴, 페나지닐, 카르바졸릴, 페녹사지닐, 인돌리진, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴, 1-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소인돌릴, 7-이소인돌릴, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐, 7-인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조푸라잔, 벤조티오푸라잔, 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일, 벤조트리아졸-7-일, 벤조트리아진, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤즈이미다졸-7-일, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 신놀린, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로티에노[3,4-d]이미다졸-2-온, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-2-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-3-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-5-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-6-일, 2,6-디메톡시피리미딘-3-일, 2,6-디메톡시피리미딘-4-일, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 티아테트라아자인덴, 티아트리아자인덴, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리다진, 이미다조피리미딘, 이미다조피리딘, 이미다졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피라진, 트리아졸로피리미딘, 4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-4-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-5-일, 1-푸로[2,3-c]피리딘-3-일 및 트리아졸로피리다진 기로부터 선택될 수 있다. 이러한 헤테로환 기는 하나 이상의 치환기 R'로 치환될 수 있고, R'는 상기 정의된 바와 같다.Heteroaryl groups represent 5- or 6-membered heterocyclic groups containing one or more heteroatoms selected from O, N and S. Such heterocyclic groups can be fused to other aromatic rings. For example, such groups are thiadiazole, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothiazole -5-yl, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, Benzoxazol-2-yl, benzoxazol-4-yl, benzoxazol-5-yl, benzoisoxazol-3-yl, benzoisoxazol-4-yl, benzoisoxazol-5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3-yl, 1,2,5-oxadiazole- 4-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothia Sol-5-yl, benzoisothiazol-3-yl, benzoisothiazol-4-yl, benzoisothiazol-5-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl, 1-im Dazolyl, 2-imidazolyl, 1,2,5-thiadiazol-4-yl, 4-imidazolyl, benzoimidazol-4-yl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-py Rollyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-ti Nilyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2,4-dimethoxy-6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl , 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazole-5 -Yl, 1,3,5-triazol-6-yl, 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazol-6-yl, 1H-tetrazol-2-yl, 1H-tetrazol- 3-yl, tetrazolyl, acridil, furazane, indazolyl, phenazinyl, carbazolyl, phenoxazinyl, indolizine, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl , 6-indolyl, 7-indolyl, 1-isoindoleyl, 3-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 6-isoindolyl, 7-isoindoleyl, 2-indole Linyl, 3-indolinyl, 4-indolinyl, 5-indolinyl, 6-indolinyl, 7-indolinyl, benzo [b] furanyl, benzofurazane, benzothiofurazane, benzotria Zol-1-yl, benzotriazol-4-yl, benzotriazol-5-yl, benzotriazol-6-yl, benzotriazol-7-yl, benzotriazine, benzo [b] thiophenyl, benz Imidazol-2-yl, 1H-benzimidazolyl, benzimidazol-4-yl, benzimidazol-5-yl, benzimidazol-6-yl, benzimidazol-7-yl, benzothiazolyl, Quinazolinyl, quinoxazolinyl, cinnoline, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydrothieno [3,4-d] imidazol-2-one, pyrazolo [5, 1-c] [1,2,4] triazine, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-2-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxine- 3-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-5-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] -dioxin-6-yl, 2,6-dimethok Cypyrimidin-3-yl, 2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl, tetrahydroisoquinolinyl, purine, phthalazine, pteridine, tiatetraazaindene, thiatriazindene, Isothiazolopyrazine, Isothiazolopyrimidine, Pyrazolot Azine, pyrazolopyrimidine, imidazopyridazine, imidazopyrimidine, imidazopyridine, imidazolotriazine, triazolotriazine, triazolopyridine, triazolopyrazine, triazolopyrimidine, 4- [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-3-yl, 1-furo [2,3-c] pyridin-4-yl, 1-furo [2,3-c] pyridine-5- One, 1-furo [2,3-c] pyridin-3-yl and triazolopyridazine groups. Such heterocyclic groups may be substituted with one or more substituents R ', wherein R' is as defined above.
본 발명의 바람직한 구현양태에서, 화학식 Ia의 화합물에서, Z는 S이고, Y는 CO이고, X는 CO이고, R은 H이고, Rc는 H이고, R1은 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이고, R2는 이고, R5는 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이다.In a preferred embodiment of the invention, in the compounds of formula (la), Z is S, Y is CO, X is CO, R is H, R c is H, R 1 is aryl, benzyl or heteroaryl , R 2 is And R 5 is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
본 발명의 바람직한 구현양태에서, 화학식 Ia의 화합물에서, Z는 O이고, Y는 CO이고, X는 CO이고, R은 H이고, Rc는 H이고, R1은 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이고, R2는 이고, R5는 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이다.In a preferred embodiment of the invention, in the compounds of formula (la), Z is O, Y is CO, X is CO, R is H, R c is H, R 1 is aryl, benzyl or heteroaryl , R 2 is And R 5 is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
본 발명의 바람직한 구현양태에서, 화학식 Ib의 화합물에서, Z는 S이고, Y는 CO이고, X는 R1 및 R4와 함께 피페리딘 고리를 형성하고, Ra 및 Rb는 H이고, Rc는 H 또는 메틸이고, R2는 이고, R5는 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이다.In a preferred embodiment of the invention, in the compounds of formula (lb), Z is S, Y is CO, X together with R 1 and R 4 forms a piperidine ring, R a and R b are H, R c is H or methyl and R 2 is And R 5 is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
본 발명의 바람직한 구현양태에서, 화학식 Ib의 화합물에서, Z는 O이고, Y는 CO이고, X는 R1 및 R4와 함께 피페리딘 고리를 형성하고, Ra 및 Rb는 H이고, Rc는 H 또는 메틸이고, R2는 이고, R5는 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이다.In a preferred embodiment of the invention, in the compounds of formula (lb), Z is O, Y is CO, X together with R 1 and R 4 forms a piperidine ring, R a and R b are H, R c is H or methyl and R 2 is And R 5 is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
다른 바람직한 구현양태에서, 화학식 Ic의 화합물에서, r은 1이고, Y는 CO이고, Z는 O이고, t는 0이고, s는 1이고, X는 CO이고, Rc는 H, 메틸, 에틸, 메톡시, 알킬아미노, 모르폴리노, N-메틸피페라진, CF3 또는 OCF이고, R2는 이고, R5는 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이다.In another preferred embodiment, in compounds of Formula (Ic), r is 1, Y is CO, Z is O, t is 0, s is 1, X is CO, R c is H, methyl, ethyl , Methoxy, alkylamino, morpholino, N-methylpiperazine, CF 3 or OCF, R 2 is And R 5 is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
다른 바람직한 구현양태에서, 화학식 Ic의 화합물에서, r은 1이고, Y는 CO이고, Z는 S이고, t는 0이고, s는 0이고, Rc는 H, 메틸, 에틸, 메톡시, 알킬아미노, 모르폴리노, N-메틸피페라진, CF3 또는 OCF이고, R2는 이고, R5는 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이다.In another preferred embodiment, in compounds of Formula (Ic), r is 1, Y is CO, Z is S, t is 0, s is 0, R c is H, methyl, ethyl, methoxy, alkyl Amino, morpholino, N-methylpiperazine, CF 3 or OCF, R 2 is And R 5 is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
다른 바람직한 구현양태에서, 화학식 Ic의 화합물에서, r은 1이고, Y는 CO이 고, Z는 S이고, t는 0이고, s는 1이고, X는 CO이고, Rc는 H, 메틸, 에틸, 메톡시, 알킬아미노, 모르폴리노, N-메틸피페라진, CF3 또는 OCF이고, R2는 이고, R5는 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이다.In another preferred embodiment, in compounds of Formula (Ic), r is 1, Y is CO, Z is S, t is 0, s is 1, X is CO, R c is H, methyl, Ethyl, methoxy, alkylamino, morpholino, N-methylpiperazine, CF 3 or OCF, and R 2 is And R 5 is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
다른 바람직한 구현양태에서, 화학식 Ic의 화합물에서, r은 1이고, Y는 CO이고, Z는 O이고, t는 0이고, s는 0이고, Rc는 H, 메틸, 에틸, 메톡시, 알킬아미노, 모르폴리노, N-메틸피페라진, CF3 또는 OCF이고, R2는 이고, R5는 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이다.In another preferred embodiment, in compounds of Formula (Ic), r is 1, Y is CO, Z is O, t is 0, s is 0, R c is H, methyl, ethyl, methoxy, alkyl Amino, morpholino, N-methylpiperazine, CF 3 or OCF, R 2 is And R 5 is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
화학식 III의 화합물에서 본 발명의 바람직한 구현양태는 하기 화학식 IIIa의 화합물이다.Preferred embodiments of the invention in compounds of formula III are compounds of formula IIIa
상기 식에서,Where
R3, R4, R5, R7a 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.R 3 , R 4 , R 5 , R 7a and Z are as defined above.
R3은 바람직하게는 H, Me, OMe, CF3, OCF3, Cl, OH 또는 SH이고, 더욱 바람직하게는 H, Me, OMe, CF3, OCF3이고, 보다 더 바람직하게는 H이다.R 3 is preferably H, Me, OMe, CF 3 , OCF 3 , Cl, OH or SH, more preferably H, Me, OMe, CF 3 , OCF 3 , even more preferably H.
바람직하게는, Z는 N이다.Preferably, Z is N.
바람직하게는, R4는 H이다.Preferably, R 4 is H.
바람직하게는, R7a는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 아릴이고, 보다 더 바람직하게는 페닐이다. 더 바람직하게는, R7a는 1개 또는 2개의 치환기 R', 더욱 바람직하게는 1개의 R'로 치환된다. 특히 바람직한 구현양태에서, R7a는 2-트리플루오르메톡시페닐이다. 다른 특히 바람직한 구현양태에서, R7a는 2-메톡시페닐이다. 또 다른 특히 바람직한 구현양태에서, R7a는 2-클로로페닐이다. 또 다른 특히 바람직한 구현양태에서, R7a는 2-메틸페닐이다.Preferably, R 7a is aryl or heteroaryl, more preferably aryl, even more preferably phenyl. More preferably, R 7a is substituted with one or two substituents R ', more preferably with one R'. In a particularly preferred embodiment, R 7a is 2-trifluoromethoxyphenyl. In another particularly preferred embodiment, R 7a is 2-methoxyphenyl. In another particularly preferred embodiment, R 7a is 2-chlorophenyl. In another particularly preferred embodiment, R 7a is 2-methylphenyl.
R5는 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 바람직하게는 2개의 질소 원자를 함유하고, 특히 바람직하게는 2-이미다졸릴 또는 2-벤조이미다졸릴이고, 보다 더 바람직하게는 2-벤조이미다졸릴이다. 다른 바람직한 구현양태에서, 헤테로아릴은 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하고, 특히 바람직하게는 2-티아졸릴 또는 2-벤조티아졸릴이고, 보다 더 바람직하게는 2-벤조티아졸릴이다. 헤테로아릴은 더 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기 R', 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기 R'로 치환된다. 특히 바람직한 구현양태에서, R5는 5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일이다. 다른 특히 바람직한 구현양태에서, R5는 5,6-디메틸-1H-벤티아졸-2-일이다.R 5 is preferably aryl or heteroaryl, more preferably heteroaryl. Heteroaryl preferably contains two nitrogen atoms, particularly preferably 2-imidazolyl or 2-benzoimidazolyl, even more preferably 2-benzoimidazolyl. In another preferred embodiment, heteroaryl contains one nitrogen atom and one sulfur atom, particularly preferably 2-thiazolyl or 2-benzothiazolyl, even more preferably 2-benzothiazolyl. Heteroaryl is more preferably substituted with 1 to 4 substituents R ', more preferably with 1 or 2 substituents R'. In a particularly preferred embodiment, R 5 is 5,6-dimethyl-1H-benzoimidazol-2-yl. In another particularly preferred embodiment, R 5 is 5,6-dimethyl-1H-benthiazol-2-yl.
바람직하게는, R'는 -SO2-알킬, -NO2, 할로겐, -CO2H, -OH, 할로알킬옥시, 알콕시 또는 알킬이다. R'로 특히 바람직한 것은 메탄술포닐, 니트로, 불소, 염소, 브롬, 카르복실기, 히드록실, 트리플루오르메톡시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로에틸이다.Preferably, R 'is -SO 2 -alkyl, -NO 2 , halogen, -CO 2 H, -OH, haloalkyloxy, alkoxy or alkyl. Particularly preferred as R 'are methanesulfonyl, nitro, fluorine, chlorine, bromine, carboxyl groups, hydroxyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl or trifluoroethyl.
한 바람직한 구현양태에서 X는 O이다. 다른 바람직한 구현양태에서 X는 S이다. 또 다른 바람직한 구현양태에서 X는 NR2'이다.In one preferred embodiment X is O. In another preferred embodiment X is S. In another preferred embodiment X is NR 2 ′ .
화학식 IIIa의 바람직한 구현양태에서, R3은 H, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3이고; R4, R5, R7a는 상기 정의된 바와 같고; X는 NR2', O 또는 S이고, Z는 상기 정의된 바와 같다.In a preferred embodiment of formula IIIa, R 3 is H, methyl, methoxy, CF 3 or OCF 3 ; R 4 , R 5 , R 7a are as defined above; X is NR 2 ' , O or S and Z is as defined above.
화학식 III의 화합물에서 본 발명의 다른 바람직한 구현양태는 R7a= -NH-아릴을 가진 화학식 IIIa의 화합물이다.Another preferred embodiment of the invention in compounds of Formula III is a compound of Formula IIIa with R 7a = —NH-aryl.
화학식 III의 화합물에서 본 발명의 다른 바람직한 구현양태는 화학식 IIIb의 화합물이다.Another preferred embodiment of the invention in compounds of Formula III is a compound of Formula IIIb.
상기 식에서,Where
R3은 H, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3이고; R5는 상기 정의된 바와 같고; X는 NR2', O 또는 S이고; Z가 N이라면 X는 NR2', O 또는 S이거나, 또는 Z가 CR2'라면 X는 O이고;R 3 is H, methyl, methoxy, CF 3 or OCF 3 ; R 5 is as defined above; X is NR 2 ' , O or S; X is NR 2 ' , O or S if Z is N, or X is O if Z is CR 2' ;
Y'는 O 또는 NR2'이고, R2'는 상기 정의된 바와 같다.Y 'is O or NR 2' and R 2 ' is as defined above.
화학식 III의 화합물에서 본 발명의 다른 바람직한 구현양태는 하기 화학식 IIIc의 화합물이다.Another preferred embodiment of the invention in compounds of formula III is a compound of formula IIIc
상기 식에서,Where
R11, R12는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5', -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴 히드록시알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로환이고; R4', R4 ", R5'는 상기 정의된 바와 같고; R3은 H, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3이고; X는 NR2', O 또는 S이고, R4는 상기 정의된 바와 같고, R7 및 R7'는 상기 정의된 바와 같고,R 11 , R 12 are independently H, —CN, —OH, —SH, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4 ′ , —SO 2 NR 4 ′ , —NR 4 ′ R 5 ′ , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4 ' , SO 3 R 4' , -N = CR 4 ' R 5' , -NR 4 ' C (O) R 4 " , -NR 4' -CO-haloalkyl , -NO 2 , -NR 4 ' -SO 2 -haloalkyl, -NR 4' -SO 2 -alkyl, -NR 4 ' -CO-alkyl, -NR 4' (CH 2 ) p heteroaryl, alkyl, cyclo Alkyl, alkylamino, alkoxy, alkylthio, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzimidazolyl, -C (NR 4" ) NR 4 ' benzthiazolyl, -C (NR 4 " ) NR 4' benzoxazolyl hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyalkylamino, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl, arylalkyl or hetero Ring; R 4 ' , R 4 " , R 5' are as defined above; R 3 is H, methyl, methoxy, CF 3 or OCF 3 ; X is NR 2 ' , O or S, and R 4 is As defined above, R 7 and R 7 ′ are as defined above,
R11', R12'는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5', -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴 히드록시알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로환이고; R4', R4 ", R5'는 상기 정의된 바와 같다.R 11 ' , R 12' are independently H, -CN, -OH, -SH, -CO 2 R 4 ' , -C (O) R 4' , -SO 2 NR 4 ' , -NR 4' R 5 ' , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4' , SO 3 R 4 ' , -N = CR 4' R 5 ' , -NR 4' C (O) R 4 " , -NR 4 ' -CO- Haloalkyl, -NO 2 , -NR 4 ' -SO 2 -haloalkyl, -NR 4' -SO 2 -alkyl, -NR 4 ' -CO-alkyl, -NR 4' (CH 2 ) p heteroaryl, alkyl , Cycloalkyl, alkylamino, alkoxy, alkylthio, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzimidazolyl, -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzthiazolyl, -C (NR 4" ) NR 4' benzoxazolyl hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyalkylamino, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl, arylalkyl Or heterocyclic; R 4 ' , R 4 " , R 5' are as defined above.
