KR20080072718A

KR20080072718A - Ｈｉｖ 인테그라제 억제제

Info

Publication number: KR20080072718A
Application number: KR1020087014333A
Authority: KR
Inventors: 비. 나라심훌루 나이두; 마가렛 이. 소렌슨; 야스쯔구 우에다; 존 디. 마티스켈라; 마이클 에이. 월커
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2005-11-16
Filing date: 2006-11-15
Publication date: 2008-08-06
Also published as: US20070111985A1; CN101351452A; WO2007059229A1; JP2009515985A; US7902182B2; EP1948621A1; AU2006315446A1; NO20082135L

Abstract

본 발명은 HIV 인테그라제를 억제하고 인간 DNA로의 바이러스 삽입을 방지하는 하기 화학식 I의 일련의 비시클릭 피리미돈 화합물을 포함한다. 이러한 작용은 화합물을 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는 데 있어서 유용하게 한다. 본 발명은 또한 HIV에 감염된 환자를 치료하기 위한 제약 조성물 및 치료 방법을 포함한다.

<화학식 I>

HIV 인테그라제, 비시클릭 피리미돈 화합물, HIV 감염, AIDS

Description

ＨＩＶ 인테그라제 억제제 {HIV INTEGRASE INHIBITORS}

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본 출원은 2005년 11월 16일자로 출원된 미국 가출원 제60/737,062호를 우선권으로 주장한다.

인간 면역결핍 바이러스 (HIV)는, 면역계의 파괴 및 생명을 위협하는 기회성 감염의 퇴치 불능을 특징으로 하는 치명적 질환인 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)을 유발하는 병인체로 확인되었다. UNAIDS의 최근 통계 자료 (문헌 [Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998])에 따르면, 세계적으로 3천 3백만명이나 되는 사람들이 HIV에 감염되어 있다. 이미 다수의 사람들이 감염되어 있을 뿐만 아니라, HIV는 계속 확산되고 있다. 1998년을 기준으로 추정해보면, 그해에만 새로운 감염자가 6백만명에 가깝다. 같은 해, HIV 및 AIDS와 관련된 사망자는 약 250만명이었다.

현재, HIV 감염의 퇴치에 이용될 수 있는 다수의 항바이러스성 약물이 존재한다. 이러한 약물들은 이들이 표적으로 하는 바이러스 단백질 및 이들의 작용 방식에 기초하여 3개의 군으로 분류될 수 있다. 구체적으로, 사퀴나비르, 인디나비 르, 리토나비르, 넬피나비르 및 암프레나비르는 HIV에 의해 발현되는 아스파르틸 프로테아제의 경쟁적 억제제이다. 지도부딘, 디다노신, 스타부딘, 라미부딘, 잘시타빈 및 아바카비르는 바이러스 cDNA의 합성을 중지시키는 기질 모방체로서 작용하는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 네바리핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈는 비경쟁적 메카니즘을 통해 바이러스 cDNA의 합성을 억제한다. 이들 약물은 단독으로 사용시, 바이러스 복제를 감소시키는 데 효과적이다. HIV는 알려진 모든 작용제에 대해 내성을 쉽게 얻기 때문에 그 효과는 한시적일 뿐이다. 그러나, 조합 요법은 다수의 환자에서 바이러스를 감소시키고 내성의 발생을 억제하는 데 매우 효과적인 것으로 입증되어 있다. 조합 요법이 널리 이용되고 있는 미국에서는 HIV-관련 사망자의 수가 감소되어 왔다 (문헌 [Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860]).

불행하게도, 모든 환자가 조합 요법에 대해 반응하지는 않으며, 상당수의 환자에서 이러한 요법이 실패한다. 사실상, 대략 30 내지 50％의 환자에서 조합 요법이 결국 실패한다. 치료 실패는 대부분의 경우, 바이러스의 내성의 발생으로 인한 것이다. 또한, 바이러스의 내성은 감염 과정 동안 HIV-1의 빠른 복제율 (turnover)이 바이러스의 높은 돌연변이율과 병합된 결과로 인해 유발된다. 이러한 상황에서, 충분하지 못한 약물 효능으로 인한 불완전한 바이러스 억제, 복잡한 약물 요법으로 인한 불량한 순응성, 및 바이러스 노출에 대한 내인성 약리학적 장 벽은 내성이 발생하기 위한 풍족한 토대를 제공한다. 보다 우려되는 것은, 혈장 중 바이러스 수준이 심지어 검출가능한 수준 미만 (1 ml 당 복제체 50개 미만)으로 하락하는 경우에도 저수준의 복제가 계속됨을 시사하는 최근의 연구 결과이다 (문헌 [Carpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381-390]). 바람직하게는 다른 바이러스 효소를 표적으로 하여 내성률을 감소시키고, 나아가 바이러스 복제를 억제하는 새로운 항바이러스제에 대한 요구가 명백히 존재한다.

