KR20080090435A - Ｍｉｆ 저해제 - Google Patents

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KR20080090435A
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에릭 프란시스 모란드
콜린 에드워드 스케네
피터 마크 테플리
진화 리
토마스 에이취. 조제팍
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코티컬 피티와이 리미티드
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Abstract

본 발명은 대식세포 이동 저해 인자(MIF)의 생물학적 활성 또는 사이토카인의 저해 및 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성과 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성과 관련있는 질환 또는 상태를 저해하기 위한 특이적인 벤즈이미다졸론 유사체 및 유도체의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 벤즈이미다졸 유사체 및 유도체를 제공한다.

Description

ＭＩＦ 저해제{MIF INHIBITORS}
본 발명은 염증성 질환 또는 상태나, 암 질환 또는 상태와 같은 세포 활성화로 초래된 질병이나 상태의 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대식세포 이동 저해 인자(MIF)의 사이토카인 또는 생물학적 활성 및 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성과 관련있는 질환 또는 상태를 저해하기 위한, 특이적인 벤즈이미다졸론 유사체 및 유도체의 용도에 관한 것이다.
MIF는 최초로 동정된 T-세포로부터 유래된 가용성 림포카인이다. MIF는 처음에 대식세포의 이동을 변경시키는 능력을 가진 가용성 인자로서 기술되었다(1). MIF에 기인하는 생물학적 활성을 담당하는 분자가 1989년에 동정 및 클로닝되었다(2). 초기에는 염증 부위에서 대식세포를 활성화시키는 것으로 밝혀졌으나, 면역 시스템에서 다능성 기능을 가진 것으로 확인되었다. MIF는 염증, 상처, 허혈증 또는 악성 종양을 포함한 인간 질환에서 발현되는 것으로 확인되었다. MIF는 또한 글루코코르티코이드의 항-염증 효과의 무효화에 의해 글루코코르티코이드와 독특한 관계를 가진다.
최근의 연구 결과에 의하면, MIF 단일클론 항체의 길항작용이 패혈증, 특정 유형의 암 및 지연형 과민증(delayed type hypersensitivity)의 치료에 유용할 수 있는 것으로 나타났다. 또한, MIF 항체의 길항작용은 대장염, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 사구체 신염 및 포도막염을 포함하여, 보강제- 또는 콜라겐-유발성 관절염 동물 모델, 기타 염증 모델 및 면역 질환 모델에 활성을 가지는 것으로 나타났다.
MIF 항체의 길항작용은 치료학적 치료방법을 제공하기 위한 가능성 있는 방법이지만, 그러한 생물학적 분자는 상업적인 측면에서 제조하기에 고비용이고, 투여(일반적으로 주사) 방식이 제한적이며, 예컨대 경구 투여와 같은 기타 수단에 의한 투여용 제형으로 제형화하기 용이하지 않을 수 있다.
소분자 저해제는 생물학적 치료 방법의 이용과 관련된 한가지 이상의 문제점들을 해소시킬 수 있다. 따라서, MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성에 대한 소분자 저해제가 요구되고 있다. MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성에 대한 소분자 저해제는 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여 광범위한 질환에 대해 치료 효과를 가질 것이다.
또한, 글루코코르티코이드는 50년이상 동안 인간 질환을 치료하기 위해 사용되고 있으며, 염증, 상처, 허혈 또는 악성 종양을 포함한 광범위한 질환에 효과적이다. 질병 예후에 대한 그 영향에 대한 논란은 계속되고 있지만, 특히 단기간의 염증 증상 및 신호에 대한 글루코코르티코이드의 효과는 극적일 수 있다.
글루코코르티코이드의 유용성 및 효능에도 불구하고, 이의 사용은 일반적이고 예측가능한 투여량 의존적인 독성으로 인해 제한되고 있다. 부신이 과잉의 내 인성 글루코코르티코이드를 생산하는 쿠싱병(Cushing's disease)과 유사하게, 글루코코르티코이드 치료는 면역억제(감염 위험성 증가를 초래함), 체중 증가, 체질 변화, 고혈압, 부종, 진성 당뇨병, 백내장, 골다공증, 미비한 상처 치유, 피부 얇아짐, 혈관 허약, 조모증(hirsutism), 및 (여성의) 그외 남성화 특징을 포함한 부작용과 관련있다. 아동에서는, 성장 지연 또한 주목된다. 이러한 부작용은 쿠싱양(Cushingoid) 부작용으로 알려져 있다.
글루코코르티코이드의 부작용은 투여량 의존적이므로, 글루코코르티코이드를 다른 치료제와 함께 투여하는 병용 치료를 포함하여, 필수 투여량을 낮추고자하는 시도가 행해져 왔다. 이러한 병용 치료는 때때로 "스테로이드-절약(steroid-sparing)" 치료라도 한다. 그러나, 기타 치료제는 글루코코르티코이드의 유효성을 저해하는 생물학적 결과를 해결하지 못하므로 현재 이용가능한 병용 치료는 비-특이적이다. 이러한 병용 치료는 또한 전형적으로 심각한 부작용과도 관련있다.
또한, 글루코코르티코이드는 수많은 질환에 불완전하게 효과적이어서, "스테로이드-내성" 이라는 개념의 질환으로 이어진다. 글루코코르티코이드의 효과를 증폭 또는 강화하는 제제는 이들 제제의 투여량 감소를 허용할 뿐 아니라 "스테로이드-내성" 질환이 스테로이드-민감성인 상태가 되게 할 수 있다.
글루코코르티코이드 투여량 레벨 감소를 가능케하는 효과적인 치료제가 요구되고 있다. 또한, "스테로이드-내성" 질환에 대한 효과적인 치료제가 필요한 실정이다. 바람직하기로는, 그러한 치료제 또는 치료는 글루코코르티코이드의 유효성을 직접적으로 제한하는 인자를 해결할 것이다.
MIF의 치료학적 길항작용은 "스테로이드-절약" 효과를 제공하거나 "스테로이드-내성" 질환에 치료적일 수 있다. 사이토카인과 같은 다른 전-염증성 분자와는 다르게, MIF의 발현 및/또는 분리는 글루코코르티코이드(3), (4)에 의해 유도될 수 있다. 또한, MIF는 글루코코르티코이드의 효과를 직접적으로 길항할 수 있다. 이는 대식세포의 TNF, IL-1β, IL-6 및 IL-8 분비(5), (6) 및 T 세포의 증식과 IL-2 분비(7)에서 확인되었다. 생체내에서, MIF는 내독소 쇼크 및 실험적 관절염(5), (8)을 포함한 모델에서 강력한 글루코코르티코이드 길항제 효과를 보였다. 염증이나, 글루코코르티코이드로 치료되는 기타 질환들에서, MIF는 발현되며 염증의 글루코코르티코이드 저해를 예방하는 효과를 나타내었다. 따라서, MIF의 치료학적 길항작용은 글루코코르티코이드의 항-염증 효과를 저해하는데 있어 MIF의 역할을 제함으로써, 글루코코르티코이드가 우세하도록 허용하는 것으로 제안해 볼 수 있다. 이는 사실상 "스테로이드-절약" 치료의 첫번째 예일 것이다. 항-MIF 항체 치료법이 랫의 보강제 관절염에서 부신절제술(adrenalectomy)의 영향을 반전시킨다는 관측은 이러한 가설을 지지한다(9). 이에 대한 추가적인 근거로, MIF 활성 감소가 글루코코르티코이드에 대한 반응성 향상과 직접 관련되어 있는 것으로 최근 입증되었다(20), (21). MIF의 천연 글루코코르티코이드 '카운터-조절자' 효과를 중화함으로써, MIF 길항작용으로 스테로이드 투약을 감소시키거나 또는 심지어 염증성 질환, 특히 글루코코 르티코이드 내성과 관련된 질환(10), (11)에서 스테로이드 투약을 중단시킬 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성에 대한 치료학적 길항제가 요구되고 있다.
최근들어 MIF가 백혈구-내피세포 상호작용에 중요한 것으로 입증되고 있다. 백혈구는 혈관에서 조직으로 유출되기 위해 혈관 내피 세포와 상호작용한다. 이러한 과정에서의 MIF의 역할은 특정한 백혈구-내피세포 유착 및 이주에 작용하는 것으로 입증되고 있다(22, 23). 이러한 과정은 거의 모든 염증성 질환과 죽상동맥경화증을 포함한 염증으로 잘 규명된 질환에 필수적인 한 부분이다(24). 따라서, 염증성 병변부와 죽상동맥경화증과 같은 질병의 병변부로의 백혈구 보급을 제한하기 위한 MIF의 길항제가 필요하다.
WO 03/104203에서, 본 출원인은 특정 벤즈이미다졸 유도체가 MIF의 저해제로 작용할 수 있다는 것을 입증하였다. 지금은 본 발명자들은 종래 화합물과 비교하여 약물 유사 분자로서 개선된 특징을 보이는 새로운 MIF 저해제를 발견하였다.
발명의 개요
본 발명의 제1 측면은, 식 (I)의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭의 치료 유효량, 예방 유효량 또는 진단 유효량을 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환, 종양, 만성 염증 질환 또는 급성 염증 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법을 제공한다.
Figure 112008052159734-PCT00001
I
상기 식 (I)에서
X는 -O-, -S-, -C(R5)(R5')- 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, 및 -C(R7)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 >C=O, >C=S, >C=NR6, >S=O 및 >S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-C3알킬, (CR5R5')nOR7, C(R5R5')nSR7, (CR5R5')nN(R6)2 및 (CR5R5')n할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, C1-C6알킬, (CR16R16')pNR14R15, (CR16R16')pOR17, (CR16R16')pSR17, (CR16R16')p할로, (CR16R16')pNO2, (CR16R16')nC(O)R28, (CR16R16')nC(=NR24)R22, (CR16R16')nS(O)R17, (CR16R16')nS(O)2R17, (CR16R16')nS(O)3R17, 및 (CR16R16')pC(R18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 및 (CR12R12')n(CR18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR7, SR7 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R12'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OR24, SR24, 할로, N(R24)2, CO2R24, CN, NO2, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, OR17, SR17, 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR17, SR17 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 각각 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, OR29 및 SR29로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 각각 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1-C6알킬, OR29, SR29 및 N(R29)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R29는 각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 O, S, NR40 및 S(O)u로 이루어진 군으로부터 선택되며, u는 1 내지 2의 정수이고;
R40은 H, OH 및 C(R41R41')vR42로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R41 및 R41'은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, NH2, 시아노 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R42는 각각 독립적으로 H, OR43, COOR43, CON(R43R43'), O(CO)R43, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R43 및 R43'은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 벤질 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1-3의 정수이고
m은 0 또는 1-20의 정수이고;
p는 0 또는 1-6의 정수이고;
t는 1-10의 정수이고;
v는 0 또는 1-10의 정수이다.
특히, 자가면역 질환, 종양, 만성 염증 질환 또는 급성 염증 질환은 하기 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
류마티스 질환(이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(ostearthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis) 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies): 이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome)을 포함), 결정성 관절증((crystal arthropathies): 이에 제한되지는 않으나, 통풍(gout), 가성 통풍(pseudogout), 칼슘 피로인산염 침착 질환을 포함), 라임병(Lyme disease), 다발성 류마티스성 근육통(polymyalgia rheumatica);
결합조직 질환((connective tissue disease): 이에 제한되지는 않으나, 전신 루푸스 홍반증(systemic lupus erythematosus), 전신성 경화증, 다발성근염, 피부근염, 소그렌 증후군 포함);
혈관염((vasculitides): 이에 제한되지는 않으나, 결절다발동맥염(polyarteritis nodosa), 베그너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 처그-스트라우스 증후군(Chug-Strauss syndrome)을 포함);
외상 또는 허혈증의 결과를 포함한 염증 상태;
유육종증(sarcoidosis);
죽상동맥경화성 혈관 질환 및 경색증, 죽상동맥경화증 및 혈관 폐색 질환(이에 제한되지는 않으나, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증, 발작, 말초혈관 질환을 포함), 혈관 스텐트 재협착 등의 혈관 질환;
포도막염(uveitis), 각막 질환(corneal disease), 홍채염(iritis), 홍채 모양체염(iridocyclitis), 백내장(cataracts) 등의 안 질환;
자가면역 질환(이에 제한되지 않으나, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis), 경화성 담관염(sclerosing cholangitis), 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis)을 포함)
폐 질환(이에 제한되지 않으나, 미만성 간질성 폐질환(diffuse interstitial lung disease), 진폐증(pneumoconioses), 섬유성 폐렴(fibrosing alveolitis), 천식(asthma), 기관지염(bronchitis), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함);
원발성 또는 전이성 암(이로 제한되지는 않으나, 전립선암, 결장암, 림프종, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 유방암, 위암, 백혈병, 자궁경부암 및 전이암(metastatic cancer)을 포함);
사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis) 등의 신장 질환;
시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 장애;
다발경화증(multiple sclerosis), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 등의 신경계 장애;
변형된 맥관형성(angiogenesis)를 특징으로 하는 질환(예컨대, 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 류마티스성 관절염, 암), 자궁내막 기능((endometrial function): 월경(menstruation), 착상(implantation), 자궁내막증(endometriosis)),
내독소성(폐혈성) 쇼크(endotoxic(septic) shock), 외독소성(폐혈성) 쇼크(exotoxic(septic) shock), 감염성(진성 폐혈) 쇼크(infective(true septic) shock), 말라리아 합병증, 그외 감염 합병증, 골반 염증성 질환 등의 감염 장애 합병증;
이식 거부 반응, 이식 편대 숙주 질환;
알레르기, 아토피성 질환, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환;
골 질환(예, 골다공증, 파제트병(Paget's disease))
건선(psoriasis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), UV(B)-유도성 피부 세포 활성화(예컨대, 일광화상(sunburn), 피부암(skin cancer)) 등의 피부 질환;
진성 당뇨병 및 그 합병증;
통증, 고환 기능이상(testicular dysfunction), 및 창상 치유(wound healing);
염증성 장질환(이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 소화성 궤양(peptic ulceration), 위염(gastritis), 식도염(oesophagitis), 간질환(이에 제한되지는 않으나, 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis)을 포함) 등의 위장병.
전술한 질환 및 상태에 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 관련되어 있다.
바람직하기로는, 질환 또는 상태는 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 크론병, 다발성 경화증, 건선, 포도막염, 진성 당뇨병, 사구체신염, 죽상동맥경화성 혈관 질환 및 경색, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제2 측면은 식 (II)의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 프로드럭을 제공한다.
Figure 112008052159734-PCT00002
II
상기 식 II에서,
X는 -O-, -S-, -C(R5)(R5')- 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -N(R7)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 >C=O, >C=S, 및 >C=NR6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-C3알킬, (CR5R5')nOR7, C(R5R5')nSR7, (CR5R5')nN(R6)2 및 (CR5R5')n할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, C1-C6알킬, (CR16R16')pNR14R15, (CR16R16')pOR17, (CR16R16')pSR17, (CR16R16')p할로, (CR16R16')pNO2, (CR16R16')nC(O)R28, (CR16R16')nC(=NR24)R22, (CR16R16')nS(O)R17, (CR16R16')nS(O)2R17, (CR16R16')nS(O)3R17, 및 (CR16R16')pC(R18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 및 (CR12R12')n(CR18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR7, SR7 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R12'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OR24, SR24, 할로, N(R24)2, CO2R24, CN, NO2, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, OR17, SR17, 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR17, SR17 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 각각 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 C1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, OR29 및 SR29로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1-C6알킬, OR29, SR29 또는 N(R29)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R29는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 O, S 및 S(O)u로 이루어진 군으로부터 선택되며, u는 1 내지 2의 정수이고;
R40은 H, OH, 및 C(R41R41')vR42로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R41 및 R41'은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, NH2, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R42는 H, OR43, COOR43, CON(R43R43'), O(CO)R43, N(R43R43'), 아릴 및 헤테로사이클릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R43 및 R43'은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1-3의 정수이고;
m은 0 또는 1-8의 정수이고;
p는 0 또는 1-6의 정수이고;
t는 1-10의 정수이고;
v는 0 또는 1-10의 정수이지만,
하기 화합물은 제외된다.
Figure 112008052159734-PCT00003
Figure 112008052159734-PCT00004
본 발명의 제3 측면은 식 (III)의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 프로드럭을 제공한다.
Figure 112008052159734-PCT00005
III
상기 식 III에서,
X는 -O-, -S-, -C(R5)(R5')- 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -N(R7), -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 >C=O, >C=S, 및 >C=NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-C3알킬, (CR5R5')nOR7, C(R5R5')nSR7, (CR5R5')nN(R6)2 및 (CR5R5')n할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, C1-C6알킬, (CR16R16')pNR14R15, (CR16R16')pOR17, (CR16R16')pSR17, (CR16R16')p할로, (CR16R16')pNO2, (CR16R16')nC(O)R28, (CR16R16')nC(=NR24)R22, (CR16R16')S(O)R17, (CR16R16')nS(O)2R17, (CR16R16')nS(O)3R17, 및 (CR16R16')pC(R18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 및 (CR12R12')n(CR18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR7, SR7 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R12'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OR24, SR24, 할로, N(R24)2, CO2R24, CN, NO2, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, OR17, SR17, 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR17, SR17 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 각각 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 C1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, OR29및 SR29로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1-C6알킬, OR29, SR29 또는 N(R29)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R29는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R44는 OH 및 C(R45R45')vR46로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R45 및 R45'은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, NH2, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R46은 COOR47, CON(R47R47'), O(CO)R47 및 N(R47R47')로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R47 및 R47'은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
v가 1 보다 크면 R46은 OR47일 수 있으며,
v가 2 보다 크면 R46은 H일 수 있으며,
n은 0 또는 1-3의 정수이고;
m은 0 또는 1-8의 정수이고;
p는 0 또는 1-6의 정수이고;
t는 1-10의 정수이고;
v는 0 또는 1-10의 정수이지만,
단, 하기 화합물은 제외된다.
Figure 112008052159734-PCT00006
본 발명의 다른 측면은 상기 질환 또는 상태 치료용 약제 제조에 있어서의, 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 제2 또는 제3 측면의 화합물과 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 사이토카인 또는 생물학적 활성 저해 유효량으로 MIF와 접촉시키는 단계를 포함하는 MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 치료 유효량, 예방 유효량 또는 진단 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성과 관련있는 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 진단 방법을 제공한다.
다른 측면으로, MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성과 관련있는 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 진단용 약제 제조에 있어서의, 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 용도를 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 제2 치료제를 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 관련된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 글루코코르티코이드 및 식 (I)의 화합물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면으로, 본 발명은 글루코코르티코이드 및 식 (I)의 화합물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 스테로이드-내성 질환의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 글루코코르티코이드와 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 글루코코르티코이드의 효과를 강화하는 방법을 제공한다.
또다른 측면으로, 본 발명의 글루코코르티코이드 및 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 식 (I)의 화합물과 함께 투여하기 위한 약제 제조에 있어서의, 글루코코르티코이드의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 글루코코르티코이드와 함께 투여하기 위한 약제 제조에 있어서의, 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제 제조에 있어서의, 글루코코르티코이드와 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, MIF의 저해제는 스텐트와 같은 이식 장치에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 (i) 식 (I)의 화합물 1종 이상을 포함하는 저장부; 및 (ii) 상기 저장부로부터 저해제를 방출 또는 용출시키기 위한 수단을 포함하는 이식 장치, 바람직하기로는 스텐트를 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 이식 장치를 개체에게 이식하는 단계를 포함하는 개채에서 MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명에 따른 이식 장치를 필요한 개체에게 이식하는 단계를 포함하는 MIF 사이토카인 활성과 관련있는 질환 또는 상태를 치료, 예방 또는 진단하는 방법을 제공한다.
본 발명은 식 (I)의 화합물 1종 이상을 포함하는 조성물이 예방학적 유효량으로 작동가능하게 코팅된 혈관성형 스텐트를 포함하는, 재협착 발병을 저해하기 위한 혈관성형 스텐트를 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 스텐트를 개체에게 혈관성형 시기 전후에 국소 투여하는 단계를 포함하는 혈관성형 개체에서 재협착 발병을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 스텐트의 사용을 포함하는 스텐트 부근에서 스텐트의 재협착 중증도를 낮추는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 측면은, 식 (I)의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭의 치료 유효량, 예방 유효량 또는 진단 유효량을 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환, 종양, 만성 염증 질환 또는 급성 염증 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법을 제공한다.