화학식 III의 화합물에서 본 발명의 더욱 바람직한 구현양태는 하기 화학식 IIId의 화합물이다. More preferred embodiments of the invention in compounds of Formula III are compounds of Formula IIId
상기 식에서,Where
R3은 H, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3이고; X는 NR2', O 또는 S이고, R4는 상기 정의된 바와 같고, R7 및 R7'는 상기 정의된 바와 같고, Y" 및 R11', R12'는 화학식 IIIc에서 상기 정의된 바와 같고, Y'는 O 또는 NR2'이고, R2'는 상기 정의된 바와 같다.R 3 is H, methyl, methoxy, CF 3 or OCF 3 ; X is NR 2 ′ , O or S, R 4 is as defined above, R 7 and R 7 ′ are as defined above, and Y ″ and R 11 ′ , R 12 ′ are defined above in Formula IIIc And Y 'is O or NR 2' and R 2 ' is as defined above.
화학식 III의 화합물에서 본 발명의 더욱 바람직한 구현양태는 화학식 IIIe의 화합물이다.More preferred embodiments of the invention in compounds of Formula III are compounds of Formula IIIe.
상기 식에서,Where
R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, X는 O 또는 S이고;R 3 , R 4 and R 5 are as defined above and X is O or S;
R11 및 R12는 화학식 IIIc에서 정의된 바와 같고,R 11 and R 12 are as defined in Formula IIIc,
Z가 N이라면, X는 NR2', O 또는 S이고, Z가 CH라면 X는 O이다. If Z is N, X is NR 2 ' , O or S, and if Z is CH, X is O.
화학식 III의 화합물에서 본 발명의 다른 더욱 바람직한 구현양태는 하기 화학식 IIIf의 화합물이다.Another more preferred embodiment of the invention in compounds of Formula III is a compound of Formula IIIf.
상기 식에서, Where
Z는 N 또는 CH이고, R3은 H, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3이고; X는 NR2', O 또는 S이고,Z is N or CH and R 3 is H, methyl, methoxy, CF 3 or OCF 3 ; X is NR 2 ' , O or S,
R4는 상기 정의된 바와 같고, R7 및 R7'는 상기 정의된 바와 같고, R2'는 상기 정의된 바와 같고;R 4 is as defined above, R 7 and R 7 ' are as defined above and R 2' is as defined above;
Y" 및 R11, R11', R12, R12'는 화학식 IIIc에서 상기 정의된 바와 같다.Y ″ and R 11 , R 11 ′ , R 12 , R 12 ′ are as defined above in Formula IIIc.
본 발명의 바람직한 구현양태는 화학식 Iha의 화합물이다.Preferred embodiments of the invention are compounds of formula Iha.
상기 식에서, Where
R1은 COR7a이고; R2 및 R3a은 H이고; A는 NH이고; R7은 상기 정의된 바와 같고; Z는 N이고; X는 NR2, O 또는 S이고; R3은 H, 메틸, 에틸, 메톡시, 아민, 알킬아민, 모르폴리노, N-메틸피페라진, CF3 또는 OCF3이고; t는 0이고; r은 1이고, R2a는 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이다.R 1 is COR 7a ; R 2 and R 3a are H; A is NH; R 7 is as defined above; Z is N; X is NR 2 , O or S; R 3 is H, methyl, ethyl, methoxy, amine, alkylamine, morpholino, N-methylpiperazine, CF 3 or OCF 3 ; t is 0; r is 1 and R 2a is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
화학식 Ih의 화합물에서 본 발명의 다른 바람직한 구현양태는, R7a가 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴인 화학식 Iha의 화합물이다.Another preferred embodiment of the invention in compounds of formula Ih is a compound of formula Iha wherein R 7a is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
화학식 Ih의 화합물에서 본 발명의 다른 바람직한 구현양태는 화학식 Ihb의 화합물이다.Another preferred embodiment of the invention in compounds of formula Ih is compounds of formula Ihb.
상기 식에서,Where
R3a는 H이고; A는 NH이고; X는 NR2', O 또는 S이고; Y'는 O 또는 NR2'이고;R 3a is H; A is NH; X is NR 2 ' , O or S; Y 'is O or NR 2' ;
R2'는 상기 정의된 바와 같고; R3은 H, 메틸, 에틸, 메톡시, 아민, 알킬아민, 모르폴리노, N-메틸피페라진, CF3 또는 OCF3이고; t는 0이고; r은 1이고; R2a는 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이다.R 2 ' is as defined above; R 3 is H, methyl, ethyl, methoxy, amine, alkylamine, morpholino, N-methylpiperazine, CF 3 or OCF 3 ; t is 0; r is 1; R 2a is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
화학식 Ihb에서, 하기 치환기를 단독 또는 조합하는 것이 바람직하다:In formula (Ihb), it is preferable to combine the following substituents alone or in combination:
Z는 바람직하게는 CR2'이다.Z is preferably CR 2 ' .
Y'는 바람직하게는 NR2'이다. 바람직한 구현양태에서, Y'의 NR2' 중 R2'는 바람직하게는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 다른 바람직한 구현양태에서, Y'의 NR2' 중 R2'는 아릴이다. 또 다른 바람직한 구현양태에서, Y'의 NR2' 중 R2'는 벤질이다. 더욱 바람직한 구현양태에서, Y'의 NR2' 중 R2'는 피리미딘 또는 트리아진이다. 다른 더욱 바람직한 구현양태에서, Y'의 NR2' 중 R2'는 치환 또는 비치환 이고리형 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 티에노피리미딘, 퀴나졸린, 푸린, 피라졸로피리미딘 또는 트리아졸피리미딘, 보다 더 바람직하게는 티에노피리미딘이다.Y 'is preferably NR 2' . In a preferred embodiment, R 2 ′ in NR 2 ′ of Y ′ is preferably substituted or unsubstituted heteroaryl. In another preferred embodiment, R 2 ′ in NR 2 ′ of Y ′ is aryl. In another preferred embodiment, R 2 ′ in NR 2 ′ of Y ′ is benzyl. In a more preferred embodiment, R 2 ′ in NR 2 ′ of Y ′ is pyrimidine or triazine. In another more preferred embodiment, R 2 ' in NR 2' of Y 'is a substituted or unsubstituted cyclic heteroaryl, more preferably thienopyrimidine, quinazoline, purine, pyrazolopyrimidine or triazolepyri Midine, even more preferably thienopyrimidine.
바람직한 구현양태에서, X는 S이다. 다른 바람직한 구현양태에서, X는 O이다. 또 다른 바람직한 구현양태에서, X는 NR2'이다.In a preferred embodiment, X is S. In other preferred embodiments, X is O. In another preferred embodiment, X is NR 2 ' .
R3은 바람직하게는 H이다.R 3 is preferably H.
R2a는 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 페닐이다.R 2a is preferably aryl or heteroaryl, more preferably phenyl.
화학식 Ih의 화합물에서 본 발명의 다른 더욱 바람직한 구현양태는 화학식 Ihe의 화합물이다.Another more preferred embodiment of the invention in compounds of formula Ih is a compound of formula Ihe.
상기 식에서, Where
R3a는 H이고; A는 NH이고; X는 NR2', O 또는 S이고; R 3a is H; A is NH; X is NR 2 ' , O or S;
R11 및 R12는 독립적으로 H, -CN, -OH, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5', -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NO2, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)p헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴 히드록시알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로환을 나타내고; R 11 and R 12 are independently H, —CN, —OH, —SH, —CO 2 R 4 ′ , —C (O) R 4 ′ , —SO 2 NR 4 ′ , —NR 4 ′ R 5 ′ , -SO 2 -alkyl, -SO 2 R 4 ' , SO 3 R 4' , -N = CR 4 ' R 5' , -NR 4 ' C (O) R 4 " , -NR 4' -CO-haloalkyl , -NO 2 , -NR 4 ' -SO 2 -haloalkyl, -NR 4' -SO 2 -alkyl, -NR 4 ' -CO-alkyl, -NR 4' (CH 2 ) p heteroaryl, alkyl, cyclo Alkyl, alkylamino, alkoxy, alkylthio, -O (CH 2 ) p [O (CH 2 ) p ] q OCH 3 , -C (NR 4 " ) NR 4 ' benzimidazolyl, -C (NR 4" ) NR 4 ' benzthiazolyl, -C (NR 4 " ) NR 4' benzoxazolyl hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyalkylamino, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, aryl, arylalkyl or hetero A ring;
R4', R4 ", R5'는 상기 정의된 바와 같고;R 4 ' , R 4 " , R 5' are as defined above;
R2'는 상기 정의된 바와 같고; R 2 ' is as defined above;
R3은 H, 메틸, 에틸, 메톡시, 아민, 알킬아민, 모르폴리노, N-메틸피페라진, CF3 또는 OCF3이고; R 3 is H, methyl, ethyl, methoxy, amine, alkylamine, morpholino, N-methylpiperazine, CF 3 or OCF 3 ;
t는 0이고; t is 0;
r은 1이고; r is 1;
R2a는 임의로 치환된 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이다.R 2a is optionally substituted aryl, benzyl or heteroaryl.
화학식 Ihe에서, 하기 치환기를 단독 또는 조합하는 것이 바람직하다:In the formula (Ihe), it is preferable to combine the following substituents alone or in combination:
Z는 바람직하게는 CR2'이다.Z is preferably CR 2 ' .
바람직한 구현양태에서, X는 S이다. 다른 바람직한 구현양태에서, X는 O이다. 또 다른 바람직한 구현양태에서, X는 NR2'이다.In a preferred embodiment, X is S. In other preferred embodiments, X is O. In another preferred embodiment, X is NR 2 ' .
R11은 바람직하게는 -H, -CN, -OH, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시이고, 더욱 바람직하게는 -CN이다.R 11 is preferably -H, -CN, -OH, halogen, haloalkyl, haloalkyloxy, and more preferably -CN.
R12는 바람직하게는 H이다.R 12 is preferably H.
R2a는 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 페닐이다.R 2a is preferably aryl or heteroaryl, more preferably phenyl.
화학식 II의 화합물에서 본 발명의 바람직한 구현양태는 화학식 IIa의 화합물이다.Preferred embodiments of the invention in compounds of formula II are compounds of formula IIa.
상기 식에서,Where
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, Z는 상기 정의된 바와 같고; X는 O 또는 S이고;R 1 and R 2 are as defined above and Z is as defined above; X is O or S;
R3은 H, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3이고;R 3 is H, methyl, methoxy, CF 3 or OCF 3 ;
R11 및 R12는 화학식 IIIc에 정의된 바와 같다.R 11 and R 12 are as defined in formula IIIc.
화학식 II의 화합물에서 본 발명의 더욱 바람직한 구현양태는 화학식 IIb의 화합물이다.A more preferred embodiment of the invention in compounds of formula II is a compound of formula IIb.
상기 식에서, Where
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, Z는 상기 정의된 바와 같고; X는 O 또는 S이고;R 1 and R 2 are as defined above and Z is as defined above; X is O or S;
R3은 H, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3이다.R 3 is H, methyl, methoxy, CF 3 or OCF 3 .
화학식 II의 화합물에서 본 발명의 다른 더욱 바람직한 구현양태는 화학식 IIc의 화합물이다.Another more preferred embodiment of the invention in compounds of Formula II is a compound of Formula IIc.
상기 식에서,Where
X는 O 또는 S이고; R3은 H, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3이고, Y'는 NR2'이다.X is O or S; R 3 is H, methyl, methoxy, CF 3 or OCF 3 and Y 'is NR 2' .
화학식 II의 화합물에서 본 발명의 다른 더욱 바람직한 구현양태는 화학식 IId의 화합물이다.Another more preferred embodiment of the invention in compounds of Formula II is a compound of Formula IId.
상기 식에서,Where
Z는 상기 정의된 바와 같고; R3은 H, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3이고;Z is as defined above; R 3 is H, methyl, methoxy, CF 3 or OCF 3 ;
R11, R11' 및 R12, R12'는 상기 정의된 바와 같다.R 11 , R 11 ' and R 12 , R 12' are as defined above.
또한, 본 발명은 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물과 같은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.The present invention also provides a method for preparing a compound of the present invention, such as a compound of formula la, lb, lc, lh, ii or iii.
화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물은 다양한 방법을 통해 수득될 수 있다.Compounds of formulas Ia, Ib, Ic, Ih, II or III can be obtained through various methods.
피페리딘-4-일-티아졸-4-카르복스아미드는 문헌에 기재된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 한가지 예는 문헌 [Houben-Weyl, 2002, 730]에 기재된 바와 같이 적절한 2,5-디히드로티아졸의 산화이다. 디히드로티아졸은 동일한 참고문헌에 기재된 방법에 의해 또는 문헌 [You,S., Razavi, H.,Kelly, J.W.Angew.Chem. 2003, 115, 87] 또는 [Katrizky, AR,. Cai, C., Suzuki, K., Singh, SK. J.Org.Chem. 2004, 69, 811-814] 및 그의 참고문헌에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 대안적인 방법은 문헌 [Yasuchika, S. 외, Heterocycles, Vol. 57, No.5, 2002]에 기재되어 있다.Piperidin-4-yl-thiazole-4-carboxamides can be prepared by a variety of methods described in the literature. One example is the oxidation of suitable 2,5-dihydrothiazoles as described in Houben-Weyl, 2002, 730. Dihydrothiazole can be obtained by the methods described in the same reference or by You, S., Razavi, H., Kelly, J. W. Angew. Chem. 2003, 115, 87 or Katrizky, AR ,. Cai, C., Suzuki, K., Singh, SK. J. Org. Chem. 2004, 69, 811-814 and references therein. Alternative methods are described in Yasuchika, S. et al., Heterocycles, Vol. 57, No. 5, 2002.
헤테로환 위에 추가의 치환기를 가진 화학식 II, Ic 및 III의 화합물은 문헌 [Organic Syntheses, Coll. Vol.9, p.155 및 Vol.74, p.229]; [J.Org.Chem. 1975, Vol. 40, No. 10, 1521면, J.Am.Chem.Soc. 96: 19/September 18, 1974]; [J.Org.Chem.1990, 55, 4484-4487]; [Chemische Berichte 1968, 101(1) 302-307]; [Agricultural Chemistry and Biotechnology, 2002, 45(1), p37-42]에 기재된 다양한 방법으로 수득될 수 있다.Compounds of formulas (II), (Ic) and (III) with additional substituents on heterocycles are described in Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p. 155 and Vol. 74, p. 229; J. Org. Chem. 1975, Vol. 40, no. 10, pp. 1521, J. Am. Chem. Soc. 96: 19 / September 18, 1974; J. Org. Chem. 1990, 55, 4484-4487; Chemische Berichte 1968, 101 (1) 302-307; It can be obtained by various methods described in Agricultural Chemistry and Biotechnology, 2002, 45 (1), p37-42.
화학식 III의 치환된 벤즈이미다졸-치환기의 합성 가능성은 문헌 [Synthesis, 2006, 4, 597-602]에 기재되어 있다.The possibility of synthesizing substituted benzimidazole-substituents of formula III is described in Synthesis, 2006, 4, 597-602.
