KR20080077646A - 인지 손상을 치료하는데 유용한 인돌론 화합물 - Google Patents

인지 손상을 치료하는데 유용한 인돌론 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인지 손상(cognitive impairment) 또는 인지 장애(cognitive disorder)로 고통받는 개체를 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 개체의 인지 손상이나 장애를 치료하는데 효과적인 인돌론(indolone) 화합물의 일정량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
Figure P1020087015512
인돌론

Description

인지 손상을 치료하는데 유용한 인돌론 화합물{INDOLONE COMPOUNDS USEFUL TO TREAT COGNITIVE IMPAIRMENT}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 37 CFR 1.53(b) 하에 제출되고, USC 섹션 119(e) 하에 2005년 12월 9일 제출된 가출원 제60/748,851호에 우선권을 주장한다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 인지 손상(cognitive impairment) 또는 인지 장애(cognitive disorder)로 고통받는 개체를 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 개체의 인지 손상이나 장애를 치료하는데 효과적인 인돌론(indolone) 화합물의 일정량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
대략 4백만 내지 5백만 명의 미국인(전체 인구의 대략 2% 및 65세 이상 인구의 15%)은 일정한 형태와 정도의 인지 손상을 갖는다. 인지 손상 또는 인지 기능의 감소는 통상적으로, 중추신경계(CNS) 장애 또는 이상과 연관하여 발생한다.
인지(cognition)는 일반적으로, 지식이 개체에 의해 획득되고, 유지되고, 이용되는 과정을 지칭한다. 기억(memory)과 사고(thinking) 둘 모두 정보의 저장(storage), 재생(retrieval)과 조작(manipulation)에 관여한다. 인지 장애는 일 시적인 또는 영구적인 뇌 기능장애(brain dysfunction)와 연관된 사고와 기억의 비정상이다. 이들의 주요 증상에는 기억(memory), 정위(orientation), 언어(language), 정보 처리(information processing)와 과제에 집중력을 유지하는 능력에서 문제점이 포함된다. 본 발명의 범위에 속하는 CNS 장애 또는 이상의 실례에는 연령-연관된 기억 손상(AAMI); 경미한 인지 손상(MCI), 섬망(delirium)(aka 급성 착란 상태); 치매(dementia)(때때로, 알츠하이머형 치매 또는 비-알츠하이머형 치매로 더욱 분류됨); 알츠하이머병(Alzheimer's disease); 파킨슨병(Parkinson's disease); 무도병(Huntington's disease)(aka chorea); 정신 지체(mental retardation)(가령, 루벤스테인-타이비(Rubenstein-Taybi)와 다운 증후군(Downs Syndrome)); 뇌혈관 질환(가령, 혈관성 치매(vascular dementia), 심장수술후(post-cardiac surgery)); 정동 장애(affective disorder); 정신병적 장애(psychotic disorder); 자폐증(autism)(aka Kanner's Syndrome); 시경증적 장애(neurotic disorder); 주의 결여 장애(attention deficit disorder, ADD); 경막하혈종(subdural hematoma); 정상압 뇌수종(normal-pressure hydrocephalus); 뇌 종양(brain tumor); 두부 손상(head trauma)(뇌진탕후 장애(postconcussional disorder)) 및 뇌 손상(brain trauma)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: DSM-IV, APA 1994). 확립된 원인이 존재하거나 존재하지 않는 건망증 장애(amnestic disorder)와 인지 장애는 DSM-IV에서 기술된다. DSM-IV에 명시된 다른 인지 장애에는 학습(learning), 운동 기능(motor skill)과 의사소통 기능(communication skill) 장애(DSM-IV 315.00-315.39)가 포함된다. 본 발명에서, 인지 손상과 인지 장애는 동일한 치료 증상을 커버하는 것으로 간주된다. 따라서, 인지 손상과 인지 장애는 본 명세서에서 동의어로서 이용된다.
인지 손상은 전형적으로, 하나이상 인지 결함으로 나타난다. 기억 손상(memory impairment)은 새로운 정보를 학습하거나 이전에 학습된 정보를 상기하는 능력의 실패로 특성화되는 인지 결함이다. 실어증(aphasia)은 언어 장애(speech disturbance)로 특성화되는 인지 결함이다. 운동신경장애(apraxia)는 DSM-IV에 따른 본래의 운동 기능(motor function)에도 불구하고 운동 활동(motor activity)을 수행하는 손상된 능력으로 특성화되는 인지 결함이다. 실인증(agnosia)은 본래의 감각 기능(sensory function)(DSM-TV에 기술됨)에도 불구하고 물체를 인지하거나 확인하는 능력의 실패로 특성화되는 인지 결함이다. 인지 손상은 또한, 실행 기능(executive functioning)(즉, 계획(planning), 체계화(organizing), 순위결정(sequencing), 추상(abstracting))에서 장애로 나타날 수도 있다. 본 발명은 인지 손상 또는 인지 장애로 고통받는 개체를 치료하는 방법에 관계하는데, 여기서 인지 손상 또는 인지 장애는 본 명세서에 기술된 하나이상의 인지 결함으로 나타난다.
인지 손상 또는 인지 기능의 감소는 사교적(social) 및/또는 직업적(occupational) 기능의 현저한 손상을 유발하는데, 이러한 손상은 일상을 수행하는 개체의 능력을 간섭하고 개체의 자율(autonomy)과 삶의 질에 상당한 영향을 줄 수 있다.
결과적으로, 인지 장애와 인지 손상을 치료하기 위한 치료제가 요구된다. 본 발명의 인돌론 화합물은 인지 손상 모형에서 강력한 효과를 나타내고, 따라서 현재 기술 수준에서 이러한 공백을 메울 수 있는 것으로 확인되었다. 또한, 본 명세서에 기술된 인돌론 화합물은 GALR3 수용체 길항제로서 이미 특성화되었는데(참조: WO 02/060392), 이는 GALR3 수용체 길항제가 인지 장애를 치료하는데 유용하다는 더욱 광범위한 이론을 뒷받침한다.
본 발명의 요약
본 발명에서는 인지 손상으로 고통받는 개체를 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 개체의 인지 손상을 치료하는데 효과적인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 일정량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 화합물은 아래의 구조를 갖는다:
Figure 112008045949788-PCT00001
여기서
Y1, Y2, Y3, Y4 각각은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 모노플루오르알킬 또는 폴리플루오르알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐 또는 알키닐; C3-C7 사이클로알킬, 또는 C5-C7 사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, Y4 중에서 임의의 2개는 메틸렌디옥시 기를 대체할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 모노플루오르알킬 또는 폴리플루오르알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐 또는 알키닐; C3-C7 사이클로알킬, C5-C7 사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는
Figure 112008045949788-PCT00002
이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, 또는 -CN이고;
R3은 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -N(R4)2, -OR6, 또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬 또는 아릴이고;
B는 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 하지만, B가 아릴 또는 헤테로아릴이면, 이민 결합의 질소 원자에 오르토(ortho)인 탄소 원자만 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중에서 하나이상으로 치화될 수 있고;
각각의 n은 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;
상기 화합물은 순수한 Z 이민 이성체, 순수한 E 이민 이성체, 또는 Z와 E 이민 이성체의 혼합물이다.
본 발명의 인돌론 화합물은 본 명세서에 기술된 인지 손상 및/또는 인지 장애를 치료하는데 이용될 수 있다.
도 1: 생쥐에서 황적 기억(contextual memory)에 대한 화합물 2의 효과. 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏과 30 ㎎/㎏의 화합물 2는 훈련후 24시간 시점에, 배경자극(context)에 대한 동결 반응(freezing)을 현저하게 촉진하였다. 모든 용량의 운 반제와 화합물 2는 복강내(i.p.) 투여되었다.
도 2: 생쥐에서 황적 기억에 대한 화합물 2의 효과. 1 ㎎/㎏ 또는 30 ㎎/㎏ 단일 용량의 화합물 2는 생쥐에서 24시간 황적 기억을 현저하게 향상시켰다. 모든 용량의 운반제와 화합물 2는 경구 투여되었다.
도 3: 생쥐에서 황적 기억에 대한 화합물 2의 효과. 훈련전 20분 시점에, 1 ㎎/㎏과 5 ㎎/㎏ 화합물 2의 주입은 C57BL/6 생쥐에서 장기적인 기억 결함(long-term memory deficit)을 완화하였다. 모든 용량의 운반제와 화합물 2는 복강내(i.p.) 투여되었다.