Figure 112008052159734-PCT00007
I
상기 식 (I)에서
X는 -O-, -S-, -C(R5)(R5')- 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, 및 -C(R7)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 >C=O, >C=S, >C=NR6, >S=O 및 >S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-C3알킬, (CR5R5')nOR7, C(R5R5')nSR7, (CR5R5')nN(R6)2 및 (CR5R5')n할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, C1-C6알킬, (CR16R16')pNR14R15, (CR16R16')pOR17, (CR16R16')pSR17, (CR16R16')p할로, (CR16R16')pNO2, (CR16R16')nC(O)R28, (CR16R16')nC(=NR24)R22, (CR16R16')nS(O)R17, (CR16R16')nS(O)2R17, (CR16R16')nS(O)3R17, 및 (CR16R16')pC(R18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 및 (CR12R12')n(CR18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR7, SR7 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R12'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OR24, SR24, 할로, N(R24)2, CO2R24, CN, NO2, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, OR17, SR17, 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR17, SR17 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 각각 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, OR29 및 SR29로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 각각 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1-C6알킬, OR29, SR29 및 N(R29)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R29는 각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 O, S, NR40 및 S(O)u로 이루어진 군으로부터 선택되며, u는 1 내지 2의 정수이고;
R40은 H, OH 및 C(R41R41')vR42로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R41 및 R41'은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, NH2, 시아노 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R42는 각각 독립적으로 H, OR43, COOR43, CON(R43R43'), O(CO)R43, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R43 및 R43'은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 벤질 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1-3의 정수이고
m은 0 또는 1-20의 정수이고;
p는 0 또는 1-6의 정수이고;
t는 1-10의 정수이고;
v는 0 또는 1-10의 정수이다.
특히, 자가면역 질환, 종양, 만성 염증 질환 또는 급성 염증 질환은 하기 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
류마티스 질환(이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(ostearthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis) 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies): 이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome)을 포함), 결정성 관절증((crystal arthropathies): 이에 제한되지는 않으나, 통풍(gout), 가성 통풍(pseudogout), 칼슘 피로인산염 침착 질환을 포함), 라임병(Lyme disease), 다발성 류마티스성 근육통(polymyalgia rheumatica);
결합조직 질환((connective tissue disease): 이에 제한되지는 않으나, 전신 루푸스 홍반증(systemic lupus erythematosus), 전신성 경화증, 다발성근염, 피부근염, 소그렌 증후군 포함);
혈관염((vasculitides): 이에 제한되지는 않으나, 결절다발동맥염(polyarteritis nodosa), 베그너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 처그-스트라우스 증후군(Chug-Strauss syndrome)을 포함);
외상 또는 허혈증의 결과를 포함한 염증 상태;
유육종증(sarcoidosis);
죽상동맥경화성 혈관 질환 및 경색증, 죽상동맥경화증 및 혈관 폐색 질환(이에 제한되지는 않으나, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증, 발작, 말초혈관 질환을 포함), 혈관 스텐트 재협착 등의 혈관 질환;
포도막염(uveitis), 각막 질환(corneal disease), 홍채염(iritis), 홍채 모양체염(iridocyclitis), 백내장(cataracts) 등의 안 질환;
자가면역 질환(이에 제한되지 않으나, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis), 경화성 담관염(sclerosing cholangitis), 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis)을 포함)
폐 질환(이에 제한되지 않으나, 미만성 간질성 폐질환(diffuse interstitial lung disease), 진폐증(pneumoconioses), 섬유성 폐렴(fibrosing alveolitis), 천식(asthma), 기관지염(bronchitis), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함);
원발성 또는 전이성 암(이로 제한되지는 않으나, 전립선암, 결장암, 림프종, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 유방암, 위암, 백혈병, 자궁경부암 및 전이암(metastatic cancer)을 포함);
사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis) 등의 신장 질환;
시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 장애;
다발경화증(multiple sclerosis), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 등의 신경계 장애;
변형된 맥관형성(angiogenesis)를 특징으로 하는 질환(예컨대, 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 류마티스성 관절염, 암), 자궁내막 기능((endometrial function): 월경(menstruation), 착상(implantation), 자궁내막증(endometriosis)),
내독소성(폐혈성) 쇼크(endotoxic(septic) shock), 외독소성(폐혈성) 쇼크(exotoxic(septic) shock), 감염성(진성 폐혈) 쇼크(infective(true septic) shock), 말라리아 합병증, 그외 감염 합병증, 골반 염증성 질환 등의 감염 장애 합병증;
이식 거부 반응, 이식 편대 숙주 질환;
알레르기, 아토피성 질환, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환;
골 질환(예, 골다공증, 파제트병(Paget's disease))
건선(psoriasis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), UV(B)-유도성 피부 세포 활성화(예컨대, 일광화상(sunburn), 피부암(skin cancer)) 등의 피부 질환;
진성 당뇨병 및 그 합병증;
통증, 고환 기능이상(testicular dysfunction), 및 창상 치유(wound healing);
염증성 장질환(이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 소화성 궤양(peptic ulceration), 위염(gastritis), 식도염(oesophagitis), 간질환(이에 제한되지는 않으나, 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis)을 포함) 등의 위장병.
전술한 질환 및 상태에 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 관련되어 있다.
바람직하기로는, 질환 또는 상태는 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 크론병, 다발성 경화증, 건선, 포도막염, 진성 당뇨병, 사구체신염, 죽상동맥경화성 혈관 질환 및 경색, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는 Q는 S이다.
더 바람직하게는, R40은 C(R41R41')vR42이고, R42는 COOR43이다. 더 바람직하기로는, R43은 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이다.
다른 바람직한 형태에서, 식 (I)의 화합물은 실시예에 기재된 화합물 1-32 중 어느 하나로부터 선택된다.
화합물 2, 13 및 19가 특히 바람직하다.
본원에서, 용어 "유효량"은 원하는 투약 요법에 따라 투여되었을 때 원하는 MIF 사이토카인 억제 또는 처치 또는 치료 활성, 또는 질환/상태 예방을 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 투약은 수분, 수 시간, 수 일, 수 주, 수 개월 또는 수 년 간격으로 행하여지거나 이들 기간 중 어느 하나 동안에 연속적으로 행하여질 수 있다. 사이토카인 또는 생물학적 활성 억제 양은 적어도 부분적으로 MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성을 억제시킬 수 있는 양이다. 치료, 또는 처치 유효량은 원하는 투약 요법에 따라 투여되었을 때 원하는 치료 효과를 적어도 부분적으로 달성하거나 처리중이 특정 질환 상태 발병을 지연시키거나, 그 진행을 억제하거나, 그 개시 또는 진행을 중단 또는 부분적으로 또는 완전히 반전시키기에 충분한 화합물의 양이다. 예방 유효량은 원하는 투약 요법에 따라 특정 질환 또는 상태 발병을 적어도 부분적으로 예방하거나 지연시키기에 충분한 화합물 양이다. 진단 유효량은 MIF에 결합하여 MIF-화합물 복합체의 검출을 가능케 하여 질환 또는 상태의 진단을 가능케 하기에 충분한 화합물 양이다.
적합한 투여량은 1회 투여 당 체중 1kg 당 약 0.1ng 내지 1g이다. 투여량은 바람직하게 1회 투여 당 체중 1kg 당 1μg 내지 1g, 예컨대 투여 당 체중 1kg 당 1mg 내지 1g이다. 일 예에서, 투여량은 1회 투여 당 체중 1kg 당 1mg 내지 500mg이다. 다른 예에서, 투여량은 투여 당 체중 1kg 당 1mg 내지 250mg이다. 또 다른 예에서, 투여량은 투여 당 체중 1kg 당 1mg 내지 100mg, 예컨대 투여 당 체중 1kg당 최대 50mg이다. 또 다른 예에서, 투여량은 투여 당 체중 1kg 당 1μg 내지 1mg이다.
적합한 투여량 및 투약 요법은 참여 의사 또는 수의사에 의해 결정될 수 있으며, 원하는 활성 저해 수준, 처리될 특정 상태, 상태 심각성 및 개체의 연령, 건강 및 체중에 의존적일 것이다.
활성 성분은 단일 투여 또는 일련의 투여로 투여될 수 있다. 활성 성분은 단독으로 투여될 수 있으나, 활성 성분을 조성물로서, 바람직하게는 약학 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다.
그외 치료학적으로 활성인 제제, 예컨대 항-염증제(예컨대, 글루코코르티코이드와 같은 스테로이드) 또는 항암제가 식 (I)의 화합물과 함께 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 식 (I)의 화합물은 기타 치료학적으로 활성 성분과 함께 투여될 때 부가 효과 또는 상승 효과를 나타낼 수 있다. 이들은 조합된 형태로(즉, 활성성분을 함유하는 단일 조성물로서) 또는 분리된 투여로서 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 다른 치료학적 활성 제제는 본 발명의 화합물과 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 질환 또는 상태 치료용 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 치료학적 활성 성분을 포함하는 키트 및 조합에 관한 것이다. 제한 없이, 식 (I)의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 제제는 다음을 포함한다: 항류머티스제(이에 제한되지 않으나, 메토트렉세이트(methotrexate), 레플루노마이드(leflunomide), 설파살라진(sulphasalazine), 하이드록시콜로르퀸(hydroxycholorquine), 금 염(gold salt)을 포함); 면역억제제(이에 제한되지 않으나, 시클로스포린(cyclosporin), 미코페닐레이트 모페틸(mycophenyllate mofetil), 아자티오프라인(azathioprine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide)를 포함); 항-사이토카인 치료제(이에 제한되지 않으나, 종양 괴사 인자, 인터루킨 1, 인터루킨 3, 인터루킨 5, 인터루킨 6, 인터루킨 8, 인터루킨 12, 인터루킨 18, 인터루킨 17, 및 기타 병리학적 상태에 적절한 것으로 밝혀진 프로-염증 사이토카인의, 길항제, 항체, 이에 대한 결합 단백질 또는 가용성 수용체를 포함); 미토겐-활성화 단백질(MAP) 카이네이즈의 길항제 또는 저해제(이에 제한되지는 않으나, 세포외 시그날-조절 카이네이즈(EPK), c-Jun N-말단 카이네이즈/스트레스-활성화 단백질 카이네이즈(HNK/SAPK), 및 p38 MAP 카이네이즈, 및 기타 MAP 카이네이즈 의존성 세포 활성화에 수반되는 카이네이즈, 효소 또는 단백질을 포함); 핵 인자 카파-B(NH-κB) 시그날 형질도입 경로의 길항제 또는 저해제(이에 제한되지 않으나, I-κB 카이네이즈, 인터루킨 수용체 활성화 카이네이즈, 및 기타 NH-κB-의존성 세포 활성화에 수반되는 카이네이즈 또는 효소 또는 단백질의 길항제 또는 저해제를 포함); 항체, 단백질 치료제, 또는 유착 분자 및 공동-자극 분자와 상호작용하는 소분자 치료제(이에 제한되지 않으나, 세포내 유착 분자-1, CD40, CD40-리간드, CD28, CD4, CD-3, P-셀렉틴 또는 E-셀렉틴과 같은 셀렉틴을 포함); β-아드레노셉터 작용제와 같은 기관지 확장제 또는 항-콜린성 약물; 에이코사노이드 합성 경로의 길항제, 예컨대, 비-스테로이드성 항염증제, 시클로옥시게네이즈-2- 저해제, 트롬복산 저해제, 또는 리폭시게네이즈 저해제; 백혈구 표면 항원에 대한 항체 또는 기타 제제(이에 제한되지 않으나, CD3, CD4, CD5, CD19, CD20, HLA 분자, BLyS에 대한 항체 또는 기타 제제); 염증성 장 질환 치료용 제제(이에 제한되지 않으나, 설파살라진(sulphasalazine), 메살라진(mesalazine), 살리실산 유도체를 포함); 항암제(이에 제한되지 않으나, 세포독성제, 세포용균제, 단일클론 항체를 포함).
따라서, 바람직하게는, 식 (I)의 화합물은 제2의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 더 바람직하기로는, 상기 제2의 치료제는 글로쿠코르티코이드이다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물은 하기 식 (II)의 화합물이다.
Figure 112008052159734-PCT00008
II
상기 식 (II)에서,
X는 -O-, -S-, -C(R5)(R5')- 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -N(R7)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 >C=O, >C=S, 및 >C=NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-C3알킬, (CR5R5')nOR7, C(R5R5')nSR7, (CR5R5')nN(R6)2 및 (CR5R5')n할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-C6알킬, (CR16R16')pNR14R15, (CR16R16')pOR17, (CR16R16')pSR17, (CR16R16')p할로, (CR16R16')pNO2, (CR16R16')nC(O)R28, (CR16R16')nC(=NR24)R22, (CR16R16')nS(O)R17, (CR16R16')nS(O)2R17, (CR16R16')nS(O)3R17, 및 (CR16R16')pC(R18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 및 (CR12R12')n(CR18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR7, SR7 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R12'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OR24, SR24, 할로, N(R24)2, CO2R24, CN, NO2, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, OR17, SR17, 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR17, SR17 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 각각 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 C1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, OR29 및 SR29로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1-C6알킬, OR29, SR29 및 N(R29)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R29는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 O, S 및 S(O)u로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 u는 1-2의 정수이고;
R40은 H, OH, 및 C(R41R41')vR42로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R41 및 R41'은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, NH2, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R42는 H, OR43, COOR43, CON(R43R43'), O(CO)R43, N(R43R43'), 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R43 및 R43'은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1-3의 정수이고;
m은 0 또는 1-8의 정수이고;
p는 0 또는 1-6의 정수이고;
t는 1-10의 정수이고;
v는 0 또는 1-10의 정수이다.
바람직하기로는, 식 (I)의 화합물은 식 (III)의 화합물이다.
Figure 112008052159734-PCT00009
III
상기 식 (III)에서,
X는 -O-, -S-, -C(R5)(R5')- 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -N(R7), -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 >C=O, >C=S, 및 >C=NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-C3알킬, (CR5R5')nOR7, C(R5R5')nSR7, (CR5R5')nN(R6)2 및 (CR5R5')n할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, C1-C6알킬, (CR16R16')pNR14R15, (CR16R16')pOR17, (CR16R16')pSR17, (CR16R16')p할로, (CR16R16')pNO2, (CR16R16')nC(O)R28, (CR16R16')nC(=NR24)R22, (CR16R16')S(O)R17, (CR16R16')nS(O)2R17, (CR16R16')nS(O)3R17, 및 (CR16R16')pC(R18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 및 (CR12R12')n(CR18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR7, SR7 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R12'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OR24, SR24, 할로, N(R24)2, CO2R24, CN, NO2, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, OR17, SR17, 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR17, SR17 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 각각 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 C1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, OR29 및 SR29로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1-C6알킬, OR29, SR29 또는 N(R29)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R29는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R44는 OH 및 C(R45R45')vR46로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R45 및 R45'은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, NH2, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R46은 COOR47, CON(R47R47'), O(CO)R47 및 N(R47R47')로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R47 및 R47'은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
v가 1 보다 크면 R46은 OR47일 수 있으며,
v가 2 보다 크면 R46은 H일 수 있으며,
n은 0 또는 1-3의 정수이고;
m은 0 또는 1-8의 정수이고;
p는 0 또는 1-6의 정수이고;
t는 1-10의 정수이고;
v는 0 또는 1-10의 정수이다.
제2 측면에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭을 제공한다.
Figure 112008052159734-PCT00010
II
상기 식 (II)에서,
X는 -O-, -S-, -C(R5)(R5')- 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -N(R7)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 >C=O, >C=S, 및 >C=NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-C3알킬, (CR5R5')nOR7, C(R5R5')nSR7, (CR5R5')nN(R6)2 및 (CR5R5')n할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-C6알킬, (CR16R16')pNR14R15, (CR16R16')pOR17, (CR16R16')pSR17, (CR16R16')p할로, (CR16R16')pNO2, (CR16R16')nC(O)R28, (CR16R16')nC(=NR24)R22, (CR16R16')nS(O)R17, (CR16R16')nS(O)2R17, (CR16R16')nS(O)3R17, 및 (CR16R16')pC(R18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 및 (CR12R12')n(CR18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR7, SR7 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R12'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OR24, SR24, 할로, N(R24)2, CO2R24, CN, NO2, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, OR17, SR17, 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR17, SR17 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 각각 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 C1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, OR29 및 SR29로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1-C6알킬, OR29, SR29 및 N(R29)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R29는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 O, S 및 S(O)u로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 u는 1-2의 정수이고;
R40은 H, OH, 및 C(R41R41')vR42로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R41 및 R41'은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, NH2, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R42는 H, OR43, COOR43, CON(R43R43'), O(CO)R43, N(R43R43'), 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R43 및 R43'은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1-3의 정수이고;
m은 0 또는 1-8의 정수이고;
p는 0 또는 1-6의 정수이고;
t는 1-10의 정수이고;
v는 0 또는 1-10의 정수이나;
단, 하기 화합물은 제외된다.
Figure 112008052159734-PCT00011
Figure 112008052159734-PCT00012
제3의 측면에서, 본 발명은 식 (III)의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 프로드럭을 제공한다.
Figure 112008052159734-PCT00013
III
상기 식 III에서,
X는 -O-, -S-, -C(R5)(R5')- 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -N(R7), -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 >C=O, >C=S, 및 >C=NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-C3알킬, (CR5R5')nOR7, C(R5R5')nSR7, (CR5R5')nN(R6)2 및 (CR5R5')n할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, C1-C6알킬, (CR16R16')pNR14R15, (CR16R16')pOR17, (CR16R16')pSR17, (CR16R16')p할로, (CR16R16')pNO2, (CR16R16')nC(O)R28, (CR16R16')nC(=NR24)R22, (CR16R16')S(O)R17, (CR16R16')nS(O)2R17, (CR16R16')nS(O)3R17, 및 (CR16R16')pC(R18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 및 (CR12R12')n(CR18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR7, SR7 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R12'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OR24, SR24, 할로, N(R24)2, CO2R24, CN, NO2, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, OR17, SR17, 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR17, SR17 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 각각 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 C1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, OR29및 SR29로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28은 수소, C1-C6알킬, OR29, SR29 또는 N(R29)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R29는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R44는 OH 및 C(R45R45')vR46로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R45 및 R45'은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, NH2, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R46은 COOR47, CON(R47R47'), O(CO)R47 및 N(R47R47')로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R47 및 R47'은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
v가 1 보다 크면 R46은 OR47일 수 있으며,
v가 2 보다 크면 R46은 H일 수 있으며,
n은 0 또는 1-3의 정수이고;
m은 0 또는 1-8의 정수이고;
p는 0 또는 1-6의 정수이고;
t는 1-10의 정수이고;
v는 0 또는 1-10의 정수이나,
단, 하기 화합물은 제외된다.