화학식 IIIa, c 및 IIa, b의 합성 가능성 (반응식 1 참조)은, 예를 들어 HBTU, iPr2NEt, DMF와 같은 전통적인 아미드 결합 조건 하에서 0℃ 내지 실온에서 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 중간체(VII)를 수득하는 단계를 포함한다. 이러한 단계를 위한 다른 대안은 화학식 V를 화학식 VI의 상응하는 산 클로라이드와 반응시켜 화학식 VII을 수득하는 것일 수도 있다. 두 번째 단계에서, 화학식 VII을 1M NaOH 용액으로 비누화하여 거의 정량적인 수율로 산 (VIII)을 수득한다. 이 단계는 산성 조건 하에서 실현될 수도 있다. 마지막으로, 상기 기재된 단계 1과 유사하게 작용하는 (1차 또는 2차 아민과) 다른 아미드 결합 단계는 유형 (IIIa, c 및 IIa 및 b)의 화합물을 위한 합성을 완결한다.The possibility of syntheses of formulas IIIa, c and IIa, b (see Scheme 1) is that, for example, the compounds of formula (V) are combined with compounds of formula (VI) at temperatures from 0 ° C. to room temperature under traditional amide binding conditions such as HBTU, iPr 2 NEt, DMF. Reacting to obtain intermediate (VII). Another alternative for this step may be the reaction of formula V with the corresponding acid chloride of formula VI to yield formula VII. In the second step, formula VII is saponified with 1M NaOH solution to give the acid (VIII) in near quantitative yield. This step may be realized under acidic conditions. Finally, another amide linkage step (with primary or secondary amines) which acts similarly to step 1 described above completes the synthesis for compounds of type (IIIa, c and IIa and b).
유형 (IIIa, c) 및 (IIa, b)의 유도체의 합성Synthesis of Derivatives of Types (IIIa, c) and (IIa, b)
하기 반응식 2에 나타낸 절차에 따라서 구조 (IIIb, d, e, f 및 IIc, d)를 취급하는 화합물을 합성할 수 있다. 여기에서, 친핵 치환 반응에 의해 헤테로환(IX)을 브로모화합물(X)과 반응시켜 이고리형 에스테르(XI)를 얻고, 이어서 표준 및 공지된 조건 하에서 산(XII)으로 비누화하고, 상기 반응식 1에 나타낸 것과 같이 다른 결합 단계에 의해 합성을 완결한다.Compounds handling structures (IIIb, d, e, f and IIc, d) can be synthesized according to the procedure shown in Scheme 2 below. Here, heterocyclic ring (IX) is reacted with bromo compound (X) by nucleophilic substitution reaction to obtain cyclic ester (XI), and then saponified with acid (XII) under standard and known conditions, and the reaction scheme 1 The synthesis is completed by another binding step as shown.
Z=N인 경우의 유형(IIIb, d, e, f) 및 (IIc, d)의 유도체의 합성Synthesis of Derivatives of Types (IIIb, d, e, f) and (IIc, d) When Z = N
Z=CH의 경우, 하기 반응식 3에 제시된 프로토콜에 따라서 구조 (IIIb, d, e, f) 및 (IIc, d) 유형 화합물이 쉽게 합성될 수 있으며, 여기에서 헤테로환(XIII)은 고리축합 단계에 의해 화합물 (XV)로 전환된다. 비누화 후에, (XVI)을 아민과 결합시켜 원하는 생성물 (IIIb, d, e, f) 또는 (IIc, d)를 얻는다.In the case of Z = CH, structures (IIIb, d, e, f) and (IIc, d) type compounds can be readily synthesized according to the protocol shown in Scheme 3, wherein the heterocycle (XIII) is a ring condensation step To compound (XV). After saponification, (XVI) is combined with an amine to give the desired product (IIIb, d, e, f) or (IIc, d).
Z=CH인 경우의 유형 (IIIb, d, e, f) 및 (IIc, d)의 유도체의 합성Synthesis of Derivatives of Types (IIIb, d, e, f) and (IIc, d) When Z = CH
티아졸 고리의 2-위치에 피페리딘-4-일 치환기를 갖는 본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 이 합성 경로는 부분적으로 WO 2004/058750에 기재되어 있다.Compounds of the invention having a piperidin-4-yl substituent at the 2-position of the thiazole ring can be prepared, for example, as shown in the following scheme. This synthetic route is partly described in WO 2004/058750.
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)티아졸-4-카르복실산은 DMF에서 HBTU, DIPEA를 결합함으로써 적절한 R1 아미드로 전환될 수 있다. 다양한 R1-아민이 시판되거나 또는 쉽게 합성될 수 있다. Boc-보호기는 0℃에서 2 내지 3시간 동안 TFA로 또는 2 내지 3시간 동안 디옥산 중 4 N HCl로 처리하거나 해서 표준 조건하에서 제거될 수 있다. 그 후에, 탈보호된 피페리디노 유도 HCl 염을 다음과 같이 하여 상응하는 아미드, 우레아 및 N-헤테로환 유사체로 전환시킬 수 있다.2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) thiazole-4-carboxylic acid can be converted to the appropriate R 1 amide by combining HBTU, DIPEA in DMF. Various R 1 -amines are commercially available or can be readily synthesized. Boc-protecting groups can be removed under standard conditions by treatment with TFA for 2 to 3 hours at 0 ° C. or with 4 N HCl in dioxane for 2 to 3 hours. The deprotected piperidino derived HCl salt can then be converted to the corresponding amide, urea and N-heterocyclic analogs as follows.
우레아 치환된 피페리디노 화합물은 DIPEA의 존재 하에 시판 이소시아네이트와 결합함으로써 합성할 수 있다. 헤테로환으로 치환된 피페리디노 화합물은 표준 절차, 예컨대 염기의 존재 하에 상응하는 클로로헤테로환과 결합함으로써 합성할 수 있다. 별법으로, 헤테로환으로 치환된 피페리디노 화합물은 팔라듐-매개 교차 결합에 의해 수득할 수 있다. 다른 별법으로서, 히드록시피리딘 유도체는 HBTU 결합 방법에 의해 피페리디노 화합물에 결합시킬 수 있다.Urea substituted piperidino compounds can be synthesized by combining with commercial isocyanates in the presence of DIPEA. Piperidino compounds substituted with heterocycles can be synthesized by standard procedures, such as by combining with the corresponding chloroheterocycle in the presence of a base. Alternatively, the piperidino compound substituted with a heterocycle can be obtained by palladium-mediated crosslinking. Alternatively, the hydroxypyridine derivative can be bound to the piperidino compound by the HBTU binding method.
티아졸 고리의 2-위치에 피페리딘-4-일 치환기를 갖는 본 발명의 화합물에 대한 별도의 경로를 하기 반응식으로 나타낸다.A separate route to the compound of the invention having a piperidin-4-yl substituent at the 2-position of the thiazole ring is shown in the following scheme.
Boc-보호기는 0℃에서 2 내지 3시간 동안 TFA로 또는 2 내지 3시간 동안 디옥산 중 4 N HCl로 처리하거나 해서 표준 조건하에서 제거될 수 있다. 그 후에, 탈보호된 피페리디노 유도 HCl 염을 상술한 다양한 방법에 의해 상응하는 N-헤테로환 유사체로 전환시킬 수 있다.Boc-protecting groups can be removed under standard conditions by treatment with TFA for 2 to 3 hours at 0 ° C. or with 4 N HCl in dioxane for 2 to 3 hours. Thereafter, the deprotected piperidino derived HCl salt can be converted to the corresponding N-heterocyclic analog by the various methods described above.
상기 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물에 있어서, 용어 "입체이성질체"는 시스/트랜스 또는 E/Z 이성질체를 의미한다. 더욱 상세히, 본 발명의 화합물의 다양한 치환기에 존재하는 가능한 이중 결합(들)은 E 또는 Z 배열일 수 있다. 이러한 순수하거나 불순한 기하 이성질체는 단독으로 또는 혼합물로서 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물의 전체 부분을 형성한다. 용어 "입체이성질체"는 하나 이상의 축 및/또는 분자에 있는 대칭 중심의 존재로부터 얻어지는 것 및 편광된 광선의 회전으로 얻어지는 것의 모든 이성질체 형태 (단독으로 또는 혼합물로서)를 포함한다. 더욱 상세히, 이것은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 순수한 형태로 또는 혼합물로서 포함한다.In the compounds of Formulas Ia, Ib, Ic, Ih, II or III, the term “stereoisomers” refers to cis / trans or E / Z isomers. In more detail, the possible double bond (s) present in the various substituents of the compounds of the present invention may be in the E or Z configuration. These pure or impure geometric isomers, alone or as a mixture, form the entire part of the compound of formula (la), (lb), (lc), (Ih), (II) or (III). The term “stereoisomers” includes all isomeric forms (alone or as a mixture) of those obtained from the presence of a center of symmetry in one or more axes and / or molecules and from rotation of polarized light. More specifically, this includes the enantiomers and diastereomers in pure form or as a mixture.
본 발명에 따라 사용되는 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물은 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 염을 형성할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 제한없이, 비-독성 무기 또는 유기 염, 예컨대 아세트산으로부터 유래된 아세테이트, 아코니틴산으로부터 유래된 아코니테이트, 아스코르브산으로부터 유래된 아스코르베이트, 벤조산으로부터 유래된 벤조에이트, 신남산으로부터 유래된 신나메이트, 시트르산으로부터 유래된 시트레이트, 엠본산으로부터 유래된 엠보네이트, 헵탄산으로부터 유래된 에난테이트, 포름산으로부터 유래된 포르미에이트, 푸마르산으로부터 유래된 푸마레이트, 글루탐산으로부터 유래된 글루타메이트, 글리콜산으로부터 유래된 글리콜레이트, 염산으로부터 유래된 클로라이드, 히드로브롬산으로부터 유래된 브로마이드, 락트산으로부터 유래된 락테이트, 말레산으로부터 유래된 말레에이트, 말론산으로부터 유래된 말로네이트, 만델산으로부터 유래된 만델레이트, 메탄술폰산으로부터 유래된 메탄술포네이트, 나프탈린-2-술폰산으로부터 유래된 나프탈린-2-술포네이트, 질산으로부터 유래된 니트레이트, 과염산으로부터 유래된 퍼클로레이트, 인산으로부터 유래된 포스페이트, 프탈산으로부터 유래된 프탈레이트, 살리실산으로부터 유래된 살리실레이트, 소르브산으로부터 유래된 소르베이트, 스테아르산으로부터 유래된 스테아레이트, 숙신산으로부터 유래된 숙시네이트, 황산으로부터 유래된 술페이트, 타르타르산으로부터 유래된 타르트레이트, p-톨루엔술폰산으로부터 유래된 톨루엔-p-술페이트 등을 들 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지되고 선행 기술에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.The compounds of the formulas Ia, Ib, Ic, Ih, II or III used according to the invention can form salts with inorganic or organic acids or bases. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, non-toxic inorganic or organic salts, such as acetates derived from acetic acid, aconitates derived from asconic acid, ascorbates derived from ascorbic acid, derived from benzoic acid. Benzoate, cinnamates derived from cinnamic acid, citrate derived from citric acid, embonate derived from embonic acid, enanthate derived from heptanoic acid, formiate derived from formic acid, fumarate derived from fumaric acid, glutamic acid Glutamate derived from, glycolate derived from glycolic acid, chloride derived from hydrochloric acid, bromide derived from hydrobromic acid, lactate derived from lactic acid, maleate derived from maleic acid, malonate derived from malonic acid,Mandelate derived from dell acid, methanesulfonate derived from methanesulfonic acid, naphthalin-2-sulfonate derived from naphthalin-2-sulfonic acid, nitrate derived from nitric acid, perchlorate derived from perchloric acid, derived from phosphoric acid Phosphates, phthalates derived from phthalic acid, salicylates derived from salicylic acid, sorbates derived from sorbic acid, stearates derived from stearic acid, succinates derived from succinic acid, sulfates derived from sulfuric acid, tartaric acid Tartrate, toluene-p-sulfate derived from p-toluenesulfonic acid, and the like. Such salts can be prepared by methods known to those skilled in the art and described in the prior art.
제약학적으로 허용되는 것으로 간주되지 않는 옥살산으로부터 유래된 옥살레이트와 같은 다른 염은, 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 그의 입체이성질체의 제조를 위한 중간체로서 적절할 수 있다. Other salts, such as oxalates derived from oxalic acid, which are not considered pharmaceutically acceptable, are those of formula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II) or (III) or their pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable prodrugs thereof. Or as an intermediate for the preparation of stereoisomers thereof.
본 발명은 상기 나타낸 제약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 키랄 아민에 의해 수득되는 염과 같이 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물을 적절히 분리 또는 결정화할 수 있는 염을 포함한다.The present invention includes salts capable of appropriately separating or crystallizing the compounds of formula (la), (lb), (lc), (h), or (III) as well as the pharmaceutically acceptable salts indicated above as well as the salts obtained by chiral amines.
화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물은 이러한 화합물의 전구약물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 환자에게 투여될 때 그 자체로 제약학적으로 활성이 아니지만 ('전구약물') 생체내에서, 즉 화합물을 투여받은 환자에서 그의 제약학적 활성 형태 (화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III)로 화학적 및/또는 생물학적으로 변형되는 화합물을 가리킨다. 전구약물로는, 예를 들어 환자에게 투여되었을 때 쪼개져서 히드록시기, 아민기 또는 술프히드릴기를 형성하는 임의의 기에 히드록시기, 아민기 또는 술프히드릴기가 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 들 수 있다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예로는 본 발명의 화합물의 알코올, 술프히드릴 및 아민 관능기의 아세테이트, 포름에이트 및 벤조에이트 유도체를 들 수 있지만, 이로 제한되지는 않는다. 또한, 카르복실산 (-COOH)의 경우, 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 더블 에스테르 등을 사용할 수 있다. 에스테르는 인체에서 생체내 조건하에 그 자체로 활성이고/이거나 가수분해성 일 수 있다.Compounds of Formulas Ia, Ib, Ic, Ih, II or III include prodrugs of such compounds. As used herein, the term “prodrug” is not pharmaceutically active in itself (“prodrug”) when administered to a patient, but its pharmaceutically active form in vivo, ie in a patient receiving the compound (Formula Ia, Ib, Ic, Ih, II or III) to compounds that are chemically and / or biologically modified. Prodrugs include, for example, compounds of the present invention in which a hydroxyl group, an amine group or a sulfhydryl group is bonded to any group that splits when administered to a patient to form a hydroxyl group, an amine group or a sulfhydryl group. Thus, representative examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol, sulfhydryl and amine functional groups of the compounds of the present invention. In addition, in the case of carboxylic acid (-COOH), esters such as methyl ester, ethyl ester, double ester and the like can be used. The ester may itself be active and / or hydrolysable under in vivo conditions in the human body.
본 발명에 따른 화합물 및 그로 제조된 약제는 세포 증식 질병의 치료, 면역학적 질병 및 상태 (예를 들어, 염증성 질병, 신경면역학적 질병, 자가면역 질병 또는 기타)의 치료 또는 예방을 위해 일반적으로 유용하다.The compounds according to the invention and medicaments prepared therefrom are generally useful for the treatment of cell proliferative diseases, for the treatment or prevention of immunological diseases and conditions (e.g., inflammatory diseases, neuroimmune diseases, autoimmune diseases or the like). Do.
본 발명의 화합물은 악성 세포 증식에 의해 유발되는 질환, 예컨대 모든 형태의 고형 종양, 백혈병 및 림프종의 치료를 위해 유용하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 그로 제조된 약제는 일반적으로 세포 활성화, 세포 증식, 세포 생존, 세포 분화, 세포 주기, 세포 성숙 및 세포 사멸을 조절하거나, 또는 당, 지질 또는 단백질 대사에서의 변화와 같은 전신 대사 변화를 유도하는 데에 유용하다. 이들은, 예를 들어 독성 약제, 복사선, 면역요법, 성장 결핍, 영양실조, 흡수장애, 면역 조절곤란, 빈혈 등에 의해 유발되는 세포의 고갈 또는 파괴 후의 혈구 성장 및 생성 (전구-조혈 효과)을 포함하여 세포 발생 생성을 뒷받침하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 조직 발생 및 분해의 치료적 제어 및 세포 및 조직 유지의 치료적 변형 및 혈구 항상성을 제공하기 위해 사용될 수 있다.The compounds of the present invention are useful for the treatment of diseases caused by malignant cell proliferation, such as all forms of solid tumors, leukemias and lymphomas. Thus, the compounds according to the invention and medicaments prepared therefrom generally modulate cell activation, cell proliferation, cell survival, cell differentiation, cell cycle, cell maturation and cell death, or with changes in sugar, lipid or protein metabolism. It is useful for inducing such systemic metabolic changes. These include, for example, blood cell growth and production (progenitor-hematopoietic effect) after depletion or destruction of cells caused by toxic agents, radiation, immunotherapy, growth deficiency, malnutrition, malabsorption, dysregulation, anemia, etc. It may be used to support cell development, or to provide therapeutic control of tissue development and degradation and therapeutic modification of cell and tissue maintenance and blood cell homeostasis.
