KR20080090057A - 이트라코나졸-함유 고체분산체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이트라코나졸 100 중량부에 대하여 친수성 중합체 50∼150 중량부 및 산성화제 20∼50 중량부를 포함하는 고체분산체 상에, 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 30∼60 중량부가 코팅된 이트라코나졸-함유 고체분산체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
이트라코나졸, 고체분산체
Description
도 1은 본 발명에 따른 조성물(정제) 및 비교제제와의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 조성물(정제)과 비교제제와의 성상을 나타낸다.
본 발명은 이트라코나졸-함유 고체분산체, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법에 관한 것이다.
이트라코나졸(itraconazole)은 (±)-시스-4-(-4-(-4-(-4-((2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일)메톡시)페닐-1-피페라지닐)-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 화학명으로 표시되는 광범위한 스펙트럼의 항진균제로, 효과적이고 안전한 피부진균증 치료제로 널리 알려져 있다. 그러나, 이트라코나졸은 우수한 항진균 활성을 가지고 있음에도 불구하고 물에 대한 용해도가 1 ug/ml 이하인 난용성 약물이며, pKa값이 3.7인 약염기성 약물로 위액과 같은 낮은 pH에서만 완전 이온화되어 pH 의존적 용해도를 나 타낸다. 또한 이러한 특성으로 경구 투여된 이트라코나졸의 생체이용율은 개체에 따라 편차가 크며, 섭취된 음식물의 영향을 크게 받는 것으로 알려져 있다.
이트라코나졸의 용해도를 개선하기 위한 시도로서, 유럽특허 제EP 904060호(대한민국 특허출원 제1998-0701493호)는 이트라코나졸 및 수용성 중합체를 함유하는 고체분산체를 개시한 바 있으며, 대한민국 특허등록 제394,075호는 이트라코나졸, 폴리비닐피롤리돈, 및 흡수증진제(구연산 등)를 포함하는 무정형의 고체분산체를 개시한 바 있다.
또한, 대한민국 특허등록 제288,890호는 이트라코나졸 및 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 또는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머를 분무건조시켜 고체분산체를 형성시킨 경구용 제제를 개시한 바 있으며, 대한민국 특허등록 제479,367호는 이트라코나졸, 구연산, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오즈로 이루어진 고체분산체를 개시한 바 있다.
또한, 대한민국 특허등록 제555,794호는 이트라코나졸, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 및 흡수증진제(구연산 등)으로 이루어진 고체분산체, 염화나트륨 등의 삼투유도제 및 붕해제(미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨 등)을 포함하는 경구용 조성물을 개시하고 있으며, 대한민국 특허등록 제557,680호는 이트라코나졸; 히드록시프로필메칠셀룰로오즈(HPMC) 등의 친수성 중합체; 및 구연산, 글루탐산 등의 유기산 또는 아미노산을 포함하는 고체분산체를 불활성 구형입자에 분무하여 펠렛화시킨 제제를 개시한 바 있다.
그러나, 종래에 개발된 이트라코나졸-함유 고체분산체는 친수성 중합체 및 산성화제를 함유함으로써 이트라코나졸의 용해도를 어느 정도 향상시킬 수 있으나, 이를 사용하여 제제화할 경우, 얻어지는 제제(예를 들어, 정제)가 수성 매질 중에서 겔화됨으로써 붕해지연 및 용출율 저하의 문제점을 나타낸다는 것이 발견되었다.
또한, 시판되는 이트라코나졸 제제(예를 들어, 스프라녹스 100 mg 캡슐, 한국 얀센)는 100 mg 정제 또는 캡슐을 1회 2정 또는 2캡슐로 복용하므로, 복용 편의성을 증진시키기 위해, 이트라코나졸 200 mg 제제로 제제화하는 것이 당업계에 요구된다. 그러나, 상기에서 언급한 종래의 이트라코나졸-함유 고체분산체의 경우 원하는 용출율을 확보하기 위하여 다량의 친수성 중합체 및/또는 산성화제를 사용하여야 하므로, 단일제형의 크기가 너무 커지게 되어 환자의 복약 순응도가 떨어지게 된다.