Figure 112008052159734-PCT00014
용어 "알킬"은 1-3, 1-6, 1-10 또는 1-20 탄소 원자를 가지는 1가의 직쇄, 분지쇄 또는 적절하다면 시클릭 지방족 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 시클로부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 시클로펜틸, n-헥실, 1- 2- 3- 또는 4-메틸펜틸, 1- 2- 또는 3-에틸부틸, 1 또는 2-프로필프로필 또는 시클로헥실이다
알킬기는 할로(예컨대, 클로로, 플루오로 또는 브로모), CN, NO2, CO2H, CO2C1 -6알킬, CO2NH2, CO2NH(C1 - 6알킬), CO2N(C1 - 6알킬)2, OH, 알콕시, 아실, 아세틸, 할로메틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시, 페녹시, NH2, NH(C1 - 6알킬) 또는 N(C1 - 6알킬)2에 의하여 임의로 1회 이상 치환될 있다. 바람직한 임의 치환체는 극성 치환체이다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 시클로프로폭시 및 부톡시(n-, sec-, t- 및 시클로)펜톡시 및 헥실옥시이다. 알콕시기의 "알킬" 부분은 상기한 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "알케닐"은 탄소 원자 사이에 하나 이상의 이중 결합을 가지는 직쇄, 분지쇄 또는 적절하다면 시클릭 탄소 함유 라디칼을 의미한다. 예로서 비닐, 알릴, 부테닐 또는 팔미톨산, 옥레산, 리놀레산, 리놀렌산 또는 아라키돈산과 같은 보다 긴 탄소쇄를 포함한다. 알케닐기는 할로(예컨대, 클로로, 플루오로 또는 브로모), CN, NO2, CO2H, CO2C1 - 6알킬, CO2NH2, CO2NH(C1 - 6알킬), CO2N(C1 - 6알킬)2, OH, 알콕시, 아실, 아세틸, 할로메틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시, 페녹시, NH2, NH(C1 - 6알킬) 또는 N(C1 - 6알킬)2에 의하여 임의로 1회 이상 치환될 있다. 바람직한 임의 치환체는 극성 치환체이다.
본원에서 용어 "알키닐"은 탄소 원자 사이에 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 함유 라디칼을 의미한다. 그 예는 프로파르길, 부티닐 및 헥시닐을 포함한다. 알키닐기는 할로(예컨대, 클로로, 플루오로 또는 브로모), CN, NO2, CO2H, CO2C1 - 6알킬, CO2NH2, CO2NH(C1 - 6알킬), CO2N(C1 - 6알킬)2, OH, 알콕시, 아실, 아세틸, 할로메틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시, 페녹시, NH2, NH(C1 - 6알킬) 또는 N(C1-6알킬)2에 의하여 임의로 1회 이상 치환될 있다. 바람직한 임의 치환체는 극성 치환체이다.
적합한 NH(알킬) 및 N(알킬)2의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소-프로필아미노, 디메틸아미노, n-프로필아미노, 디에틸아미노 및 디-이소프로필아미노를 포함한다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")은 불소(플루오로), 염소(클로로), 브롬(브로모) 또는 요오드(요오도)를 의미한다.
아릴기는 C6-C10 아릴기, 예컨대, 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 아릴기는 할로(예컨대, 클로로, 플루오로 또는 브로모), CN, NO2, CO2H, CO2C1 - 6알킬, CO2NH2, CO2NH(C1 - 6알킬), CO2N(C1 -6알킬)2, OH, 알콕시, 아실, 아세틸, 할로메틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시, 페녹시, NH2, NH(C1 - 6알킬) 또는 N(C1 - 6알킬)2에 의하여 임의로 1회 이상 치환될 있다.
본원에서 용어 "헤테로시클릴"은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 시클릭, 지방족 또는 방향족 라디칼을 의미한다. 적합한 헤테로시클릴기의 예는 푸릴, 다이옥솔라닐, 다이옥사닐, 디티아닐, 디티오라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 푸리닐을 포함한다. 헤테로시클릴기는 할로(예컨대, 클로로, 플루오로 또는 브로모), CN, NO2, CO2H, CO2C1 - 6알킬, CO2NH2, CO2NH(C1 - 6알킬), CO2N(C1 - 6알킬)2, OH, 알콕시, 아실, 아세틸, 할로메틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시, 페녹시, NH2, NH(C1-6알킬) 또는 N(C1 - 6알킬)2에 의하여 임의로 1회 이상 치환될 있다.
용어 "염 또는 프로드럭"은 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 투여시 본원에 기재된 식 (I)의 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 포함한다. 용어 "프로드럭"은 광의로 사용되며, 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 포함한다. 이러한 유도체들은 당업자들에게 용이하게 인식되며, 예컨대 자유 하이드록시기가 아세테이트와 같은 에스테르로 전환되는 화합물 또는 자유 아미노기가 아미드로 전환되는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 하이드록시 또는 아미노기를 아실화하는 절차는 당업계에 주지되어 있으며, 적합한 촉매 또는 염기의 존재하에 적합한 카르복시산, 무수물 또는 아실클로라이드 처리를 포함할 수 있다.
적합한 제약학적으로 허용가능한 염은 이에 제한되지는 않으나, 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 술팜산 및 브롬화수소산과 같은 제약학적으로 허용가능한 무기산의 염, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 하이드록시말레산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 락트산, 점액산(mucic acid), 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 살리실 술파닐산(salicylic sulphanilic acid), 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산(edetic acid), 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산 및 발레르산과 같은 제약학적으로 허용가능한 유기산의 염을 포함한다.
염기성 염은 이에 제한되지는 않으나, 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄과 같은 제약학적을 허용가능한 양이온과 형성된 것들을 포함한다.
염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸 및 디에틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
또한, 일부 식 (I)의 화합물은 비대칭 중심을 가지며 따라서 하나 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 따라서 하나 이상의 비대칭 중심에서 실질적으로 순수한, 예컨대 95% 또는 97% ee 또는 99% ee 이상과 같은 약 90% ee 이상의 이성질체 형태의 화합물 및 이들의 라세믹 혼합물을 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 그러한 이성질체는 예컨대 카이럴 중간체를 이용하여 또는 카이럴 분해(resolution)에 의하여 비대칭 합성에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 질환 또는 상태 치료용 약제 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 프로드럭의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면으로서, 식 (I)의 화합물과 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
그러한 조성물의 제형은 당업자에게 주지되어 있다. 상기 조성물은 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 제약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 것이다. 이는 적절하다면 전형적인 용매, 분산제, 충진제, 고형 담체, 코팅제, 항균제, 항곰팡이제, 피부 침투제, 계면활성제, 등장제 및 흡수제 등을 포함할 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 기타 부가적인 생리학적 활성제제를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
담체는 조성물의 기타 성분들과 혼화가능하고 대상에게 무해하다는 의미에서 제약학적으로 허용가능한다. 조성물은 경구, 직장, 흡입, 코, 경피, 국소(볼강 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 척수내, 정맥내 및 피부내) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 상기 조성물은 편리하게 단위 투여량으로 제시될 수 있으며, 제약업계에 주지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성할 담체와 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 균일하고 밀접하게 활성성분을 액체 담체 또는 미세하게 분별된 고체 담체 또는 이들 모두와 조합시키고, 필요에 따라 생성물을 성형함에 의하여 제조된다.
처리될 질환 또는 증상에 따라, 식 (I)의 화합물이 혈액/뇌 장벽을 통과하는 것이 바람직하거나 바람직하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 물 또는 액체 가용성으로 제형화될 것이다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사셰이(sachet), 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 내 용액 또는 현탁액으로서; 또는, 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 활성성분은 또한 알약(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 제시될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의하여 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계내에서 활성성분을 임의로 바인더(예컨대, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예컨대, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스)), 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압착함에 의하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 무활성 액체 희석제를 이용하여 보습된 화합물 분말의 혼합물을 적정 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 또는 자국을 낼 수 있으며, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율로 사용하여 그 속에 있는 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 정제는 선택적으로 장 코팅되어, 위 이외의 장 부분에서 방출되게 할 수 있다.
구강 내 국소 투여에 적합한 조성물은 향료 첨가된 베이스, 대개 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 검 내에 활성성분을 포함하는 로젠제(lozenge); 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아 검과 같은 불활성 베이스 내에 활성성분을 함유하는 향정(pastille); 적합한 액상 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다..
식 (I)의 화합물은 또한 비내 또는 흡입을 경유하여, 예컨대 분무기, 에어로졸 또는 흡입 장치(nebulizer mean)에 의하여 투여될 수 있다.
피부 국소 적용에 적합한 조성물은 임의의 적합한 담체 또는 베이스 내에 용해 또는 헌탁된 화합물을 포함하며, 로션, 겔, 크림, 페이스트, 연고 등의 형태일 수 있다. 적합한 담체는 미네 랄오일, 프로필렌 글리콘, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 에멀션화 왁스, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 패치(patches)와 같은 경피 기구 또한 본 발명의 화합물의 투여에 사용될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 예컨대 코코아 버터, 젤라틴, 글리세린 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 적합한 담체 베이스와 함께 좌약으로서 제시될 수 있다.
질 투여용으로 적합한 조성물은 활성성분 외에 당업계에 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페서리(pessaries), 탬폰(tampons), 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형로서 제시될 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 조성물은 조성물을 의도하는 수용체의 혈액으로 등장으로 만드는 항산화제, 버퍼, 살균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장 살균 주사 용액; 및, 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁액을 포함한다. 상기 조성물은 단위 투여 또는 복수 투여 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이얼 내에 존재될 수 있으며, 사용 직전에 살균 액상 담체, 예컨대 주사용 물의 첨가만 필요한 동결 건조(lyophilised) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 유형의 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
바람직한 단위 투여 조성물은 활성성분 일일 투여량 또는 단위, 일일 서브투여량, 또는 그 적절한 분획을 함유하는 것들이다.
상기한 활성성분에 부가하여 본 발명의 조성물은 당업계에 전형적인 기타 제제를 포함할 수 있으며, 예컨대, 경구 투여에 적합한 것들은 바인더, 감미제, 증점제, 향미제, 붕해제, 코팅제, 방부제, 윤활제 및/또는 시간 지연제를 포함할 수 있다. 적절한 감미제는 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 아스파탐 또는 사카린을 포함한다. 적합한 붕해제는 콘 스타치, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 벤토나이트, 알긴산 또는 아가를 포함한다. 적합한 향미제는 페퍼민트 오일, 윈터그린 오일, 체리, 오렌지 또는 라스베리 향료를 포함한다. 적합한 코팅제는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 그 에스테르, 왁스, 지방 알코올, 제인(zein), 셀락(shellac) 또는 글루텐의 폴리머 또는 코폴리머를 포함한다. 적합한 방부제는 소듐 벤조에이트, 비타민 E, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 소듐 바이설파이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 올레에이트, 소듐 클로라이드 또는 탈크를 포함한다. 적합한 시간 지연제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다.
다른 측면으로서, 본 발명은 MIF를 사이토카인 또는 생물학적 활성 저해 유효량의 식 (I)의 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 프로드럭과 접촉시키는 단계를 포함하는 MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
다른 측면으로서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 프로드럭의 치료, 예방 또는 진단 유효량을 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 관련된 질병이나 상태를 치료, 예방 또는 진단하는 방법을 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 관련된 질병 또는 상태의 치료, 예방 또는 진단용 약제 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 프로드럭의 용도를 제공한다.
본원에서, MIF는 인간 또는 기타 동물의 MIF를 포함하며, 적어도 부분적으로 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성을 보유하는 그 유도체 및 천연 발생 변이체를 포함한다. 따라서, 치료될 대상은 인간 또는 기타 동물, 예컨대 포유류일 수 있다. 비-인간 대상은 이에 제한되지 않으나, 영장류, 가축류(예컨대, 양, 소, 말, 돼지, 염소), 사육 동물(예컨대 개, 고양이), 새 및 실험실용 동물(예컨대, 마이스, 래트, 기니아 피그, 토끼)일 수 있다. MIF는 또한 식물에서 발현(따라서 "MIF"는 또한 식물 MIF를 의미할 수 있다)되며, 적절하다면, 식 (I)의 화합물은 농작물 조절과 같은 식물학적/농업적 용도로 사용될 수 있다.
본원에서 MIF의 "사이토카인 또는 생물학적 활성"은 자가분비, 내분비, 측분비, 사이토카인, 호르몬 또는 성장 인자 활성을 경유한, 또는 세포내 효과를 경유한 세포 기능에 대한 사이토카인 또는 생물학적 영향을 포함한다.
다른 측면으로, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 제2의 치료제를 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
상기 측면의 바람직한 예로서, 상기 제2의 치료제는 글루코코르티코이드 화합물이다.
다른 측면으로서, 본 발명은 글루코코르티코이드 및 식 (I)의 화합물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또다른 예로서, 본 발명은 포유류에게 글루코코르티코이드 및 식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 스테로이드 내성 질환의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 글루코코르티코이드와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 글루코코르티코이드의 효과를 강화하는 방법을 제공한다.
또다른 측면으로, 본 발명의 글루코코르티코이드 및 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면으로서, 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료를 위해 식 (I)의 화합물과 함께 투여하기 위한 약제 제조에 있어서의 글루코코르티코이드의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면으로, 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료를 위해 글루코코르티코이드와 함께 투여하기 위한 약제 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면으로, 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료를 위해 글루코코르티코이드와 함께 투여하기 위한 약제 제조에 있어서의 글루코코르티코이드 및 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
바람직하기로는, 본 발명의 방법, 용도 및 조성물에 사용되는 글루코코르티코이드의 양은 식 (I)의 화합물의 부재시에 효과적일 수 있는 양 보다 적다. 글루코코르티코이드에 반응하지 않는 스테로이드 내성 질환 또는 상태 치료에 있어서, 식 (I)의 화합물과의 병용시에 효과적인 글루코코르티코이드 임의 양은 식 (I)의 화합물의 부재시에 효과적일 수 있는 양 보다 낮은 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명은 스테로이드-절약 치료법(steroid-sparing therapy)을 제공한다.
"글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 상태"라는 용어는 글루코코르티코이드의 투여에 의해 치료될 수 있는 자가면역 질환, 종양, 만성 염증 질환 또는 급성 염증 질환을 비제한적으로 포함하는 질환 또는 상태를 의미한다. 이러한 질환 또는 상태의 예로는 하기를 포함한다:
류마티스 질환(이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(ostearthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis) 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies)(이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome)을 포함), 결정성 관절증((crystal arthropathies): 이에 제한되지는 않으나, 통풍(gout), 가성 통풍(pseudogout), 칼슘 피로인산염 침착 질환을 포함), 라임병(Lyme disease), 다발성 류마티스성 근육통(polymyalgia rheumatica);
결합조직 질환((connective tissue disease): 이에 제한되지는 않으나, 루푸스 홍반증(systemic lupus erythematosus), 전신성 경화증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군 포함);
혈관염((vasculitides): 이에 제한되지는 않으나, 결절다발동맥염(polyarteritis nodosa), 베그너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 처그-스트라우스 증후군(Chug-Strauss syndrome)을 포함);
외상 또는 허혈증의 결과를 포함한 염증 상태;
유육종증(sarcoidosis);
죽상동맥경화성 혈관 질환 및 경색증, 죽상동맥경화증 및 혈관 폐색 질환(이에 제한되지는 않으나, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증, 발작, 말초혈관 질환을 포함), 혈관 스텐트 재협착 등의 혈관 질환;
포도막염(uveitis), 각막 질환(corneal disease), 홍채염(iritis), 홍채 모양체염(iridocyclitis), 백내장(cataracts) 등의 안 질환;
자가면역 질환(이에 제한되지 않으나, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis), 경화성 담관염(sclerosing cholangitis), 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis)을 포함)
폐 질환(이에 제한되지 않으나, 미만성 간질성 폐질환(diffuse interstitial lung disease), 진폐증(pneumoconioses), 섬유성 폐렴(fibrosing alveolitis), 천식(asthma), 기관지염(bronchitis), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함);
원발성 또는 전이성 암(이로 제한되지는 않으나, 전립선암, 결장암, 림프종, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 유방암, 위암, 백혈병, 자궁경부암 및 전이암(metastatic cancer)을 포함);
사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis) 등의 신장 질환;
시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 장애;
다발경화증(multiple sclerosis), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 등의 신경계 장애;
변형된 맥관형성(angiogenesis)를 특징으로 하는 질환(예컨대, 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 류마티스성 관절염, 암), 자궁내막 기능((endometrial function): 월경(menstruation), 착상(implantation), 자궁내막증(endometriosis)),
내독소성(폐혈성) 쇼크(endotoxic(septic) shock), 외독소성(폐혈성) 쇼크(exotoxic(septic) shock), 감염성(진성 폐혈) 쇼크(infective(true septic) shock), 말라리아 합병증, 그외 감염 합병증, 골반 염증성 질환 등의 감염 장애 합병증;
이식 거부 반응, 이식 편대 숙주 질환;
알레르기, 아토피성 질환, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환;
골 질환(예, 골다공증, 파제트병(Paget's disease))
건선(psoriasis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), UV(B)-유도성 피부 세포 활성화(예컨대, 일광화상(sunburn), 피부암(skin cancer)) 등의 피부 질환;
진성 당뇨병 및 그 합병증;
통증, 고환 기능이상(testicular dysfunction), 및 창상 치유(wound healing);
염증성 장질환(이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 소화성 궤양(peptic ulceration), 위염(gastritis), 식도염(oesophagitis), 간질환(이에 제한되지는 않으나, 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis)을 포함) 등의 위장병.
이들 질환 또는 상태는 또한 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되지만 글루코코르티코이드가 효과가 없거나 또는 예상한 수준만큼 효과적이지 않은 스테로이드 내성 질환 또는 상태를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 스테로이드 절약 수단으로 수행되는 것이 바람직하다. 용어 "스테로이드 절약(steroid-sparing)"은 치료 또는 예방될 질환 또는 증상에 대한 유효한 치료를 여전히 제공하면서 글루코코르티코이드 투여량 감소를 허용하는 치료 방법을 의미한다.
스테로이드 내성 질환 또는 상태는 글루코코르티코이드 치료가 필요하나 글루코코르티코이드가 비효율적이거나 예상한 것처럼 효과적이지 않은 질환 또는 상태이다. 이는 유효량의 글루코코르티코이드가 허용불가한 부작용 및/또는 독성을 초래하는 증상 또는 질환을 포함한다. 일부 스테로이드 내성 질환 또는 증상은 비-반응성이며 따라서 성공적으로 글루코코르티코이드로 치료될 수 없는 많은 양의 글루코코르티코이드 투여량을 필요로 한다. 일부 스테로이드 내성 질환 또는 증상은 그 질환 또는 증상의 징후에 대한 단지 작은 효과만을 달성하기 위하여 많은 글루코코르티코이드 투여량을 필요로 한다. 또한, 일부 환자, 질환 또는 증상을 글루코코르티코이드 치료에 반응하지 않거나 시간 경과에 따라 글루코코르티코이드 치료에 덜 민감하여 지는 징후를 보인다. 통상 스테로이드 내성 특징을 보이는 질환의 예는 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스성 관절염, 사구체신염, 루퍼스 홍반증, 염증성 장질환 및 조직이식 거부반응을 포함한다.
글루코코르티코이드는 일군의 스테로이드 호르몬으로, 광범위한 질환 또는 상태 치료 또는 예방에 사용된다. 적합한 글루코코르티코이드는 합성 또는 천연 발생이며, 이에 제한되지 않으나, 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 코티손 아세테이트(cortisone acetate), 베클라메타손(beclamethansone), 플루티카손(fluticasone), 히드로코티손(hydrocortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 메틸 프레드니솔론(메틸 prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 부데소니드(budesonie) 및 베타메타손(betamethasone)을 포함한다. 당업자는 MIF 길항제 치료와 조합 사용이 이로울 기타 적절한 글루코코르티코이드를 인식할 것이다.
바람직한 양태에서, 상기 글루코코르티코이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 히드로코시톤, 플루티카손, 베클라메타손, 베타메타손, 메틸 프레드니솔론, 부데소니드, 트리암시놀론, 덱사메타손 및 코티손으로부터 선택된다. 가장 바람직하게, 상기 글루코코르티코이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 플루티카손 및 베클라메타손으로부터 선택된다. 베클라메타손 및 플루티카손은 특히 천식 치료에 바람직하다. 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸 프레드니솔론은 특히 전신성 또는 국소 염증 질환에 바람직하다.
글루코코르티코이드 및 식 (I)의 화합물의 양은 조합하여 글루코코르티코이드가 필요한 질환 또는 증상의 완전 또는 부분적 치료 또는 예방을 제공하는 양으로 선택된다. 식 (I)의 화합물의 양은 바람직하게 적어도 부분적으로 MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제할 양이다. 글루코코르티코이드의 양은 바람직하게 식 (I)의 화합물 부재시 필요할 양보다 적다. 치료에 사용되는 글루코코르티코이드 및 식 (I)의 화합물의 양은 조합하여 적어도 부분적으로 원하는 치료학적 효과를 달성하거나 처리될 질환 또는 증상의 개시를 지연시키거나, 그 진행을 억제하거나, 그 개시 또는 진행을 중단 또는 부분적으로 또는 완전히 반전시키는 양으로 선택된다. 질환 또는 증상 예방에 사용되는 글루코코르티코이드 및 식 (I)의 화합물의 양은 조합하여 적어도 부분적으로 질환 또는 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 양으로 선택된다. 투여는 분, 시간, 일, 주, 개월 또는 년 간격으로 투여되거나, 또는 이들 주기 중 하나에 걸쳐 연속적으로 행하여질 수 있다.