본 발명에서는 인지 손상으로 고통받는 개체를 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 개체의 인지 손상을 치료하는데 효과적인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 일정량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 화합물은 아래의 구조를 갖는다:
Figure 112008045949788-PCT00003
여기서
Y1, Y2, Y3, Y4 각각은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 모노플루오르알킬 또는 폴리플루오르알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐 또는 알키닐; C3-C7 사이클로알킬, 또는 C5-C7 사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, Y4 중에서 임의의 2개는 메틸렌디옥시 기를 대체할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 모노플루오르알킬 또는 폴리플루오르알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐 또는 알키닐; C3-C7 사이클로알킬, C5-C7 사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는
Figure 112008045949788-PCT00004
이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, 또는 -CN이고;
R3은 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -N(R4)2, -OR6, 또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬 또는 아릴이고;
B는 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 하지만, B가 아릴 또는 헤테로아릴이면, 이민 결합의 질소 원자에 오르토(ortho)인 탄소 원자만 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중에서 하나이상으로 치화될 수 있고;
각각의 n은 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;
상기 화합물은 순수한 Z 이민 이성체, 순수한 E 이민 이성체, 또는 Z와 E 이민 이성체의 혼합물이다.
본 발명에서, "직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬"은 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 이런 치환기의 실례에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2- 부틸, 2-메틸-2-프로필과 2-메틸-1-프로필이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. "C2-C7 알케닐"은 2개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 단일-불포화된 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 이런 치환기의 실례에는 에테닐, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 부트-3-엔-2-일과 헵트-2-엔-1-일이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. "C3-C7 알키닐"은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(triple bond)을 보유하는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 이런 치환기의 실례에는 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 펜트-2-이닐, 4,4-디메틸펜트-2-이닐, 5-메틸헥스-3-인-2-일과 헵트-3-이닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명에서, "사이클로알킬"아래 중에서 하나이상으로 치환될 수 있는 C3-C7 사이클로알킬 모이어티를 포함한다: -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 모노플루오르알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 폴리플루오르알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 모노플루오르사이클로알킬, C3-C7 폴리플루오르사이클로알킬, C5-C7 사이클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3, 여기서 각 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
본 발명에서, "사이클로알케닐"은 아래 중에서 하나이상으로 치환될 수 있는 C5-C7 사이클로알케닐을 포함한다: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 모노플루오르알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 폴리플루오르알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 모노플루오르사이클로알킬, C3-C7 폴리플루오르사이클로알킬, C5-C7 사이클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3, 여기서 각 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
본 발명에서, "헤테로아릴"은 하나이상 산소, 황, 또는 질소 원자를 보유할 수 있는 5 내지 6원 불포화 고리를 포함한다. 헤테로아릴 기의 실례에는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 트리아지닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
이에 더하여, "헤테로아릴"은 산소, 황, 질소와 같은 하나이상의 헤테로원자를 보유하는 융합된 이중환 고리 시스템(fused bicyclic ring system)을 포함한다. 이런 헤테로아릴 기의 실례에는 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조[b]티아졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈리미딜과 2,1,3-벤조티아졸릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
"헤테로아릴"은 또한, 아래 중에서 하나이상으로 치환될 수 있는 앞서 언급된 화학적 모이어티를 포함한다: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 모노플루오르알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 폴리플루오르알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 모노플루오르사이클로알킬, C3-C7 폴리플루오르사이클로알킬, C5-C7 사이클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3, 여기서 각 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
"헤테로아릴"은 또한, 최소한 하나의 질소 원자를 보유하는 앞서 언급된 화학적 모이어티의 N-산화물을 포함한다.
본 발명에서, "아릴"은 페닐 또는 나프틸이다. "아릴"은 또한, 아래 중에서 하나이상으로 치환될 수 있는 페닐과 나프틸을 포함한다: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 모노플루오르알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 폴리플루오르알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 모노플루오르사이클로알킬, C3-C7 폴리플루오르사이클로알킬, C5-C7 사이클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3, 여기서 각 m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
본 발명에서는 또한, 인지 손상으로 고통받는 개체를 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 개체의 인지 손상을 치료하는데 효과적인 화합물의 일정량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 화합물은 아래의 구조를 갖는다:
Figure 112008045949788-PCT00005
각각의 R24는 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3 또는 OCH3 중에서 하나이상이고;
R25는 메틸, 에틸, 알릴, 또는 페닐이고, 상기 페닐은 F, Cl, Br, CF3, 또는 OR4로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 모노플루오르알킬 또는 폴리플루오르알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐 또는 알키닐; C3-C7 사이클로알킬, C5-C7 사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이다.
본 명세서에 기술된 방법에서, 화합물은 이민 결합을 보유하는데, 이러한 결합은 잠재적으로, Z 또는 E 입체배열(stereoconfiguration)을 가질 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법의 한 구체예에서, 화합물은 순수한 Z 이민 이성체다. 본 명세서에 기술된 방법의 한 구체예에서, 화합물은 순수한 E 이민 이성체다. 본 명세서에 기술된 방법의 한 구체예에서, 화합물은 Z와 E 이민 이성체의 혼합물이다.
본 명세서에 기술된 방법에서, 화합물은 알켄 결합(alkene bond)을 보유하는데, 이러한 결합은 잠재적으로, Z 또는 E 입체배열을 가질 수 있다. 가령, 화합물은 인돌론 고리 시스템의 5-위치에 부착된 Y2를 보유하는데, 여기서 Y2는 부트-2-엔-1-일이다. 이런 부테닐 기는 잠재적으로, Z 또는 E 입체배열을 갖는다. 본 명세서에 기술된 방법의 한 구체예에서, 화합물은 순수한 Z 알켄 이성체다. 본 명세서에 기술된 방법의 한 구체예에서, 화합물은 순수한 E 알켄 이성체다. 본 명세서에 기술된 방법의 한 구체예에서, 화합물은 Z와 E 알켄 이성체의 혼합물이다.
본 명세서에 기술된 방법에서, 화합물은 키랄성(chirality)을 나타낼 수 있는 하나이상 모이어티를 보유한다. 이런 모이어티에는 4가 키랄 원자(quadrivalent chiral atom) 또는 고리 시스템이 포함되지만 이들에 국한되지 않는데, 제한된 회전은 수직의 불완전비대칭 평면(perpendicular dissymmetric plane)을 발생시킨다. 본 명세서에 기술된 방법의 한 구체예에서, 화합물은 거울상이성질에서 또는 부분입체이성질에서 순수하다. 본 명세서에 기술된 방법의 한 구체예에서, 화합물은 거울상이성질에서 및 부분입체이성질에서 순수하다. 본 명세서에 기술된 방법의 한 구체예에서, 화합물은 거울상이성체(enantiomer)의 혼합물이다. 본 명세서에 기술된 방법의 한 구체예에서, 화합물은 부분입체이성체(diastereomer)의 혼합물이다.
한 구체예에서, 화합물은 경구 투여된다.
한 구체예에서, 화합물은 아래의 구조를 갖는다:
Figure 112008045949788-PCT00006
여기서
Y1, Y2, Y3, Y4 각각은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2, 또는 -CON(R4)2이고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -CF3, 또는 페닐이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는
Figure 112008045949788-PCT00007
이다.
한 구체예에서, B는 헤테로아릴이다. 다른 구체예에서, B는 아릴이다.
한 구체예에서, B는 페닐이고, 상기 페닐은 -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, 또는 -CON(R4)2 중에서 하나이상으로 임의로 치환된다.
한 구체예에서, A는 아릴이다. 다른 구체예에서, A는 헤테로아릴이다.
한 구체예에서, 화합물은 아래와 같이 구성되는 군에서 선택된다:
Figure 112008045949788-PCT00008
한 구체예에서, 화합물은 아래와 같이 구성되는 군에서 선택된다:
Figure 112008045949788-PCT00009
Figure 112008045949788-PCT00010
Figure 112008045949788-PCT00011
Figure 112008045949788-PCT00012
한 구체예에서, A는 A'이고, A'는
Figure 112008045949788-PCT00013
이다.
한 구체예에서, 화합물은
Figure 112008045949788-PCT00014
이다.
한 구체예에서, A는 아릴이다. 다른 구체예에서, B는 아릴이다.
한 구체예에서, A는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이다.
한 구체예에서, 화합물은
Figure 112008045949788-PCT00015
이다.