이러한 질환 및 상태는 혈액학적 (예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종) 또는 고형 종양 (예를 들어, 유방, 전립선, 간, 방광, 폐, 식도, 위, 직장결장, 비뇨생식, 위장, 피부, 췌장, 뇌, 자궁, 직장, 머리 및 목, 대뇌 및 난소, 흑색종, 별아교세포종, 소 세포 폐 암, 신경아교종, 기저 및 편평 세포 암종, 카포시 육종과 같은 육종, 및 뼈육종)과 같은 (그러나 이로 한정되지는 않는) 암을 포함하거나, 또는 1종 또는 수종의 키나아제 및/또는 포스파타제의 억제에 의해 치료되거나 경감 되는 질환의 치료를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물 및 그로 제조된 약제는 전립선암, 흑색종, 난소암 및 다발골수종의 치료에 특히 유용하다.Such diseases and conditions may include hematological (eg, leukemia, lymphoma, myeloma) or solid tumors (eg, breast, prostate, liver, bladder, lung, esophagus, stomach, rectal colon, urogenital, gastrointestinal, skin, Such as pancreas, brain, uterus, rectum, head and neck, cerebral and ovary, melanoma, astrocytoma, small cell lung cancer, glioma, basal and squamous cell carcinoma, sarcomas such as Kaposi's sarcoma, and bone sarcoma) Cancer) or the treatment of a disease that is treated or alleviated by the inhibition of one or several kinases and / or phosphatase. The compounds according to the invention and the medicaments prepared therefrom are particularly useful for the treatment of prostate cancer, melanoma, ovarian cancer and multiple myeloma.
본 발명에 따른 "치료"는 질환의 완전한 또는 부분적 치료, 또는 질환의 완화 또는 주어진 질환의 진행 정지를 의미하는 것으로 해석된다."Treatment" according to the present invention is understood to mean the complete or partial treatment of a disease, or the alleviation of a disease or the stopping of a given disease.
따라서 하나의 구현양태에서, 본 발명은 각질세포 및/또는 T 세포의 과다증식을 특징으로 하는 질환, 특히 염증성 질병 및 면역 질병, 바람직하게는 애디슨병, 원형 탈모증, 강직 척추염, 용혈성 빈혈 (아네미아 헤몰리티카), 악성 빈혈 (아네미아 퍼니시오사), 아프타, 아프타 입안염, 관절염, 동맥경화 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 아스퍼미오게네시스(aspermiogenese), 기관지 천식, 자가-면역 천식, 자가-면역 용혈, 베체트 병, 뵈크 병, 염증성 장 질병, 버킷 림프종, 크론 병, 맥락막염, 궤양성 대장염, 복강 질환, 한랭글로블린혈증, 포진 피부염, 피부 근육염, 인슐린-의존성 유형 I 당뇨병, 소아 당뇨병, 특발성 요붕증, 인슐린-의존성 진성 당뇨병, 자가면역 말이집탈락병, 뒤피트렌 구축, 뇌척수염, 알레르기성 뇌척수염, 수정체과민 안내염, 알레르기성 장염, 자가면역 창자병증, 나병 결절 홍반, 특발 얼굴 마비, 만성 피로 증후군, 류마티스 열, 사구체 신염, 굿파스처 증후군, 그레이브스 병, 하른만-리치 병, 하시모또 병, 하시모또 갑상샘염, 갑작 난청, 감각신경 난청, 만성 간염, 호지킨 병, 발작성 혈색뇨증, 생식샘 기능저하증, 국한 회장염, 홍채염, 백혈구감소증, 백혈병, 파종상 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 악성 림프육아종, 전염성 단핵구증, 중증 근육무력증, 횡단 척수염, 원발성 특발성 점액부종, 신장증, 교감성 안염, 육아종성 고환염, 췌 장염, 천포창, 보통 천포창, 결절 다발 동맥염, 만성 원발성 다발관절염, 다발근육염, 다발신경근염, 건선, 자색반증, 괴저 농피증, 쿼베인 갑상선염, 라이터 증후군, 사코이드증, 실어증 경화증, 진행성 전신 경화증, 공막염, 경피증, 다발경화증, 파종 경화증, 후천성 비장 위축, 항정자 항체로 인한 불임증, 저혈소판증, 특발 혈소판감소 자색반증, 가슴샘종, 급성 앞포도막염, 백반증, AIDS, HIV, SCID 및 쇼그렌 증후군과 같은 엡스테인 바르 바이러스 관련 질병, B 세포 림프종과 관련된 바이러스 (AIDS 또는 EBV), 리슈만편모충과 같은 기생충병, 및 동종이식 이식술 후의 바이러스 감염, AIDS, 암, 만성 활동 간염 당뇨병, 독성 만성쇼크증후군 및 식중독과 같은 면역억제 질병 상태로 구성된 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위하여, 원한다면 적절한 아주반트 및 첨가제와 함께 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 제약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 그의 입체이성질체의 용도에 관한 것이다.Thus, in one embodiment, the present invention relates to a disease characterized by a hyperproliferation of keratinocytes and / or T cells, in particular inflammatory and immune diseases, preferably Addison's disease, alopecia areata, ankylosing spondylitis, hemolytic anemia (Anemia Hemolytica), pernicious anemia (Anemia punisiosa), aphtha, aphtha bleeding, arthritis, arteriosclerosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, aspermiogenese, bronchial asthma, auto-immune asthma, autologous Immune hemolysis, Behcet's disease, Shank's disease, inflammatory bowel disease, Burkitt's lymphoma, Crohn's disease, choroiditis, ulcerative colitis, celiac disease, cold globulinemia, herpes dermatitis, cutaneous myositis, insulin-dependent type I diabetes, childhood diabetes, Idiopathic diabetes insipidus, insulin-dependent diabetes mellitus, autoimmune debilitating disease, dupitren construction, encephalomyelitis, allergic encephalomyelitis, lens hypersensitivity, allergic Inflammation, autoimmune bowel disease, leprosy nodules erythema, idiopathic facial paralysis, chronic fatigue syndrome, rheumatic fever, glomerulonephritis, goodpasture syndrome, Graves' disease, Harnmann-Rich disease, Hasimoto disease, Hasimoto thyroiditis, sudden deafness , Sensorineural hearing loss, chronic hepatitis, Hodgkin's disease, paroxysmal hemochromatosis, gonadal dysfunction, local ileitis, iris infection, leukopenia, leukemia, disseminated lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus, cutaneous lupus erythematosus, malignant lymphoblastoma, Infectious mononucleosis, myasthenia gravis, transverse myelitis, primary idiopathic myxedema, nephropathy, sympathetic ophthalmitis, granulomatous testicles, pancreatitis, cystic swelling, normal bleb, nodular polyarthritis, chronic primary polyarthritis, polymyositis, polyneuropathy, psoriasis , Purple thrombosis, necrotizing pyoderma, querbain thyroiditis, lighter syndrome, sarcoidosis, aphasia sclerosis, progressive systemic sclerosis, scleritis, transdermal Ephrsteines, such as hyperplasia, multiple sclerosis, seeding sclerosis, acquired spleen atrophy, infertility due to anti-sperm antibodies, hypoplatelets, idiopathic thrombocytopenia, thyroidoma, acute anterior uveitis, vitiligo, AIDS, HIV, SCID and Sjogren's syndrome Barbar virus-related diseases, viruses associated with B-cell lymphoma (AIDS or EBV), parasitic diseases such as Rischmann's flagella, and viral infections after allografts, AIDS, cancer, chronic active hepatitis diabetes, toxic chronic shock syndrome and food poisoning To prepare a medicament for the treatment or prophylaxis of a disease selected from the group consisting of immunosuppressive disease states, a compound of formula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II) or (III) or a pharmaceutically acceptable, if appropriate, with appropriate adjuvants and additives It relates to the use of possible salts or pharmaceutically acceptable prodrugs or stereoisomers thereof.
본 발명에 따른 화합물 및 그로 제조된 약제는 자가면역 질환 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 다발경화증, 염증성 창자병 (특히 대장염 및 크론 병), 염증성 피부병 (특히 신경피부염 및 건선) 및 홍반성 루푸스의 치료에 특히 유용하다.The compounds according to the invention and the medicaments prepared therefrom include autoimmune diseases and inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, polysclerosis, inflammatory bowel disease (especially colitis and Crohn's disease), inflammatory skin diseases (especially neurodermatitis and psoriasis) and lupus erythematosus It is particularly useful for treatment.
또한, 본 발명은 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 그의 입체이성질체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 또는 예방 방법 에 관한 것이다.In addition, the present invention provides a method of treating a disease comprising administering an effective amount of a compound of Formula Ia, Ib, Ic, Ih, II or III or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof or a stereoisomer thereof. It relates to a method of treatment or prevention.
본 발명은 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물을 자유 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 전구약물을 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (la), (lb), (c), (Ih), (II) or (III) together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier in free form or in a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable prodrug. To provide a composition.
바람직한 구현양태에서, 본 발명은 T 세포가 중요한 역할을 하는 피부 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위하여, 원한다면 적절한 아주반트 및 첨가제와 함께 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 그의 입체이성질체의 용도에 관한 것이며; 특히 바람직하게는 피부 질환은 건선, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 전체 탈모증, 부분 탈모증, 병발성 탈모증, 광범위 탈모증, 피부의 홍반성 루푸스, 편평 태선, 피부 근육염, 아토피 습진, 국소 피부 경화증, 피부 경화증, 심상성 건선, 두부 건선, 적상 건선, 인버사(inversa) 건선, 연변-유형 원형탈모증, 안드로겐유전성 탈모증, 알레르기성 접촉 습진, 자극성 접촉 습진, 접촉 습진, 보통 천포창, 낙엽 천포창, 증식 천포창, 흉터형성 점막 유천포창, 수포성 유천포창, 점막 유천포창, 피부염, 포진상 피부염, 두드러기, 지방 생괴사, 결절 홍반, 태선, 단순 가려움발진, 결절성 가려움발진, 급성 가려움발진, 선상 IgA 피부염, 다형 광 피부염, 일광 홍반, 경피성 위축성 태선, 피부의 피진, 약물 피진, 만성 진행성 자색반증, 한포상 습진, 습진, 고정 약물 피진, 광알레르기 피부 반응, 단순 태선, 피부염, 및 이식편 대 숙주-질환, 여드름, 장미증, 흉터형성, 켈로이드 및 백반증으로 구성된 군에서 선택된다.In a preferred embodiment, the invention provides compounds of formula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II) or (III) together with suitable adjuvants and additives, if desired, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of skin diseases in which T cells play an important role. To a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof or a stereoisomer thereof; Especially preferably the skin disease is psoriasis, atopic dermatitis, alopecia areata, total alopecia, partial alopecia, concurrent alopecia, extensive alopecia, erythematous lupus erythematosus, squamous gland, skin myositis, atopic eczema, local sclerosis, skin sclerosis , Psoriasis, head psoriasis, severity psoriasis, inversa psoriasis, mutant-type alopecia areata, androgenetic alopecia, allergic contact eczema, irritant contact eczema, contact eczema, normal sacral swelling, deciduous herniation, hyperplasia swelling, scar Formation mucosal swelling, bullous swelling, mucosal swelling, dermatitis, herpes dermatitis, urticaria, fatty necrosis, nodular erythema, thyroid, simple itching, nodular itching, acute itching, glandular IgA dermatitis, polymorphic dermatitis Sunburn, erythema, percutaneous atrophy, thyroid, skin erythema, drug lancet, chronic progressive purple erythema, hanpo eczema, eczema, fixed drug pidgin, Photoallergic skin reactions, simple tachycardia, dermatitis, and graft-versus-host-diseases, acne, rosacea, scarring, keloids and vitiligo.
또한, 본 발명의 화합물은 심장, 뇌, 말초 사지, 신장, 간, 비장 및 폐를 포함한 군에서 선택되는 기관 및/또는 신체의 일부의 허혈 및/또는 재관류 손상으로부터 생긴 질환의 치료를 위해 사용될 수 있고, 내피 기능부전은 심근경색증 및 급박 사지 허혈과 같은 경색증을 포함한 군에서 선택되는 질환과 관련되고/되거나 내피 기능부전은 말초 동맥 폐쇄성 질환, 예를 들어 급박 하지 허혈, 심근 경색증 및 예를 들어 신장, 비장, 뇌 및 폐와 같은 기관의 허혈성 질환과 같은 허혈성 질환을 포함한 군에서 선택되는 질환과 관련된다.In addition, the compounds of the present invention can be used for the treatment of diseases resulting from ischemia and / or reperfusion injury of organs and / or parts of the body selected from the group including the heart, brain, peripheral limbs, kidneys, liver, spleen and lungs. And endothelial dysfunction is associated with a disease selected from the group including infarctions such as myocardial infarction and urgent limb ischemia and / or endothelial dysfunction is a peripheral arterial obstructive disease such as urgent lower limb ischemia, myocardial infarction and eg kidney And ischemic diseases, such as ischemic diseases of organs such as the spleen, brain and lungs.
본 발명의 화합물은 또한 알츠하이머 병, 파킨슨씨 병, 크로이츠펠트-야콥 병, 루이 소체 치매, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 간질, 다발경화증, 중증 근육무력증, 헌팅톤 무도병, 다운 증후군, 신경농 및 메니에르 증후군을 포함하나 이들로 한정되지는 않는 신경계 질환 또는 질병 (뇌 및 신경계와 관련된 질환 또는 질병)의 예방 및 치료를 위해 적용될 수 있다. 다른 신경계 질환 및 질병은 당업자에게 명백할 것이고 본 발명에 사용된 정의에 포함된다. 본 발명에 따른 화합물 및 그로 제조된 약제는 뇌졸중, 재관류 손상 및 알츠하이머 병의 치료에 특히 유용하다. The compounds of the present invention are also useful for Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, Louis Bovine dementia, amyotrophic lateral sclerosis, stroke, epilepsy, multiple sclerosis, severe myasthenia, huntington chorea, Down syndrome, neuropneumonia and meniscus It can be applied for the prevention and treatment of diseases or diseases of the nervous system (including but not limited to the Er syndrome) (disorders or diseases related to the brain and nervous system). Other nervous system diseases and disorders will be apparent to those skilled in the art and are included in the definitions used in the present invention. The compounds according to the invention and the medicaments prepared therefrom are particularly useful for the treatment of stroke, reperfusion injury and Alzheimer's disease.