적절한 식 (I)의 화합물의 투여량은 투여 당 체중 1kg 당 약 0.1ng 내지 1g이다. 투여량은 바람직하게 투여 당 체중 1kg 당 1μg 내지 1g, 예컨대 투여당 체중 1kg당 1mg 내지 1g이다. 한 양태에서, 투여량은 투여당 체중 1kg 당 1mg 내지 500mg이다. 다른 양태에서, 투여량은 투여당 체중 1kg 당 1mg 내지 250mg이다. 다른 양태에서, 투여량은 투여당 체중 1kg 당 1mg 내지 100mg, 예컨대 투여당 체중 1kg당 50mg 이하이다. 다른 양태에서, 투여량은 투여당 체중 1kg당 1μg 내지 1mg이다.
적합한 글루코코르티코이드 투여량은 부분적으로 투여방식 및 투여가 단일, 매일 또는 분할 투여인지, 또는 연속 주입인지에 의존한다. 경구, 정맥내, 근육내, 병변내(intraleisonally), 또는 공동내(예컨대, 관절내(intra-articular), 외피내(intrathecal), 흉부내(intrathoracic)) 투여시, 투여량은 전형적으로 투여당 1mg 내지 1000mg, 바람직하게 1mg 내지 100mg, 보다 바람직하게 1mg 내지 50mg 또는 1mg 내지 10mg이다. 단일, 매일 또는 분별투여로서 국소 적용 또는 흡입 투여시, 투여량은 전형적으로 1ng 내지 1μg, 1ng 내지 1mg 또는 1pg 내지 1μg이다.
적절한 투여량 및 투여 계획은 수반하는 의사 또는 수의사에 의해 결정되며, 원하는 활성 억제 수준, 치료될 특정 증상, 증상의 심각성 및 대상의 연령, 건강 및 체중에 의존한다.
식 (I)의 화합물 및 글루코코르티코이드는 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 활성 성분은 단독으로 투여될 수 있으나, 바람직하게 제약학적으로 허용가능한 조성물 또는 별개 제약학적으로 허용가능한 조성물로서 투여된다.
그러한 조성물의 배합은 당업자에게 주지되어 있으며, 식 (I) 화합물과 관련하여 상기한 바와 같다. 조성물 또는 조성물들은 담체, 희석제, 또는 부형제와 같은 제약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 이는 적절하다면 모든 통상적인 용매, 분산제, 충전제, 고형 담체, 코팅제, 항곰팡이제 및 항균제, 피부 침투제, 계면활성제, 등장제 및 흡수제 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은 기타 보조적인 생리학적 활성 제제를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
바람직한 단위 투여 조성물은 MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성을 저해하는 식 (I)의 화합물 및/또는 글루코코르티코이드의, 매일 투여 또는 단위, 전술한 바와 같이 매일 서브-투여, 또는 그의 적정 분획을 포함하는 것이다.
식 (I)의 화합물은, 단독 활성제제로서 또는 다른 활성제제, 예컨대 글루코코르티코이드와 함께 수의학적 조성물내 사용을 위해 제시될 수 있다. 이는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조성물의 예는 다음을 위한 것을 포함한다:
경구 투여, 외용(예컨대, 수성 및 비수성 용액 또는 현탁액을 포함하는 물약(drenches), 정제, 알약(boluse), 분말, 과립, 피드스터프(feedstuff)와 혼합을 위한 펠릿, 혀 적용을 위한 페이스트;
비경구 투여, 예컨대, 살균 용액 또는 현탁액으로서 피하, 근육내, 또는 정맥내 주사 용액;
국소 적용, 예컨대, 크림, 연고, 겔, 로션 등
MIF에 결합하거나 이를 길항하는 능력에 의하여, 식 (I)의 화합물 또는 그 염 또는 유도체가 실험실 또는 진단학상 또는 생체내 영상화 시약으로서 사용될 수 있다. 전형적으로, 그러한 용도를 위하여, 화합물은 어떠한 방식으로, 예컨대, 방사성 동위 원소,형광 발광 또는 비색 라벨링과 같이 라벨링되거나 킬레이터 접합될 수 있다. 특히, 식 (I)의 화합물은 MIF에 대한 분석 시스템의 일부로서 또는 기타 저해제 동정을 위한 스크린에서 대조로서 사용될 수 있다. 당업자는 그러한 스크린에 친숙할 것이며, 식 (I)을 사용하는 스크린을 용이하게 인식할 것이다. 당업자는 또한 생체내 진단 영상화를 위한 킬레이트 접합 분자의 사용에 친숙할 것이다.
또한, MIF의 저해제는 스텐트 등의 이식 기구에 사용할 수 있다. 따라서, 또다른 측면으로, 본 발명은 하기를 포함하는 이식 기구, 바람직하기로는 스텐트를 제공한다:
(i) 식 (I)의 화합물 1종 이상을 포함하는 저장부; 및
(ii) 상기 저장부로부터 저해제를 방출 또는 용출시키기 위한 수단.
또한, 본 발명에 따른 이식 기구를 개체에게 이식하는 단계를 포함하는 개체에 MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
바람직하기로는, 상기 방법은 개체의 국소 부위에 MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성을 저해하기 위한 것이며, 상기 기구는 개체의 국소 부위나 또는 근처에 이식된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 이식 기구를 필요한 개체에게 이식하는 단계를 포함하는 MIF 사이토카인 활성과 관련있는 질환 또는 상태를 치료, 예방 또는 진단하는 방법을 제공한다.
바람직하기로는, 상기 질환 또는 상태는 개체의 국소 부위로 한정되며, 상기 기구는 국소 부위나 근처에 이식된다.
본 발명은 또한 1종 이상의 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물의 예방학적 유효량이 작동가능하게 코팅된 혈관성형 스텐트를 포함하는, 재협착 발병을 저해하기 위한 혈관성형 스텐트를 제공한다.
"정맥내 스텐트" 또는 단순하게 "스텐트" 등의 다른 용어로도 알려져 있는 혈관성형 스텐트는 당업계에 잘 알려져 있다. 이는 일반적으로 수술 외상으로 발생된 혈관 조직의 원하지 않는 내부로의 성장과 같은 신체적 변칙으로 인한 혈관 봉합을 방지하기 위해 사용된다. 이는 흔히 그 기능에 적합한 관상, 확장성 격자형 구조를 가지며, 선택적으로 생분해성일 수 있다.
본 발명에서, 스텐트는 당업계에 공지된 임의 적정 방법을 이용하여 1종 이상의 식 (I)의 화합물이 작동가능하게 코팅될 수 있다. 여기에서, "작동가능하게 코팅" 스텐트는 식 (I)의 화합물(들)이 코팅된 스텐트가 일단 투여된 후 치료되는 주변 조직으로 적시 방출되도록 하는 방식으로 스텐트 코팅을 의미한다. 이러한 코팅 방법은 예컨대 폴리머 폴리피롤을 이용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 스텐트를 혈관성형 시기 전후에 개채에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 혈관성형을 받는 개체에서 재협착 발현을 저해하는 방법을 제공한다.
본원에서, "혈관성형 시기 전후에" 투여는 시술하는 동안에, 또는 시술하기 바로 전이나 이후에 수행될 수 있다. 투여는 카테터 전달과 같은 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 스텐트의 이용을 포함하는 스텐트의 주변부에서의 스텐트 재협착의 심각도를 낮추는 방법을 제공한다.
약학적 활성을 방출 또는 용출시키는 스텐트의 제조는 당업자들에게 공지되어 있다. 표준적인 방법은 조절된 방식으로 활성 성분을 방출시키는 폴리머 물질과 함께 최신의 고도로 정련된 금속성 스텐트 디자인을 사용하는 것이다. 수종의 폴리머 물질이 약물을 방출시키기 위해 스텐트의 코팅제로서 사용되고 있다. 이것으로는 폴리-L 락트산과 같은 생부식성 폴리머, 폴리우레탄 유도체와 같은 생물안정적인 폴리머, 실리콘계 폴리머 뿐만 아니라 하이드로겔을 포함한다. 당업자라면 약물 용출성 스텐트의 기능은 약물이 일정 기간동안 약물의 안정적인 방출을 허용하는 방식으로 약물이 스텐트 또는 이들 폴리머 또는 그외 코팅제에 결합되게 하는데 필요하며, 약물은 혈관 및 스텐트 루멘에서 세포로 국소 흡수될 수 있음을 알 것이다. 최적의 스텐트 코팅 물질 및 전달 파라미터는 조직에서 유지되는 약물의 빠른 방출은 오랜 지속 효과를 가질 수 있도록 약물의 조직 체류에 따라 변경되지만, 보다 짧은 시간 동안의 조직내에서 유지되는 약물은 보다 오랜 기간동안 방출되어야 한다. 당업자는 특정 목적 및 특정 소형 저해제에 대해 적절한 물질 및 형태를 선택할 수 있다.
제안된 합성 방법
상업적으로 이용가능한 제조용 출발 물질의 예로는 X 및 Y가 CH2, O, NH 및 S의 조합인 비치환된 헤테로사이클을 포함한다(반응안 1 참조). Z가 C=O인 경우에는, 벤즈이미다졸-2-온(2-하이드록시벤즈이미다졸), 옥신돌, 벤조퓨란-2-온(2-쿠마라논), 벤족사졸-2-올(2-벤족사졸리논) 및 벤조티아졸-2-온(2-하이드록시벤조티아졸)을 포함한다. Z가 C=NH인 경우에는, 호변이성체 화합물을 포함한다: 2-아미노벤즈이미다졸, 2-아미노벤조티아졸 및 2-아미노벤족사졸. 또한 정교한 헤테로사이클 고리는 메틸 요오드화물 또는 디메틸 설페이트와 같은 화학제를 염기의 존재하에 이용하여 염기성 관능기의 알킬화에 의해 만들 수 있다.
1,2-디클로로에탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 할로알킬 산 할라이드 및 알루미늄 클로라이드를 이용한 이들 헤테로사이클의 프리델 크래프트(Friedel-Craft) 아실화는 반응안 1에 나타낸 바와 같이 할로알킬 케톤류의 범주를 제공할 수 있을 것이다. t = 1-5인 할로알킬 산 할라이드를 상업적으로 사용할 수 있지만, 보다 광범위하게 이용가능한 하이드록시-산을 HBr 및 옥살릴 클로라이드의 조합으로 처리 또는 티오닐 클로라이드로의 처리에 의해 보다 긴 동족체를 제조할 수도 있다.
Figure 112008052159734-PCT00015
반응안 1
비-친핵성 염기의 존재하에 할로겐을 적절하게 관능화된 황 또는 질소 진핵으로의 치환은 Q가 NH 또는 S인 범위의 예들을 만들 것이다. 질소 친핵이 사용되는 경우에, 이는 1급 및 2급 아민 중 어느 하나일 수 있으며, 이는 각각 2급 또는 3급 아민이 된다. 황 친핵이 사용되는 경우에, 제조되는 설파이드와 하이드로겐 페록사이드와 같은 화학제의 산화에 의해 설폭사이드가 생성될 것이다(u =1). 포타슘 과망간산염 등의 강한 산화제 또는 부가적인 등가의 하이드로겐 페록사이드를 이용한 추가적인 산화로 설폰이 생성될 것이다(u = 2)(반응안 2 참조).
Figure 112008052159734-PCT00016
반응안 2
할로겐의 산소 친핵으로의 치환은, 필요에 따라 알코올상에 임의의 추가적인 관능기의 적합한 보호와 후속적인 소듐 하이드라이드 또는 소듐 금속으로의 처리에 의해 달성하여, 보다 친핵성인 알콕사이드 음이온을 만들 수 있다. 이러한 공정은 Q =0인 예에 도달할 수 있을 것이다(반응안 3).
Figure 112008052159734-PCT00017
반응안 3
반응안 1에 나타낸 할로알킬 산 할라이드 대신 사이클 안하이드라이드 또는 알콕시카르보닐 산 할라이드를 사용한다면, 케토-산 시리즈를 제조할 수 있을 것이다(반응안 4). 케톤 관능기의 선택적 환원은 대응되는 카르복시산을 만들기 위한 아연 아말감, 트리에틸실란 및 소듐 보로하이드라이드를 포함한 반응제의 선택으로 달성될 수 있다.
Figure 112008052159734-PCT00018
반응안 4
산의 산 클로라이드로의 변환과 이어서 디아조메탄과 HBr의 순차적인 처리로, 반응안 2(Q = N, S) 및 3(Q = O)에서 앞서 예시된 바와 같이 예제 제조에 사용될 수 있는 브로모알킬 케톤(t=1)이 생성된다.
전술한 바와 같이, 식 (I)의 화합물은 본 명세서에 개시 또는 설명된 방법이나 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 본 명세서에 기재되거나 당업계에 공지된 방법에 대한 일부 변형은 특정한 식 (I)의 화합물을 합성하는데 필요할 수 있음을 이해할 것이다. 화합물 합성에 적용가능한 일반적인 합성 과정은 Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1989, VCH Publishers and Advanced Organic Chemistry, J. March, 4th Edition (1992), Wiley InterScience과 상기 문헌에 참조된 문헌 등의 표준 참조문헌들에서 확인할 수 있다.
합성 공정을 수행하는 동안에 특정 반응성 관능기의 보호 및 탈보호가 필요할 수 있음을 알 것이다. 반응성 관능기의 적절한 보호 및 탈보호 방법은 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Green & P. Wutz, John Wiley & Son, 3rd Edition, 1999와 같이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 특징을 보다 명확하게 이해하기 위해, 본 발명의 바람직한 형태를 하기 비제한적인 예를 들어 설명될 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 처리시 마우스 대식세포주에서 투여량 의존적인 LPS-유도성 IL-6 생성이 저해됨을 나타낸 것이다.
도 2는 S112 세포에 화합물을 최대 100 μM 농도로 처리하였을 때 본 발명에 따른 화합물 처리가 투여량 의존적인 IL-1 유도성 COX-2 발현 저해를 유도함을 나타낸다.
도 3A는 본 발명에 따른 화합물 15의 처리가 내독소 쇼크 마우스 모델에서 투여량 의존적인 LPS-유도성 혈청 TNF 농도를 현저하게 억제시키는 결과를 보임을 나타낸다.
도 3B는 본 발명에 따른 화합물 2 및 13의 처리가 내독소 쇼크 마우스 모델에서 투여량 의존적인 LPS-유도성 혈청 TNF 농도를 현저하게 억제시키는 결과를 보임을 나타낸다.
도 3C는 본 발명에 따른 화합물 4의 처리가 내독소 쇼크 마우스 모델에서 투여량 의존적인 LPS-유도성 혈청 TNF 농도를 현저하게 억제시키는 결과를 보임을 나타낸다.
도 3D는 본 발명에 따른 화합물 19의 처리가 내독소 쇼크 마우스 모델에서 투여량 의존적인 LPS-유도성 혈청 TNF 농도를 현저하게 억제시키는 결과를 보임을 나타낸다.
도 4는 화합물 13이 처리된 마우스에서의 생체내 DTH 반응 감소를 나타낸다.
도 5는 rhMIF 유도성 백혈구 유착에 화합물 13의 효과를 나타낸다.
합성예
일반예
융점은 정확하지 않다. 프로톤 핵 자기 공명(1H nmr) 스펙트럼을 300 MHz에서 Bruker Avance 300 스펙트로미터나 또는 400 MHz에서 Varian Inova 스펙트로미터 중 어느 하나로 지정된 중수소화 용매를 이용하여 수득하였다. 저분해능 질량분석기 분석을 전자분무(ESI) 또는 대기압 화학 이온화(APCI) 이온원이 구비된 Micromass Platform II 단일 사중극자 질량 분석계를 이용하여 수행하였다. 샘플 처리는 Agilent 1100 시리즈 HPLC에 의해 용이하게 하였다.
상업적으로 제공된 출발 물질과 용매는 추가적인 정제없이 사용하였다.
하기 부호를 사용하였다: mp, 융점; DCE, 1,2-디클로로에탄; DMF, N,N-디메틸포름아미드; THF, 테트라하이드로퓨란; TLC, 박막 크로마토그래피; SiO2, 실리카겔; dmso, 디메틸설폭사이드; DCM, 디클로로메탄; MeOH, 메탄올.
실시예 1
Figure 112008052159734-PCT00019
(1)
메틸 3-((2-옥소-2-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -인돌-5-일)에틸) 티오 ) 프로파노에이트( 1)의 제조
(i) 5-브로모아세틸옥신돌(US 5849710)
0 ℃에서 교반한 1,2-디클로로에탄(25 ml) 중의 무수 알루미늄 클로라이드(11.4 g, 85 mmol) 현탁물에 브로모아세틸 브로마이드(5.9 ml, 68 mmol)를 점적하였다. 1시간 후에, 1,2-디클로로에탄(25 ml) 중의 옥신돌(4.52 g, 34 mmol) 현탁물을 첨가하여 2 시간 동안 0 ℃에서 계속 교반한 다음 3 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 얼음/물(500 ml) 상에 붓고 여과하여 밝은 갈색 고형물로서 추가적인 정제없이 사용되는 5-브로모아세틸옥신돌(7.1 g, 82%)을 수득하였다.
(ii) 메틸 3-((2-옥소-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)에틸)티오)프로파노에이트(1)
N,N-디메틸포름아미드(20 ml) 중의 5-브로모아세틸옥신돌(4.15 g, 16.3 mmol) 현탁물에 메틸 3--머캅토프로피오네이트(2.14 ml, 19.6 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민(6.1 ml, 35 mmol)을 첨가하였고, 진갈색 용액이 만들어졌다. 이 용 액은 질소 대기하 실온에서 36시간 동안 교반하고, 농축하여 노란색 검을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2)를 클로로포름/MeOH로 용출시켜 진노란색 화합물을 수득하고, 이를 메탄올로부터 재결정화하여 밝은 노란색 고형물로서 에스테르 화합물(1)(3.3 g, 72%)을 수득하였다. mp. 106-108 ℃(TLC: RF = 0.64, SiO2, 9:1 클로로포름/MeOH 용출).
1H nmr(300 MHz, d6-dmso) δ 2.61, t (6.4 Hz), CH2; 2.70, t (5.8 Hz), CH2; 3.54, s, H3; 3.57, s, OMe; 3.95, s, SCH2CO; 6.89, d (8.1 Hz), H7: 7.81, s, H4; 7.87, br d (8.4 Hz), H6; 10.74, br s, NH.
ESI (+ve) m/z 316 (M+Na, 20%), 294 (M+H, 100%).
실시예 2
Figure 112008052159734-PCT00020
(2)
3-((2-옥소-2-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -인돌-5-일)에틸) 티오 )프로판산(2)의 제조
농축 염산(30 ml) 중의 메틸 에스테르(1)(3.0 g, 10.2 mmol) 용액을 5분간 환류로 가열한 다음 실온으로 냉각시켜 노란색 침전물을 수득하였다. 고형물을 여 과하고, 물로 헹군 다음 메탄올로부터 재결정화하여, 밝은 노란색 고형물로서 표제의 산 화합물(2)을 수득하였다(1.50 g, 52%), mp. 182-184 ℃ (TLC: RF = 0.31, SiO2, 9:1 클로로포름/MeOH로 용출).
1H nmr (300 MHz, d6-dmso) δ 2.5, obscured, CH2; 2.65, t (7.1 Hz), CH2; 3.54, s, H3; 3.94, s, SCH2CO; 6.89, d (8.1 Hz), H7; 7.82, s, H4; 7.87, d (8.4 Hz), H6; 10.74, br s, NH; 12.21, br s, COOH.