본 발명에서는 인지 손상으로 고통받는 개체를 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 개체의 인지 손상을 치료하는데 효과적인 본 명세서에 기술된 임의의 화합물의 일정량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
앞서 논의된 바와 같이, 인지 장애는 일시적인 또는 영구적인 뇌 기능장애(brain dysfunction)와 연관된 사고와 기억의 비정상이다. 본 발명은 인지 장애와 인지 손상을 치료하는 방법에 관계하는데, 이들 방법은 본 명세서에 기술된 인돌론 화합물의 치료 효과량(therapeutically effective amount)을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 범위에 속하는 CNS 장애 또는 이상의 실례에는 연령-연관된 기억 손상(AAMI); 경미한 인지 손상(MCI), 섬망(delirium)(aka 급성 착란 상태); 치매(dementia)(때때로, 알츠하이머형 치매 또는 비-알츠하이머형 치매로 더욱 분류됨); 알츠하이머병(Alzheimer's disease); 파킨슨병(Parkinson's disease); 무도병(Huntington's disease)(aka chorea); 정신 지체(mental retardation)(가령, 루벤스테인-타이비(Rubenstein-Taybi)와 다운 증후군(Downs Syndrome)); 뇌혈관 질환(가령, 혈관성 치매(vascular dementia), 심장수술후(post-cardiac surgery)); 정동 장애(affective disorder); 정신병적 장애(psychotic disorder); 자폐증(autism)(aka Kanner's Syndrome); 시경증적 장애(neurotic disorder); 주의 결여 장애(attention deficit disorder, ADD); 경막하혈종(subdural hematoma); 정상압 뇌수종(normal-pressure hydrocephalus); 뇌 종양(brain tumor); 두부 손상(head trauma)(뇌진탕후 장애(postconcussional disorder)) 및 뇌 손상(brain trauma)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: DSM-IV, APA 1994). 인지 장애와 인지 손상의 주요 증상에는 기억(memory), 정위(orientation), 언어(language), 정보 처리(information processing)와 과제에 집중력을 유지하는 능력에서 문제점이 포함된다. 따라서, 기억(memory), 정위(orientation), 언어(language), 정보 처리(information processing) 및/또는 과제에 집중력을 유지하는 능력에서 문제점을 증상으로 수반하는 임의의 질환, 장애 또는 이상이 본 명세서에 기술된 인돌론 화합물의 치료 효과량을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 인지 손상은 정신과적 장애, 정신병적 장애, 신경성 장애 또는 시경증적 장애와 연관된다. 특정 구체예에서, 정신병적 장애는 정신분열증이다. 다른 구체예에서, 인지 손상은 중추신경계의 장애와 연관된다. 또 다른 구체예에서, 중추신경계의 장애는 연령-연관된 기억 손상, 경미한 인지 손상, 알츠하이머병 또는 파킨슨병이다. 본 발명은 또한, 인지 손상을 치료하는 방법에 관계하는데, 여기서 인지 손상은 두부 손상, 뇌 손상 또는 뇌혈관 질환과 연관된다. 특정 구체예에서, 뇌혈관 질환은 혈관성 치매이다. 본 발명은 또한, 인지 손상을 치료하는 방법에 관계하는데, 여기서 인지 손상은 정동 장애와 연관된다.
화학적 화합물의 합성
하기에서는 본 발명의 인돌론 화합물을 합성하는데 이용되는 방법을 예시한다.
전반적인 방법
모든 반응은 아르곤(Argon) 공기 하에 수행하고, 순수한 또는 적절한 용매에 담긴 반응물은 시린지(syringe)와 캐뉼러(cannula) 기술을 이용하여 반응 용기(reaction vessel)로 이전하였다. 무수성 용매는 Aldrich Chemical Company로부터 구입하고 제공받은 상태로 이용하였다. 아래에 기술된 화합물은 ACD/명칭 프로그램(4.01 버전, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)을 이용하여 명명하였다. 1H NMR과 13C NMR 스펙트럼은 달리 명시하지 않는 경우에, 용매로서 CDCl3 및 내부 표준(internal standard)으로서 테트라메틸실란 내에 300 MHz(GEQE Plus) 또는 400 MHz(Bruker Avance)에서 기록하였다. 화학 이동(chemical shift)(δ)은 ppm으로 표시하고, 결합 상수(coupling constant)(J)는 Hz로 표시하고, 분할 양식(splitting pattern)은 아래와 같이 기술된다: s = 단일선(singlet); d = 이중선(doublet); t = 삼중선(triplet); q = 사중선(quartet); 오중선(quintet); 육중선(sextet); 칠중선(septet); br = 넓은(broad); m = 다중선(mutiplet); dd = 이중선의 이중선(doublet of doublet); dt = 삼중선의 이중선(doublet of triplet). 성분 분석(elemental analysis)은 Robertson Microlit Laboratories, Inc에서 수행하였다. 달리 명시하지 않는 경우에, 질량 스펙트럼(mass spectrum)은 전기분무 이온화(electrospray ionization)(ESI, Micromass Platform II)를 이용하여 획득하고, MH+를 보고한다. 박막 크로마토그래피(thin-layer Chromatography, TLC)는 실리카 겔 60 F254(0.25 ㎜, EM Separations Tech.)로 미리 코팅된 유리 플레이트(glass plate) 상에서 수행하였다. 예비 TLC는 실리카 겔 GF(2 ㎜, Analtech)로 미리 코팅된 유리 시트(glass sheet) 상에서 수행하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)는 Merck 실리카 겔 60(230-400 메시) 상에서 수행하였다. 융점(melting point)(mp)은 Mel-Temp 기구 상에서 개방 모세관 튜브(open capillary tube) 내에서 측정하고 교정하지 않는다.
아래의 부가적인 약어가 이용된다: HOAc, 아세트산; DIPEA, 디이소프로필에틸아민; DMF, N,N-디메틸포름아마이드; EtOAc, 에틸 아세테이트; MeOH, 메탄올; TEA, 트리에틸아민; THF, 테트라하이드로푸란; 모든 용매 비율은 달리 명시하지 않는 경우에, 부피/부피(volume/volume)이다.
I. 인돌론을 제조하기 위한 일반적인 절차
아래의 방법은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 절차(반응식 1-5)를 예시한다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 치환된 이사틴(isatin)은 아래의 참고문헌에서 기술된 절차를 이용하여 대안적으로 획득될 수 있다:
Garden, S. J.; Da Silva, L. E.; Pinto, A.C.; Synthetic Communications, 1998, 28, 1679 - 1689.
Coppola, G.M.; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 1249.
Hess, B.A. Jr; Corbino, S.; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 8, 161.
Bryant, W. M. Ill; Huhn, G.F.; Jensen, J.H.; Pierce, M. E.; Stamnibach, C; Synthetic Communications, 1993, 23, 1617 - 1625.
이미노사틴(iminoisatin)의 합성을 위한 전반적인 절차
적절하게 치환된 이사틴(isatin)(10 ㎎ ― 10 g)은 플라스크 내에 위치시키고 적절한 아닐린(1.0 ― 1.1 당량)을 추가하며, 혼합물은 균질해질 때까지 교반하였다. 혼합물은 2-7 시간동안 110℃로 가열하고, 이후, 냉각하였다. 고체는 뜨거운 메탄올로부터 결정화시키고 여과하여 원하는 산물(통상적으로, E/Z 이성체의 불리불가능 호환성 혼합물로서)을 제공하였다.
절차 A:
1-(3-티에닐)-1H-인돌-2.3-디원: 트리에틸아민(56.9 ㎖, 0.408 mol)은 CH2Cl2(500 ㎖)에 녹인 1H-인돌-2,3-디원(15.0 g, 0.102 mol), 구리(II) 아세테이트(46.0 g, 0.255 mol)와 3-티에닐붕산(19.6 g, 0.153 mol)의 혼합물을 추가하였다. 반응 혼합물은 하룻밤동안 교반하고, Celiteㄾ을 통하여 여과하고, EtOAc/헥산(1:1, 300 ㎖)으로 씻어내고, 진공에서 농축하였다. 정제되지 않은 산물은 실리카 상에서 헥산/EtOAc(1:1)을 이용한 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 원하는 산물(1.1 g, 50 %)을 제공하였다.
절차 B:
(3E)-3-[(4-메틸페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 1% HOAc/MeOH(8 ㎖)에 녹인 1-(3-티에닐)-1H-인돌-2,3-디원(20 ㎎, 0.087 mmol) 용액을 1% HOAc/MeOH(8 ㎖)에 녹인 p-톨루이딘(19 ㎎, 0.18 mmol) 용액에 추가하였 다. 반응 혼합물은 실온에서 12시간동안 교반하고, 50℃에서 1시간동안 가열하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 상에서 EtOAc/헥산(3:7, 0.1% TEA)을 이용한 예비 TLC로 정제하여 원하는 산물(14 ㎎, 50%)을 제공하였다.
절차 C:
(3Z)-5-브로모-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 메탄올에 녹인 1% 아세트산 용액에서 5-브로모-1H-인돌-2,3-디원(1.0 g, 0.442 mmol)과 3-트리플루오르메틸아닐린(0.993 g, 6.2 mmol)의 혼합물은 12시간동안 50℃에서 교반하였다. 정제되지 않은 산물은 진공에서 농축하여 원하는 정제되지 않은 산물(640 ㎎, 40%)을 제공하였다.
절차 D:
(3Z)-5-브로모-1-페닐-3-{[3-트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 5 ㎖의 CH2Cl2에 녹인 (3Z)-5-브로모-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원(100 ㎎, 0.272 mmol), 구리(II) 아세테이트(54 ㎎, 0.33 mmol), 트리에틸아민(82.8 ㎎, 0.817 mmol), 벤젠 붕산(40 ㎎, 0.325 mmol)의 혼합물은 12시간동안 실온에서 교반하였다. 정제되지 않은 혼합물은 진공에서 농축하고 EtOAc:헥산(3:7, 1% 트리에틸아민)을 이용한 예비 TLC로 정제하여 원하는 산물(22 ㎎, 20%)을 제공하였다.