HIV는 3종의 효소, 즉 역전사효소, 아스파르틸 프로테아제 및 인테그라제를 발현한다. 3종 모두가 AIDS 및 HIV 감염의 치료를 위한 표적이다. HIV 인테그라제는 바이러스의 생활사에서 중요한 단계인, 바이러스의 cDNA가 숙주세포 게놈에 삽입되는 단계에서 촉매로 작용한다. 디케토산 화합물류에 속하는 HIV 인테그라제 억제제는 바이러스의 통합을 방지하고, 세포내 HIV-1 복제를 억제하였다 (문헌 [Hazuda et al. Science 2000, 287, 646]). 또한, 최근에는 AIDS 및 HIV 감염의 치료를 위한 HIV 인테그라제 억제제의 임상 시험이 허가되었다 (문헌 [Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101]).

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 및 HIV 인테그라제를 억제하고 HIV 또는 AIDS에 감염된 대상체를 치료하는 데 있어서 그의 용도를 포함한다.

본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

식 중,

R¹은 (Ar¹)알킬이고;

R²는 수소, 알킬, 히드록시, 또는 알콕시이고;

R³은 SO₂N(R⁶)(R⁷)이고;

R⁴는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고;

R⁵는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고;

R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, (R⁸)-아제티디닐, 피롤 리디닐, (R⁸)-피롤리디닐, 피페리디닐, (R⁸)-피페리디닐, 디알킬피페리디닐, 트리알킬피페리디닐 피페라지닐, 4-(R⁹)-피페라지닐, 디알킬피페라지닐, 디알킬-4-(R⁹)-피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐,

이고;

R⁸은 히드록시, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬CONH, 알킬CON(알킬), (메틸티오)테트라히드로푸라닐, (아미노)테트라히드로푸라닐, (알킬아미노)테트라히드로푸라닐, (디알킬아미노)테트라히드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, (아제티디닐)알킬, (피롤리디닐)알킬, (피페리디닐)알킬, (피페라지닐)알킬, (호모피페리디닐)알킬, 또는 (모르폴리닐)알킬이고;

R⁹는 알킬, (시클로알킬)알킬, SO₂R¹⁰, 또는 COR¹¹이고;

R¹⁰은 수소, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히드록시피페리디닐, 피페리지닐, 4-(알킬)피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이고;

R¹¹은 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히드록시피페리디닐, 피페리지닐, 4-(알킬) 피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이고;

R¹²는 수소 또는 알킬이거나; 또는

2개의 R¹²는 함께 CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, OCH₂CH₂, CH₂OCH₂, OCH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂, OCH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂, OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂, N(R¹³)CH₂CH₂, CH₂N(R¹³)CH₂, N(R¹³)CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R¹³)CH₂CH₂, N(R¹³)CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R¹³)CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂N(R¹³)CH₂CH₂, N(R¹³)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R¹³)CH₂CH₂CH₂CH₂, 또는 CH₂CH₂N(R¹³)CH₂CH₂CH₂이며, 단, 2개의 R¹²는 공통의 탄소 원자에 부착되어 있고;

R¹³은 수소 또는 알킬이고;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 함께 C₃ _- ₅알킬렌이고;

Ar¹은

이고;

Ar²는 할로, 알킬, 및 알콕시로부터 선택되는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐 또는 피리디닐이고;

X-Y-Z는

이다.

본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I>

식 중,

R¹은 (Ar¹)알킬이고;

R²는 수소, 알킬, 히드록시, 또는 알콕시이고;

R³은 SO₂N(R⁶)(R⁷)이고;

R⁴는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알 콕시이고;

R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (R⁸)-피페리디닐, 피페라지닐, 4-(R⁹)-피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이고;

R⁸은 히드록시 또는 알킬이고;

R⁹는 알킬, (시클로알킬)알킬, SO₂R¹⁰, 또는 COR¹¹이고;

R¹¹은 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히드록시피페리디닐, 피페리지닐, 4-(알킬)피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이고;

R¹²는 수소 또는 알킬이거나; 또는

R¹³은 수소 또는 알킬이고;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 함께 C₃ _- ₅알킬렌이고;

Ar¹은

이고;

X-Y-Z는

이다.