본 발명의 화합물은 또한 인간 및 동물에서 원충 감염에 의해 유발되는 질환에 사용될 수 있다. 이러한 수의 및 인간 병원성 원충은 바람직하게는 애피콤플렉사(Apicomplexa) 또는 사르코마스티고포라(Sarcomastigophora) 문의 세포내 활성 기생충, 특히 트립파노소마(Trypanosoma), 플라스모디아(Plasmodia), 레이쉬마니아(Leishmania), 바베시아(Babesia) 및 테일레리아(Theileria), 크립토스포리디 아(Cryptosporidia), 사크로시스티다(Sacrocystida), 아메비아(Amoebia), 코치디아(Coccidia) 및 트리코모나디아(Trichomonadia)이다. 이러한 활성 물질 또는 상응하는 약물은 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에 의해 유발된 열대성 말라리아, 플라스모디움 비백스(Plasmodium vivax) 또는 플라스모디움 오발레(Plasmodium ovale)에 의해 유발된 삼일열 말라리아, 및 플라스모디움 말라리에(Plasmodium malariae)에 의해 유발된 사일열 말라리아의 치료에 특히 적절하다. 또한, 이들은 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii)에 의해 유발된 톡소포자충증, 이소스포라 벨리(Isospora belli)에 의해 유발된 콕시디아증, 사르코시스티스 수이호미니스(Sarcocystis suihominis)에 의해 유발된 장내 근육포자충증, 엔트아메바 히스토리티카(Entamoeba histolytica)에 의해 유발된 이질, 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)에 의해 유발된 와포자충증, 트립파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 의해 유발된 샤가(Chargas) 병, 트리파노소마 브루세이 로데시엔스(Trypanosoma brucei rhodesiense) 또는 감비엔스(gambiense)에 의해 유발된 수면병, 피부 및 내장 뿐만 아니라 다른 형태의 리슈만편모충증의 치료를 위해 적절하다. 이들은 테이레리아 파르바(Theileria parva)와 같은 수의학적 병원체 원충, 소(牛) 동 연안 열을 유발하는 병원체, 트리파노소마 콘골렌스 콘골렌스(Trypanosoma congolense congolense) 또는 트리파노소마 비백스 비백스(Trypanosoma vivax vivax), 트리파노소마 브루세이 브루세이(Trypanosoma brucei brucei), 아프리카에서 나가나 소 질병을 유발하는 병원체, 수라(Surra)를 유발하는 트리파노소마 브루세이 에반시(Trypanosoma brucei evansi), 바베시아 비 게미나(Babesia bigemina), 소 및 버팔로에서 텍사스 열을 유발하는 병원체, 바베시아 보비스(Babesia bovis), 유럽 소 바베시아병 뿐만 아니라 개, 고양이 및 양에서의 바베시아병을 유발하는 병원체, 사르코시스티스 오비카니스 및 오비펠리스(Sarcocystis ovicanis and ovifelis), 양, 소 및 돼지에서 근육포자충증을 유발하는 병원체, 크립토스포리디아(Cryptosporidia), 소 및 새에서 크립토스포리디움병을 유발하는 병원체, 에이메리아(Eimeria) 및 이소스포라(Isospora) 종, 토끼, 소, 양, 염소, 돼지 및 새, 특히 닭 및 칠면조에서 콕시듐증을 유발하는 병원체에 의해 감염된 동물의 치료를 위해 적절하다. 본 발명의 화합물의 사용은 콕시듐증 또는 말라리아 감염의 치료를 위해, 또는 이러한 질환의 치료를 위한 약물 또는 식품의 제조를 위해 특히 바람직하다. 이러한 치료는 예방 또는 치유일 수 있다. 말라리아의 치료에서, 본 발명의 화합물을 다른 항-말라리아 약제와 조합할 수 있다. The compounds of the present invention can also be used in diseases caused by protozoan infections in humans and animals. Such veterinary and human pathogenic protozoa are preferably intracellular active parasites of Apicomplexa or Sarcomastigophora, in particular Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania. ), Babesia and Theileria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia and Trichomonadia. Such active substances or corresponding drugs include tropical malaria induced by Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, or triplet malaria caused by Plasmodium ovale, and Particularly suitable for the treatment of silencing fever malaria caused by Plasmodium malariae. In addition, they are intestinal spores caused by Toxoplasma gondii, intestines caused by Sarcocystis suihominis, coccidiasis caused by Isospora belli, and sarcocystis suihominis. Myosporosis, dysentery caused by Entamoeba histolytica, spores caused by Cryptosporidium parvum, Chargas caused by Trypanosoma cruzi ), Sleeppanes caused by Trypanosoma brucei rhodesiense or gambiense, as well as other forms of Rischman's flagellosis. They are protozoan pathogens such as Theileria parva, pathogens that cause bovine copper coastal fever, trypanosoma congolense congolense or trypanosoma vivax vivax. , Trypanosoma brucei brucei, pathogens that cause Nagana disease in Africa, Trypanosoma brucei evansi, which causes Surra, Babesia bigemina, Texas fever-induced pathogens in cattle and buffalo, Babesia bovis, European bovine barbecia disease, as well as pathogens that cause Barbacea disease in dogs, cats, and sheep, Sarkosistis obicanis and obifelis (Sarcocystis ovicanis and ovifelis), a pathogen causing myosporosis in sheep, cattle and pigs, Cryptosporidia (Cry ptosporidia), a pathogen that causes Cryptosporidium disease in cattle and birds, and pathogens that cause coccidiosis in Eimeria and Isospora species, rabbits, cattle, sheep, goats, pigs and birds, especially chickens and turkeys It is suitable for the treatment of animals infected by The use of the compounds of the present invention is particularly preferred for the treatment of coccidiosis or malaria infection, or for the manufacture of drugs or foods for the treatment of such diseases. Such treatment may be prophylactic or cure. In the treatment of malaria, the compounds of the present invention can be combined with other anti-malarial agents.
또한 본 발명의 화합물은 다른 것 중에서 인간을 포함한 포유동물에서의 기회 감염을 포함하여, 세균 및 바이러스에 의해 유발되는 감염성 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 상기 방법은 상기 감염성 질환 및/또는 기회 감염을 예방 및/또는 치료하기 위해 효과적인 양의 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 하나 이상의 화합물 및/또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.The compounds of the invention can also be used for the prevention and / or treatment of infectious diseases caused by bacteria and viruses, including opportunistic infections in mammals including humans, among others. The method may be directed to an effective amount of one or more compounds of Formulas Ia, Ib, Ic, Ih, II or III and / or pharmaceutically acceptable salts thereof to prevent and / or treat the infectious disease and / or opportunistic infection. Administering to the animal.
감염성 질환은 AIDS, 다방 포충 질환 (AHD, 포충증), 아메바증 (이질 아메바 감염), 안지오스트론길루스 감염, 고래회충유충증, 탄저병, 바베스열원충증 (바베 스열원충 감염), 발란티디움 감염 (발란티디움증), 바이리사스카리스 감염 (미국너구리 회충), 방광 주혈흡충 (주혈흡충증), 블라스토시스티스 호미니스 감염 (분아균증), 보렐리아증, 보툴리눔독소증, 브레이너드(Brainerd) 설사, 브루셀라증, BSE (소 해면 양뇌증), 칸디다증, 모세선충증 (모세선충 감염), CFS (만성 피로 증후군), 샤가스 병 (아메리칸 파동편모충증), 수두 (수두 대상포진 바이러스), 폐렴 클라미디아 감염, 콜레라, 만성 피로 증후군, CJD (크로이츠펠트-야콥 병), 간디스토마증 (간디스토마충 감염), CLM (피부 유충 이행증, 구충 감염), 콕시디오이데스진균증, 결막염, 콕사키에바이러스 A16 (수족구 병), 효모균증, 와포자충 감염 (와포자충증), 빨간 집모기 (웨스트 나일 바이러스의 벡터), 피부 유충 이행증(CLM), 원포자충증 (사이클로스포라 감염), 양미충증 (뇌포충증), 거대세포바이러스 감염 (CMV), 댕기/댕기 열, 개조충 감염 (개 및 고양이 벼룩 촌충), 에볼라 바이러스 출혈열, 포충증 (다방포충 질병), 뇌염, 대장 아메바 감염, 동형 아메바 감염, 작은 아메바 감염, 이질 아메바 감염 (아메바증), 폴레키 아메바 감염, 요충증 (요충 감염), 장바이러스 감염 (비-폴리오), 엡스테인-바르 바이러스 감염, 에스케리키아 콜리 감염, 식중독 감염, 구제역, 진균 피부염, 위장염, 스트렙토코쿠스 A군 질환, 스트렙토코쿠스 B군 질환, 스타필로코쿠스 (스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylcoccus aures) 및 기타 스타필로코쿠스 종) 감염에 의해 유발된 질환, 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 기타 슈도모나스 종에 의한 감염에 의해 유발된 질환, 버크홀데리아 세파치아(Burkholderia cepacia) 감염, 한센 병 (나병), 한타바이러스 폐 증후군, 머릿니 감염 (기생증), 헬리코박터 파이로 리(Helicobacter pylori) 감염, 혈액 질병, 헨드라 바이러스 감염, 간염, 헤르페스 조스터 (대상포진), HIV 감염, 인간 에를리히아, 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 인플루엔자, 포자충증 (포자충 감염), 라싸 열, 리슈만 편모충증, 칼라-아자르 (칼라-아자르, 리슈만편모충 감염), 나병, 이 (몸니, 머릿니, 공중 이), 라임병, 마버그 출혈열, 홍역, 수막염, 모기로 인한 질병, 미코박테리움 아비움 콤플렉스(MAC) 감염, 내글리어(Naegleria) 감염, 병원내 감염, 비병원성 장내 아메바 감염, 회선사상충증 (사상충증), 간흡충증 (간흡충 감염), 파보바이러스 감염, 흑사병, PCP (주폐포자충), 폴리오, Q 열, 광견병, 호흡기 신시티아 바이러스(RSV) 감염, 류마티스 열, 리프트 계곡 열, 사상충증 (회선사상충증), 로타바이러스 감염, 회충 감염, 살모넬라증, 살모넬라 엔테리티디스, 옴, 세균성 이질, 띠헤르페스, 수면 병, 천연두, 스트렙토코쿠스 감염, 촌충 감염(타에니아 감염), 파상풍, 독성쇼크 증후군, 결핵, 궤양 (소화 궤양 질병), 계곡 열, 장염 비브리오 감염, 패혈증 비브리오 감염, 바이러스 출혈열, 사마귀, 수인성 감염성 질환, 웨스트 나일 바이러스 감염 (웨스트 나일 뇌염), 백일해, 황열병을 포함한 군에서 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및 그로 제조된 약제는 바이러스병, 예컨대 B형 간염, C형 간염, 인플루엔자 바이러스 감염 (특히 인플루엔자 A 바이러스 감염), AIDS (HIV 감염) 및 인간 유두종 바이러스 감염의 치료에 특히 유용하다.Infectious diseases include AIDS, multi-site insect repellent disease (AHD, insect repellent), amoebiasis (heterogeneous amoeba infection), angiostron gillus infection, whale larva larvae, anthrax, Barbes pyrophyllemia (Barbes pyelone infection), valan Tidium Infection (Vallantidium), Bairisascarris Infection (Raccoon Roundworm), Bladder Schistosomiasis (Sclerosis), Blastocystis Hominis Infection (Branemia), Borreliasis, Botulinum Toxinosis, Brainerd ) Diarrhea, brucellosis, BSE (bovine spongiform encephalopathy), candidiasis, capillary nematode (capillary nematode infection), CFS (chronic fatigue syndrome), Chagas disease (American wave schistosoma), chickenpox (chickenpox shingles virus), pneumonia Chlamydia Infection, Cholera, Chronic Fatigue Syndrome, CJD (Creutzfeldt-Jakob Disease), Gandistomiasis (Gandistomitis Infection), CLM (Skin Larva Transit, Insect Repellent Infection), Coccidioidecoccus, Conjunctivitis, Coxsackie Virus A16 (can Polio disease), yeast fungal infections, schizophrenic infection (schizophrenic disease), red colony (vector of West Nile virus), cutaneous larva transition (CLM), spermatozoa (cyclospora infection), schizophrenia (brain Insect repellent), cytomegalovirus infection (CMV), dengue / dengue fever, converting insect infection (dog and cat flea tapeworm), ebola virus hemorrhagic fever, insect repellent (polycystic disease), encephalitis, colon amoeba infection, isoform amoeba infection, Small amoeba infection, dysentery amoeba infection (amoebiasis), polekee amoeba infection, urethritis (pyrasitis infection), enterovirus infection (non-folio), Epstein-Barr virus infection, Escherichia coli infection, food poisoning infection, foot and mouth disease , Fungal dermatitis, gastroenteritis, Streptococcus group A disease, Streptococcus group B disease, Staphylococcus (Staphylcoccus aures and other Staphylococcus spp.) Infections , Pseudomona Diseases caused by infections with Pseudomonas aeruginosa and other Pseudomonas species, Burkholderia cepacia infection, Hansen's disease (leprosy), Hantavirus pulmonary syndrome, Lice infection (parasitic), Helicobacter Helicobacter pylori infection, blood diseases, hendra virus infection, hepatitis, herpes zoster (herpes zoster), HIV infection, human erlichia, human parainfluenza virus infection, influenza, sporeworm infection (sporestag infection), Lhasa fever , Leishman's flagellitis, Cala-Azar (color-a-zar, Leishman's flagellitis infection), leprosy, teeth (body, head lice, aerial teeth), Lyme disease, Marburg hemorrhagic fever, measles, meningitis, mosquito caused disease, mycobacterium Leeum Avium Complex (MAC) Infection, Naegleria Infection, Intra-hospital Infection, Nonpathogenic Intestinal Amoeba Infection, Necrosis (Petosis), Hepatic Insufficiency (Hepatitis Infection), Parvoby Infections, plague, PCP (Poles alveoli), polio, Q fever, rabies, respiratory syncytia virus (RSV) infection, rheumatic fever, Rift valley fever, filamentous nematode (rotary nematode), rotavirus infection, roundworm infection, Salmonella, Salmonella Entericitis, scabies, bacterial dysentery, ti herpes, sleep sickness, smallpox, streptococcal infection, tapeworm infection (Tania infection), tetanus, toxic shock syndrome, tuberculosis, ulcers (digestive ulcer disease), canker fever, enteritis Vibrio infection, sepsis Vibrio infection, viral hemorrhagic fever, warts, waterborne infectious disease, West Nile virus infection (West Nile encephalitis), whooping cough, yellow fever. The compounds according to the invention and medicaments prepared therefrom are particularly useful for the treatment of viral diseases such as hepatitis B, hepatitis C, influenza virus infections (especially influenza A virus infections), AIDS (HIV infections) and human papilloma virus infections. .
또한, 본 발명에 따른 화합물 및 그로 제조된 약제는 동맥경화증의 치료에 특히 유용하다.In addition, the compounds according to the invention and the medicaments prepared therefrom are particularly useful for the treatment of atherosclerosis.
본 발명에 따른 화합물 및 그로 제조된 약제는 또한 골다공증의 치료에 특히 유용하다.The compounds according to the invention and the medicaments prepared therefrom are also particularly useful for the treatment of osteoporosis.
한 구현양태에서, 본 발명은 세포의 과다증식을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.In one embodiment, the invention relates to the use of a compound or composition of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease characterized by hyperproliferation of cells.
한 구현양태에서, 본 발명은 심장, 뇌, 말초 사지, 신장, 간, 비장 및 폐를 포함한 군에서 선택되는 기관 및/또는 신체의 일부의 허혈 및/또는 재관류 손상으로부터 생긴 질병, 및/또는 심근경색증 및 중증 사지 허혈과 같은 경색증을 포함한 군에서 선택되는 질병과 관련된 내피 기능부전 및/또는 허혈성 질환, 심근 경색증 및 기관의 허혈성 질환을 포함한 군에서 선택되는 질환과 관련된 내피 기능부전의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. In one embodiment, the invention relates to a disease resulting from ischemia and / or reperfusion injury of organs and / or portions of the body selected from the group including the heart, brain, peripheral limbs, kidneys, liver, spleen and lungs, and / or myocardium To treat or prevent endothelial dysfunction associated with diseases selected from the group including infarctions such as infarction and severe limb ischemia, and / or endothelial dysfunction associated with diseases selected from the group including ischemic diseases, myocardial infarction and organ ischemic diseases. To the use of a compound or composition of the invention for the manufacture of a medicament.
한 구현양태에서, 본 발명은 알츠하이머 병, 파킨슨씨 병, 크로이츠펠트-야콥 병, 루이 소체 치매, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 간질, 다발경화증, 중증 근육무력증, 헌팅톤 무도병, 다운 증후군, 신경농 및 메니에르 병을 포함한 군에서 선택되는 신경계 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.In one embodiment, the present invention provides Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, Lewy body dementia, amyotrophic lateral sclerosis, stroke, epilepsy, multiple sclerosis, severe myasthenia, Huntington's chorea, Down syndrome, neuropneumonia And the use of a compound or composition of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a neurological disease or condition selected from the group comprising Meniere's disease.