절차 E:
(3Z)-1,5-디페닐-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H- 인돌-2-원: (3Z)-5-브로모-1-페닐-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-l,3-디하이드로-2H-인돌-2-원(22 ㎎, 0.05 mmol), 테트라키스(tetrakis)(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12.0 ㎎, 0.01 mmol), THF(5 ㎖)에 녹인 벤젠 붕산(10 ㎎, 0.08 mmol) 및 수성 Na2CO3(2M, 100 ㎕)의 혼합물은 67℃에서 24시간동안 가열하였다. 정제되지 않은 산물은 진공에서 농축하고, 잔류물은 CH2Cl2(3 x 1 ㎖)로 추출하고, 농축하고, CHCl3에 녹인 10 % 메탄올을 이용한 예비 TLC로 정제하여 원하는 산물(4 ㎎, 18%)을 제공하였다.
절차 F:
1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2H-인돌-2,3-디원: 무수성 디옥산(10 ㎖)에 녹인 이사틴(125㎎, 0.85 mmol) 용액은 아르곤 하에 0℃에서, 무수성 디옥산(10 ㎖)에 녹인 수소화나트륨(광유(mineral oil)에서 60% 분산, 25 ㎎, 0.62 mmol) 용액에 방울방울 추가하였다. 혼합물은 5분간 교반하고, 이후 디옥산(10 ㎖)에 녹인 3-(브로모메틸)-5-클로로벤조[b]티오펜(267 ㎎, 1.02 mmol)을 상기 반응 혼합물에 방울방울 추가하였다. 반응 혼합물은 아르곤 하에 환류(reflux)에서 16시간동안 가열하고 진공에서 농축하였다. 정제되지 않은 물질은 클로로포름에 녹인 1:24 메탄올을 용리제(eluent)로서 이용한 예비 TLC로 정제하여 황색 고체(125 ㎎, 0.38 mmol, 45%)로서 원하는 산물을 제공하였다.
절차 G:
1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노} -1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2H-인돌-2,3-디원(50 ㎎, 0.15 mmol)과 3-트리플루오르메틸아닐린(0.020 ㎖, 0.15 mmol)의 혼합물은 140℃에서 2시간동안 순수하게 가열하였다. 정제되지 않은 물질은 1:3 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 용리제로서 이용한 예비 TLC로 정제하여 황색 고체(13 ㎎, 0.030 mmol, 18%)로서 원하는 산물을 제공하였다.
절차 H:
6-메톡시-1-페닐-1H-인돌-2.3-디원: 에테르(3 ㎖)에 녹인 N-(3-메톡시페닐)-N-페닐아민 (1.14 g, 5.72 mmol) 용액은 염화옥살릴(728 g, 5.75 mmol) 용액에 추가하고 환류에서 1시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각하고, 건조 농축시키고, 니트로벤젠(35 ㎖)에서 재용해시켰다. 상기 용액은 니트로벤젠(0.762 g, 5.72 mmol)에 녹인 AlCl3 용액에 추가하고, 생성된 혼합물은 70℃에서 16시간동안 가열하였다. 정제되지 않은 산물은 진공에서 농축하고 EtOAc/헥산(1:1)을 이용한 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 원하는 산물(60 ㎎, 50 %)을 제공하였다.
화합물 2-17은 Bionet Research Ltd., 3 Highfield Industrial Estate(Camelford, Cornwall PL32 9QZ, UK)로부터 구입하였다. 이들 화합물은 앞서 기술된 전반적인 절차를 이용하여 합성될 수도 있다.
화합물 1: 3-[(2-메톡시페닐)이미노]-1-페닐―1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 2: 1-페닐-3-[[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노]―1,3-디하이드로- 2H-인돌-2-원
화합물 3: 3-[(3-메틸페닐)이미노]-1-페닐-l,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 4: 3-[(3-클로로페닐)이미노]-1-페닐-l,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 5: 1-페닐-3-[[4-(트리플루오르메틸)페닐]이미노]-l,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 6: 3-[(4-메틸페닐)이미노]-1-페닐-l,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 7: 3-[(4-클로로페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 8: 3-[(4-브로모페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 9: 3-[(4-플루오르페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 10: 3-[(4-페녹시페닐)이미노]-1-페닐-l,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 11: 3-[(4-에톡시페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 12: 3-[(4-메톡시페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 13: 3-[(3,5-디클로로페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 14: 3-[(3,5-디메틸페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 15: 1-알릴-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 16: 1-알릴-3-[(3,5-디클로로페닐)이미노]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원
화합물 17: 3-[(4-브로모페닐)이미노]-1-이소프로필-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-ONΕ
화합물 18: 1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2H-인돌-2,3-디원(25 ㎎, 0.09 mmol)(아래에 기술된 바와 같이 제조됨)과 3-트리플루오르메틸아닐린(11.3 ㎕, 0.09 mmol)의 혼합물은 140℃에서 2시간동안 순수하게 가열하였다. 정제되지 않은 물질은 헥산에 녹인 3:7 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리제로서 이용한 예비 TLC로 정제하여 원하는 산물(23 ㎎, 0.05 mmol. 61 %)을 제공하였다. 1H NMR(400 MHz): δ(주요 이성체) 7.57 (t, J= 7.7, 1H), 7.53 (t, J= 7.8, 1H), 7.33 (t, J= 7.8, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J= 7.6, 2H), 6.94 - 6.72 (m, 4H), 6.56 (d, J= 7.7, 1H), 5.02 (s, 2H); 관찰된 ESI-MS m/z 421 (MH+).
1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2H-인돌-23-디원: 무수성 디옥산(10 ㎖)에 녹인 이사틴(125 ㎎, 0.85 mmol) 용액은 아르곤 하에 0℃에서, 무수성 디옥산(10 ㎖)에 녹인 수소화나트륨(광유에서 60% 분산, 24 ㎎, 0.62 mmol) 용액에 방울방울 추가하였다. 혼합물은 5분간 교반하고, 이후 디옥산(10 ㎖)에 녹인 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜(0.12 ㎖, 1.02 mmol)을 생성된 혼합물에 방울방울 추가하였다. 반응 혼합물은 아르곤 하에 환류에서 16시간동안 가열하고 진공에서 농축하였다. 정제되지 않은 물질은 클로로포름에 녹인 1:24 메탄올을 용리제로서 이용한 예비 TLC로 정제하여 황색 고체(53 ㎎, 0.19 mmol, 22 %)로서 원하는 산물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz): δ 7.62 (d, J= 7.4, 1H), 7.56 (t, J= 7.8, 1H), 7.14 (t, J= 7.7, 1H), 6.94 (d, J= 8.0, 1H), 6.90 (d, J= 3.2, 1H), 6.78 (d, J= 3.7, 1H), 4.90 (s, 2H).
화합물 19: 1-(3-티에닐)-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 1-(3-티에닐)-2H-인돌-2,3-디원(25 ㎎, 0.11 mmol)(아래에 기술된 바와 같이 제조됨)과 3-트리플루오르메틸아닐린(14 ㎕, 0.11 mmol)의 혼합물은 140℃에서 2시간동안 순수하게 가열하였다. 정제되지 않은 물질은 3:7 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 용리제로서 이용한 예비 TLC로 정제하여 황색 고체(7.3 ㎎, 0.02 mmol, 22 %)로서 원하는 산물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 7.62 - 7.19 (m, 9H), 6.94 (d, J= 8.0, 1H), 6.76 (t, J= 7.6, 1H); 관찰된 ESI-MS m/z 373 (MH+).
1-(3-티에닐)-2H-인돌-2.3-디원: 구리(II) 아세테이트 일수화물(4.25 g, 23.4 mmol)은 아세트산 무수물(30 ㎖) 내에서 환류에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물은 여과하고 무수성 에테르(500 ㎖)로 세척하였다. 고체는 진공에서 55℃에서 16시간동안 건조시켰다. 디클로로메탄(1 ㎖)은 구리(II) 아세테이트(62 ㎎, 0.34 mmol), 이사틴(50 ㎎, 0.34 mmol)과 티오펜-3-붕산(87 ㎎, 0.68 mmol)의 혼합물에 추가하고, 이후 아르곤 하에 트리에틸아민(0.10 ㎖, 0.68 mmol)을 추가하였다. 생성된 용액은 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 0.10 mmol 구리(II) 아세테이트, 0.10 mmol 3-티오펜 붕산과 1 방울의 트리에틸아민으로 재충전 하고, 혼합물은 50℃에서 6시간동안 가열하였다. 정제되지 않은 물질은 클로로포름에 녹인 3:97 메탄올을 용리제로서 이용한 예비 TLC로 정제하여 황색 고체(25 ㎎, 0.11 mmol, 33 %)로서 원하는 산물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz): δ 7.70 (d, J= 7.5, 1H), 7.58 (t, J = 7.8, 1H), 7.50 (d, J= 5.1, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d, J= 5.1, 1H), 7.18 (t, J= 7.51, 1H), 7.05 (d, J= 8.0, 1H).