ESI (+ve) m/z 280 (M+H, 100%). ESI (-ve) m/z 278 (M-H, 100%).
실시예 3
Figure 112008052159734-PCT00021
(3)
메틸 3-((2-옥소-2-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤즈이미다졸 -5-일)에틸) 티오 )프로파노에이트(3)의 제조
(i) 5-(클로로아세틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(WO 92/50070)
질소 하에 무수 알루미늄 클로라이드(7.5 g, 60 mmol)을 분말로 분쇄하여 1,2-디클로로에탄(10 ml)에 현탁하였다. 이 현탁물을 0 ℃로 냉각하고, 클로로아세틸 클로라이드(3.6 ml, 45 mmol)를 점적 첨가하였다. 30분간 0 ℃에서 교반한 후, 2-하이드록시벤즈이미다졸(3.0 g, 22.4 mmol)을 추가적인 1,2-디클로로에탄(5 ml)와 함께 일정량씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소하에 왕성하게 교반하면서 2시간 동안 50-55 ℃로 가열하였고, 교반하는 동안에 그린-블루 현탁액은 진한색 용액이 되었다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음 위(100 g)에 붓고, 수득되는 회색 침전물을 여과하였다. 고형물은 물과, 이어 에틸 아세테이트로 헹구고, 진공하에 건조하여 5-(클로로아세틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 밝은 회색 분말로 수득하였으며(4.7 g, 100%), 이는 추가적인 정제없이 사용하였다.
(ii) 메틸 3-((2-옥소-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)에틸)티오)프로파노에이트(3)
건조 테트라하이드로퓨란(15 ml) 중의 메틸 3-머캅토프로피오네이트(0.57 g, 4.7 mmol) 용액에 5-(클로로아세틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(1.0 g, 4.7 mmol)과 이어 무수 포타슘 카보네이트(3.3 g, 23.9 mmol, 5 eq)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(50 ml)로 분별하고, 수층은 신선한 에틸아세테이트(50 ml)로 재추출하였다. 모은 유기 추출물을 물(2 x 50 ml), 염수(1 x 50 ml)로 헹구고, 건조(MgSO4)한 다음, 회전식 증발기로 농축하였다. 부피를 20-30 ml로 줄이고, 얼음에 꽂아 두어 침전물을 형성시킨 후 여과하여 레드-갈색 고형물로서 표제 에스테르 화합물(3)을 수득하였다(0.959 g, 69%), mp. 185-187 ℃ (TLC: RF = 0.47, SiO2, 17:3 DCM/MeOH).
1H nmr (300 MHz, d6-dmso) δ 2.62, m, CH2; 2.72, m, CH2; 3.58, s, OMe; 3.99, s, SCH2CO; 7.00, d (8.1 Hz), H7; 7.48, d (1.5 Hz), H4; 7.67, dd (1.5, 8.1 Hz), H6; 10.86, s, NH; 11.03, s, NH.
ESI (+ve) m/z 317 (M+Na, 15%), 295 (M+H, 100%). ESI (-ve) m/z 293 (M-H, 100%).
실시예 4
Figure 112008052159734-PCT00022
(4)
3-((2-옥소-2-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤즈이미다졸 -5-일)에틸) 티오 )프로판산(4)의 제조
메탄올(75 ml) 중의 메틸 에스테르(3)(300 mg, 1.02 mmol) 용액에 1M 소듐 하이드록사이드 용액(25 ml)을 첨가하여, 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 벌크 메탄올은 회전식 증발기에 의해 제거하고, 수용액은 1 M 염산 용액(25 ml)으로 산성화하였다. 클라우디 현탁액(cloudy suspension)은 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하고, 추출물은 염수(1 x 100 ml)로 헹군 다음(MgSO4)로 건조하여 증발시켜, 페일 옐로우 분말로서 상기 표제의 산 화합물(4)을 수득하였다(0.229 g, 80%), mp. 212-215 ℃ (TLC: RF = 0.09, SiO2, 17:3 DCM/MeOH).
1H nmr (300 MHz, d6-dmso) δ 2.53, t (6.9 Hz), CH2; 2.68, t (6.9 Hz), CH2; 3.98, s, SCH2CO; 7.00, d (8.1 Hz), H7; 7.48, d (1.2 Hz), H4; 7.67, dd (1.8, 8.1 Hz), H6; 10.86, s, NH; 11.02, s, NH; 12.21, br s, COOH.
ESI (+ve) m/z 303 (M+Na, 70%), 281 (M+H, 100%). ESI (-ve) m/z 279 (M-H, 100%).
실시예 5
Figure 112008052159734-PCT00023
(5)
메틸 ((2-옥소-2-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤즈이미다졸 -5-일)에틸) 티오 )아세테이트(5)의 제조
건조 테트라하이드로퓨란(30 ml) 중의 메틸 티오글리콜레이트(0.426 g, 4.01 mmol) 용액에 실시예 3의 5-(클로로아세틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(0.80 g, 3.8 mmol)을 첨가하고, 이어 무수 포타슘 카보네이트(2.62 g, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 90시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트(100 ml) 및 물(100 ml)로 분별하고, 수층은 에틸 아세테이트(1x100 ml)로 추가적으로 추출하였다. 모든 유기 추출물을 물(1x100 ml), 염수(1x100 ml)로 헹구고, 건 조(MgSO4)한 다음, 회전식 증발기에 의해 부피를 30-40 ml로 줄였다. 부피 감소로 생긴 고형물은 여과 제거하고, 진공하에 건조하여 밝은 오렌지 분말로 상기 표제의 에스테르 화합물(5)을 수득하였다(0.781 g, 73%), mp. 177-178.5 ℃ (TLC: RF = 0.50, 실리카겔, 17:3 DCM/MeOH로 용출).
1H nmr (300 MHz, d6-dmso) δ 3.40, s, OOCCH2S; 3.61, s, OMe; 4.11, s, SCH2CO; 7.01, d (8.1 Hz), H7; 7.47, app s, H4; 7.66, dd (1.3, 8.1), H6; 10.87, s, NH; 11.04, s, NH.
ESI (+ve) m/z 303 (M+Na, 27%), 281 (M+H, 100%). ESI (-ve) m/z 279 (M-H, 100%).
실시예 6
Figure 112008052159734-PCT00024
(6)
((2-옥소-2-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤즈이미다졸 -5-일)에틸) 티오 )아세트산(6)의 제조
메탄올(75 ml) 중의 메틸 에스테르(5)(0.30 g, 1.07 mm) 용액에 1M 소듐 하이드록사이드 용액(25 ml)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였 다. 벌크 메탄올을 제거한 다음, 나머지 수용액은 0 ℃에서 교반하면서 1M 염산(25 ml)로 산성화하였다. 이어, n-부탄올(50 ml) 및 염수(50 ml)를 첨가하고, 수층을 n-부탄올(50 ml)로 재추출하였다. 모은 유기 추출물을 물(1x100 ml), 염수(1x100 ml)로 헹구고, 건조(MgSO4) 및 증발하여, 메탄올로부터 재결정화한 올리브-그린 분말로서 상기 표제의 산 화합물(6)을 수득하였다(0.238 g, 84%), mp. 230 ℃ (dec).
1H nmr (300 MHz, d6-dmso) δ 3.24, s, OOCCH2S; 4.06, s, SCH2CO; 7.00 d (8.1 Hz), H7; 7.48, d (1.5 Hz), 7.67, dd (1.5, 8.1 Hz), H6; 10.89, s, NH; 11.06, s, NH.
ESI (+ve) m/z 311 (M+2Na-H, 20%), 289 (M+Na, 45%), 267 (M+H, 55%). ESI (-ve) m/z 287 (M+Na-2H, 20%), 265 (M-H, 100%).
실시예 7
Figure 112008052159734-PCT00025
(7)
5-(((2-하이드록시에틸) 티오 )아세틸)-1,3- 디하이드로 -2 H - 벤즈이미다졸 -2-온 (7)의 제조
건조 테트라하이드로퓨란(30 ml) 중의 2-머캅토에탄올(0.30 g, 3.8 mmol) 용 액에 실시예 3의 5-(클로로아세틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(0.80 g, 3.8 mmol)과 이어 무수 포타슘 카보네이트(2.62 g, 5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 다음, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(100 ml) 및 물(100 ml)로 분별하고, 수층을 에틸 아세테이트(1x100 ml)로 추가적으로 재추출하였다. 모든 유기 추출물을 물(1x100 ml) 및 염수(1x100 ml)로 헹구고, 건조(MgSO4)하여 부피를 30-40 ml로 줄였다. 부피 감소로 생긴 침전물을 여과 제거하고, 진공하에 건조하여. 밝은 올리브-그린 분말로서 상기 표제 7의 알코올 화합물(7)을 수득하였다(0.285 g, 30%), mp.(0 ℃ (dec) (TLC: RF = 0.31, SiO2, 17:3 DCM/MeOH).
1H nmr (300 MHz, d6-dmso) δ 2.58, t (6.8 Hz), CH2S; 3.51, dt (5.7, 6.6 Hz), HOCH2; 3.95, s, SCH2CO; 4.74, t (5.4 Hz), HO; 7.00, d (8.1 Hz), H7; 7.48, d (1.2 Hz), H4; 7.66, dd (1.6, 8.2 Hz), H6; 10.86, br s, NH; 11.02, br s, NH.
ESI (+ve) m/z 275 (M+Na, 45%), 253 (M+H, 100%). ESI (-ve) m/z 251 (M-H, 100%).
실시예 8
Figure 112008052159734-PCT00026
(8)
6-((2-옥소-2-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -인돌-5-일)에틸) 티오 ) 헥실 아세테 이트(8)의 제조
무수 N,N-디메틸포름아미드(7 ml) 중의 소듐 하이드라이드(0.237 g, 60% dispersion, 5.92 mmol) 현탁액을 질소하에서 5분간 0 ℃에서 교반하였다. 6-머캅토-1-헥산올(0.059 ml, 0.43 mmol)을 첨가하여 0 ℃에서 20 분간 교반하고, 이어 5-클로로아세틸옥신돌(0.099 g, 0.474 mmol)을 첨가하여 1시간 더 0 ℃에서 계속 교반하였다. 이후, 현탁액은 에틸 아세테이트 및 물로 분별하고, 수층은 1M 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 유기상은 1M 염산,물 및 염수로 헹구고, 건조(MgSO4) 및 농축하여, 점성의 옐로우 고형물을 수득하였다(0.231 g). 99:1 DCM/MeOH로 용출하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여, 백색 고형물로서 표제의 에스테르 화합물(8)을 수득하였다(0.085g, 51%), mp. 86-87 ℃ (TLC: RF = 0.44, SiO2, 9:1 DCM/MeOH).
1H nmr (300 MHz, CDCl3 ) δ 1.38, m, 2xCH2; 1.57, m, 2xCH2; 2.04, s, Me; 2.57, t (7.2 Hz), CH2S; 3.60, s, H3; 3.73, s, SCH2CO; 4.04, t (6.9 Hz), OCH2; 6.92, d (8.1 Hz), H7; 7.69, br s, NH; 7.89, br s, H4; 7.93, br d (8.4 Hz), H6.
ESI (+ve) m/z 372 (M+Na, 20%), 350 (M+H, 100%). ESI (-ve) m/z 348 (M-H, 10%).
실시예 9
Figure 112008052159734-PCT00027
(9)
5-(((6- 하이드록시헥실 ) 티오 )아세틸)-1,3- 디하이드로 -2 H -인돌-2-온(9)
실시예 8에 기재된 바와 같이 99:1 DCM/MeOH로 용리한 다음, 이어 95:5 DCM/MeOH로 용리하여, 페일 베이지 고형물로서 표제의 알코올 화합물(9)를 수득하였다(0.048 g, 30%), mp. 105-108 ℃ (TLC: RF = 0.35, SiO2, 9:1 DCM/MeOH).
1H nmr (300 MHz, d6-dmso) δ 1.30 - 1.55, m, 4xCH2; 2.4, obscured, CH2S; 3.35, dt (5.1, 6.4 Hz), OCH2; 3.54, s, H3; 3.87, s, SCH2CO; 4.28, t (5.2 Hz), OH; 6.89, d (8.1 Hz), H7; 7.81, br s, H4; 7.87, dd (1.5, 8.3 Hz), H6; 10.73, s, NH.
ESI (+ve) m/z 330 (M+Na, 25%), 308 (M+H, 70%). ESI (-ve) m/z 306 (M-H, 60%).
실시예 10
Figure 112008052159734-PCT00028
(10)
5-(((6- 하이드록시헥실 ) 티오 )아세틸)-1,3- 디하이드로 -2 H - 벤즈이미다졸 -2-온(10)의 제조
테트라하이드로퓨란(30 ml) 중의 6-머캅토-1-헥산올(0.51 g, 3.8 mmol) 용액에 실시예 3의 5-(클로로아세틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(0.80 g, 3.8 mmol)과 이어 건조 포타슘 카보네이트(2.62 g, 19.0 mmol, 5 eq)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(100 ml) 및 에틸 아세테이트(80 ml)로 분별하고, 수층은 에틸 아세테이트(80 ml)로 재추출하였다. 모든 유기 추출물을 물(1 x 100 ml) 및 염수(1 x 100 ml)로 헹구고, 건조(MgSO4) 및 농축하여, 부피를 30-40 ml로 줄였으며, 그 결과 침전물이 생겼다. 이 침전물은 여과 제거하여, 페일 옐로우 분말로서 표제의 알코올 화합물(10)을 수득하였다(0.658 g, 56%), mp. 180-181 ℃.
1H nmr (300 MHz, d6-dmso) δ 1.2-1.55, m, 4 x CH2; 2.5, obscured, CH2S; 3.35, t (6.5 Hz), OCH2; 3.89, s, SCH2CO; 4.2, br s, OH; 6.99, d (8.1 Hz), H7; 7.48, d (1.2 Hz), H4; 7.66, dd (1.6, 8.2 Hz), H6; 10.85, s, NH; 11.02, s, NH.
ESI (+ve) m/z 331 (M+Na, 40%), 309 (M+H, 100%). ESI (-ve) m/z 307 (M-H, 100%).
실시예 11
Figure 112008052159734-PCT00029
(11)
6- 클로로 -5-(((6- 하이드록시헥실 ) 티오 )아세틸)-1,3- 디하이드로 -2 H -인돌-2-온(11)의 제조
아세토니트릴 중의 5-클로로아세틸-6-클로로옥신돌(0.099 g, 0.407 mmol), 6-머캅토-1-헥산올(0.062 ml, 0.453 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.059 g, 0.43 mmol) 현탁액을 질소하에서 환류로 2.5 시간 동안 열처리한 다음, 실온으로 냉각하였다. 현탁액은 여과하고, 여액을 농축하여 어두운 레드-브라운 고형물(0.163 g)을 수득하였다. 이 고형물은 100% DCM, 99:1 및 95:5 DCM/MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여, 페일 옐로우 고형물로서 표제의 알코올 화합물(11)을 수득하였다(0.091g, 65%), mp. 106-108 ℃ (TLC: RF = 0.42, SiO2, 9:1 DCM/MeOH).
1H nmr (300 MHz, CDCl3 ) δ 1.38, m, 2xCH2; 1.53, m, 2xCH2; 2.54, br s, CH2S; 3.56, s, H3; 3.64, t (6.3 Hz), OCH2; 3.84, br s, SCH2CO; 6.95, s, H7; 7.52, s, H4; 8.63, s, NH.
ESI (+ve) m/z 364/366 (M+Na, 25/8%), 342/344 (M+H, 100/30%). ESI (-ve) m/z 340/342 (M-H, 100/35%).
실시예 12
Figure 112008052159734-PCT00030
(12)
메틸 3-((2-(6- 클로로 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -인돌-5- 일 )-2- 옥소에틸 ) 티오 ) 프로파노에이트( 12)의 제조
아세토니트릴(3 ml) 중의 5-클로로아세틸-6-클로로옥신돌(0.100 g, 0.413 mmol), 메틸 3-머캅토프로피오네이트(0.050 ml, 0.45 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.057 g, 0.41 mmol) 현탁액을 2시간 동안 질소하에 환류한 다음 실온으로 냉각하였다. 현탁액을 여과하고 디클로로메탄으로 세정한 다음 모든 여액 및 세정물을 농축하여, 레드-브라운 고형물(0.147 g)로 수득하였다. 이 고형물은 100% DCM 및 99:1 DCM/MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 베이지 고형물로서 메틸 에스테르(12)를 수득하였다(0.107 g, 79 %), mp. 75-7 ℃ (TLC: RF = 0.20, SiO2, 95:5 DCM/MeOH).
1H nmr (300 MHz, d6-dmso) δ 2.61, m, CH2; 2.70, m, CH2; 3.52, s, H3; 3.58, s, OMe; 3.93, s, SCH2CO; 6.88, s, H7; 7.67, s, H4; 10.73, s, COOH.
ESI (+ve) m/z 350/352 (M+Na, 90/30%),(8/330 (M+H, 100/30%). ESI (-ve) m/z(6/328 (M-H, 30/10%).
실시예 13
Figure 112008052159734-PCT00031
(13)
3-((2-(6- 클로로 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -인돌-5-일)-2- 옥소에틸 ) 티오 )프로판산(13)의 제조(방법 1)
메틸 에스테르(12)(0.051 g, 0.16 mmol)를 농축 염산(2 ml)으로 처리하여 환류하에 잠시(<1분) 열처리한 다음 실온으로 냉각하였다. 현탁액은 여과하고, 고형물을 물로 조심스럽게 헹군 다음, 진공하에 건조하여 밝은 브라운 고형물로서 표제의 산 화합물(13)을 수득하였다(0.041 g, 83 %), mp. 203-5 ℃ (TLC: RF = 0.63, SiO2, 8:2 DCM/MeOH).
1H nmr (300 MHz, d6-dmso) δ 2.5, obscured, CH2; 2.66, t (6.6 Hz), CH2; 3.53, s, H3; 3.92, s, SCH2CO; 6.88, s, H7; 7.67, s, H4; 10.73, s, NH; 12.23, br s, COOH.
ESI (+ve) m/z 336/338 (M+Na, 10/4%), 314/316 (M+H, 15/4%). ESI (-ve) m/z 312/314 (M-H, 100/35%).
3-((2-(6- 클로로 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -인돌-5- 일 )-2- 옥소에틸 ) 티오 )프로판산(13)의 제조(방법 2)
5-클로로아세틸-6-클로로옥신돌(1.2 g, 4.8 mmol), 3-머캅토프로피온산(0.60 g, 0.5 ml, 5.65 mmol) 및 DMF(5 ml)를 50 ml 플라스크에 넣었다. 디이소프로필에틸아민(1.8 ml, 10.3 mmol)을 상기 반응 혼합물에 교반하면서 첨가하고, 질소하에 실온에서 10시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물은 교반하면서 10% 시트르산 용액 200 ml에 점적하였고, 이때 백색 침전물이 생겨났다. 4시간 동안 냉장고에서 냉각한 다음, 고형물을 여과하고 물(3x50 ml) 및 헥산(3x20 ml)으로 헹군 다음 진공하에 건조하여, 오프-화이트 고형물로서 표제의 산 화합물(13)을 수득하였고(1.43 g, 95%), 이는 방법 1에 따라 제조된 물질과 동일하였다.
상기 방법 2를 이용하여, 실시예 14-21을 5-클로로아세틸옥신돌, 5-클로로아세틸-6-클로로옥신돌, 6-클로로아세틸-2-벤즈옥사졸리논 또는 6-브로모아세틸-2-벤조티아졸리논 중 어느 하나와 3-머캅토프로피온산, 6-머캅토-1-헥산올, 1-부탄티올 또는 티오글리콜산과 반응시켜, 제조하였다.
실시예 14
Figure 112008052159734-PCT00032
(14)
3-((2-옥소-2-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1,3- 벤즈옥사졸 -6-일)에틸) 티오 )프로 판산(14)의 제조
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 2.46 (t, 2H); 2.61 (t, 2H); 3.95 (s, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.82 (m, 2H).