화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간, 개 및 닭에게 그 자체의 치료제로서, 서로간의 혼합물로서, 또는 장관 또는 비경구 사용을 가능하게 하고 통상적인 제약학적으로 무해한 부형제 및 첨가제에 추가로 활성 성분으로서 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 하나 이상의 화합물 도는 그의 염의 효과적인 양을 함유하는 제약학적 제제의 형태로 투여할 수 있다. 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물은 또한 그들의 염의 형태로 투여될 수 있고, 이것은 각각의 화합물을 생리학적으로 허용가능한 산 및 염기와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.Compounds of formula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II) or (III), and pharmacologically acceptable salts thereof, as animals, preferably mammals, in particular humans, dogs and chickens, as their own therapeutics, as a mixture with each other, or Pharmaceutical formulations which enable enteral or parenteral use and which contain an effective amount of at least one compound or salt thereof of the formula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II) or (III) as an active ingredient in addition to conventional pharmaceutically harmless excipients and additives. It may be administered in the form of a formulation. Compounds of Formulas Ia, Ib, Ic, Ih, II or III can also be administered in the form of their salts, which can be obtained by reacting each compound with a physiologically acceptable acid and base.
공지된 제약학적 방법에 따라서 본 발명에 따른 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물을 함유하는 약제의 제조 및 그들의 적용을 수행할 수 있다.The preparation of medicaments containing the compounds of the formulas Ia, Ib, Ic, Ih, II or III according to the invention and their application can be carried out according to known pharmaceutical methods.
치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물을 원료 화합물의 형태로 투여할 수도 있긴 하지만, 활성 성분을 임의로 하나 이상의 아주반트, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 기타 통상적인 제약학적 보조제와 함께 제약학적 조성물 중에서 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로 도입하는 것이 바람직하다. 이러한 화합물의 염은 무수이거나 용매화될 수 있다.Although the compounds of formula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II) or (III) according to the invention for use in therapy may also be administered in the form of source compounds, the active ingredient may optionally contain one or more adjuvants, excipients, carriers, buffers, Incorporation in the form of physiologically acceptable salts in pharmaceutical compositions with diluents and / or other conventional pharmaceutical auxiliaries is preferred. Salts of these compounds may be anhydrous or solvated.
바람직한 구현양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 그의 입체이성질체를, 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약제를 제공한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.In a preferred embodiment, the present invention provides a compound of formula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof or a stereoisomer thereof according to the present invention. A medicament comprising the above pharmaceutically acceptable carrier and, optionally, other therapeutic and / or prophylactic ingredients is provided. The carrier (s) should be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not harmful to the recipient thereof.
본 발명의 약제는 경구, 직장, 기관지, 코, 국소, 볼, 설하, 경피, 질 또는 비경구 (피부, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안구내 주사 또는 주입) 투여를 위해 적절한 약제, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하여 흡입 또는 통기에 의해, 또는 지속 방출 체계에 의해 투여하기 위해 적절한 형태의 약제일 수도 있다. 지속 방출 체계의 적절한 예로는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 기질을 들 수 있고, 이러한 기질은 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태일 수 있다.The medicaments of the invention may be oral, rectal, bronchial, nasal, topical, buccal, sublingual, transdermal, vaginal or parenteral (skin, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, intraarterial, intracranial, intraocular injection or infusion) A medicament suitable for administration, or a medicament in a suitable form for administration by inhalation or aeration, or by a sustained release system, including powder and liquid aerosol administration, may be employed. Suitable examples of sustained release systems include semipermeable matrices of solid hydrophobic polymers containing the compounds of the present invention, which matrices may be in the form of shaped articles, eg films, or microcapsules.
본 발명에 따른 화합물은 통상적인 아주반트, 담체 또는 희석제와 함께 약제 및 그의 단위 투여 형태로 만들어질 수 있다. 이러한 형태로는 고체, 특히 정제, 충진된 캡슐, 분말 및 펠릿 형태, 및 액체, 특히 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 및 이들로 충진된 캡슐 (모두 경구 사용), 직장 투여를 위한 좌약, 및 비경구 사용을 위한 무균 주사 용액을 들 수 있다. 이러한 약제 및 그의 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원소와 함께 또는 이들 없이 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는 사용되는 일일 투여량 범위에 상응하는 활성 성분의 적절한 유효량을 함유할 수 있다.The compounds according to the invention can be prepared in medicaments and their unit dosage forms together with conventional adjuvants, carriers or diluents. Such forms include solid, in particular tablet, filled capsules, powder and pellet forms, and liquids, especially aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, elixirs, and capsules filled with them (all oral use), rectal administration Suppositories, and sterile injectable solutions for parenteral use. Such agents and unit dosage forms thereof may comprise conventional ingredients in conventional proportions, with or without additional active compounds or elements, which unit dosage forms may suitably include the active ingredient corresponding to the daily dosage range employed. It may contain an effective amount.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물은 다양한 종류의 경구 및 비-경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 입체이성질체를 포함할 수도 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.The compounds that can be used according to the invention can be administered in a variety of oral and non-oral dosage forms. It will be apparent to those skilled in the art that the dosage form may comprise a compound of formula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (II) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or stereoisomer thereof as the active ingredient.
화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물로부터의 약제를 제조하기 위하여, 제약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌약 및 분산가능한 과립을 들 수 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕 해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.To prepare a medicament from a compound of Formula (la), (lb), (lc), (Ih), (II) or (III), the pharmaceutically acceptable carrier can be either solid or liquid. Solid form preparations include powders, tablets, pills, capsules, cachets, suppositories, and dispersible granules. The solid carrier may be one or more substances that may act as diluents, flavors, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders, preservatives, tablet de-aerated or encapsulated materials.
분말에서, 담체는 미세 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세 분할된 고체이다. 정제에서, 활성 성분을 필요한 결합 능력을 가진 담체와 함께 적절한 비율로 혼합하고, 원하는 형태 및 크기로 압축한다. 적절한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 카카오버터 등이다. 용어 "제제"는, 담체를 갖거나 갖지 않은 활성 성분을 담체로 둘러싸고 따라서 그것과 결합시킨 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물을 제형한 것을 포함하는 것으로 해석된다. 유사하게, 카세제 및 함당정제가 포함된다. 경구 투여를 위해 적절한 고체 형태로서 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 함당정제를 사용할 수 있다.In powders, the carrier is a finely divided solid which is a mixture with the finely divided active component. In tablets, the active component is mixed with the carrier having the necessary binding capacity in suitable proportions and compacted in the shape and size desired. Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting waxes, cacao butters and the like. The term “formulation” is intended to include the formulation of the active compound with an encapsulating material as a carrier which encapsulates the active ingredient with or without a carrier and thus provides a capsule in association with the carrier. Similarly, cachets and sugar tablets are included. Tablets, powders, capsules, pills, cachets and glycosides can be used as solid forms suitable for oral administration.
좌약을 제조하기 위하여, 지방산 글리세리드 또는 카카오버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 교반에 의하여 활성 성분을 그 안에 균질하게 분산시킨다. 그 후에, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 금형 안에 붓고, 냉각시키고 이에 의해 고화시킨다. 직장 투여를 위해 적절한 조성물은 당 기술분야에 적절한 것으로 알려진 바와 같이 활성 성분에 추가로 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 제공될 수 있다. 액체 제제로는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 들 수 있다. 예를 들어 비경구 주사액 제제를 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제형할 수 있다.To prepare suppositories, low melting waxes such as mixtures of fatty acid glycerides or cacao butters are first melted and the active ingredients are homogeneously dispersed therein by stirring. Thereafter, the molten homogeneous mixture is poured into a mold of the usual size, cooled and thereby solidified. Suitable compositions for rectal administration may be presented as a suppository, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays which contain a carrier in addition to the active ingredient as is known in the art. Liquid formulations include solutions, suspensions and emulsions, such as water or water-propylene glycol solutions. For example, parenteral injection solution formulations may be formulated as solutions in aqueous polyethylene glycol solution.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 화합물을 비경구 투여를 위해 제형할 수도 있고 (예를 들어, 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의해), 앰풀, 사전-충진 주사, 작은 부피 주입 또는 첨가되는 보존제를 가진 다중-용량 용기 내에 단위 투여 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 수성 부형제 내에 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수도 있다. 별법으로, 활성 성분은, 사용 전에 적절한 부형제, 예를 들어 무균, 비-병원성 물과의 구성을 위하여, 살균된 고체의 무균 단리에 의해 수득되거나 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태로 존재할 수 있다.Thus, the compounds of formulas Ia, Ib, Ic, Ih, II or III according to the invention may also be formulated for parenteral administration (for example by injection, for example by bolus injection or continuous infusion), and ampoules It may also be presented in unit dosage form in a multi-dose container with a pre-filled injection, a small volume infusion or a preservative added. The compositions may take the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous excipients, and may contain formulations such as suspensions, stabilizers and / or dispersants. Alternatively, the active ingredient may be in powder form, obtained by aseptic isolation of sterile solid or by lyophilization from solution, for constitution with a suitable excipient, for example, sterile, non-pathogenic water, before use. May exist.
활성 성분을 물에 용해시키고 원한다면 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 경구 사용을 위해 적절한 수용액을 제조할 수 있다. 미세 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 기타 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 경구 사용을 위해 적절한 수성 현탁액을 만들 수 있다. Aqueous solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizers and thickeners, if desired. The finely divided active ingredients can be dispersed in water with viscous materials such as natural or synthetic rubbers, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose or other known suspending agents to make aqueous suspensions suitable for oral use.
경구 투여를 위하여 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 이러한 액체 형태로는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 들 수 있다. 이러한 제제는, 활성 성분에 추가로, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.Also included are solid form preparations which are intended to be converted, shortly before use, to liquid form preparations for oral administration. Such liquid forms include solutions, suspensions and emulsions. Such formulations may contain, in addition to the active ingredient, colorants, flavors, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, dispersants, thickeners, solubilizers and the like.
본 발명의 하나의 구현양태에서, 약제를 국소적으로 또는 전신적으로 또는 2가지 경로의 조합을 통해 적용한다. In one embodiment of the invention, the medicament is applied locally or systemically or via a combination of the two routes.
본 발명의 특히 바람직한 구현양태에서, 약제를 국소적으로 적용한다. 이것은 가능한 부작용을 감소시키고 필요한 치료를 병에 걸린 부위로 제한한다.In a particularly preferred embodiment of the invention, the medicament is applied topically. This reduces possible side effects and limits the necessary treatment to the affected area.
바람직하게는, 약제를 연고, 겔, 고약, 에멀젼, 로션, 발포체, 혼합된 상의 크림 또는 친양쪽성 에멀젼 체계 (유/수-수/유 혼합 상), 리포좀, 트랜스퍼좀, 페이스트 또는 분말의 형태로 제조한다.Preferably, the medicament is in the form of an ointment, gel, plaster, emulsion, lotion, foam, mixed phase cream or amphiphilic emulsion system (oil / water-water / milk mixed phase), liposomes, transfersomes, pastes or powders To manufacture.
연고 및 크림은 예를 들어 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가에 의해 수성 또는 유성 기재와 함께 제형될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재와 함께 제형되고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다.Ointments and creams may be formulated with an aqueous or oily base, for example, by the addition of suitable thickening and / or gelling agents. Lotions are formulated with an aqueous or oily base and will generally also contain one or more emulsifiers, stabilizers, dispersants, suspensions, thickeners or colorants.
입에 국소 투여를 위해 적절한 조성물로는 향미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아라비아고무 또는 트라가칸트에 활성 약제를 포함하는 함당정제; 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아라비아고무 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 양치질 약을 들 수 있다.Compositions suitable for topical administration to the mouth include sugar-containing tablets comprising the active agent in a flavor base, typically sucrose and gum arabic or tragacanth; Pastilles comprising the active ingredient in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic; And mouthwashes comprising the active ingredient in a suitable liquid carrier.
용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들어 점적기구, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적용한다. 조성물은 단일 또는 다중-용량 형태로 제공될 수도 있다. 점적기구 또는 피펫의 경우에, 이것은 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 계량 어토마이징(atomising) 분무 펌프에 의해 달성될 수 있다.The solution or suspension is applied directly to the nasal cavity by conventional means, eg by dropper, pipette or spray. The composition may be provided in single or multi-dose form. In the case of a dropper or pipette, this may be achieved by administering to the patient an appropriate predetermined volume of solution or suspension. In the case of a spray, this can be achieved by a metering atomizing spray pump.
호흡관으로의 투여는, 활성 성분이 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 디 클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체와 같은 적절한 추진제와 함께 가압 팩에 제공되는 에어로졸 제형에 의하여 달성될 수 있다. 에어로졸은 레시틴과 같은 계면활성제를 통상적으로 함유할 수도 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브의 설비에 의해 조절될 수 있다.Administration to the respiratory tract may be carried out by a suitable propellant such that the active ingredient is chlorofluorocarbon (CFC), for example dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, or dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. Together with the aerosol formulation provided in the pressurized pack. Aerosols may also conventionally contain surfactants such as lecithin. The dose of drug may be controlled by the provision of a metered valve.
별법으로, 활성 성분을 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 적절한 분말 기재 중에 건조 분말, 예를 들어 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공할 수도 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지에서, 또는 분말이 흡입장치에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩에서 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.Alternatively, the active ingredient may be provided in the form of a dry powder, for example a powder mixture of compounds, in a suitable powder base such as lactose, starch, starch derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose and polyvinylpyrrolidone (PVP). have. Conveniently, the powder carrier will form a gel in the nasal cavity. The powder composition may be provided in unit dosage form, for example in capsules or cartridges of gelatin or in blister packs in which the powder may be administered by an inhaler.
비강내 조성물을 포함하여 호흡관에 투여하고자 하는 조성물에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업자에게 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다.In compositions intended to be administered to the respiratory tract, including intranasal compositions, the compounds will generally have a small particle size of, for example, 5 microns or less. Such particle size can be obtained by means known to those skilled in the art, for example by micronization.
원한다면, 활성 성분의 지속 방출을 제공하는데 적합한 조성물을 사용할 수도 있다.If desired, compositions suitable for providing sustained release of the active ingredient can also be used.
제약학적 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서 제제를 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 용량으로 세분한다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장은 별개 량의 제제, 예컨대 바이알 또는 앰풀 내에 포장된 정제, 캡슐 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 함당정제 자체일 수 있거나, 또는 포장 형태에 적절한 수를 가질 수 있다. 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐, 및 정맥 투여 및 연속 주입을 위한 액체가 바람직한 조성물이다.The pharmaceutical composition is preferably present in unit dosage form. In this form the formulation is subdivided into unit doses containing appropriate amounts of the active ingredient. The unit dosage form can be a packaged preparation, the package containing tablets, capsules and powders packaged in separate quantities of the preparation, such as vials or ampoules. In addition, the unit dosage form may be a capsule, a tablet, a cachet or the tablet itself, or may have a number appropriate for the package form. Tablets or capsules for oral administration and liquids for intravenous administration and continuous infusion are preferred compositions.
제형 및 투여를 위한 기술에 관한 세부사항은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, (Maack Publishing Co. Easton, Pa.)]의 최근 판에서 찾아볼 수 있다.Details regarding formulations and techniques for administration can be found in a recent edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, (Maack Publishing Co. Easton, Pa.).
제약학적 조성물은 또한 화학식 Ia, Ib, Ic, Ih, II 또는 III의 2 이상의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염 및 기타 제약학적 활성 물질을 함유할 수 있다.The pharmaceutical composition may also contain two or more compounds of formula (la), (lb), (lc), (h), (II) or (III), or pharmacologically acceptable salts thereof and other pharmaceutically active substances.
따라서, 본 발명의 화합물은 하나의 화합물 단독 또는 다른 활성 화합물과의 조합 - 예를 들어 상기 언급된 질환의 치료를 위해 이미 알려진 약제와의 조합된 형태로 사용될 수 있고, 이에 의해 후자의 경우에 유리한 추가의 증폭 효과가 주목된다. 인간에게 투여되기에 적절한 양은 5 내지 500 mg의 범위일 수 있다.Thus, the compounds of the present invention can be used either alone or in combination with other active compounds-for example in combination with known agents for the treatment of the above-mentioned diseases, which is advantageous in the latter case. Further amplification effects are noted. Amounts suitable for administration to a human may range from 5 to 500 mg.