본 발명자들은 우수한 용출율을 나타내고, 겔화를 방지할 수 있을 뿐 아니라 고용량의 이트라코나졸 함유 제제로의 제제화가 가능한 이트라코나졸-함유 고체분산체를 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 특정 붕해제로 이트라코나졸-함유 고체분산체의 표면을 개질하였을 때, 겔화가 발생하지 않고 고용량의 이트라코나졸 함유 제제로의 제제화가 가능하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특정 붕해제로 표면개질된 이트라코나졸-함유 고체분산체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 이트라코나졸-함유 고체분산체를 포함하는 약학 조성 물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 이트라코나졸 100 중량부에 대하여 친수성 중합체 50∼150 중량부 및 산성화제 20∼50 중량부를 포함하는 고체분산체 상에, 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 30∼60 중량부가 코팅된 이트라코나졸-함유 고체분산체가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 이트라코나졸-함유 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, (a) 디클로로메탄과 에탄올과의 혼합용매 중에 이트라코나졸 100 중량부 및 친수성 중합체 50∼150 중량부를 포함하는 용액을 분무건조하여 고체분산체를 형성하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 고체분산체를 유동시키면서 산성화제 20∼50 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하여 산성화제를 흡착시키는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 산성화제가 흡착된 고체분산체를 유동시키면서, 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 30∼60 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하는 단계를 포함하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, (a') 디클로로메탄과 에탄올과의 혼합용매 중에 이트라코나졸 100 중량부 및 친수성 중합체 50∼150 중량부를 포함하는 용액을 분무건조하여 고체분산체를 형성하는 단계; (b') 단계(a')에서 얻어진 고체분산체 및 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 10∼25 중량부를 유동시키면서 산성화제 20∼50 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하여 산성화제를 흡착시키는 단계; 및 (c') 단계(b')에서 얻어진 고체분산체를 유동시키면서, 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 20∼50 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하는 단계를 포함하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법이 제공된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 이트라코나졸-함유 고체분산체는 산성화제 및 친수성 중합체를 함유함으로써 이트라코나졸의 용해도를 효과적으로 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 상대적으로 소량인 특정 붕해제로 고체분산체의 표면을 개질화함으로써 생체 내에서의 겔화, 붕해지연에 따른 용출율 저하 등의 문제점을 해결할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 이트라코나졸-함유 고체분산체는, 종래의 방법에 따라 고체분 산체를 제조하여 활성성분의 함량이 높은 약학 조성물(예를 들어, 이트라코나졸 200 mg 정제)로 제제화할 경우 친수성 중합체 사용량의 증가에 따라 발생하는 심한 겔화(이로 인한 붕해지연, 용출율 저하) 및 단일제형(예, 정제)의 크기가 너무 커지게 되어 환자의 복약 순응도가 떨어지는지는 문제점을 해결할 수 있다.
본 발명의 이트라코나졸-함유 고체분산체는 이트라코나졸 100 중량부에 대하여 친수성 중합체 50∼150 중량부 및 산성화제 20∼50 중량부를 포함하는 고체분산체 상에, 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 30∼60 중량부가 코팅되어 이루어진다.
상기 친수성 중합체로는 이트라코나졸-함유 고체분산체 제조와 관련하여 공지된(예를 들어, 대한민국 특허등록 제557,680호) 통상의 친수성 중합체를 사용할 수 있으며, 예를 들면 메타아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트(상품명: AEA), 폴리에틸렌글리콜 폴리비닐알코올 에스테르 (상품명: Kollicoat IR), 플라스돈 등이 열거된다. 상기 친수성 중합체 중, 메타크릴레이트 공중합체[특히, 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 마미노에틸)메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1 공중합체, 유드라짓 E100(Eudragit E100)], 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 또는 이들의 혼합물을 바람직하게 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 마미노에틸)메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이 트의 1:2:1 공중합체(즉, 유드라짓 E100) 1 중량부와 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈와의 1.5∼2.5 중량부, 더욱 바람직하게는 약 1 중량부와의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 친수성 중합체의 사용량은 이트라코나졸 100 중량부에 대하여 약 50∼150 중량부이며, 수용성 중합체의 사용량이 50 중량부 미만일 경우 이트라코나졸의 용해도가 낮아질 수 있고, 150 중량부를 초과하는 경우 정제 등의 제형으로 제제화하기가 곤란할 수 있다.
상기 산성화제로는 이트라코나졸-함유 고체분산체 제조와 관련하여 공지된(예를 들어, 대한민국 특허등록 제557,680호) 통상의 산성화제를 사용할 수 있으며, 예를 들면 구연산, 사과산, 말레인산, 호박산, 알긴산, 키토산, 젖산, 타우로콜린산, 글리콜린산, 아스코르빈산, 글루탐산 등이 열거된다. 상기 산성화제 중, 글루탐산 또는 그의 염을 바람직하게 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 글루탐산 염산염을 사용할 수 있다.