실시예 15
Figure 112008052159734-PCT00033
(15)
6-(((6- 하이드록시헥실 ) 티오 )아세틸)-1,3- 벤즈옥사졸 -2(3 H )-온(15)
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 1.1-1.5 (m, 8H); 2.42 (m, 4H); 3.89 (s, 2H); 4.3 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.8 (m, 2H); 12.1 (s, 1H).
실시예 16
Figure 112008052159734-PCT00034
(16)
6-(( 부틸티오 )아세틸)-1,3- 벤즈옥사졸 -2(3 H )-온(16)
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 0.79 (t, 3H); 1.28 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 2.42 (m, 2H); 3.9 (s, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.85 (m, 2H).
실시예 17
Figure 112008052159734-PCT00035
(17)
((2-옥소-2-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1,3- 벤즈옥사졸 -6-일)에틸) 티오 )아세트산(17)
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 3.2 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.8 (m, 2H).
실시예 18
Figure 112008052159734-PCT00036
(18)
3-((2-옥소-2-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1,3- 벤조티아졸 -6-일)에틸) 티오 )프로판산(18)
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 2.46 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.23 (s, 1H); 12.27 (s, 1H).
실시예 19
Figure 112008052159734-PCT00037
(19)
6-(( 부틸티오 )아세틸)-1,3- 벤조티아졸 -2(3 H )-온(19)
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 0.79 (m, 3H); 1.26 (m, 2H); 1.43 (m, 2H); 2.42 (m, 2H); 3.87 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.86 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 12.27 (s, 1H).
실시예 20
Figure 112008052159734-PCT00038
(20)
5-(( 부틸티오 )아세틸)-6- 클로로 -1,3- 디하이드로 -2 H -인돌-2-온(20)
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 0.79 (t, 3H); 1.25 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 2.42 (t, 2H); 3.49 (s, 2H); 3.81 (s, 2H); 6.84 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 10.74 (s, 1H).
실시예 21
Figure 112008052159734-PCT00039
(21)
5-(( 부틸티오 )아세틸)-1,3- 디하이드로 -2 H -인돌-2-온(21)
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 0.79 (t, 3H); 1.25 (m, 2H); 1.43 (m, 2H); 2.42 (t, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.83 (s, 2H); 6.85 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.83 (d, 1H); 10.75 (s, 1H).
실시예 22
Figure 112008052159734-PCT00040
(22)
5-(( 부틸티오 )아세틸)-1,3- 디하이드로 -2 H - 벤즈이미다졸 -2-온(22)의 제조
1-부탄티올(647 mg, 7.17 mmol)를 무수 THF(24 ml)에 용해하고, 5-(클로로아세틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(실시예 3)(1.497 g, 7.11 mmol) 및 무수 포타슘 카보네이트(4.938 g, 35.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 철 야 교반한 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75 ml) 및(75 ml)로 분별하였다. 수층을 에틸 아세테이트(75 ml)로 추출하고, 모은 에틸 아세테이트 추출액을 물(2 x 75 ml) 및 염수(75 ml)로 헹구고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과액은 약 30 ml로 농축한 다음 하룻밤동안 냉각시켰다. 이후, 혼합물을 여과하고, 잔류물은 진공하에 건조하여 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다(1.429 g, 76% 수율), mp 211-213 ℃.
1H nmr(400 MHz, d6-dmso) δ 0.85 (t, J = 7.4Hz, 3H); 1.32 (sextet, J = 7.5Hz, 2H); 1.50 (quintet, J = 7.3Hz, 2H); 2.47-2.53 (resonance obscured by residual d5-dmso); 3.92 (s, 2H); 7.02 (d, J = 8.4Hz, 1H); 7.50 (d, J = 1.6Hz, 1H); 7.68 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H); 10.90 (br s, 1H); 11.07 (br s, 1H).
실시예 23
Figure 112008052159734-PCT00041
(23)
3-((2-(1,3-디메틸-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤즈이미다졸 -5-일)-2- 옥소에틸 ) 티오 )프로판산(23)의 제조
(i) 1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(7.522 g, 56.1 mmol)을 무수 DMF(125 ml)에 용해하고, 무수 포타슘 카보네이트(46.581 g, 337 mmol) 및 요오도메탄(21 ml, 337 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(500 ml)에 붓고, 여과한 다음, 여과물은 증발하여 건조시켰다. 수득되는 잔사를 에틸 아세테이트(150 ml) 및 물(100 ml) 혼합물에 용해하였다. 에틸 아세테이트 층은 물(2 x100 ml) 및 염수(100 ml)로 헹구고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조 및 여과하였다. 여과물은 증발시켜 건조하여 표제 화합물을 페일 옐로우 고형물로서 수득하였다(7.229 g, 79% 수율).
1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ 3.43 (s, 6H); 6.95-7.01 (m, 2H); 7.08-7.14 (m, 2H).
(ii) 5-(클로로아세틸)-1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
알루미늄 클로라이드(13.427 g, 101 mmol)를 DCE(80 ml)에 현탁하고, 얼음조에서 냉각시킨 다음 유리 점적 파이펫을 사용하여 클로로아세틸 클로라이드(6.4 ml, 80 mmol)를 점적하였다. 혼합물은 질소하에서 30분간 0℃에서 교반한 다음, 1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(6.504 g, 40.1 mmol)을 부분 첨가하였다. 혼합물은 질소하에 2시간 동안 55℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켜, 얼음 위에 부었다(200 g). 혼합물을 여과하고, 잔사는 물로 헹구었다(100 ml). 2가지 층이 함유된 여과액을 분리하였다. 여과물, 추가적인 DCE(50 ml) 및 클로로포름(150 ml)로부터 DCE 층의 혼합물 중의 잔사를 용해시키기 위한 시도를 수행하였다. 잔사는 단지 일부만 용해되었고, 물(100 ml)로 이 혼합물을 헹구어 에멀젼 을 만들었다. 분별 깔때기내 혼합물을 여과하고, 분별 깔때기내 잔류 고형물은 물(3 x100 ml) 및 에틸 아세테이트(40 ml)에 현탁하였다. 각 세정물을 여과하고, 잔류물을 펌프에서 건조한 다음 실리카 겔 상에서 진공하에 하룻밤 동안 건조하여, 표제 화합물을 핑크 고형물로 수득하였다(7.003 g, 85% 수율).
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 3.36-3.41 (m, 6H); 5.18 (s, 2H); 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H); 7.76 (d, J = 1.2Hz, 1H); 7.81 (dd, J = 8.2, 1.4Hz, 1H).
(iii) 3-((2-(1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-옥소에틸)티오)프로판산(23)
3-머캅토프로피온산(583 mg, 5.49 mmol)을 무수 DMF(17 ml)에 용해하고, 5-(클로로아세틸)-1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(1.298 g, 5.44 mmol) 및 무수 포타슘 카보네이트(3.796 g, 27.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 질소하에서 75분간 교반하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(150 ml) 및 염산(1M, 80 ml)으로 분별하였다. 수층은 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하고, 모은 에틸 아세테이트 추출액은 물(2 x 100 ml) 및 염수(100 ml)로 헹구고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물은 증발시켜 건조하여, 표제 화합물을 페일 오렌지 고형물로서 수득하였다(1.149 g, 69% 수율), mp 174-176 ℃.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 2.54 (t, J = 7.2Hz, 2H); 2.70 (t, J = 7.0Hz, 2H); 3.38 (s, 3H); 3.39 (s, 3H); 4.05 (s, 2H); 7.26 (d, J = 8.0Hz, 1H); 7.76 (d, J = 1.6Hz, 1H); 7.81 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H); 12.28 (br s, 1H).
실시예 24
Figure 112008052159734-PCT00042
(24)
5-(( 부틸티오 )아세틸)-1,3-디메틸-1,3- 디하이드로 -2 H - 벤즈이미다졸 -2-온의 제조
1-부탄티올(616 mg, 6.83 mmol)을 무수 THF(21 ml)에 용해하고, 5-(클로로아세틸)-1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(1.604 g, 6.72 mmol) 및 무수 포타슘 카보네이트(4.633 g, 33.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4일간 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트(60 ml) 및 물(60 ml)로 분별하였다. 수층을 에틸 아세테이트(60 ml)로 추출하고, 모은 에틸 아세테이트 추출물을 물(2 x 60 ml) 및 염수(60 ml)로 헹구고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물은 증발시켜 건조하여, 표제 화합물을 옐로우 분말로서 수득하였다(1.868 g, 95% 수율), mp 80-81 ℃.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 0.86 (t, J = 6.8Hz, 3H); 1.32 (sextet, J = 7.3Hz, 2H); 1.51 (quintet, J = 7.3Hz, 2H); 2.49-2.54 (resonance obscured by residual d5-dmso); 3.37 (s, 3H); 3.39 (s, 3H); 3.98 (s, 2H); 7.25 (d, J = 8.4Hz, 1H); 7.75 (d, J = 1.6Hz, 1H); 7.81 (dd, J = 8.2, 1.4Hz, 1H).
실시예 25
Figure 112008052159734-PCT00043
25
5-(( 부틸티오 )아세틸)-6- 클로로 -1,3- 디하이드로 -2 H - 벤즈이미다졸 -2-온(25)의 제조
(i) 5-클로로-6-(클로로아세틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
알루미늄 클로라이드(9.953 g, 74.6 mmol)를 DCE(20 ml)에 현탁하고 얼음조에서 냉각시켰다. 클로로아세틸 클로라이드(4.70 ml, 59.0 mmol)를 유리 점적 파이펫으로 점적하고, 혼합물을 질소하에서 30분간 0℃에서 교반하였다. 5-클로로-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(5.000 g, 29.7 mmol)을 부분 첨가하고, 혼합물은 질소하에서 3½ 시간 동안 55℃로 가열하였다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 질소하에서 정치시키고, 5½시간 동안 질소하에서 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되게 둔 다음 얼음(400 g) 위에 붓고, 여과하였다. 잔사는 물(2 x 100 ml)로 헹구고, 펌프에서 건조하였다. 잔사는 에틸 아세테이트(20 ml, 3 x 40ml)로 헹구고, 펌프에서 건조하여 표제 화합물을 어두운 그린 분말(2.631 g, 36% 수율)로 수득하였다. 산물에는 10 mol% 5-클로로-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미 다졸-2-온이 함유되어 있었다.
1H nmr(400 MHz, d6-dmso) δ 5.04 (s, 2H); 7.06 (s, 1H); 7.36 (s, 1H); 11.11 (br s, 1H); 11.15 (br s, 1H).
(ii) 5-((부틸티오)아세틸)-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(25)
1-부탄티올(478 mg, 5.30 mmol)을 무수 DMF(17 ml)에 용해하고, 5-클로로-6-(클로로아세틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(1.297 g, 5.29 mmol) 및 무수 포타슘 카보네이트(3.666 g, 26.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 질소하에서 40분간 교반한 다음, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(100 ml) 및 염산(3M, 80 ml)으로 분별하였다. 수층은 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고, 모든 에틸 아세테이트 추출물은 물(50 ml)로 헹구었다. 추가적으로 에틸 아세테이트(100 ml)를 에틸 아세테이트 층에 첨가하고, 에틸 아세테이트 추출물은 물(50 ml) 및 염수(50 ml)로 헹구고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 증발하여 건조시켜, 레드 그레이 분말을 수득하였다(1.441 g, 91% 수율). 1H nmr 분석에서, 산물에 10 mol% 무변화(unchanged) 출발 물질이 함유되어 있었다. 조산물을 무수 DMF(15 ml)에 용해하고, 무수 DMF(2 ml) 중의 1-부탄티올(100 mg, 1.11 mmol) 용액을 첨가하고, 이어 무수 포타슘 카보네이트(759 mg, 5.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 60분간 질소하에서 교반하고, 에틸 아세테이트(100 ml) 및 물(100 ml)로 분별하였다. 수 층을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하고, 모든 에 틸 아세테이트 추출물은 물(2 x 75 ml) 및 염수(75 ml)로 헹구고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 증발하여 건조시켜, 갈색 고형물을 수득하고, 이를 소결 깔때기(sinter funnel)로 옮겨 무수 에탄올(20 ml)로 헹구고, 펌프에서 건조하였다. 잔사는 진공하에 포타슘 하이드록사이드 펠렛 상에서 하룻밤 동안 건조하여, 표제 화합물을 핑크 분말로서 수득하였다(880 mg, 56% 수율), mp 199-201 ℃.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.31 (sextet, J = 7.4Hz, 2H); 1.48 (quintet, J = 7.4Hz, 2H); 2.48 (resonance obscured by residual d5-dmso); 3.89 (s, 2H); 7.02 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 11.05 (br s, 2H).
실시예 26
Figure 112008052159734-PCT00044
(26)
3-((2-(6- 클로로 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤즈이미다졸 -5-일)-2- 옥소에틸 )티오)프로판산(26)의 제조
3-머캅토프로피온산(566 mg, 5.33 mmol)을 무수 DMF(17 ml)에 용해하고, 5-클로로-6-(클로로아세틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(1.300 g, 5.30 mmol) 및 무수 포타슘 카보네이트(3.714 g, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 질소하에서 35분간 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(150 ml)로 분별하였다. 에멀젼은 층 분리가 방지되었으며, 염산(1M, 80 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(100 ml, 50 ml)로 추출하였다. 모든 에틸 아세테이트 추출물은 물(2 x 100 ml) 및 염수(100 ml)로 헹구고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 증발하여 건조시켜, 어두운 그린 분말을 수득하였다.
조산물은 에틸 아세테이트(150 ml) 및 5% 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액(200 ml)으로 분별하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(100 ml)로 추출하고, 모은 수층을 에틸 아세테이트(100 ml)로 헹구고, 염산(3M, 50 ml)으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(300 ml, 2 x 100 ml)로 추출하였다. 용해되지 않는 상당량의 페일 브라운 고형물이 있었다. 에멀젼이 포함된 수 층을 여과하고 펌프에서 건조하여 표제 화합물을 크림 고형물로서 수득하였다(447 mg, 27% 수율).
에틸 아세테이트 추출물을 증발하여 건조시켜, 그린 고형물을 수득하고, 잔사를 에틸 아세테이트(150 ml) 및 5% 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액(200 ml)으로 분별하였다. 수층을 염산(3M, 50 ml)으로 산성화하고, 수득되는 현탁액을 에틸 아세테이트(50 ml)로 헹구었다. 모은 수층 및 에틸 아세테이트층을 여과하고, 잔사를 물(2 x 50 ml)로 헹군 다음 펌프에서 건조하여, 표제 화합물을 페일 그린 고형물로서 수득하였다(579 mg, 35% 수율).
2 배치의 3-((2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-옥소에틸)티오)프로판산을 실리카 겔상에서 진공하에 하룻밤 동안 건조하였다. 2 개의 샘플은 건조 후 비슷한 외형을 보였으며, 2개의 샘플을 조합하여 표제 화합물로서 페일 베이지 분말을 수득하였다(1.013 g, 61% 수율), mp 186-187 ℃.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 2.51 (resonance obscured by residual d5-dmso); 2.68 (t, J = 7.2Hz, 2H); 3.97 (s, 2H); 7.02 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 11.03 (br s, 1H); 11.09 (br s, 1H); 12.29 (br s, 1H).
실시예 27
Figure 112008052159734-PCT00045
(27)
5-(( 부틸티오 )아세틸)-6- 클로로 -1,3-디메틸-1,3- 디하이드로 -2 H - 벤즈이미다졸 -2-온(27)의 제조
(i) 5-클로로-1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
5-클로로-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(7.040 g, 41.8 mmol)을 무수 DMF(100 ml)에 용해하고, 무수 포타슘 카보네이트(34.707 g, 251 mmol)와 요오도메탄(15.5 ml, 249 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(400 ml)에 부어 잘 혼합한 다음 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트(500 ml) 및 물(200 ml) 혼합물에 용해하고, 에틸 아세테이트층을 물(2 x 100 ml)과 염수(100 ml)로 헹 구고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 증발하여 건조시켜, 표제 화합물을 브라운 분말로 수득하였다(7.163 g, 87% 수율).
1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ 3.37-3.42 (m, 6H); 6.87 (d, J = 8.0Hz, 1H); 6.97 (d, J = 1.6Hz, 1H); 7.07 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H).
(ii) 5-클로로-6-(클로로아세틸)-1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
알루미늄 클로라이드(8.589 g, 64.4 mmol)를 DCE(17 ml)에 현탁하고, 얼음조에서 냉각하였다. 클로로아세틸 클로라이드(4.05 ml, 50.8 mmol)를 유리 점적 파이펫으로 점적하고, 혼합물을 질소하에서 30분간 0℃에서 교반하였다. 5-클로로-1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(5.010 g, 25.5 mmol)을 부분 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 질소 하에서 55℃에서 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각되게 둔 다음 얼음(200 g) 위에 붓고, 여과하였다. 잔사는 물(3 x 100 ml)로 헹구고, 펌프에서 건조한 다음 진공하에서 실리카겔 상에서 건조하여 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다(5.573 g, 80% 수율).
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 3.33-3.37 (m, 6H); 5.09 (s, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.69 (s, 1H).
(iii) 5-((부틸티오)아세틸)-6-클로로-1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(27)
1-부탄티올(533 mg, 5.91 mmol)을 무수 THF(19 ml)에 용해하고, 5-클로로-6- (클로로아세틸)-1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(1.598 g, 5.85 mmol) 및 무수 포타슘 카보네이트(4.071 g, 29.5 mmol)을 첨가하고, 이어 무수 DMF(1.0 ml)을 첨가하였다. 혼합물은 5일간 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(60 ml) 및 물(60 ml)로 분별하였다. 수층을 에틸 아세테이트(60 ml)로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 물(2 x 60 ml) 및 염수(60 ml)로 헹구고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물은 증발시켜 건조하고, 수득되는 잔사는 bulb-to-bulb 증류(250℃ / 0.57mbar)로 정제하여, 표제 화합물을 페일 옐로우 고형물로서 수득하였다(1.037 g, 54% 수율), mp 66-68 ℃.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 0.85 (t, J = 7.4Hz, 3H); 1.32 (sextet, J = 7.3Hz, 2H); 1.49 (quintet, J = 7.4Hz, 2H); 2.48-2.53 (resonance obscured by residual d5-dmso); 3.34-3.37 (m, 6H); 3.95 (s, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.62 (s, 1H).
실시예 28
Figure 112008052159734-PCT00046
(28)
3-((2-(6- 클로로 -1,3-디메틸-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤즈이미다졸 -5- 일 )- 2-옥 소에 틸) 티오 )프로판산(28)의 제조
3-머캅토프로피온산(593 mg, 5.59 mmol)을 무수 DMF(17 ml)에 용해하고, 5-클로로-6-(클로로아세틸)-1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(1.498 g, 5.48 mmol) 및 무수 포타슘 카보네이트(3.784 g, 27.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 질소하에서 35분간 교반하고 에틸 아세테이트(100 ml) 및 염산(1M, 80 ml)으로 분별하였다. 수층은 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고, 모든 에틸 아세테이트 추출물은 물(2 x 50 ml) 및 염수(50 ml)로 헹구었다. 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 증발하여 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다(1.797 g, 96% 수율), mp 148-150 ℃.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 2.53 (resonance obscured by residual d5-dmso); 2.69 (t, J = 7.2Hz, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.36 (s, 3H); 4.02 (s, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 12.30 (br s, 1H).
실시예 29
Figure 112008052159734-PCT00047
(29)
6-(( 부틸티오 )아세틸)-5- 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -2(3 H )-온(29)의 제조
(i) 5-클로로-6-(클로로아세틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
무수 DMF(8.2 ml)를 알루미늄 클로라이드(40.846 g, 306 mmol)에 교반하면서 점적하였다(주의: 발열). 혼합물을 균등한 슬러리가 형성될 때까지 교반한 후, 5-클로로-2-벤조티아졸론(7.020 g, 37.8 mmol)을 부분 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 70℃에서 가열한 다음, 브로모아세틸 브로마이드(5.6 ml, 64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 25시간 동안 가열하였다. 혼합물을 질소하에서 하룻밤 동안 실온에서 정치해 둔 후, 얼음(200 g) 위에 붓고, 1시간 교반한 다음 여과하였다. 잔사는 물(2 x 100 ml)로 헹구고, 펌프에서 건조한 다음 에틸 아세테이트(3 x 25 ml)로 헹구고, 펌프에서 건조하여 표제 화합물은 어두운 그린 분말로서 수득하였다(4.779 g, 41% 수율). 1H nmr 분석에서, 산물에 6-(브로모아세틸)-5-클로로-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(23 mol%)과 동정되지 않은 불순물(14 mol%)이 함유되어 있는 것으로 확인되었다.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 5.04 (s, 2H); 7.22 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 12.41 (br s, 1H). 브로모아세틸 불순물: δ 4.84 (s, 2H); 7.22 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 12.41 (br s, 1H). 미동정 불순물: δ 7.27 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 12.17 (br s, 1H).