제약학적 제제를 제조하기 위하여, 제약학적 불활성 무기 또는 유기 부형제를 사용할 수 있다. 환제, 정제, 코팅 정제 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌약을 위한 부형제는 예를 들어 지방, 왁스, 반-고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 유 등이다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적절한 부형제는 예를 들어 물, 수크로스, 전화당, 글루코스, 폴 리올 등이다. 주사액의 제조를 위해 적절한 부형제는 예를 들어 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올 또는 식물성 유이다.To prepare pharmaceutical formulations, pharmaceutical inert inorganic or organic excipients can be used. To prepare pills, tablets, coated tablets and hard gelatin capsules, for example, lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts and the like can be used. Excipients for soft gelatin capsules and suppositories are, for example, fats, waxes, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils and the like. Suitable excipients for the preparation of solutions and syrups are, for example, water, sucrose, invert sugar, glucose, polyol and the like. Suitable excipients for the preparation of injectable solutions are, for example, water, alcohols, glycerol, polyols or vegetable oils.
개개의 경우에서 투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고 개별 조건에 적합하게 한다. 상기 용도를 위하여, 적절한 투여량은 투여 방식, 치료되어지는 특별한 상태 및 원하는 효과에 의존하여 변할 것이다. 그러나, 일반적으로, 약 1 내지 100 mg/kg 동물 신체, 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg의 투여량 비율에서 만족스런 결과가 달성된다. 일반적으로, 더욱 큰 포유동물, 예를 들어 인간에게 적절한 투여량 비율은 약 10 mg 내지 3 g/일일 수 있고, 편리하게는 하루 한번 투여되거나, 하루 2 내지 4회 분할 투여되거나 또는 지속 방출 형태로 투여된다.In individual cases the dosage can vary within wide limits and suits the individual conditions. For such use, the appropriate dosage will vary depending upon the mode of administration, the particular condition being treated and the desired effect. In general, however, satisfactory results are achieved at a dosage ratio of about 1 to 100 mg / kg animal body, preferably 1 to 50 mg / kg. Generally, suitable dosage ratios for larger mammals, such as humans, may be about 10 mg to 3 g / day, conveniently administered once daily, divided two to four times daily, or in sustained release form. Administered.
일반적으로, 경구 투여의 경우에, 인간 개인당 약 10 mg 내지 5000 mg, 바람직하게는 50 내지 500 mg의 1일 투여량이 적절하다. 다른 투여 형태의 경우에, 1일 투여량은 유사한 범위에 있다. 국소 전달을 위하여, 피부의 침투율, 질환의 유형 및 중증도, 및 제형의 유형 및 적용 빈도에 따라, 약제 내에서 활성 성분의 상이한 농도가 국소 적용에 의해 치료 효과를 이끌어내기에 충분할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 내에서 활성 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생리학적 기능 유도체 또는 그의 입체이성질체의 농도는 1 마이크로몰/ℓ 내지 100 밀리몰/ℓ의 범위이다.In general, for oral administration, a daily dosage of about 10 mg to 5000 mg, preferably 50 to 500 mg per human individual is appropriate. For other dosage forms, the daily dosage is in a similar range. For topical delivery, depending on the penetration rate of the skin, the type and severity of the disease, and the type and frequency of application of the formulation, different concentrations of active ingredient in the medicament may be sufficient to elicit a therapeutic effect by topical application. Preferably, the concentration of the active compound or pharmaceutically acceptable salt or physiologically functional derivative or stereoisomer thereof in the medicament according to the invention is in the range of 1 micromolar / l to 100 mmol / l.
본 발명의 바람직한 구현양태를 증명하기 위하여 하기 실시예 및 도면이 포함된다. 당업자라면, 하기 실시예에 개시된 기술들은 본 발명자에 의해 본 발명을 실행함에 있어서 기능을 하는 것으로 밝혀진 기술이고, 따라서 바람직한 실행 방식 으로 간주될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 본 발명의 개시내용에 비추어, 당업자라면 첨부된 청구의 범위에 기재된 것과 같은 본 발명의 의도 및 범위에서 벗어나지 않으면서 여기에 개시된 특정한 구현양태에 많은 변화를 행할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 인용된 모든 참고문헌은 여기에서 참고문헌으로 포함된다.The following examples and figures are included to demonstrate preferred embodiments of the present invention. Those skilled in the art should understand that the techniques disclosed in the following examples are techniques which have been found by the inventors to function in carrying out the present invention, and thus can be regarded as a preferred manner of implementation. However, in light of the disclosure of this invention, it should be understood by those skilled in the art that many changes may be made in the specific embodiments disclosed herein without departing from the spirit and scope of the invention as set forth in the appended claims. All references cited are hereby incorporated by reference.
약어: min, 분; h, 시간; r.t. 실온; t-, tert-.Abbreviation: min, min; h, time; r.t. Room temperature; t-, tert-.
NMR 스펙트럼: Bruker Avance 300 MHz. 내부 표준으로서 잔류 용매 피크를 사용하여 300 MHz (1H-NMR)에서 스펙트럼을 기록하였다 (DMSO-d6, δH=2.49; CD3OD, δH=3.31; CDCl3, δH= 7.26; CD3CN, δH = 1.93; (CD3)2CO, δH = 2.05).NMR spectrum: Bruker Avance 300 MHz. Spectra were recorded at 300 MHz ( 1 H-NMR) using residual solvent peak as internal standard (DMSO-d 6 , δ H = 2.49; CD 3 OD, δ H = 3.31; CDCl 3 , δ H = 7.26; CD 3 CN, δ H = 1.93; (CD 3 ) 2 CO, δ H = 2.05).
분석 LC/ESI-MS: 2 × 워터스(Waters) 600 다용매 전달 체계. 50㎕ 샘플 루프. 컬럼, 크로모리트(Chromolith) 스피드 ROD RP18e (머어크, 다름슈타트 (Merck, Darmstadt)), 50 × 4.6mm, 2μm 프리필터(머어크(Merck))를 가짐. 용출액 A, H2O + 0.1% HCO2H; 용출액 B, MeCN. 구배, 5분 이내에 5% B 내지 100% B; 유량, 3ml/분. 전자분무 공급원을 가진 워터스 LCZ 단일 4중극 질량 분광계. MS 방법, MS8min PM-80-800-20V; 포지티브/네가티브 이온 방식 스캐닝, m/z 80-800, 1s; 모세관, 3.5kV; 콘 전압(cone voltage), 20V; 증배기 전압, 400 V; 탐침 및 탈용매 기체 온도, 각각 120℃ 및 350℃. 워터스 2487 듀얼 λ 흡광도 검출기, 254nm로 설정. Analytical LC / ESI-MS: 2 × Waters 600 multisolvent delivery system. 50 μl sample loop. Column, with Chromolith speed ROD RP18e (Merck, Darmstadt), 50 × 4.6 mm, 2 μm prefilter (Merck). Eluent A, H 2 O + 0.1% HCO 2 H; Eluent B, MeCN. Gradient, 5% B to 100% B within 5 minutes; Flow rate, 3 ml / min. Waters LCZ single quadrupole mass spectrometer with electrospray source. MS method, MS8min PM-80-800-20V; Positive / negative ion scanning, m / z 80-800, 1 s; Capillary, 3.5 kV; Cone voltage, 20V; Multiplier voltage, 400 V; Probe and desolvent gas temperatures, 120 ° C. and 350 ° C., respectively. Waters 2487 dual λ absorbance detector set at 254 nm.
조제 HPLC-MS: 조제 펌프 헤드를 가진 워터스 600 다용매 전달 체계. 2000㎕ 또는 5000㎕ 샘플 루프. 컬럼, X-테라 RP18 가드 카트리지 7㎛, 19×10mm을 가진 워터스 X-테라 RP18, 7㎛, 19×150 mm; 유속 20ml/분 또는 YMC ODS-A, 120Å, 40×150mm, X-테라 RP 18 가드 카트리지 7㎛, 19×10mm을 가짐; 유속 50ml/분에서 사용됨. 메이크업 용매: MeCN-H2O-HCO2H 80:20:0.05 (v:v:v). 용출액 A, H2O + 0.1% HCO2H; 용출액 B, MeCN. 5-100% 용출액 B의 다양한 선형 구배, 샘플에 적응됨. 주사 부피: 샘플에 따라 500㎕ - 2000㎕. 전자분무 공급원을 가진 워터스 ZQ 단일 4중극 질량 분광계; 포지티브/네가티브 이온 방식 스캐닝, m/z 80-800, 1s; 모세관, 3.5kV; 콘 전압, 20V; 증배기 전압, 400 V; 탐침 및 탈용매 기체 온도, 각각 120℃ 및 350℃. 질량-유인 분획 수집을 갖는 워터스 분획 수집장치 II; 워터스 996 광 다이오드 어레이 검출장치.Preparative HPLC-MS: Waters 600 multi-solvent delivery system with a preform pump head. 2000 μl or 5000 μl sample loop. Column, Waters X-Terra RP18 with X-terra RP18 guard cartridge 7 μm, 19 × 10 mm, 7 μm, 19 × 150 mm; Flow rate 20 ml / min or YMC ODS-A, 120 mm 3, 40 × 150 mm, with X-terra RP 18 guard cartridge 7 μm, 19 × 10 mm; Used at flow rate 50 ml / min. Makeup Solvent: MeCN-H 2 O-HCO 2 H 80: 20: 0.05 (v: v: v). Eluent A, H 2 O + 0.1% HCO 2 H; Eluent B, MeCN. Various linear gradients of 5-100% eluate B, adapted to the sample. Injection volume: 500 μl-2000 μl depending on the sample. Waters ZQ Single Quadrupole Mass Spectrometer with Electrospray Source; Positive / negative ion scanning, m / z 80-800, 1 s; Capillary, 3.5 kV; Cone voltage, 20 V; Multiplier voltage, 400 V; Probe and desolvent gas temperatures, 120 ° C. and 350 ° C., respectively. Waters Fraction Collector II with mass-induced fraction collection; Waters 996 Photodiode Array Detector.
4-(4-( 메톡시Methoxy -메틸--methyl- 카르바모일Carbamoyl )-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 합성Synthesis of) -piperidine-1-carboxylic Acid t-butyl Ester
피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (1.0 당량, 21.8 밀리몰)를 불활성 조건 하에서 35ml 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.03 당량, 22.5 밀리몰), 벤조트리아졸-1-올 일수화물 (1.03 당량, 22.5 밀리몰) 및 트리에틸아민 (1.5 당량, 32.7 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 10분에 걸쳐 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.0 당량, 21.8 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 18시간 동안 격렬히 교반하였다. Piperidine-1,4-dicarboxylic acid mono-tert-butyl ester (1.0 equiv, 21.8 mmol) was dissolved in 35 ml anhydrous N, N-dimethylformamide under inert conditions. O, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.03 equiv, 22.5 mmol), benzotriazol-1-ol monohydrate (1.03 equiv, 22.5 mmol) and triethylamine (1.5 equiv, 32.7 mmol) were added. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. and N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.0 equiv, 21.8 mmol) is added over 10 minutes and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour. And vigorously stirred at room temperature for 18 hours.
진공 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 400ml 에틸아세테이트에 현탁시켰다. 유기 층을 100ml의 1M 시트르산, 수성 탄산나트륨으로 3회, 100ml 염수로 2회 추출하고, MgSO4 위에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하고, 증류에 의해 잔류물을 정제하여 80%의 수율을 얻었다.The solvent was removed in vacuo and the residue was suspended in 400 ml ethyl acetate. The organic layer was extracted three times with 100 ml of 1M citric acid, aqueous sodium carbonate and twice with 100 ml brine, dried over MgSO 4 and filtered. The solvent was removed and the residue was purified by distillation to yield 80% yield.
4-4- 포르밀Formyl -피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 합성-Synthesis of piperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester
4-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 당량, 16.4 밀리몰)를 불활성 분위기 하에서 100ml 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 이 용액을 1시간에 걸쳐 -50℃에서 70ml 무수 테트라히드로푸란 중의 리튬알라네이트 현탁액 (3.0 당량, 49.6 밀리몰)에 적가하였다. 혼합물의 첨가 동안에, 온도를 -50℃로 유지시킨 다음 3시간 내에 0℃로 가온하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고 100ml 1M 시트르산으로 조심스럽게 급냉시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고 400ml 에틸아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 70ml 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 100ml 1M 시트르산, 수성 탄산나트륨으로 3회, 그리고 100ml 염수로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 증류에 의해 정제하여 85%의 수율을 얻었다.4- (methoxy-methyl-carbamoyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.0 equiv, 16.4 mmol) was dissolved in 100 ml anhydrous tetrahydrofuran under inert atmosphere. This solution was added dropwise to lithium alanate suspension (3.0 equiv, 49.6 mmol) in 70 ml anhydrous tetrahydrofuran at −50 ° C. over 1 h. During the addition of the mixture, the temperature was maintained at -50 ° C and then warmed to 0 ° C within 3 hours. The mixture was cooled to -78 ° C and carefully quenched with 100 ml 1 M citric acid. The mixture was allowed to warm to rt and diluted with 400 ml ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with 70 ml ethyl acetate. The combined organic layers were extracted three times with 100 ml 1M citric acid, aqueous sodium carbonate and twice with 100 ml brine, dried over MgSO 4 and filtered. The solvent was removed and the residue was purified by distillation to give a yield of 85%.
4-(4-4- (4- 에톡시카르보닐Ethoxycarbonyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 합성Synthesis of -thiazol-2-yl) -piperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester
4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 당량, 13 밀리몰)를 불활성 조건 하에서 40ml 톨루엔에 용해시켰다. 이 용액에 L-시스테인 에틸에 스테르 히드로클로라이드 (1.6 당량, 21 밀리몰) 및 트리에틸아민 (1.6 당량, 21 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 생성된 물을 딘 앤드 스타크 트랩(Dean & Stark trap)으로 제거하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 100ml 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 50ml 1M 시트르산, 수성 탄산수소칼륨으로 3회, 및 50ml 염수로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하고, PE/EA 4:1 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 수율: 75%.4-formyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.0 equiv, 13 mmol) was dissolved in 40 ml toluene under inert conditions. To this solution was added sterol hydrochloride (1.6 equiv, 21 mmol) and triethylamine (1.6 equiv, 21 mmol) to L-cysteine ethyl. The mixture was refluxed for 14 h. The resulting water was removed with a Dean & Stark trap. The solvent was removed and the residue was dissolved in 100 ml ethyl acetate. The organic layer was extracted three times with 50 ml 1 M citric acid, aqueous potassium hydrogen carbonate and twice with 50 ml brine, dried over MgSO 4 and filtered. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel chromatography using a PE / EA 4: 1 gradient. Yield 75%.
4-(4-4- (4- 에톡시카르보닐Ethoxycarbonyl -티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 합성Synthesis of -thiazol-2-yl) -piperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester
4-(4-에톡시카르보닐-4,5-디히드로-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 당량, 8.7 밀리몰)를 불활성 조건 하에서 160ml 톨루엔에 용해시켰다. 이 용액에 MnO2 (15.0 당량, 130 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 교반하에서 5시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 위에서 여과하고, 여과 제를 30ml 톨루엔 및 에틸아세테이트로 3회 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에서 증류하였다. 잔류물을 DCM/MeOH 95:5 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 30%.160 ml of 4- (4-ethoxycarbonyl-4,5-dihydro-thiazol-2-yl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.0 equiv, 8.7 mmol) under inert conditions Dissolved in toluene. MnO 2 (15.0 equiv, 130 mmol) was added to this solution. The reaction was heated to 70 ° C. for 5 hours under stirring. The mixture was filtered over celite and the filter was washed three times with 30 ml toluene and ethyl acetate. The combined organic layers were distilled under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography using a DCM / MeOH 95: 5 gradient. Yield: 30%.
C-말단 C-terminal 작용기화Functionalization
4-(4-에톡시카르보닐-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 당량, 2.9 밀리몰)를 불활성 기체 하에서 40ml 디옥산에 용해시켰다. 교반하에서 1.5ml 수성 2N NaOH를 10분에 걸쳐 적가하였다. 그 후에 혼합물을 실온 에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 2N HCl로 중화시키고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 50ml 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 10ml의 1M 시트르산 및 물로 3회 추출하고, MgSO4 위에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 수율 95%.4- (4-ethoxycarbonyl-thiazol-2-yl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.0 equiv, 2.9 mmol) was dissolved in 40 ml dioxane under inert gas. Under stirring 1.5 ml aqueous 2N NaOH was added dropwise over 10 minutes. Then the mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was neutralized with 2N HCl and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml ethyl acetate. The organic layer was extracted three times with 10 ml of 1 M citric acid and water, dried over MgSO 4 and filtered. Solvent was removed and the residue was dried in vacuo. Yield 95%.