상기 산성화제의 사용량은 이트라코나졸의 용해도를 높일 수 있는 pH 범위(예를 들어, pH 2.0∼4.0)를 제공하는데 충분하다면 특별히 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 이트라코나졸 100 중량부에 대하여 약 20∼50 중량부의 산성화제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 고체분산체는, 상기한 바와 같이,특정 붕해제를 사용함으로써 수용성 중합체에 의한 겔화, 붕해지연, 용출율 저하의 현상을 방지할 수 있다.상기 붕해제는 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 붕해제 중, 소듐스타치글리콜레이트, 크로스카멜로스 소디움, 또는 이들의 혼합물을 바람직하게 사용할 수 있으며, 소듐스타치글리콜레이트 1 중량부와 크로스카멜로스 소디움 3∼5 중량부와의 혼합물을 더욱 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 고체분산체는 필요에 따라, 경질 무수 규산, 탈크, 스테아린산 마그네슘 등의 활택제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 고체분산체의 입자의 크기는 1μm ∼ 150 μm인 것이 바람직하며, 입자의 크기가 1 μm 보다 작으면 입자의 비산 및 부착으로 제제화가 곤란할 수 있고, 150 μm 보다 크면 제제화를 위한 약물의 용해도 및 유동성 확보 측면에서 곤란할 수 있다.
본 발명은 상기한 이트라코나졸-함유 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는, 통상의 부형제, 붕해제, 결합제, 계면활성제, 용해보조제, 및/또는 활택제 등을 포함한다. 부형제로는 전분, 유당, 포도당, 백당, 만니톨, 수크로스, 미결정셀룰로오즈, 인산수소나트륨, 무수인산일수소칼슘, 솔비톨, 갈락토만난, 풀루란, 폴록사머, 말토덱스트린 (상품명: Glucidex, Roquette), 덱스트린 (Dextrin, Chemos), 사이클로덱스트린 (CyD, ISP), 갈락토오스 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 유당 또는 만니톨을 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체로서 함유될 수 있는 붕해제로는 소듐스타치글 리콜레이트와 같은 전분 유도체, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈와 같은 카르복시메칠셀룰로오즈 유도체, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 또는 크로스카멜로스소디움 등을 사용할 수 있다. 또한, 활택제로는 스테아린산 또는 그의 알칼리금속 염, 콜로이드성 이산화규소, 규산염류, 탈크 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 에어로실, 탈크 또는 스테아린산 마그네슘을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 바람직하게는 정제 형태일 수 있으며, 필요에 따라 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC) 등의 코팅기제로 코팅할 수 있으며, 상기 코팅기제는 가소제로서 폴리에칠렌글라이콜 6000, 차광제로는 산화티탄, 활택제로 탈크 등을 함유할 수 있다.
본 발명은 상기 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법을 포함한다.
즉, 본 발명은 (a) 디클로로메탄과 에탄올과의 혼합용매 중에 이트라코나졸 100 중량부 및 친수성 중합체 50∼150 중량부를 포함하는 용액을 분무건조하여 고체분산체를 형성하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 고체분산체를 유동시키면서 산성화제 20∼50 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하여 산성화제를 흡착시키는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 산성화제가 흡착된 고체분산체를 유동시키면서, 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 20∼50 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하는 단계를 포함하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법을 포함한다.
상기 제조방법에서, 단계(c)의 붕해제-함유 수용액의 분무건조 단계에 있어서, 붕해제를 소정량으로 나누어 일부분의 부형제를 고체분산체와 함께 유동시키면서 산성화제-분무건조 단계를 수행하고, 나머지 부분의 부형제를 분무건조할 경우, 물의 사용량을 줄일 수 있을 뿐만 아니라 분무건조 시간을 크게 단축시킬 수 있어 바람직하다.
따라서, 본 발명은 (a') 디클로로메탄과 에탄올과의 혼합용매 중에 이트라코나졸 100 중량부 및 친수성 중합체 50∼150 중량부를 포함하는 용액을 분무건조하여 고체분산체를 형성하는 단계; (b') 단계(a')에서 얻어진 고체분산체 및 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 10∼25 중량부를 유동시키면서 산성화제 20∼50 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하여 산성화제를 흡착시키는 단계; 및 (c') 단계(b')에서 얻어진 고체분산체를 유동시키면서, 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 20∼50 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하는 단계를 포함하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법을 포함한다.