화합물 20: 2-메틸-5-[(2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로-3H-인돌-3-일리덴)아미노]-2H-이소인돌-1,3(2H)-디원: 1-페닐이사틴(50 ㎎, 0.22 mmol)과 4-아미노-N-메틸프탈리미드(40 ㎎, 0.22 mmol)의 혼합물은 215℃에서 2시간동안 순수하게 가열하였다. 정제되지 않은 물질은 3:7 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 용리제로서 이용한 예비 TLC로 정제하여 황색 고체(8 ㎎, 0.02 mmol, 10 %)로서 원하는 산물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz): δ 7.88 (d, J = 7.8, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.51 (t, J= 7.5, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 6H), 7.02 (t, J = 8.0, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 6.58 (d, J = 7.5, 1H), 3.22 (s, 3H); 관찰된 ESI-MS m/z 382 (MH+).
화합물 21: 1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸)-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2H-인돌-2,3-디원은 절차 F에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5, 1H), 7.65 (d, J = 7.5, 1H), 7.54 (t, J = 8.0, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.5, 1H), 7.14 (t, J = 7.5, 1H), 6.88 (d, J = 7.8, 1H), 5.13 (s, 2H). 상기 중간물질로부터, 1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]-이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원은 절차 G에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz): δ 7.98 (d, J= 2.0, 1H), 7.80 (d, J= 8.6, 1H), 7.58 (t, J = 7.7, 1H), 7.52 (d, J = 8.1, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 1.9, 1H), 7.31 (중복 단일선과 dt, J= 1.2, 7.8, 2H), 7.24 (d, J= 7.8, 1H), 6.87 (d, J= 7.9, 1H), 6.77 (t, J= 7.7, 1H), 6.59 (d, J= 7.7, 1H), 5.20 (s, 2H). 관찰된 ESI-MS m/z 471 (MH+, 35Cl), 473 (MH+, 37Cl).
화합물 22: 3-(1H-인돌-5-일이미노)-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 1-페닐이사틴(51.8 ㎎, 0.23 mmol)과 5-아미노인돌(31 ㎎, 0.23 mmol)은 혼합하고 140℃에서 2시간동안 가열하였다. 생성된 정제되지 않은 산물은 에틸 아세테이트/헥산(6:4)을 용리제로서 이용한 예비 TLC로 정제하여 황색 고체(10.8 ㎎, 14%)로서 원하는 산물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.57 (t, J= 7.7, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 6H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (dd, J= 8.5, 1.7, 1H), 6.98 (d, J= 7.6, 1H), 6.83 (d, J = 8.0, 1H), 6.74 (d, J= 7.6, 1H), 6.59 (s, 1H); 관찰된 ESI-MS m/z 338 (MH+).
화합물 23: 3-[(6-클로로-3-피리디닐)이미노]-1-페닐-l,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 1-페닐이사틴(23.0 ㎎, 0.10 mmol)과 5-아미노-2-클로로피리딘(12.8 ㎎, 0.10 mmol)은 혼합하고 140℃에서 7시간동안 가열하였다. 생성된 정제되지 않은 산 물은 헥산/에틸 아세테이트(8:2)를 용리제로서 이용한 예비 TLC로 정제하여 황색 고체(19.7 ㎎, 59%)로서 원하는 산물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.15 (d, J = 8, 1H), 7.6 - 7.2 (m, 9H), 6.85 - 6.75 (m, 2H); 관찰된 ESI-MS m/z 334 (MH+).
화합물 24: 3-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 5-아미노-2-메틸벤조티아졸(52.2 ㎎, 0.31 mmmol)은 1-페닐이사틴(69.7 ㎎, 0.31 mmol)과 혼합하고 140℃에서 3시간동안 가열하였다. 생성된 정제되지 않은 산물은 에틸 아세테이트/헥산(6:4)을 용리제로서 이용한 예비 TLC로 정제하여 황색 고체(36.9 ㎎, 32.3 %)로서 원하는 산물을 제공하였다. 1H NMR: δ 7.9-6.7 (m, 12H), 2.9 (s, 3H). 관찰된 ESI-MS m/z 370 (MH+).
화합물 25: (3Z)-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1-(2-피리디닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 F(2-피콜릴 염화물의 치환)와 G에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 - 8.46 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J= 7.1), 7.53 - 7.31 (m, 5H), 7.28 (d, 1H, J= 4.1), 7.12 (d, 1H, J= 8.1), 6.58-6.53 (m, 1H), 5.51 (s, 2H); ESI-MS m/z 381 (MH+).
화합물 26: (3Z)-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1-[(3.5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 F(4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸 의 치환)와 B(초단파 가열)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, 1H, J= 9.1), 7.46 (dt, 1H, J= 8.1, 2.0), 7.28 (d, 1H, J= 2.1), 7.02 (d, 1H, J= 2.0), 6.88 (dt, 1H, J= 8.0, 2.1), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 6.72 - 6.70 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); ESI-MS m/z 399 (MH+).
화합물 27: (3Z)-3-[(3.4-디클로로페닐)이미노]-1-[3-(트리플루오르메틸)페닐]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J= 8), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J= 2), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 5H); ESI-MS m/z 435 (MH+).
화합물 28: (3Z)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H, J= 8.1), 7.79 (d, 1H, J= 6.0), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, J= 8.1), 7.32 (dt, 1H, J= 8.0, 2.1), 7.23 (d, 1H, J= 2.5), 6.97 (dd, 1H, J= 8.0, 2.1), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H); ESI-MS m/z 435 (MH+).
화합물 29: (3Z)-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노l-6-메톡시-1-페닐-1,3-디하이 드로-2H-인돌-2-원: 절차 H와 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J= 2.0), 7.17 (d, 1H, J = 8.1), 7.12 (d, 1H, J= 8.0), 6.84 (d, 1H, J= 2.5), 6.78 (d, 1H, J= 8), 6.6 (dd, 2H, J= 8.0, 2.0), 6.55 (dd, 2H, J= 8.1, 2.5); ESI-MS m/z (398 MH+).
화합물 30: (3Z)-3-[(4-클로로-3-메틸페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(80℃)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (dt, 1H, J= 7.1, 1.6), 7.3 (dd, 1H, J= 5.0, 1.6), 7.05 - 6.97 (m, 1H, 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 2.53 (s, 3H); ESI-MS m/z 353 (MH+).
화합물 31: (3Z)-3-(2-나프틸이미노)-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(80℃)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, 1H, J = 9:1), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.47 (m, 4H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J= 5.2), 7.28 (d, 1H, J= 6.8.1), 7.00 (d, 1H, J= 8.0), 6.76 (t, 1H, J= 7.8), 6.67 (d, 1H, J= 7.9); ESI-MS m/z 355 (MH+).
화합물 32: (3Z)-3-[(4-클로로페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로- 2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(80℃)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (dt, 1H, J = 8, 2), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.89 (dt, 1H, J= 8), 6.77 - 6.73 (m, 1H), 6.66 - 6.33 (m, 1H); ESI-MS m/z 339 (MH+).
화합물 33: (3Z)-3-[(4-요오드페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(MeOH에서 1% HOAc)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.35 (dt, 1H, J= 8.0, 1.2), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.98 (d, 1H, J= 8.0), 6.89 - 6.75 (m, 4H); ESI-MS m/z 431 (MH+).
화합물 34: (3Z)-3-[(4-메틸페닐)이미노]-l-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(MeOH에서 1% HOAc)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 6.99 - 6.93 (m, 3H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); ESI-MS m/z 319 (MH+).
화합물 35: (3Z)-3-[(3,5-디플루오르페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(MeOH에서 1% HOAc)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.16 (m, 4H), 6.99 (dt, 1H, J= 8.2, 0.8), 6.89 (dt, 1H, J= 7.7, 1.1), 6.76 (d, 1H, J = 7.5), 6.71 (tt, 1H, J = 9.3, 2.3), 6.64 - 6.57 (m, 2H); ESI-MS m/z 341 (MH+).
화합물 36: 에틸 3-{[(3Z)-2-옥소-1-(3-티에닐)-1,2-디하이드로-3H-인돌-3-일리덴]아미노} 벤조에이트: 절차 A와 B(MeOH에서 1% HOAc)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 1H, J= 7.4), 7.75 - 7.17 (m, 6H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.63 (d, 1H, J= 7.8), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 3H); ESI- MS m/z 377 (MH+).
화합물 37: (3Z)-3-[(6-클로로-3-피리디닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(MeOH에서 1% HOAc)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 6.81 (m, 10H); ESI-MS m/z 340 (MH+).
화합물 38: (3Z)-3-[(4-페녹시페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(MeOH에서 1% HOAc)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 6.70 (m, 16H); ESI-MS m/z 397 (MH+).
화합물 39: (3Z)-3-[(4-브로모페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 G에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 6.55 (m, 11H); ESI-MS m/z 383 (MH+).
화합물 40: (3Z)-3-[(3-클로로페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 G에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 6.50 (m, 11H); ESI-MS m/z 339 (MH+).