4-(4-카르복시-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 당량)를 불활성 조건 하에서 무수 디메틸아세트아미드 (0.03 밀리몰/ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 아릴- 또는 알킬아민 (1 당량), 디이소프로필에틸아민 (2 당량) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.4- (4-carboxy-thiazol-2-yl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1 equiv) was dissolved in anhydrous dimethylacetamide (0.03 mmol / ml) under inert conditions. To this solution aryl- or alkylamine (1 equiv), diisopropylethylamine (2 equiv) and O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluoro Phosphate (2 equiv) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 12 h.
용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 1M 시트르산, 수성 탄산수소칼륨으로 3회, 염수로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH 95:5 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 40-80%.The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was extracted three times with 1M citric acid, aqueous potassium hydrogen carbonate and twice with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel chromatography using a DCM / MeOH 95: 5 gradient. Yield: 40-80%.
N-말단 N-terminal 작용기화Functionalization
N-보호된 기질을 불활성 조건 하에 4M HCl/디옥산 (1mL HCl/디옥산 중의 0.03 밀리몰 기질)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 추가의 정제 없이 유리 아민의 HCl 염을 수득하였다.The N-protected substrate was treated with 4M HCl / dioxane (0.03 mmol mol of 1 mL HCl / dioxane) under inert conditions and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed in vacuo to yield the HCl salt of the free amine without further purification.
유리 아미노 화합물 (1 당량)을 불활성 조건에서 무수 디메틸아세트아미드 (0.03 밀리몰/ml)에 용해시켰다. 이 용액에 아릴- 또는 알킬카르복실산 (1 당량), 디이소프로필에틸아민 (2 당량) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2 당량)를 순서대로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다.The free amino compound (1 equiv) was dissolved in anhydrous dimethylacetamide (0.03 mmol / ml) under inert conditions. To this solution aryl- or alkylcarboxylic acid (1 equiv), diisopropylethylamine (2 equiv) and O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexa Fluorophosphate (2 equiv) was added in sequence and the reaction mixture was stirred at rt for 12 h.
용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 1M 시트르산, 수성 탄산수소칼륨으로 3회, 염수로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH 95:5 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 40-80%.The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was extracted three times with 1M citric acid, aqueous potassium hydrogen carbonate and twice with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel chromatography using a DCM / MeOH 95: 5 gradient. Yield: 40-80%.
유형 (III) 및 (II)의 화합물의 일반적 합성General Synthesis of Compounds of Types (III) and (II)
유형 type IIIaIIIa , , IIIcIIIc , , IIaIIa 및 And IIbIIb 의 화합물의 합성 절차Synthesis procedure of compound
7.3×10-4 몰의 벤조산 유도체 (VI)를 5ml DMF에 용해시키고, 1 당량의 휘니히(Huenig) 염기를 첨가하고, 수 분간 반응 혼합물을 교반한 다음 1 당량의 HBTU를 첨가하고 실온에서 2분 동안 더 교반하였다. 그 후에 1 당량의 2-아미노-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하고, 반응물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 여과에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 5ml 디옥산에 재용해시키고, 0.5ml의 1M NaOH 용액으로 처리하였다. 반응을 완료한 후에, 1M HCl 용액으로 pH를 1 내지 2로 저하시키고, 침전된 생성물(VII)을 여과하고 진공하에 건조시켰다. 이후의 단계를 위하여, 중간체 (VII)를 3ml DMF에 용해시키고, 1 당량의 휘니히 염기를 첨가하고, 반응 혼합물을 수 분 동안 교반한 다음, 1 당량의 HBTU를 첨가하고 실온에서 2분 동안 더 교반하였다. 그 후에 1 당량의 아미노 성분을 첨가하고, 혼 합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 용매를 여과에 의해 제거하고, 조 생성물을 10ml 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 10ml 시트르산 (1M 용액), 10ml 포화 NaHCO3 용액 및 10ml 물로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 증발시키고 잔류물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 상기 기재된 바와 같이 조제 HPLC에 의하여 최종 정제를 수행하였다.Dissolve 7.3 × 10 −4 mole of benzoic acid derivative (VI) in 5 ml DMF, add 1 equivalent of Huenig base, stir the reaction mixture for several minutes, then add 1 equivalent of HBTU and add 2 at room temperature. Stir for further minutes. Then 1 equivalent of 2-amino-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester was added and the reaction was stirred at the same temperature overnight. The solvent was then removed by filtration and the residue was redissolved in 5 ml dioxane and treated with 0.5 ml 1M NaOH solution. After completion of the reaction, the pH was lowered to 1-2 with 1M HCl solution, and the precipitated product (VII) was filtered and dried under vacuum. For subsequent steps, Intermediate (VII) is dissolved in 3 ml DMF, 1 equivalent of Wunich base is added and the reaction mixture is stirred for several minutes, then 1 equivalent of HBTU is added and further at room temperature for 2 minutes Stirred. Then 1 equivalent of the amino component was added and the mixture was stirred at the same temperature overnight. Thereafter, the solvent was removed by filtration and the crude product was redissolved in 10 ml ethyl acetate and washed twice with 10 ml citric acid (1M solution), 10 ml saturated NaHCO 3 solution and 10 ml water. The organic phase was then evaporated and the residue was dried over MgSO 4 . Solvent was removed and final purification was performed by preparative HPLC as described above.
첫 번째 단계를 위한 두 번째 변형으로서, VI의 상응하는 산 클로라이드 유도체를 1.1 당량의 휘니히 염기를 사용하여 2-아미노-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1:1)와 반응시킬 수 있다. As a second variant for the first step, the corresponding acid chloride derivative of VI can be reacted with 2-amino-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (1: 1) using 1.1 equivalents of Wiener base. have.
유형 (type ( IIIbIIIb , d, e, f) 및 (, d, e, f) and ( IIcIIc , d)의 화합물의 합성 절차procedure for the synthesis of compounds of
6.3×10-4 몰의 2-브로모-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(X)를 2.2 당량의 각각의 피페라진 (IX)과 함께 10ml THF에 용해시키고, 밤새 환류시켰다. 그 후에 용매를 진공 하에 제거하고, pTLC (PE/EE 2/1)에 의해 잔류물을 정제하였다.6.3 × 10 −4 mole of 2-bromo-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (X) was dissolved in 10 ml THF with 2.2 equivalents of each piperazine (IX) and refluxed overnight. The solvent was then removed in vacuo and the residue was purified by pTLC (PE / EE 2/1).
상기 유형 (IIIa) 및 (IIIc)의 화합물의 합성 절차에 기재된 바와 같이 반응의 두 번째 및 세 번째 단계를 수행하였다.The second and third stages of the reaction were carried out as described in the synthesis procedure for compounds of type (IIIa) and (IIIc) above.
Z=CH를 가진 유형 (IIIb, d, e, f 및 IIc, d) 화합물의 합성 프로토콜은 WO 2004/058750을 참조한다.See WO 2004/058750 for the synthesis protocol of type (IIIb, d, e, f and IIc, d) compounds with Z = CH.
본 발명의 화학식 Ia의 일례의 화합물은 이에 한정되지는 않지만 다음을 포함한다.Exemplary compounds of Formula Ia of the present invention include, but are not limited to:
본 발명의 화학식 Ib의 일례의 화합물은 이에 한정되지 않지만 다음을 포함한다.Compounds of one example of Formula Ib of the present invention include, but are not limited to:
본 발명의 화학식 Ic의 일례의 화합물은 이에 한정되지 않지만 다음을 포함한다.Exemplary compounds of Formula (Ic) of the present invention include, but are not limited to, the following.
본 발명의 화학식 II의 일례의 화합물은 이에 한정되지 않지만 다음을 포함한다.Exemplary compounds of Formula II of the present invention include, but are not limited to:
본 발명의 화학식 III의 일례의 화합물은 이에 한정되지 않지만 다음을 포함한다.Exemplary compounds of Formula III of the present invention include, but are not limited to:
본 발명의 화학식 Ih의 일례의 화합물은 이에 한정되지는 않지만 다음을 포함한다.Exemplary compounds of formula (Ih) of the invention include, but are not limited to:
본 발명의 화학식 IIIa의 일례의 화합물은 이에 한정되지는 않지만 다음을 포함한다.Exemplary compounds of Formula IIIa of the present invention include, but are not limited to:
프로테아좀Proteasome 분석: analysis:
테칸 울트라(Tecan Ultra) 플레이트 판독기 및 Suc-LLVT-AMC를 기질(바헴사(Bachem))로서 사용하여 20S 프로테아좀(임마틱스사(Immatics; 독일 튀빙겐 소 재))의 키모트립신 활성을 결정하였다. 검은색 96 웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰에서, DMSO에 용해된 각각의 억제제 2㎕를 50㎕ 기질 용액 (25mM HEPES pH 7.5, 20℃, 0.5mM EDTA) 및 Suc-LLVT-AMC (적절한 농도로)와 혼합하고, 150㎕ 프로테아좀 용액 (25mM HEPES 중의 1.3㎍/ml 20S 프로테아좀, pH 7.5, 20℃, 0.5mM EDTA, 0.033% (w/v) SDS)을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 기질 가수분해에 이어서 30℃에서 20분 동안 형광 분광분석법 (여기 파장: 360nm, 방출 파장: 465nm)을 수행하고, 초기 속도를 계산하고, 1초 당 상대 형광 단위(RFU)의 변화로서 표현하였다.The chymotrypsin activity of the 20S proteasome (Immatics (Tubingen, Germany)) was determined using a Tecan Ultra plate reader and Suc-LLVT-AMC as substrate (Bachem). . In wells of black 96 well polypropylene plates, 2 μl of each inhibitor dissolved in DMSO was mixed with 50 μl substrate solution (25 mM HEPES pH 7.5, 20 ° C., 0.5 mM EDTA) and Suc-LLVT-AMC (at appropriate concentration). The reaction was initiated by adding 150 μl proteasome solution (1.3 μg / ml 20S proteasome in 25 mM HEPES, pH 7.5, 20 ° C., 0.5 mM EDTA, 0.033% (w / v) SDS). Substrate hydrolysis followed by fluorescence spectroscopy (excitation wavelength: 360 nm, emission wavelength: 465 nm) for 20 minutes at 30 ° C., initial velocity was calculated and expressed as change in relative fluorescence unit (RFU) per second.
IC50 값 (50% 억제를 위해 요구되는 억제제의 농도)의 결정을 위하여, 4개 이상의 상이한 억제제 농도를 적용하였다. 각각의 데이타 점을 3번 기록하였다. 곡선을 적절한 프로그램으로 맞추었다.For the determination of IC 50 values (concentrations of inhibitor required for 50% inhibition) at least four different inhibitor concentrations were applied. Each data point was recorded three times. The curve was fitted with the appropriate program.
T-림프구 증식 분석:T-lymphocyte proliferation assay:
자극된 말초 혈액 단핵구(PBMC)의 억제Suppression of Stimulated Peripheral Blood Monocytes (PBMC)
어큐스핀(ACCUSPIN; 상표명) 시스템 히스토파크(Histopaque;등록상표)-1077 관의 도움을 받아 건강한 지원자의 혈액으로부터 PBMC를 단리하고, 세척하고, 10% 태아 소 혈청 및 2mM 글루타민을 함유하는 둘베코의 변형 이글 배지에서 106 세포/ml로 재현탁하였다. 시험 화합물 또는 블랭크 부형제의 존재 하에서 세포를 2㎍/ml 파이토헤모아글루티닌으로 72시간 동안 자극시켰다. 배양 기간이 끝나기 4시간 전에, 5-브로모-2'-데스옥시우리딘 (BrdU)을 첨가하여 증식 세포를 표지화하였 다. 배양 후에, 세포를 원심분리에 의해 분리하고, 배양 상층액을 제거하였다. 효소-결합 면역흡착 분석의 도움을 받아, 혼입된 BrdU를 정량화하였다. IC50 값 (50% 억제를 위해 요구되는 억제제의 농도)의 결정을 위하여, 4개 이상의 상이한 억제제 농도를 적용하였다. 각각의 데이타 점을 3번 기록하였다. 곡선을 적절한 프로그램으로 맞추었다.ACCUSPIN System Histopaque® 1077 Tube, isolated, washed, and Dulbecco containing 10% fetal bovine serum and 2 mM glutamine Resuspended at 10 6 cells / ml in modified Eagle's medium. Cells were stimulated for 72 hours with 2 μg / ml phytohemoglutinin in the presence of test compound or blank excipient. Four hours before the end of the incubation period, 5-bromo-2'-desoxyuridine (BrdU) was added to label proliferating cells. After incubation, the cells were separated by centrifugation and the culture supernatant was removed. The incorporated BrdU was quantified with the aid of an enzyme-linked immunosorbent assay. For the determination of IC 50 values (concentrations of inhibitor required for 50% inhibition) at least four different inhibitor concentrations were applied. Each data point was recorded three times. The curve was fitted with the appropriate program.
T-림프구 증식 분석에서 얻어진 결과에 기초했을 때, 본 발명의 화합물은 염증성 질환 또는 T 세포와 관련된 질환을 치료하는 데에 적절하다.Based on the results obtained in the T-lymphocyte proliferation assay, the compounds of the present invention are suitable for treating inflammatory diseases or diseases associated with T cells.
NFNF -κB-유도 염증의 억제:Inhibition of -κB-induced inflammation:
화합물의 항-염증 활성을 결정하기 위하여, 셀 컬쳐 서비스 게엠베하(Cell Culture Service GmBH)로부터의 프린세스(PRINCESS; 등록상표) 니나(NINA) 즉석 분석을 사용하였다. 이러한 분석은 96-웰 평평한 바닥 플레이트에 미리 접종된 재조합 A549-NF-κB-SEAP 리포터 세포를 기초로 한다. SEAP (분비된 배아 알칼리성 포스파타제)를 위한 형질감염된 리포터 유전자가 NF-κB-반응성 요소의 전사 조절하에 있기 때문에, TNF-α로의 자극 시에 이러한 리포터의 발현이 활성화된다. 화학발광 기질 CSPD(등록상표)에 의하여 배양 상층액 내로의 SEAP 분비를 검출할 수 있다. NF-κB 활성화를 억제하는 시험 화합물은 감소된 SEAP 활성 및 감소된 발광 판독치를 나타낸다. To determine the anti-inflammatory activity of the compounds, a PRIINCESS® NINA immediate assay from Cell Culture Service GmBH was used. This assay is based on recombinant A549-NF-κB-SEAP reporter cells preinoculated on 96-well flat bottom plates. Since the transfected reporter gene for SEAP (secreted embryo alkaline phosphatase) is under the transcriptional control of the NF-κB-reactive element, expression of this reporter is activated upon stimulation with TNF-α. The secretion of SEAP into the culture supernatant can be detected by the chemiluminescent substrate CSPD®. Test compounds that inhibit NF-κB activation show decreased SEAP activity and reduced luminescence readings.
37℃, 5% CO2 및 90% 상대 습도에서 18시간 재활성화 후에, 2ng/ml TNF-α로의 자극 전에 4.5시간 동안 세포를 0.01 내지 100μM 시험 화합물과 함께 배양 하였다. 22 시간 동안 TNF-α로의 자극 후에, 내인성 포스파타제를 불활성화시키고, 40분 동안 CSPD(등록상표) 기질을 공급하였다. 테칸 울트라 판독기를 사용하여 상대 빛 단위 (RLU)로서 발광을 측정함으로써 SEAP 활성을 정량화하였다. 각각의 데이타 점을 4회 반복하여 기록하고, 적합 방식(fitting function) 및 마이크로소프트 엑셀 솔버를 통해 EC50 값을 계산하였다.After 18 hours reactivation at 37 ° C., 5% CO 2 and 90% relative humidity, cells were incubated with 0.01-100 μM test compound for 4.5 hours prior to stimulation with 2ng / ml TNF-α. After stimulation with TNF-α for 22 hours, endogenous phosphatase was inactivated and CSPD® substrate was fed for 40 minutes. SEAP activity was quantified by measuring luminescence as relative light units (RLU) using a Tecan Ultra reader. Each data point was recorded four times and EC50 values were calculated via a fitting function and Microsoft Excel solver.
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