상기 본 발명의 제조방법에 사용되는 친수성 중합체, 산성화제, 및 붕해제는 상기에서 설명한 바와 같다.
즉, 상기 친수성 중합체로는 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 마미노에틸)메 타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1 공중합체; 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈; 또는 이들의 혼합물을 바람직하게 사용할 수 있으며, 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 마미노에틸)메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1 공중합체 1 중량부와 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈와의 1.5∼2.5 중량부와의 혼합물을 더욱 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 산성화제로는 글루탐산 또는 그의 염, 바람직하게는 글루탐산 염산염을 사용할 수 있다. 또한, 상기 붕해제로는 소듐스타치글리콜레이트, 크로스카멜로스 소디움, 또는 이들의 혼합물을 바람직하게 사용할 수 있으며, 소듐스타치글리콜레이트 1 중량부와 크로스카멜로스 소디움 3∼5 중량부와의 혼합물을 더욱 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 필요에 따라 경질 무수 규산, 탈크, 스테아린산 마그네슘 등의 활택제를 추가로 가하여 유동시키면서 상기한 분무건조 등을 수행할 수도 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1.
(1) 고체분산체의 제조
디클로로메탄(10000 mg) 및 에탄올(3000 mg)의 혼합용매에 유드라짓 E100 (100mg), 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(198 mg), 경질 무수규산(40 mg), 및 이트 라코나졸(200 mg)을 첨가하고 30 분 동안 교반하여 완전히 분산시켰다. 얻어진 용액을 분무건조기(동진기연 N-D101)를 사용하여 주입온도 100±5 ℃, 배기온도 60±5 ℃, 분무기 속도 20,000±100 rpm으로 분무건조하여 고체분산체를 얻었다.
(2) 산성화제 및 붕해제의 분무건조를 통한 고체분산체의 표면개질
유동층 과립기(GPC-G1, Glatt사) 중에 (1)에서 제조한 고체분산체(538 mg), 경질 무수 규산 (18 mg), 및 크로스카멜로스소디움(30 mg)을 유동시키면서, 정제수(760 mg)에 글루탐산 염산염(54mg)을 용해시킨 수용액을 분무건조(1차)한 다음, 정제수(1520 mg)에 크로스카멜로스소디움(40 mg) 및 소듐스타치글리콜레이트(20 mg)을 용해시킨 수용액을 분무건조(2차)하여 표면개질된 고체분산체를 제조하였다. 상기 1차 및 2차 분무건조는 스프레이 에어 2.5 bar, 아울렛 에어 온도 38 ℃, 인렛 에어 온도 60 ℃, 플로우 0.50, 아울렛 에어 플렛 50 %의 조건으로 수행하였다.
(3) 제제화
(2)에서 제조한 표면개질된 고체분산체에 만니톨(180 mg), 크로스카멜로오스 소디움(38 mg), 크로스포비돈(38 mg), 탈크(6 mg), 및 스테아린산 마그네슘(10 mg) 을 혼합한 다음, 타정하여 정제를 제조하였으며(1정: 972mg), 히드록시프로필셀룰로오즈(48 mg)를 에탄올과 메틸렌클로라이드의 1:1 혼합액(715 mg)에 용해시켜 제조한 코팅용액으로 코팅기(LDCS, Vevtor사)를 사용하여 코팅하여, 코팅된 정제를 제조하였다.
실시예 2.
유동층 과립기 중에 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 제조한 고체분산체(538 mg) 및 경질 무수 규산 (18 mg)을 유동시키면서, 정제수(760 mg)에 글루탐산 염산염(54mg)을 용해시킨 수용액을 분무건조(1차)한 다음, 정제수(1520 mg)에 크로스카멜로스소디움(70 mg) 및 소듐스타치글리콜레이트(20 mg)을 용해시킨 수용액을 분무건조(2차)하여 표면개질된 고체분산체를 제조하였다. 상기 1차 및 2차 분무건조는 실시예 1과 동일한 조건으로 수행하였다.
얻어진 표면개질된 고체분산체에 만니톨(180 mg), 크로스카멜로오스 소디움(38 mg), 크로스포비돈(38 mg), 탈크(6 mg), 및 스테아린산 마그네슘(10 mg) 을 혼합한 다음, 타정하여 정제를 제조하였으며(1정: 972mg), 히드록시프로필셀룰로오즈(48 mg)를 에탄올과 메틸렌클로라이드의 1:1 혼합액(715 mg)에 용해시켜 제조한 코팅용액으로 코팅기(LDCS, Vevtor사)를 사용하여 코팅하여, 코팅된 정제를 제조하였다.