(ii) 6-((부틸티오)아세틸)-5-클로로-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(29)
1-부탄티올(557 mg, 6.18 mmol)을 무수 DMF(19 ml) 에 녹였다. 여기에, 5-클로로-6-(클로로아세틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(63 mol%), 6-(브로모아세틸)-5-클로로-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(23 mol%) 및 미동정의 불순물(14 mol%)(1.610 g, 6.14 mmol) 및 무수 포타슘 카보네이트(4.236 g, 30.6 mmol) 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물은 실온에서 105분 동안 질소하에 교반한 다음 에틸 아세테이트(150 ml) 및 염산(1M, 80 ml)으로 분별하였다. 수상을 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고, 모은 에틸 아세테이트 추출물은 물(2 x 75 ml) 및 염수(75 ml)로 세정한 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물은 증발시켜 건조하고, 수득되는 잔사는 진공(100℃ / 0.8mbar, 5분간)하에 건조하여, 어두운 갈색 고형물(1.317 g)을 수득하였다. 조산물 분획(325 mg)을 에틸 아세테이트(20 ml)에 용해하고, 실리카겔 60(1.5 g)을 첨가한 다음, 혼합물은 증발시켜 건조하고, 실리카겔 60으로 플래시 크로마토그래피(용출: 30% 에틸 아세테이트/페트롤륨 스피리트(5 x20 ml 분획들), 팩킹 길이: 20 cm, 컬럼 직경: 19cm에 대해 1 cm, 따라서 2.5cm)로 정제하였다. 첫번째 주 밴드를 포함하는 분획(Rf 0.40, 용출: 30% 에틸 아세테이트/페트롤륨 스피리트, 2, 증발시켜 건조하였다. 잔사는 고진공(100 ℃/0.8mbar, 5분간)하에 건조시켜, 표제 화합물을 오렌지 멜트로 수득하였다(248 mg, 13% 수율), mp 102.5-115.0 ℃.
1H nmr 분석 결과는, 출발 물질에 존재하는 미동정의 불순물(20 mol%)이 산물에 함유되어 있음을 나타내었다.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 0.85 (t, J = 7.4Hz, 3H); 1.31 (sextet, J = 7.4Hz, 2H); 1.48 (quintet, J = 7.4Hz, 2H); 2.49 (resonance obscured by residual d5-dmso); 3.89 (s, 2H); 7.19 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 12.29 (br s, 1H). 출발물질에 존재하는 불순물: δ 7.27 (s, 1H); 8.08 (s, 1H).
실시예 30
Figure 112008052159734-PCT00048
(30)
3-((2-(5- 클로로 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1,3- 벤조티아졸 -6-일)-2- 옥소에틸 ) 티 오)프로판산(30)의 제조
(i) 6-(브로모아세틸)-5-클로로-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
교반하면서, 무수 DMF(8.2 ml)를 알루미늄 클로라이드(40.556 g, 304 mmol)에 점적하였다(주의: 발열). 혼합물은 균일한 슬러리가 형성될 때까지 교반한 다음, 5-클로로-2-벤조티아졸론(7.030 g, 37.9 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물은 질소하에서 70℃로 가열하고, 브로모아세틸 브로마이드(5.6 ml, 64 mmol)를 첨가하여, 질소하에서 7½시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물은 실온에서 질소하에 하룻밤동안 세워둔 다음 얼음(200 g) 위에 혼합물을 붓고, 한시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 잔사는 물(2 x 100 ml)로 헹구고, 펌프에서 건조시켰다. 잔사는 이후 에틸 아세테이트(2 x 40 ml)로 헹구고, 펌프에서 건조하여, 표제 화합물을 탄(tan) 분말로 수득하였다(3.150 g, 27% 수율). 1H nmr 분석 결과는, 산물에 역시 5-클로로-2-벤조티아졸론(33 mol%)과 5-클로로-6-(클로로아세틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(32 mol%)이 함유되어 있음을 나타내었다.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 4.84 (s, 2H); 7.22 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 12.41 (br s, 1H). 출발물질: δ 7.12 (d, J = 2.0Hz, 1H); 7.19 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H); 7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H); 12.06 (br s, 1H). 클로로아세틸 불순물: δ 5.04 (s, 2H); 7.22 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 12.41 (br s, 1H).
(ii) 3-((2-(5-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸-6-일)-2-옥소에틸)티오)프로판산(30)
3-머캅토프로피온산(566 mg, 5.33 mmol)을 무수 DMF(17 ml)에 녹이고, 6-(브로모아세틸)-5-클로로-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(35 mol%), 5-클로로-6-(클로로아세틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(32 mol%) 및 5-클로로-2-벤조티아졸론(33 mol%)(1.999 g, 이용가능한 브로모아세틸 및 클로로아세틸 화합물을 기준으로 5.31 mmol)의 혼합물과 무수 포타슘 카보네이트(3.707 g, 26.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 45분 동안 질소하에 교반한 다음, 에틸 아세테이트(150 ml) 및 염산(1M, 80 ml)으로 분별하였다. 수상은 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고 모은 에틸 아세테이트 추출물은 물(2 x 100 ml)로 헹군 다음, 5% 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액(200 ml)과 물(50 ml)로 추출하였다. 이 추출물은 염산(3M, 50 ml)으로 산성화한 다음, 여과하고, 잔사는 실리카겔 상에서 진공하에 건조하여, 표제 화합물을 페일 옐로우 고형물로 수득하였다(1.105 g, 이용가능한 브로모아세틸 및 클로로아세 틸 화합물을 기준으로 63% 수율), mp 195-197 ℃.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 2.52 (resonance obscured by residual d5-dmso); 2.67 (t, J = 7.0Hz, 2H); 3.96 (s, 2H); 7.19 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 12.32 (br s, 2H).
실시예 31
Figure 112008052159734-PCT00049
(31)
6-(( 부틸티오 )아세틸)-5- 클로로 -3- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2(3 H )-온(31)의 제조
(i) 5-클로로-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
5-클로로-2-벤조티아졸론(5.010 g, 27.0 mmol)을 무수 DMF(60 ml)에 녹이고, 무수 포타슘 카보네이트(11.248 g, 81.4 mmol) 및 요오도메탄(5.05 ml, 81.1 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(240 ml)에 부어, 여과하고, 여과물은 증발시켜 건조하였다. 수득되는 잔사는 에틸 아세테이트(300 ml) 및 물(200 ml) 혼합물에 녹이고, 상 분리하였다. 에틸 아세테이트 상을 물(2 x 100 ml) 및 염수(100 ml)로 헹구고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물은 증발시켜 건조하여, 표제 화합물을 베이지 분말로 수득하였다(5.078 g, 94% 수율).
1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ 3.44 (s, 3H); 7.05 (d, J = 1.6Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H); 7.34 (d, J = 8.4Hz, 1H).
(ii) 6-(브로모아세틸)-5-클로로-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
교반하면서, 무수 DMF(3.0 ml)를 알루미늄 클로라이드(14.768 g, 111 mmol)에 점적하고(주의: 발열), 균일한 슬러리가 형성될 때까지 혼합물을 교반하였다. 5-클로로-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(2.724 g, 13.6 mmol)을 부분씩 첨가한 다음 혼합물을 질소하에서 70℃에서 가열하였다. 브로모아세틸 브로마이드(2.0 ml, 23 mmol)을 첨가하여, 6시간 더 질소하에서 70℃에서 계속 가열하였다. 혼합물은 질소하에서 하룻밤 동안 실온에서 세워둔 다음, 얼음(200 g)에 부어 1시간 교반하고, 여과하였다. 잔사는 물(2 x 100 ml)로 헹구고, 펌프에서 건조하였다. 다음으로, 잔사를 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 헹구고, 펌프에서 건조하여 표제 화합물을 레드-그레이 고형물로 수득하였다(2.538 g, 58% 수율). 1H nmr 분석 결과는, 산물에 6-(클로로아세틸)-5-클로로-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(23 mol%)과 변화되지 않은 출발 물질(6 mol%)이 함유되어 있음을 나타낸다.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 3.44 (s, 3H); 4.85 (s, 2H); 7.62 (s, 1H); 8.24 (s, 1H). 클로로아세틸 불순물: δ 3.44 (s, 3H); 5.05 (s, 2H); 7.62 (s, 1H); 8.22 (s, 1H).
(iii) 6-((부틸티오)아세틸l)-5-클로로-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(31)
1-부탄티올(607 mg, 6.73 mmol)을 무수 DMF(20 ml)에 녹이고, 6-(브로모아세틸)-5-클로로-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(1.998 g, 6.23 mmol)과 무수 포타슘 카보네이트(4.375 g, 31.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 105분 동안 질소하에 교반하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(100 ml) 및 염산(1M, 80 ml)으로 분별시켰다. 수상은 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물은 물(2 x 75 ml) 및 염수(75 ml)로 헹구고, 무수 마그네슘 설페이트 상에 건조한 다음, 여과하였다. 여과물은 증발시켜 건조하고, 버블 투 버블 증류로 정제(235℃ / 0.80mbar)하여, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다(1.328 g, 65% 수율).
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 0.83 (t, J = 7.2Hz, 3H); 1.29 (sextet, J = 7.5Hz, 2H); 1.47 (quintet, J = 7.4Hz, 2H); 2.47 (resonance obscured by residual d5-dmso); 3.42 (s, 3H); 3.89 (s, 2H); 7.56 (s, 1H); 8.16 (s, 1H).
실시예(
Figure 112008052159734-PCT00050
(32)
3-((2-(5- 클로로 -3- 메틸 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1,3- 벤조티아졸 -6-일)-2- 옥소에틸 ) 티오 )프로판산(32)의 제조
3-머캅토프로피온산(515 mg, 4.85 mmol)을 무수 DMF(15 ml)에 용해하고, 6- (브로모아세틸)-5-클로로-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온(1.551 g, 4.84 mmol)과 무수 포타슘 카보네이트(3.595 g, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 40분 동안 질소하에 교반한 다음, 에틸 아세테이트(150 ml) 및 염산(1M, 80 ml)으로 분별하였다. 수상은 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고, 모은 에틸 아세테이트 추출물은 물(2 x 100 ml)로 헹군 다음 5% 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액(200 ml) 및 물(50 ml)로 추출하였다. 이들 추출물은 염산(3M, 50 ml)을 첨가하여 산성화하여, 갈색 오일에서 침전을 유도하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트(100 ml, 50 ml)로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물은 염수(75 ml)로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 여과하였다. 여과물은 증발시켜 건조하여, 표제 화합물을 크림 분말로 수득하였다(1.476 g, 88% 수율), mp 120-121 ℃.
1H nmr (400 MHz, d6-dmso) δ 2.53 (resonance obscured by residual d5-dmso); 2.67 (t, J = 7.0Hz, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.97 (s, 2H); 7.58 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 12.31 (br s, 1H).
생물학적 실시예
실시예 1. Biacore 분석에 의해 검출된, 화합물과 MIF 단백질의 상호작용
방법
화합물과 MIF 단백질의 상호작용은 S51(Biacore International AB) 자동화된 소분자 바이오센서 분석 시스템을 이용한 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석에 의해 특정화하였다. 재조합 MIF 단백질을 아민 커플링 화학을 이용하여 카르복시메틸 덱 스트란 바이오센서에 고정시켰다. 고정된 MIF 단백질에 화합물 결합은 최대 100 uM 까지 총 11가지의 농도에서 측정하였고(이배수 실험), 최종 농도 5%의 DMSO를 용매로서 사용하여 보정하였다. 대조군의 비유도체화된 기준 스팟의 SPR 결과에 상대적인 SPR 결과 변화를 시간 경과에 따라 기록하였다. 상호작용의 친화성과 화학량을 정상 상태 및/또는 동역학 평가 방법을 이용하여 제조사에서 제공하는 프로그램으로 계산하였다.
결과
표 1에 나타낸 결과는 화합물 4, 13 및 19과 고정된 재조합 MIF 단백질 간의 상호작용을 요약하여 나타낸 것이다. 화합물은 낮은 μmol 점위에서 평형 해리 상수(KD)로 MIF에 결합한다. 예측된 화합물 : MIF 삼량체의 화학량은 1:1로 결정되었다.
표 1. 화합물과 고정된 MIF 의 결합에 있어서의 친화성 및 동역학 상수 결과 요약
화합물 정상상태 방법 동역학 방법 예측된 복합체의 화학량
Kd ( uM ) Ka (10 3 M -1 s -1 ) Kd (10 -3 s -1 ) 결합된 분자/ MIF 삼량체
4 5.1 n.d. 1:1
13 10 + 1.4 2.5 + 1.2 0.6 + 0.2 1.3 + 0.3 1:1
19 27 + 2.3 3.6 + 1.0 2.2 + 1.0 6.2 + 1.2 1:1
실시예 2. MIF 길항작용의 시험관내 분석: 화합물에 의한, RAW264 .7 대식세포의 LPS -유도성 IL-6 생산 저해
MIF는 박테리아의 내독소 리포폴리사카라이드(LPS)와 같은 독소에 대한 선천 성 면역 반응에 있어 중요한 인자이다. 특히, 내인성 MIF 활성은 LPC 수용체 돌(toll)-유사 수용체-4의 발현에 필요하다(12). MIF의 생물학적 활성을 저해하는 능력을 가진 화합물은 따라서 LPS에 대해 반응하여 대식세포에서 이루어지는 사이토카인 생산 활성화를 저해할 수 있을 것이다.
방법
RAW264.7 마우스 대식세포주를 DMEM/10% 소태아 혈청(FCS) 중에 37도씨, 5% CO2 조건에서 증폭시켰다. 분석 24시간 전에, 세포를 96웰 조직 배양 플레이트에 좁종하였다. 세포는 4시간 동안 부착되게 둔 다음, DMEM/0.5% FCS로 이동시켜 18시간 동안 두었다. 이어, 세포에 50 μM 화합물을 DMSO 중에서 30분간 처리한 다음, 100 ng/ml LPS로 4시간 동안 자극하였다. 세포 배양 상층액을 각 웰에서 모우고, 제조사의 설명서에 따라 ELISA(R&D Systems)에 의해 IL-6 농도를 분석하였다.
결과
도 1은 화합물 19를 RAW264.7 세포에 최대 100 μM 농도로 미리 처리하였을 때, 화합물 19이 LPS-유도성 IL-6 생산을 농도 의존적으로 저해함과 전술한 바와 같이 IL-6 생산에 대한 샘플 분석을 나타낸 것이다. 화합물의 IC50은 20 μM인 것으로 결정되었다.
표 2는 LPS + DMSO 대조군 수준에 상대적인, 50 μM의 화합물 처리에 의해 유도된 IL-6 생산 저해율을 나타낸다(LPS 부재시의 IL-6 기본 수준을 제함). 화합물은 내인성 MIF의 길항작용과 일치되는, 현저한 IL-6 생산 감소를 유도하였다.
표 2. RAW264 .7 세포에서의 LPS -유도성 IL -6 생산의 저해
화합물(50 uM) IL-6 생산 저해율%
1 13+23
4 5+49
8 42+11
10 25
11 48+24
12 60+11
13 32+30
15 42+40
16 12+63
17 8+90
18 49+34
19 82+13
20 59+11
21 41+54
실시예 3. 시험관내 MIF 길항작용 분석: S112 인간 진피 섬유모세포에서의 화합물들에 의한, 사이클로옥시게나제 -2 발현의 인터루킨-1 유도의 저해
화합물의 활성은 인간 S112 진피 섬유모세포의 MIF 의존적인 사이토카인 효과에 대한 바이오분석으로 조사하였다. 이들 세포에서, 인터루킨 1(IL-1)에 의한 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 단백질은 내인성 MIF의 존재에 따라 결정된다(13). 따라서, COX2 단백질의 발현은 항체 중화, 유전자 낫-아웃 또는 소분자 저해제를 이용한 표적화에 의해 내인성 MIF 고갈(depletion)에 민감하게 반응한다. MIF의 생물학적 활성을 저해시키는 능력을 지닌 화합물은, 따라서 IL-1에 반응하여 COX2 발현의 활성화를 저해할 것이다.
방법
S112 인간 진피 섬유모세포를 RPMI/10% 소 태아 혈청(FCS)에서 증폭시켰다. 실험을 수행하기 전에, 세포를 RPMI/0.1% BSA 중에 105 cells/ml로 18시간 파종하였다. 세포를 재조합 인간 IL-1(0.1 ng/ml)와 최대 100 mM의 농도로 각각의 화합물을 처리하였다. 대조군에는 재조합 인간 IL-1(0.1 ng/ml)와 비히클(DMSO)만 처리하였다. 6시간 후에, 세포를 수거하여 투과화 유세포 측정(permeabilisation flow cytometry)에 의해 세포내 COX-2 단백질을 결정하였다. 0.1% 사포닌으로 투과화한 세포를 마우스 항-인간 COX-2 단일클론 항체와 이어 플루오로세인 이소티오시아네이트로 표지된 양-항-마우스 F(ab)2 단편으로 연속 표지하였다. 각 판독에서 적어도 5000건을 측정하였고, 각각은 이배수체로 수행하였으며, 결과는 음성 대조군-표지 세포 형광을 제한 후 평균 형광 밀도(MFI)로 나타내었다.
결과
도 2는 S112 세포를 최대 100 μM의 농도로 화합물2를 처리하였을 때 화합물 2가 IL-1 유도성 COX-2 발현을 농도 의존적인 저해 유도함을 나타낸 것으로, 전술한 바와 같이 COX2 발현에 대해 샘플을 분석하였다. 결과는 MIF 활성의 길항작용과 일치되는, COX2 발현 수준에 있어 현저하고 농도-의존적인 감소를 보인다.
실시예 4. 생체내 MIF 길항작용 분석: 내독성 쇼크
화합물들의 활성을 뮤라인 내독소 쇼크 모델에서 시험하였다. 이 모엘은 종래에 MIF 의존적인 것으로 입증되었었다(14). MIF의 사이토카인 활성을 저해하는 화합물의 투여로, 전-염증성 사이토카인 TNF의 혈청 농도를 감소시킬 수 있을 것으로 예상되었다.
방법
내독소증(Endotoxaemia)을 염수 200 ㎕ 중의 리포폴리사카라이드(LPS)(1mg/kg)를 C57Bl/6j 마우스에 복막내 투여함으로써 유도하였다. 염수 용액(대조군) 단독만 또는 비히클이나 비히클 중의 10, 1 및 0.1 mg/kg 체중의 화합물 B1 및 A3와 함께 LPS 중 어느 한가지를, LPS를 복막내에 주입하기 1시간 및 24시간 전에, 복막내 주사하여, 동물에 처리하였다. 1시간 후에, 마우스에 이산화탄소를 흡입시킨 후 목을 탈구시켜, 무통 치사시켰다. 죽기 전에 심장 천자에 의해 수득한 혈액으로부터 혈청을 취하여 제조사의 지침서에 따라 ELISA로 TNF 농도를 측정하였다.
결과
도 3의 결과는 마우스에 화합물 15(도 3A), 화합물 2 및 13(도 3B), 화합물 4(도 3C) 및 화합물 19(도 3D)를 처리하였을 때 전술한 내독성 쇼크 모델에서 LPS-유도성 혈청 TNF 농도가 현저한 농도-의존적인 양상으로 억제됨을 나타낸다.