화합물 41: (3Z)-3-[(3-메틸페닐)이미노]-l-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(MeOH에서 1% HOAc)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 6.78 (m, 11H), 2.39 (s, 3H); ESI-MS m/z 319 (MH+).
화합물 42: (3Z)-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(MeOH에서 1% HOAc)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 6.80 (m, 10H); ESI-MS m/z 373 (MH+).
화합물 43: (3Z)-1-(2-피리디닐메틸)-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 382 (MH+).
화합물 44: (3Z)-3-[(3,5-디클로로페닐)이미노]-1-(2-피리디닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 382 (MH+).
화합물 45: (3Z)-1-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 400 (MH+).
화합물 46: (3Z)-3-[(3,4-디플루오르페닐)이미노]-1-(3-피리디닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 F(3-피콜릴 염화물의 치환)와 B에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 350 (MH+).
화합물 47: (3Z)-1-(3-피리디닐메틸메틸)-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 382 (MH+).
화합물 48: (3Z)-3-[(3,4-디플루오르페닐)이미노]-1-(2-피리디닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 350 (MH+).
화합물 49: (3Z)-3-[(3,5-디클로로페닐)이미노]-1-(3-피리디닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 384 (MH+).
화합물 50: (3Z)-3-[(3,5-디클로로페닐)이미노]-1-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 402 (MH+).
화합물 51: (3Z)-1-페닐-3-(5-퀴놀리닐이미노)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 G에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 - 9.32 (m, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.01 - 6.62 (m, 12H), 6.43 - 6.35 (m, 1H); ESI-MS m/z 350 (MH+).
화합물 52: (3Z)-3-[(4-요오드페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B(0.1 % HOAc, 80℃, 92 h, 4 eq RNH2, 3 Å 분자체(molecular sieve))에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 425 (MH+).
화합물 53: (3Z)-3-[(3,4-디플루오르페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B(0.1 % HOAc, 80℃, 92 h, 4 eq RNH2, 3 Å 분자체)에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 335 (MH+).
화합물 54: (3Z)-3-[(2-클로로-4-메틸페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B(0.1 % HOAc, 80℃, 92 h, 4 eq RNH2, 3 Å 분자체)에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 347 (MH+, 35Cl), 349 (MH+, 37Cl).
화합물 55: (3Z)-3-[(2,4-디메톡시페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B(0.1 % HOAc, 80℃, 92 h, 4 eq RNH2, 3 Å 분자체)에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 359 (MH+).
화합물 56: 3-{[(3Z)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로-3H-인돌-3-일리덴]아미노}벤조니트릴: 절차 B(0.1 % HOAc, 80℃, 92 h, 4 eq RNH2, 3 Å 분자체)에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 324 (MH+).
화합물 57: (3Z)-3-{[2-메틸-5-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B(0.1 % HOAc, 80℃, 92 h, 4 eq RNH2, 3 Å 분자체)에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 381 (MH+).
화합물 58: (3Z)-3-[(4-클로로-3-메틸페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(80℃)에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 353 (MH+).
화합물 59: (3Z)-3-(6-퀴놀리닐이미노)-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(80℃)에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 356 (MH+).
화합물 60: (3Z)-3-[(4-클로로페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(80℃)에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 339 (MH+).
화합물 61: (3Z)-3-[(3-이소프로필페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(80℃)에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 347 (MH+).
화합물 62: (3Z)-3-[(4-사이클로헥실페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 A와 B(80℃)에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 387 (MH+).
화합물 63: (3Z)-3-(1,3-벤조티아졸-6-일이미노)-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 G에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 356 (MH+).
화합물 64: (3Z)-3-(1H-인다졸-6-일이미노)-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌- 2-원: 절차 G에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 339 (MH+).
화합물 65: (3Z)-3-[(3-클로로페닐)이미노]-6-메톡시-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 H와 G에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 363 (MH+).
화합물 66: (3Z)-6-메톡시-1-페닐-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 H와 G에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 397 (MH+).
화합물 67: (3Z)-3-[(3-브로모페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 B에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 378 (MH+).
화합물 68: (3Z)-1,5-디페닐-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 C, D와 E에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 443 (MH+).
화합물 69: (3Z)-1-(4-하이드록시페닐)-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]이미노}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 G(6 eq. 아닐린)와 D에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 383 (MH+).
화합물 70: (3Z)-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1-(3-피리디닐메틸)-1 ,3-디하이드로-2H-인돌-2-원: 절차 G(75℃, 2 h)에 따라 제조하였다. ESI-MS m/z 383 (MH+).
앞서 기술된 화합물 1-70은 본 발명의 방법에 이용될 수 있는 인돌론 화합물 의 예시일 뿐이다. 추가의 인돌론 화합물이 반응식 1-5에 도시된 방법 및 당분야에 널리 공지된 절차를 이용하여 획득될 수 있다.
인돌론 유도체를 형성하기 위하여 앞서 기술된 합성 방법에서 아미노, 아미도, 카르복실산과 하이드록실 기와 같은 치환기에 대한 보호와 탈보호 전략을 통합하는 것이 필요할 수도 있다. 이런 기의 보호와 탈보호를 위한 방법은 당분야에 널리 공지되어 있고, 예로써, Green, T. W. and Wuts, P. G. M. (1991) Protection Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition John Wiley & Sons, New York에서 찾아볼 수 있다.
화합물 1-70의 구조는 표 1과 1a에서 예시된다.
Figure 112008045949788-PCT00016
Figure 112008045949788-PCT00017
Figure 112008045949788-PCT00018
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Figure 112008045949788-PCT00020
Figure 112008045949788-PCT00021
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Figure 112008045949788-PCT00025
Figure 112008045949788-PCT00026
Figure 112008045949788-PCT00027
Figure 112008045949788-PCT00028
Figure 112008045949788-PCT00029
Figure 112008045949788-PCT00030
여기서, Y1, Y2, Y3, Y4, A와 B는 명세서에 기술된 바와 같이 정의된다. X는 Cl, Br, I, 또는 OT와 같은 이탈기(leaving group)이다. R은 붕산(boric acid) 또는 디알킬붕산염 기이다.
Figure 112008045949788-PCT00031
여기서, Y1, Y2, Y3, Y4와 A는 명세서에 기술된 바와 같이 정의된다.
Figure 112008045949788-PCT00032
여기서, Y1, Y2, Y3, Y4, A와 B는 명세서에 기술된 바와 같이 정의된다. X는 Cl, Br, I, 또는 OT와 같은 이탈기(leaving group)이다. R은 붕산(boric acid) 또는 디알킬붕산염 기이다.
Figure 112008045949788-PCT00033
여기서 A와 B는 명세서에 기술된 바와 같이 정의된다.
제약학적 조성물
본 발명의 화합물의 경구 조성물의 특정 구체예로서, 100 ㎎의 본 명세서에 기술된 한 가지 화합물은 크기 0 경성 겔 캡슐(hard gel capsule)을 채우는 580 내지 590 ㎎의 총량을 제공할 만큼 충분한 미세하게 갈라진 락토오스(lactose)로 제제화된다.
이들 인돌론 화합물은 임의의 공지된 수단으로 투여될 수 있다. 가령, 이들 화합물은 캡슐(capsule), 좌약(suppository), 크림(cream), 흡입제(inhalant), 또는 경피 패치(transdermal patch)로서 제제화될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물에는 고형 형태(solid form), 예를 들면, 알약(pill), 캡슐(capsule), 과립(granule), 정제(tablet)와 분말(powder) 및 액상 형태(liquid form), 예를 들면, 용액(solution), 시럽(syrup), 엘릭시르(elixir)와 현탁액(suspension)이 포함된다. 장관외 투여(parenteral administration)에 적합한 형태에는 무균 용액(sterile solution), 에멀젼(emulsion)과 현탁액(suspension)이 포함된다.
투여되는 최적 용량은 당업자에 의해 결정될 수 있는데, 이용되는 특정 화합물, 제조 강도, 투여 양식 및 질환 상태의 진전에 따라 달라질 것이다. 개체 연령, 체중, 성별, 식이와 투여 기간을 비롯한 치료되는 특정 개체에 따른 부가적인 인자는 용량 조정의 필요성을 발생시킬 것이다. 개체 적용에서, "치료 효과량"은 이들 화합물이 효과적인 질환으로 고통받는 개체에 투여되면 이러한 질환의 감소(reduction), 완화(remission), 또는 퇴행(regression)을 유도하는 화합물의 양이다. 본 명세서에서, "개체"는 척추동물(vertebrate), 포유동물(mammal) 또는 인간이다.
실험 상세
II. 생체내 모형
A. 재료와 방법
인지(cognition)에 대한 화합물 2의 효과
본 연구는 화합물 2로 치료가 생쥐에서 황적 기억(contextual memory)과 물체 인식 기억(object recognition memory)과 같은 인지 과제를 향상시키는 지를 증명하기 위하여 수행되었다.