비교예 1.
실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 제조한 고체분산체(538 mg), 글루탐산 염산염(54 mg), 경질 무수 규산(18 mg), 크로스카멜로스소디움 (70 mg), 및 소듐스타치글리콜레이트 (20 mg)을 혼합한 후, 건식과립기(Roller Compactor, Sejong사)를 사용하여 건식과립을 제조하였다. 얻어진 건식과립에 만니톨(180 mg), 크로스카 멜로오스소디움(38 mg), 크로스포비돈(38 mg), 탈크(6 mg) 및 스테아린산 마그네슘(10 mg)을 혼합한 다음, 타정하여 정제를 제조하였으며(1정: 972 mg), 히드록시프로필셀룰로오즈(48 mg)를 에탄올과 메틸렌클로라이드의 1:1 혼합액(715 mg)에 용해시켜 제조한 코팅용액으로 코팅기(LDCS, Vevtor사)를 사용하여 코팅하여, 코팅된 정제를 제조하였다.
비교예 2.
실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 제조한 고체분산체(538 mg), 글루탐산 염산염(54 mg), 경질 무수 규산(18 mg), 크로스카멜로스소디움 (70 mg), 소듐스타치글리콜레이트 (20 mg), 만니톨 (180 mg), 스테아린산 마그네슘 (10 mg), 및 탈크 (6 mg)을 혼합한 후, 타정하여 정제를 제조하였으며(1정: 972 mg), 히드록시프로필셀룰로오즈(48 mg)를 에탄올과 메틸렌클로라이드의 1:1 혼합액(715 mg)에 용해시켜 제조한 코팅용액으로 코팅기(LDCS, Vevtor사)를 사용하여 코팅하여, 코팅된 정제를 제조하였다.
시험예 1. 용출시험 및 붕해시간 측정
실시예 1와 비교예 1 및 2에서 제조한 정제(각 8정)을 대상으로 용출시험을 수행하였다. 또한, 대조약으로서 시판제제인 스프라녹스 100 mg 캡슐(한국 얀센)을 함께 용출시험을 수행하였다. 용출시험은 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 (패들법)에 따라 수행하였으며, 용출액은 제 1액 (pH 1.2), 온도 37℃, 패들의 회전속 도는 100 rpm이었으며, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 및 120 분 후 용출액을 취하여 0.45 ㎛필터로 여과하고 고속액체그로마토그래피(HPLC)로 분석하여 용출율을 구하였다. 또한, 각 검체의 붕해시간 및 겔화여부를 측정하였으며, 그 결과는 표 1 및 도 1 과 같다.
| 검 체 | 용출률 (2시간, %) | 붕해시간(분) |
| 실시예 1 | 85.2% | 10 분 |
| 비교예 1 | 67.8% | 겔화됨(붕해 안됨) |
| 비교예 2 | 40.1% | 겔화됨(붕해 안됨) |
| 대조약 | 55.0% | - |
시험예 2. 안정성 시험
실시예 1의 정제 및 대조약(스프라녹스 100 mg 캡슐, 한국 얀센)에 대하여 안정성 시험을 수행하였다. 안정성 시험은 가속조건 (40℃/75%상대습도) 하에서 알루미늄 포장상태로 1, 2, 4, 6 개월 단위로 총 6개월간 함량 및 용출율를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 2와 같다.
| 기간 (개월) | 용출률 (45분, 75%이상, 100 rpm) | 함량 (95∼105%) | |
| 실시예 1 | 1 | 85% | 98.2 |
| 2 | 85.2 | 99.6 | |
| 4 | 84.2 | 99.0 | |
| 6 | 83.6 | 98.7 | |
| 대조약 | 1 | 54.2 | 100.2 |
| 2 | 56.3 | 100.2 | |
| 4 | 55.2 | 101.5 | |
| 6 | 54.1 | 100.7 |
시험예 3. 성상 비교
비교예 1에서, 만니톨 및 크로스포비돈을 추가하여 실시예 1과 동일한 붕해시간을 갖도록 정제(코팅 전 정제 중량: 1215 mg)를 제조한 후, 정제의 성상을 비교한 결과는 도 1과 같다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 동일한 붕해시간을 갖도록 붕해제 및 부형제를 추가할 경우, 정제의 크기가 증가함으로써, 복용 편의성이 떨어지게 됨을 알 수 있다.