실시예 5. MIF 타우티소머라제 ( tautisomerase ) 활성 저해
MIF 단백질은 시험관내에서 도파크롬의 호변이성화(tautisomerization)를 촉매하는 능력을 가지고 있다(15). MIF의 타우티소머라제 활성은 이러한 활성을 담당하는 MIF 섹션의 구조 및 서열 측면에서 독특하며, 이는 이러한 부위에 결합하거나 또는 도킹하는 소분자가 MIF에 특이적일 수 있음을 시사한다. MIF의 사이토카인 및 생물학적 활성의 저해자 개발에 있어 이러한 효소 활성의 적합성은, 타우티소머 라제 활성 저해 입증이 주어진 화합물이 MIF와의 직접적인 물리적 상호작용을 가짐을 입증한다.
방법
재조합 인간 MIF 단백질을 L-도파크롬 기질을 첨가하기 전에 명시한 바와 같이 화합물과 미리 인큐베이션하였다. 타우티소머라제 활성은 2 분후 475 nm에서 흡광도 감소를 측정하여 결정하였다. 검출된 타우티소머라제 100%로 기록하고, 50 mM 또는 100 mM 농도에서의 화합물의 활성 저해를 결정하였다.
결과
MIF의 타우티소머라제 활성을 저해하는 능력 입증을 통해 MIF에 결합하는 다수의 화합물을 표 3에서와 같이 결정하였다. 수치는 2-4번의 실험에 대한 평균 + 편차로 나타내었다.
표 3: 선택된 실시예에 의한 MIF 의 타우티소머라제 활성 저해
화합물 구조 %저해율, 50 uM % 저해율, 100 uM
27
Figure 112008052159734-PCT00051
 28 + 17 44 + 12
29
Figure 112008052159734-PCT00052
 24 + 1 42 + 9
24
Figure 112008052159734-PCT00053
 15 + 6 34 + 12
30
Figure 112008052159734-PCT00054
 12 + 11 27 + 16
28
Figure 112008052159734-PCT00055
 12 + 6 27 + 6
25
Figure 112008052159734-PCT00056
 4 + 3 12 + 4
32
Figure 112008052159734-PCT00057
 4 + 1 11 + 4
22
Figure 112008052159734-PCT00058
 4 + 6 4 + 7
31
Figure 112008052159734-PCT00059
 2 + 3 8 + 8
26
Figure 112008052159734-PCT00060
 2 + 3 4 + 6
23
Figure 112008052159734-PCT00061
 0 3 + 2
19
Figure 112008052159734-PCT00062
 9 + 4 17 + 8
실시예 6
항원을 기억하기 위해 T 림프구 반응에 의해 개시되며 대식세포와 같은 많은 세포 타입에 의해 매개되는 지연형 과민성 반응은 MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성에 의존적인 것으로 알려져 있다(16, 17). 예컨대, 항-MIF 단일클론 항체는 메틸화된 소혈청 알부민(mBSA)에 대해 미리 면역화된 동물의 피부에 주사된 mBSA에 대한 생체내 지연성 과민성 반응을 억제한다(16). MIF의 사이토카인 또는 생물학적 기능을 저해하는 화합물이 생체내 지연형 과민성 반응을 저해시킬 것으로 예상되었다.
방법
마우스에, 0.2 ml의 프레운드 완전 보강제(CFA; Sigma) 중에 유화한 메틸화된 BSA 200 ㎍을 옆구리 피부에 피하 주사하여, 0일에 면역화하였다. 7일에, 꼬리 기저에 진피내 주사에 의해 0.1 ml CFA 중 100 ㎍의 mBSA를 마우스에 투여하였다. 1차 면역화한 후 27일에 오른쪽 발바닥에 50 ㎍ mBSA/20 ㎕ 염수를 1회 진피내(ID) 주사하여 감염시키고, 대조군으로서 왼쪽 발바닥에 20 ㎕ 염수를 주사하였다(Santos, 2001). 24시간이 지난 후 마우스를 취사시키고, 마이크로캘리퍼를 이용하여 발바닥 붓기를 측정하였다(Mitutoyo, Kawasaki-shi, Japan). DTH 측정은 마우스 유전자형에 대해 모르는 관찰자에 의해 수행되었다. 결과는 mBSA와 염수를 주사한 발바닥 간의 발바닥 팽창 차이로 나타내었고, 발바닥 두께(mm) 변화로서 나타내었다. 발바닥에 mBSA를 이용한 항원 감염하기 전에, 화합물 13을 5 및 15 mg/kg/24h로 7일간 하루에 2번 마우스에 IP 주사 처리하였다. 화합물 13 처리는 추가적인 24시간 동안 계속하였고, 대조군 발에 상대적인 발바닥 두께 변화를 동시에 측정하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 13은 DTH 반응에 현저한 저해를 유도하였다.
실시예 7
MIF는, MIF-결함 마우스가 백혈구 및 혈관 내피간에 감소된 생체내 상호작용을 나타냄을 보인 실험을 통해, 염증 부위에 백혈구의 모집과 관련되어 있다(18). 최근들어, MIF 투여가 혈과 내피 세포에 순환성 백혈구의 유착 유도가 먼저 필요한 과정인 조직에 대식세포의 모집을 생체내에서 유도하는 것으로 입증되었다(19). 당업자들에게 공지된 바와 같이, 백혈구의 내피로의 생체내 유착은 생존 현미경 기술을 이용하여 조사할 수 있다(18,19). MIF는 생존 현미경을 이용하여 측정된 바와 같이 혈관 내피 세포에 유착하기 때문에, MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성을 저해하는 화합물은 생존 현미경을 이용하여 관찰가능한 MIF의 효과를 저해하는 것으로 예상할 수 있다.
방법
마우스를 케타민/크실라진으로 마취하고, 고환 거근을 시각적으로 명확하게 보는 대 위에 노출시켰다. 고환 거근 미세 순환계를 20X 대물 렌즈(LD Achroplan 20X/0.40 NA, Carl Zeiss, Australia) 및 10X 접안 렌즈가 장착된 생존 현미경(Axioplan 2 Imaging; Carl Zeiss, Australia)에서 가시화하였다. 3-5 후모세관 정맥(직경 25-40 ㎛)을 각 실험에서 조사하였다. 비디오 카메라로 이미지를 가시화하고, 이후 플레이백 분석용 비디오 테입으로 기록하였다. 4시간 후에 생존 현미경으로 관찰하기 전에, 재조합 인간 MIF(1 mg)을 150 ㎕의 염수내에서 음낭내에 주사하였다. 백혈구-내피세포 유착은 Gregory 등에 기재된 방법으로 분석하였다(19). 30 mg/kg의 화합물 13 또는 비히클을 MIF를 음낭내에 주사하기 10분 전에 복막내 주사하였다.
결과
도 5에 나타낸 바와 같이, MIF는 백혈구 유착을 MIF 주사하지 않은(점선) 경 우에 관찰된 백혈구 유착 기준 보다 현저하에 높게 유도하였다. MIF-유도성 백혈구 유착은 화합물 13의 투여에 의해 약 50% 감소되었다. 이러한 결과는 화합물 13에 의한 외인적으로 투여된 MIF의 생체내 효과 저해와 일치된다.
화합물의 가용성 하한 결정
약학적 화합물의 물리화학적으로 중요한 특징은, 화합물의 수용성이 약물학적 활성 투여량으로 인간에게 투여하는 것을 허용할 만큼 충분히 높다는 것이다. 오직 제한적인 수용성을 가진 화합물은 인간 치료제로서 개발하는데에는 거의 적합하지 않을 수 있다.
방법
화합물의 수용성 하한은 0.005%(v/v) P20 및 최종 농도 5% DMSO를 포함하는 인산 완충화된 염수 중에서 탁도계로 결정하였다. 간략하게는, 화합물을 먼저 10 mM 원액으로서 DMSO에 용해시킨 다음 1 mM 및 0.5mM의 워킹 용액으로 neat DMSO를 이용하여 희석하였다. 이후, 화합물은 DMOS 중에서 적정하고, 일정 부피의 DMSO를 여과된 PBS/P20 용액에 DMSO의 최종 농도가 5%가 되도록 첨가하였다. 이후, 투명하고 바닥이 평편한 96웰 플레이트에서 탁도계를 이용하여 가용성을 측정하고, 용액으로부터 침전되기 시작하는 화합물의 농도 범위로 기록하였다.
결과
도 4의 결과는, 이들 화합물들이 uM 약물 범위에서 인간에게 투약을 뒷받침하는 우수한 가용성을 보임을 나타낸다.
표 4. 탁도계를 이용한 화합물의 가용성 평가
실시예 가용성 하한 범위(ug/ml)
6 67 - 250
1 18 - 63
4 >140
14 >140
15 77-250
명세서 전반에 "포함한다"라는 용어 또는 이의 "포함한다" 또는 "포함하는" 등의 변형 용어는 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 포함함을 암시하는 것으로 이해될 것이며 어떠한 다른 요소 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 배제하는 것은 아니다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물은 본 명세서에 원용으로서 포함된다. 본 명세서에 포함된 문서, 법령, 재료, 장치, 논문 등에 관한 모든 논의는 단지 본 발명에 대한 정황을 제공하는 목적을 위한 것이다. 임의의 또는 모든 상기 내용이 선행 기술 기반의 일부를 이루거나 오스트레일리아나 다른 장소에서 본 출원의 각 청구항이 우선일 전에 본 발명과 관련된 분야에서 일반적인 공유 기술이었음을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
특이적 구체예에서 나타낸 바와 같이 본 발명은 넓게 기재된 본 발명의 사상 또는 범위를 이탈하지 않으면서 여러가지 변형 및/또는 수정이 이루어질 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 따라서 본 구체예들은 어떠한 경우에도 한정적이 아닌 설명적인 것으로 간주되어야 한다.
참조문헌
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Claims (34)

  1. 식 (I)의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭을 치료 유효량, 예방 유효량 또는 진단 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환, 종양, 만성 염증 질환 또는 급성 염증 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법:
    Figure 112008052159734-PCT00063
    I
    상기 식 (I)에서
    X는 -O-, -S-, -C(R5)(R5')- 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, 및 -C(R7)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 >C=O, >C=S, >C=NR6, >S=O 및 >S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, C1-C3알킬, (CR5R5')nOR7, C(R5R5')nSR7, (CR5R5')nN(R6)2 및 (CR5R5')n할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소, C1-C6알킬, (CR16R16')pNR14R15, (CR16R16')pOR17, (CR16R16')pSR17, (CR16R16')p할로, (CR16R16')pNO2, (CR16R16')nC(O)R28, (CR16R16')nC(=NR24)R22, (CR16R16')nS(O)R17, (CR16R16')nS(O)2R17, (CR16R16')nS(O)3R17, 및 (CR16R16')pC(R18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 및 (CR12R12')n(CR18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR7, SR7 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12 및 R12'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OR24, SR24, 할로, N(R24)2, CO2R24, CN, NO2, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, OR17, SR17, 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR17, SR17 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18은 각각 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, OR29 및 SR29로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R24는 각각 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R28은 수소, C1-C6알킬, OR29, SR29 및 N(R29)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R29는 각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 O, S, NR40 및 S(O)u로 이루어진 군으로부터 선택되며, u는 1 내지 2의 정수이고;
    R40은 H, OH 및 C(R41R41')vR42로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R41 및 R41'은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, NH2, 시아노 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R42는 각각 독립적으로 H, OR43, COOR43, CON(R43R43'), O(CO)R43, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R43 및 R43'은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 벤질 및 아릴로 이루어진 군으로 부터 선택되고;
    n은 0 또는 1-3의 정수이고
    m은 0 또는 1-20의 정수이고;
    p는 0 또는 1-6의 정수이고;
    t는 1-10의 정수이고;
    v는 0 또는 1-10의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 자가면역 질환, 종양, 만성 염증 질환 또는 급성 염증 질환은 류마티스 질환; 척추관절증(spondyloarthropathies); 결정성 관절증(crystal arthropathies); 라임병(Lyme disease); 다발성 류마티스성 근육통(polymyalgia rheumatica); 결합조직 질환; 혈관염(vasculitides); 염증 상태; 유육종증(sarcoidosis); 혈관 질환; 혈관 폐색 질환; 혈관 스텐트 재협착; 안 질환; 자가면역 질환; 폐 질환; 암; 신장 질환; 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 장애; 신경계 장애; 변형된 맥관형성(angiogenesis)를 특징으로 하는 질환; 이식 거부반응; 이식 편대 숙주 질환; 알레르기; 골 질환; 피부병; 진성 당뇨병 및 이의 합병증; 통증, 고환 기능이상(testicular dysfunction), 및 창상 치유(wound healing); 위장병; 소화성 궤양(peptic ulceration); 위염(gastritis); 식도염(oesophagitis); 및 간질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성은 상기 질환 또는 상태와 관련있는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 상태는 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 진성 당뇨병, 사구체신염, 죽상동맥경화성 혈관 질환 및 경색, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 S인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R40은 C(R41R41')vR42이고 R42는 COOR43인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, R43은 H 또는 C1 - 6알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, R43은 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008052159734-PCT00064
    Figure 112008052159734-PCT00065
    Figure 112008052159734-PCT00066
  10. 제 9항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008052159734-PCT00067
  11. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112008052159734-PCT00068
    Figure 112008052159734-PCT00069
    Figure 112008052159734-PCT00070
  12. 식 (II)의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 프로드럭:
    Figure 112008052159734-PCT00071
    II
    상기 식 II에서,
    X는 -O-, -S-, -C(R5)(R5')- 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -N(R7)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 >C=O, >C=S, 및 >C=NR6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, C1-C3알킬, (CR5R5')nOR7, C(R5R5')nSR7, (CR5R5')nN(R6)2 및 (CR5R5')n할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소, C1-C6알킬, (CR16R16')pNR14R15, (CR16R16')pOR17, (CR16R16')pSR17, (CR16R16')p할로, (CR16R16')pNO2, (CR16R16')nC(O)R28, (CR16R16')nC(=NR24)R22, (CR16R16')nS(O)R17, (CR16R16')nS(O)2R17, (CR16R16')nS(O)3R17, 및 (CR16R16')pC(R18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 및 (CR12R12')n(CR18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR7, SR7 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12 및 R12'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OR24, SR24, 할로, N(R24)2, CO2R24, CN, NO2, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, OR17, SR17, 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR17, SR17 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18은 각각 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22는 C1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, OR29 및 SR29로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R24는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R28은 수소, C1-C6알킬, OR29, SR29 또는 N(R29)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R29는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 O, S 및 S(O)u로 이루어진 군으로부터 선택되며, u는 1 내지 2의 정수이고;
    R40은 H, OH, 및 C(R41R41')vR42로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R41 및 R41'은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, NH2, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R42는 H, OR43, COOR43, CON(R43R43'), O(CO)R43, N(R43R43'), 아릴 및 헤테로사이클릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R43 및 R43'은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1-3의 정수이고;
    m은 0 또는 1-8의 정수이고;
    p는 0 또는 1-6의 정수이고;
    t는 1-10의 정수이고;
    v는 0 또는 1-10의 정수이지만,
    하기 화합물들은 제외된다.
    Figure 112008052159734-PCT00072
    Figure 112008052159734-PCT00073
  13. 제 12항에 있어서, Q는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, R40은 C(R41R41')vR42이고 R42는 COOR43인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, R43은 H 또는 C1 - 6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 14항 또는 제 15항에 있어서, R43은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 식 (III)의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 프로드럭:
    Figure 112008052159734-PCT00074
    III
    상기 식 III에서,
    X는 -O-, -S-, -C(R5)(R5')- 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -N(R7), -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 >C=O, >C=S, 및 >C=NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, C1-C3알킬, (CR5R5')nOR7, C(R5R5')nSR7, (CR5R5')nN(R6)2 및 (CR5R5')n할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소, C1-C6알킬, (CR16R16')pNR14R15, (CR16R16')pOR17, (CR16R16')pSR17, (CR16R16')p할로, (CR16R16')pNO2, (CR16R16')nC(O)R28, (CR16R16')nC(=NR24)R22, (CR16R16')S(O)R17, (CR16R16')nS(O)2R17, (CR16R16')nS(O)3R17, 및 (CR16R16')pC(R18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 및 (CR12R12')n(CR18)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR7, SR7 및 N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12 및 R12'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OR24, SR24, 할로, N(R24)2, CO2R24, CN, NO2, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, OR17, SR17, 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 할로, OR17, SR17 및 N(R17)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18은 각각 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22는 C1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, OR29및 SR29로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R24는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R28은 수소, C1-C6알킬, OR29, SR29 또는 N(R29)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R29는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R44는 OH 및 C(R45R45')vR46로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R45 및 R45'은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, NH2, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R46은 COOR47, CON(R47R47'), O(CO)R47 및 N(R47R47')로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R47 및 R47'은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    v가 1 보다 크면 R46은 OR47일 수 있으며,
    v가 2 보다 크면 R46은 H일 수 있으며,
    n은 0 또는 1-3의 정수이고;
    m은 0 또는 1-8의 정수이고;
    p는 0 또는 1-6의 정수이고;
    t는 1-10의 정수이고;
    v는 0 또는 1-10의 정수이나,
    단, 하기 화합물은 제외된다.
    Figure 112008052159734-PCT00075
  18. 류마티스 질환; 척추관절증(spondyloarthropathies); 결정성 관절증(crystal arthropathies); 라임병(Lyme disease); 다발성 류마티스성 근육통(polymyalgia rheumatica); 결합조직 질환; 혈관염(vasculitides); 염증 상태; 유육종증(sarcoidosis); 혈관 질환; 혈관 폐색 질환; 혈관 스텐트 재협착; 안 질환; 자가면역 질환; 폐 질환; 암; 신장 질환; 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 장애; 신경계 장애; 변형된 맥관형성(angiogenesis)를 특징으로 하는 질환; 이식 거부반응; 이식 편대 숙주 질환; 알레르기; 골 질환; 피부병; 진성 당뇨병 및 이의 합병증; 통증, 고환 기능이상(testicular dysfunction), 및 창상 치유(wound healing); 위장병; 소화성 궤양(peptic ulceration); 위 염(gastritis); 식도염(oesophagitis); 및 간질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 질환, 종양, 만성 염증 질환 또는 급성 염증 질환의 치료용, 예방용 또는 진단용 약제 제조에 있어, 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 용도.
  19. 제 18항에 있어서, MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성은 상기 질환 또는 상태와 관련있는 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 18항에 있어서, 상기 질환 또는 상태는 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 크론병, 다발성 경화증, 건선, 포도막염, 진성 당뇨병, 사구체신염, 죽상동맥경화성 혈관 질환 및 경색, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 11항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물과, 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 사이토카인 또는 생물학적 활성의 저해 함량으로 MIF와 접촉시키는 단계를 포함하는, MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성의 저해 방법.
  23. 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 치료 유효량, 예방 유효량 또는 진단 유효량을 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성과 관련있는 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 진단 방법.
  24. 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭과 제2 치료제를 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성과 관련있는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  25. 글루코코르티코이드 및 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
  26. 글루코코르티코이드 및 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 스테로이드-내성 질환의 치료 방법.
  27. 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 글루코코르티코이드와 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 글루코코르티코이드의 효과를 강화하는 방법.
  28. 글루코코르티코이드 및 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함하는 약학 조성물.
  29. 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭과 함께 투여하기 위한 약제 제조에 있어, 글루코코르티코이드의 용도
  30. 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 글루코코르티코이드와 함께 투여하기 위한 약제 제조에 있어, 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 용도
  31. 글루코코르티코이드를 이용한 치료가 적용되는 질환 또는 상태의 치료용 또는 예방용 약제 제조에 있어, 글루코코르티코이드와 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 용도
  32. (i) 제 1항에 따른 식 (I)의 화합물, 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭 중 1종 이상을 포함하는 저장부; 및
    (ii) 상기 저장부로부터 저해제를 방출 또는 용출시키기 위한 수단;
    을 포함하는 이식 장치.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 이식 장치는 스텐트인 것을 특징으로 하는 이식 장치.
  34. 제 32항 또는 제 33항에 따른 이식 장치를 개체에게 이식하는 단계를 포함하는, 개체에서 MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성을 저해하는 방법.
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