황적 기억. 황적 기억은 실험 경험이 없는 생쥐가 별개의 시각적, 후각적, 촉각적 단서를 포함하는 새로운 챔버(배경자극(context))에 놓이는 파블로프 공포 조건화(Pavlovian fear conditioning)의 한 형태이다. 수초간의 순화(acclimation) 이후, 생쥐는 발에 짧고 약한 전기 충격을 받는다. 이러한 부정적인 경험으로부터, 생쥐는 수개월동안 그 챔버가 위험하다는 것을 기억할 것이다. 훈련후 다소 후기 시점에 동일한 배경자극에 다시 놓이게 되면, 위험에 대한 생쥐의 자연 반응(natural response)은 "동결(freezing)"하고 수초간 죽은 것처럼 있는 것이다. 이는 인간이 공포를 경험할 때 나타나는 반응과 유사하다. 관찰 기간 동안 생쥐가 동결 상태를 유지하는 기간의 비율은 이러한 배경자극에 관한 기억의 정량적 척도(기억 스코어(memory score))이다.
황적 조건화(contextual conditioning)는 공포-자극된 학습(fear-motivated learning)을 매개하는 신경 기질(neural substrate)을 조사하는데 광범위하게 이용되고 있다(Phillips, R.G., and LeDoux, J. E. 1992; Kim et al. 1993; Bourtchouladze et al. 1994; 1998). 황적 조건화는 해마-의존성 기억(hippocampus-dependent memory)에 대한 다양한 변이의 영향(Bourtchouladze et al. 1994; 1998; Silva A. J. et al. 1996; Kogan J. L. et al. 1996; Abel, T. et al. 1997; Giese K.P., et al. 1998) 및 생쥐에서 계통(strain)과 유전적 배경(genetic background) 차이(Logue et al. 1996; Chen et al 1996; Nguyen, P. V. 2000)를 조사하는 데에도 이용되고 있다. 강한 기억이 수분의 훈련 기간으로 유인될 수 있기 때문에, 황적 조건화는 단기와 장기 기억의 일시적으로 상이한 과정의 생태(biology)를 조사하는데 특히 유용하다(Kim et al. 1993; Bourtchouladze et al. 1994; 1998; Abel, T. et al. 1997). 이런 이유로, 황적 조건화는 해마-의존성 기억에서 다양한 신규한 약제-화합물의 역할을 평가하는데 뛰어난 모형이다.
물체 인식(object recognition). 물체 인식은 설치류에게 동물 행동학적으로 관련된 과제인데, 이는 부적 강화(negative reinforcement)(전기 충격(foot shock))로부터 기인하지 않는다. 이러한 과제는 그들의 환경 내에서 익숙한 물체보다는 새로운 물체를 탐구하려는 설치류의 본능적 호기심에 의존한다. 명백하게, "익숙한" 물체의 경우에, 동물은 그 물체에 이전에 주목했을 것이고 그 경험을 기억해냈을 것임에 틀림없다. 따라서, 더욱 우수한 기억력을 가진 동물은 익숙한 물체보다는 새로운 물체에 주목하고 탐구할 것이다.
훈련 동안, 생쥐는 2개의 동일한 새로운 물체가 제공된다. 생쥐는 이들에 접근하고, 냄새를 맡아보고, 살금살금 다가가 봄으로써 이들을 동등하게 탐구한다. 검사 동안, 상기 동물은 훈련 물체와 두 번째 새로운 물체가 제공된다. 훈련 물체의 기억으로, 생쥐는 훈련 물체에 익숙함을 느끼고 익숙한 물체보다는 새로운 물체를 탐구하는데 더욱 많은 시간을 소비한다(Bourtchouladze et al., 2003). 인간에서 수행된 최근의 뇌영상(neuroimaging) 연구에서, 물체 인식에서 기억은 전전두엽 피질(prefrontal cortex, PFC)에 의존하는 것으로 밝혀졌다(Smith, 1999; Deibert. 1999). 이들 연구와 일맥상통하게, PFC 병소(lesion)를 갖는 쥐는 익숙한 물체와 새로운 물체를 구별해야 할 때 불량한 작동 기억(working memory)을 보인다(Mitchell, 1998). 원숭이와 설치류에서 수행된 다른 연구는 해마가 새로운 물체 인식에 중요하다는 것을 암시한다(Teng, 2000; Mumby, 2001). 따라서, 물체 인식은 해마와 피질의 기능과 연관된 인지 과제에 대한 약제-화합물 효과를 평가하는데 우수한 행동 모형(behavioral model)을 제공한다.
방법
개체. 젊은 성체(10-12 주령) C57B1/6 수컷 생쥐(Taconic, NY)가 이용되었 다. 이들 생쥐는 표준 실험 우리(standard laboratory cage)에서 수용되고(5마리 생쥐) 12:12 밝음-어둠 주기(light-dark cycle)에 유지되었다. 실험은 항상, 이러한 주기의 밝음 단계(light phase) 동안 수행되었다. 실험 개시 전일에, 생쥐는 개별 우리에 한 마리씩 수용되고 실험의 종결 때까지 이렇게 유지되었다. 검사 기간을 제외하고, 이들 생쥐는 사료와 물에 자유롭게 접근하였다. 실험은 Animal Welfare Assurance #A3280-01에 따라 수행되었다. 동물은 Animal Welfare Act and Department of Health and Human Services Guide에 따라 유지되었다.
황적 조건화 훈련과 검사. 황적 기억을 평가하기 위하여, 환형 AMP 반응 요소 결합 단백질(cyclic AMP response element binding protein, "CREB") 적중(knock-out) 생쥐에서 기억의 평가를 위하여 최초 개발된 표준화된 황적 공포 조건화(standardized contextual fear conditioning) 과제가 이용되었다(Bourtchouladze et al., 1994). 훈련 당일에, 생쥐는 2초간 전기 충격(foot shock)의 무조건 자극(unconditioned stimulus, US), 0.5 mA의 개시에 앞서 2분간 조건화 챔버(conditioning chamber)(Med Associates, Inc., VA) 내에 집어넣었다. US는 쇼크(shock) 사이에 1분의 시험간 간격(inter-trial interval)을 두고 2회 반복하였다. 훈련은 자동화 소프트웨어 패키지(automated software package)(Med Associates, Inα.VA)로 수행하였다. 최종 훈련 시험후, 생쥐는 추가로 30초 동안 조건화 챔버에 방치하고, 이후 그들의 원래 우리에 다시 집어넣었다. 훈련후 24시간 시점에, 생쥐는 동일한 훈련 챔버 내에 집어넣고, 동결 반응 행동('동결 반응'은 기억 스코어로서 기능한다)을 채점함으로써 황적 기억을 평가하였다. 동결 반응 은 5초의 간격 내에 움직임의 완전한 부재로서 정의되었다(Kim et al., 1993; Phillips & LeDoux, 1992; Bourtchouladze et al., 1994; 1998; Abel et al., 1997). 전체 검사 시간은 3분간 지속되었다. 각 실험후, 실험 기자재는 75% 에탄올과 물로 완전하게 씻어내고, 건조시키고, 수분 동안 환기시켰다.
황적 조건화 데이터 분석. 모든 실험은 균형된 방식으로 설계되고 수행되었는데, 이는 (i) 각 실험 조건(가령, 특이적인 용량 효과(dose-effect))에 대하여 동등한 수의 실험 생쥐와 대조(control) 생쥐가 이용되고; (ii) 각 실험 조건이 2-3회 독립적으로 반복되고 개체의 최종 숫자를 산출하기 위하여 반복 일자(replicate day)가 추가된다는 것을 의미한다. 각 실험의 진행은 촬영하였다. 각 실험에서, 실험자는 훈련과 검사 동안 이들 개체의 치료에 맹검(blind)이었다. 데이터는 소프트웨어 패키지(Statwiew 5.0.1; SAS Institute, Inc)를 이용한 스튜던트의 독립된 t 검증(Student's unpaired t test)으로 분석하였다. 명세서와 도면에서 모든 수치는 평균 ± SEM으로 표시된다.
물체 인식 훈련과 검사. 동물은 5일 동안 3-5분간 처리하였다. 훈련 전일에, 개별 동물은 불빛이 희미한 방에 놓인 훈련 기구(L=48 ㎝; W=38 ㎝와 H=20 cm의 Plexiglas 상자)에 집어넣고 15분간 주변 환경에 익숙해지도록 하였다(Bourtchouladze et al., 2003). 훈련은 순화(habituation)후 24시간 시점에 시작하였다. 생쥐는 2개의 동일한 물체(가령, 작은 원뿔형 물체)를 포함하는 훈련 상자 내로 다시 집어넣고, 이들 물체를 탐구하도록 하였다. 이들 물체는 상자의 중심부에 위치시키고, 물체의 공간 위치(spatial position)(좌우 측면)는 개체 간에 대 등하게 하였다. 동물은 15분간 훈련시켰다.