본 발명에 따른 이트라코나졸-함유 고체분산체는 상대적으로 소량인 특정 붕해제로 고체분산체의 표면을 개질화함으로써 생체 내에서의 겔화, 붕해지연에 따른 용출율 저하 등의 문제점을 해결할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 이트라코나졸-함유 고체분산체는, 종래의 방법에 따라 고체분산체를 제조하여 활성성분의 함량이 높은 약학 조성물(예를 들어, 이트라코나졸 200 mg 정제)로 제제화할 경우 친수성 중합체 사용량의 증가에 따라 발생하는 심한 겔화(이로 인한 붕해지연, 용출율 저하) 및 단일제형(예, 정제)의 크기가 너무 커지게 되어 환자의 복약 순응도가 떨어지는지는 문제점을 해결할 수 있다.
Claims (19)
- 이트라코나졸 100 중량부에 대하여 친수성 중합체 50∼150 중량부 및 산성화제 20∼50 중량부를 포함하는 고체분산체 상에, 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 30∼60 중량부가 코팅된 이트라코나졸-함유 고체분산체.
- 제1항에 있어서, 상기 친수성 중합체가 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 마미노에틸)메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1 공중합체; 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈; 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸-함유 고체분산체.
- 제2항에 있어서, 상기 친수성 중합체가 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 마미노에틸)메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1 공중합체 1 중량부와 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈와의 1.5∼2.5 중량부와의 혼합물인 것을 특징으로하는 이트라코나졸-함유 고체분산체.
- 제1항에 있어서, 상기 산성화제가 글루탐산 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸-함유 고체분산체.
- 제4항에 있어서, 상기 산성화제가 글루탐산 염산염인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸-함유 고체분산체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제가 소듐스타치글리콜레이트, 크로스카멜로스 소디움, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸-함유 고체분산체.
- 제6항에 있어서, 상기 붕해제가 소듐스타치글리콜레이트 1 중량부와 크로스카멜로스 소디움 3∼5 중량부와의 혼합물인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸-함유 고체분산체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 이트라코나졸-함유 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 이트라코나졸-함유 고체분산체에 함유되는 붕해제가 소듐스타치글리콜레이트, 크로스카멜로스 소디움, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 붕해제가 소듐스타치글리콜레이트 1 중량부와 크로스 카멜로스 소디움 3∼5 중량부와의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 제형이 정제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- (a) 디클로로메탄과 에탄올과의 혼합용매 중에 이트라코나졸 100 중량부 및 친수성 중합체 50∼150 중량부를 포함하는 용액을 분무건조하여 고체분산체를 형성하는 단계;(b) 단계(a)에서 얻어진 고체분산체를 유동시키면서 산성화제 20∼50 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하여 산성화제를 흡착시키는 단계; 및(c) 단계(b)에서 얻어진 산성화제가 흡착된 고체분산체를 유동시키면서, 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 30∼60 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하는 단계를 포함하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법.
- (a') 디클로로메탄과 에탄올과의 혼합용매 중에 이트라코나졸 100 중량부 및 친수성 중합체 50∼150 중량부를 포함하는 용액을 분무건조하여 고체분산체를 형성하는 단계;(b') 단계(a')에서 얻어진 고체분산체 및 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리 돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 10∼25 중량부를 유동시키면서 산성화제 20∼50 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하여 산성화제를 흡착시키는 단계; 및(c') 단계(b')에서 얻어진 고체분산체를 유동시키면서, 소듐스타치글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 가교화된 카르복시메틸셀룰로오즈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스 소디움으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제 20∼50 중량부를 포함하는 수용액을 분무건조하는 단계를 포함하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 친수성 중합체가 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 마미노에틸)메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1 공중합체; 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈; 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법.
- 제14항에 있어서, 상기 친수성 중합체가 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 마미노에틸)메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1 공중합체 1 중량부와 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈와의 1.5∼2.5 중량부와의 혼합물인 것을 특징으로하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 산성화제가 글루탐산 또는 그의 염인 것 을 특징으로 하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법.
- 제16항에 있어서, 상기 산성화제가 글루탐산 염산염인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 붕해제가 소듐스타치글리콜레이트, 크로스카멜로스 소디움, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법.
- 제18항에 있어서, 상기 붕해제가 소듐스타치글리콜레이트 1 중량부와 크로스카멜로스 소디움 3∼5 중량부와의 혼합물인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸-함유 고체분산체의 제조방법.
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