기억 유지(memory retention)를 조사하기 위하여, 생쥐는 훈련후 24시간 시점에 10분간 관찰하였다. 생쥐는 2개의 물체가 제공되는데, 이들 중에서 하나는 훈련 동안 이용된 것으로 생쥐에게 '익숙하고', 다른 하나는 새로운 물체(가령, 작은 피라미더형 물체)이었다. 구별 표적(discrimination target)이 냄새에서 차별되지 않도록 담보하기 위하여, 각 실험후, 이들 기구와 물체는 90 % 에탄올로 완전하게 씻어내고, 건조시키고, 수분 동안 환기시켰다.
물체 인식 데이터 분석. 실험은 오버헤드 비디오카메라 장치(overhead video camera system)를 통하여 비디오테이프에 녹화하였다. 타입은 한 명의 맹검 관찰자가 검토하고, 아래의 행동 파라미터(behavioral parameter)를 결정하였다: 각 물체의 탐구 시간; 이들 물체의 총 탐구 시간; 이들 물체에 접근 횟수; 한 물체에 첫 번째 접근의 시간(대기시간). 차별 지수(discrimination index)?? 기억 스코어 -는 기존 문헌(Ennaceur et al., 1997, Bourtchouladze et al., 2003)에 기술된 바와 같이 결정하였다. 이들 데이터는 소프트웨어 패키지(Statwiew 5.0.1; SAS Institute, Inc)를 이용한 스튜던트의 독립된 t 검증(Student's unpaired t test)으로 분석하였다. 명세서와 도면에서 모든 수치는 평균 ± SEM으로 표시된다.
약제 화합물 투여. 화합물 2는 4℃에 유지된 저장 용액(stock solution)(10 ㎎/㎖ DMSO)으로부터 새로 제조하였다. 화합물 2는 물에 2% 용해된 5% DMSO와 95% CMC의 현탁액에 용해시키고, 훈련전 20분 시점에 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏과 30 ㎎/㎏ 용량으로 복강내(I.P.) 투여하거나, 또는 훈련전 60분 시점에 1 ㎎/㎏과 30 ㎎/㎏ 용 량으로 경구 투여하였다. 대조 동물(control animal)은 운반제 단독(물에 2% 용해된 5% DMSO와 95% CMC)이 투여되었다. 각 훈련 절차와 약제-주입 절차를 위하여, 실험 경험이 없는 동물 군이 이용되었다.
결과
황적 기억. 황적 기억에 대한 화합물 2의 효과를 평가하기 위하여, 생쥐는 훈련전 20분 시점에 화합물 2 또는 운반제를 주입하고 2회 훈련 시험(training trial)(US)으로 훈련하였다. 이후, 생쥐는 훈련후 24시간 시점에 동일한 배경자극에서 검사하였다(도 1 참조). 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏과 30 ㎎/㎏ 화합물 2의 I.P. 투여는 훈련후 24시간 시점에 배경자극에 대한 동결 반응을 현저하게 촉진하였다(5 ㎎/㎏ 화합물 2(n=6) vs. 대조(n=6)의 경우에 40.3 ± 4.7 % vs. 24.5 ± 3.2 %, p<0.05;; 10 ㎎/㎏ 화합물 2(n=6) vs. 대조(n=6)의 경우에 51.4 ± 9.1 % vs. 24.5 ± 3.2 %, p<0.01; 30 ㎎/㎏ 화합물 2(n=6) vs. 대조(n=6)의 경우에 49.1 ± 3.7% vs. 24.5 ± 3.2%, p<0.001; 스튜던트의 독립된 t 검증).
유사하게, 훈련전 60분 시점에 1 ㎎/㎏과 30 ㎎/㎏ 화합물 2의 경구 전달은 24시간 황적 기억을 현저하게 촉진하였다(1 ㎎/㎏ 화합물 2(n=20) vs. 대조(n=20)의 경우에 36.4 + 3.9 % vs. 22.3 ± 3.2 %, p<0.01; 30 ㎎/㎏ 화합물 2(n=19) vs. 대조(n=20)의 경우에 34.1 ± 4.3 % vs. 22.3 ± 3.2 %, p<0.05; 스튜던트의 독립된 t 검증)(도 2 참조).
물체 인식. 물체 인식에 대한 화합물 2의 효과를 평가하기 위하여, 화합물 또는 운반제 단독은 15분 훈련 기간전 20분 시점에 C57BL/6 생쥐에 i.p. 투여하였 다. 운반제-주입된 C57BL/6 생쥐는 불량한 24시간 물체 인식을 보였다. 하지만, 1 ㎎/㎏ 화합물 2(n=14) 또는 5 ㎎/㎏ 화합물 2(n=12)의 단일 투여는 인식 기억(recognition memory)을 현저하게 향상시켰다[차별 지수(DI) = 운반제- vs. 1 ㎎/㎏ 화합물 2 주입된 생쥐의 경우에 -10.2 ± 4 vs. 5.1 ± 6, p<0.05; 운반제- vs. 5 ㎎/㎏ 화합물 2 주입된 생쥐의 경우에 DI= -10.2 ± 4 vs. 18.8 ± 6.6, p<0.0005](도 3 참조).
상기한 실험의 결과는 본 명세서에 기술된 인돌론 화합물의 치료 효과량이 인지 손상 또는 인지 장애로 고통받는 개체를 치료하는데 유용하다는 것을 증명한다.
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Claims (20)

  1. 인지 손상으로 고통받는 개체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 개체의 인지 손상을 치료하는데 효과적인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 일정량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 화합물은 아래의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 치료 방법:
    Figure 112008045949788-PCT00034
    여기서
    Y1, Y2, Y3, Y4 각각은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 모노플루오르알킬 또는 폴리플루오르알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐 또는 알키닐; C3-C7 사이클로알킬, 또는 C5-C7 사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, Y4 중에서 임의의 2개는 메틸렌디옥시 기를 대체할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 모노플루오르알킬 또는 폴리플루오르알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐 또는 알키닐; C3-C7 사이클로알킬, C5-C7 사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는
    Figure 112008045949788-PCT00035
    이고;
    R1과 R2는 각각 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, 또는 -CN이고;
    R3은 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -N(R4)2, -OR6, 또는 아릴이고;
    R6은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬 또는 아릴이고;
    B는 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 하지만, B가 아릴 또는 헤테로아릴이면, 이민 결합의 질소 원자에 오르토(ortho)인 탄소 원자만 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중에서 하나이상으로 치화될 수 있고;
    각각의 n은 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;
    상기 화합물은 순수한 Z 이민 이성체, 순수한 E 이민 이성체, 또는 Z와 E 이민 이성체의 혼합물이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 화합물은 거울상이성질에서 및 부분입체이성질에서 순수한 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 화합물은 거울상이성질에서 또는 부분입체이성질에서 순수한 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 화합물은 순수한 Z 이민 이성체인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 화합물은 순수한 E 이민 이성체인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 화합물은 Z와 E 이민 이성체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 치료 방법:
    Figure 112008045949788-PCT00036
    여기서
    Y1, Y2, Y3, Y4 각각은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2, 또는 -CON(R4)2이고;
    각각의 R4는 독립적으로, H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -CF3, 또는 페닐이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는
    Figure 112008045949788-PCT00037
    이다.
  8. 청구항 7에 있어서, B는 아릴인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, B는 페닐이고, 상기 페닐은 -H; ??F, -Cl, -Br, -CF3, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, 또는 -CON(R4)2 중에서 하나이상으로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, A는 아릴인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  11. 청구항 9에 있어서, A는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  12. 인지 손상으로 고통받는 개체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 개체 의 인지 손상을 치료하는데 효과적인 화합물의 일정량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 화합물은 아래의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 치료 방법:
    Figure 112008045949788-PCT00038
    각각의 R24는 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3 또는 OCH3 중에서 하나이상이고;
    R25는 메틸, 에틸, 알릴, 또는 페닐이고, 상기 페닐은 F, Cl, Br, CF3, 또는 OR4로 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, 모노플루오르알킬 또는 폴리플루오르알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C2-C7 알케닐 또는 알키닐; C3-C7 사이클 로알킬, C5-C7 사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이다.
  13. 청구항 1에 있어서, 인지 손상은 정신과적 장애(psychiatric disorder), 정신병적 장애(psychotic disorder), 신경성 장애(neurological disorder) 또는 시경증적 장애(neurotic disorder)와 연관되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 인지 손상은 중추신경계의 장애와 연관되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 중추신경계의 장애는 연령-연관된 기억 손상, 경미한 인지 손상, 알츠하이머병 또는 파킨슨병인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, 인지 손상은 두부 손상(head trauma), 뇌 손상(brain trauma) 또는 뇌혈관 질환(cerebrovascular disease)과 연관되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  17. 청구항 1에 있어서, 인지 손상은 주의 결여 장애(attention deficit disorder)와 연관되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  18. 청구항 13에 있어서, 정신병적 장애는 정신분열증(schizophrenia)인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  19. 청구항 1에 있어서, 인지 손상은 정동 장애(affective disorder)와 연관되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  20. 청구항 16에 있어서, 뇌혈관 질환은 혈관성 치매(vascular dementia)인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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