본 발명의 또다른 측면은 R¹이

인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 측면은 R⁴가 수소 또는 할로인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 측면은 R²가 수소인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 측면은 X-Y-Z가 C(R¹²)₂OC(R¹²)₂, C(R¹²)₂OC(R¹²)₂C(R¹²)₂, 또는 C(R¹²)₂OC(R¹²)₂C(R¹²)₂C(R¹²)₂인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 측면은 X-Y-Z가 C(R¹²)₂CH₂CH₂, C(R¹²)₂CH₂CH₂CH₂, 또는 C(R¹²)₂CH₂CH₂CH₂CH₂인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 측면은 X-Y-Z가 C(Ar²)=CHCH₂, C(Ar²)=CHCH₂CH₂, 또는 C(Ar²)=CHCH₂CH₂CH₂인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 측면은 X-Y-Z가 (R¹²)₂N(R¹³)C(R¹²)₂, C(R¹²)₂N(R¹³)C(R¹²)₂C(R¹²)₂, 또는 C(R¹²)₂N(R¹³)C(R¹²)₂C(R¹²)₂C(R¹²)₂인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 측면은 X-Y-Z가

인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 측면은 X-Y-Z가 SC(R¹²)₂C(R¹²)₂, SC(R¹²)₂C(R¹²)₂C(R¹²)₂, 또는 SC(R¹²)₂C(R¹²)₂C(R¹²)₂C(R¹²)₂인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 측면은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,

식 중,

R¹은 (Ar¹)알킬이고;

R²는 수소, 알킬, 히드록시, 또는 알콕시이고;

R³은 SO₂N(R⁶)(R⁷)이고;

R⁸은 히드록시 또는 알킬이고;

R⁹는 알킬, (시클로알킬)알킬, SO₂R¹⁰, 또는 COR¹¹이고;

R¹²는 수소 또는 알킬이거나; 또는

R¹³은 수소 또는 알킬이고;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 함께 C₃ _- ₅알킬렌이고;

Ar¹은

이다.

화학식 I의 화합물에 대해, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, Ar¹, Ar², Ar³, 및 X-Y-Z의 임의의 범위는 임의의 기타 치환기의 임의의 범위와 독립적으로 사용될 수 있다. 변수의 각각의 예는 다른 예와 독립적이다.

달리 특정하지 않으면, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1개 내지 6개의 탄소로 이루어진 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 2개 내지 6개의 탄소로 이루어진 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. "시클로알킬"은 3개 내지 7개의 탄소로 이루어진 모노시클릭 고리계를 의미한다. "히드록시알킬," "알콕시" 및 치환된 알킬 잔기를 갖는 기타 용어에는 알킬 잔기에 대한, 1개 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 또는 분지형 이성질체가 포함된다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"에는 모노할로 치환된 알킬에서 퍼할로 치환된 알킬까지 모든 할로겐화된 이성질체가 포함된다. "아릴"에는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 치환기가 포함된다. 삽입구 및 다중삽입구 용어는 당업자에게 결합 관계를 명확하게 설명하기 위한 것이다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 더 치환된 알킬 치환기를 의미한다.

본 발명은 상기 화합물의 제약상 허용되는 모든 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염이란, 반대이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않으며, 따라서 약리학적 등가물로서 기능하는 염이다. 이러한 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상적인 유기화학 기술에 따라 제조할 수 있다. 특정 음이온성 염 형태에는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코우로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 크시노포에이트가 포함된다. 특정 양이온성 염 형태에는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 및 아연이 포함된다.

본 발명의 화합물의 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한, 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 거울상이성질체의 일례가 하기에 제시되어 있다. 입체이성질체의 제조 및 분리 방법은 당업계에 공지되어 있다.

본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체쌍의 일례가 하기에 제시되어 있다.

<합성 방법>

본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 특정 실시양태 부분의 방법을 비롯한, 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 반응식에 제시된 변수는 청구의 범위 또는 명세서의 다른 부분에서의 변수들과는 별개이며 이들과 혼동되어서는 안 된다. 반응식 상의 변수는 본 발명의 특정 화합물의 제조 방법을 예시하고자 할 뿐이다.

특정 화합물은 적합하게 치환된 헤테로사이클 I-1로부터 반응식 I (여기서, R_a 및 P는 보호기로 작용할 수 있음)에 따라 합성할 수 있다 (문헌 [Greene, T. W. and Wutz, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley and Sons, New York] 참조). P가 벤질 또는 치환된 벤질인 경우에, 이를 수소화분해 (H₂-Pd/C) 또는 산 가수분해 (트리플루오로아세트산)에 의해 제거하여 중간체 I-2를 수득할 수 있다. I-2는 아민 I-3과 반응시킴으로써 I-4로 아미노기전이시킬 수 있다. 다수의 경우에서, 이 반응은 I-3 및 I-2를 염기의 존재 하에 함께 가열함으로써 수행할 수 있다. 별법으로, 표준 아미드 커플링제를 사용하여 아미드 결합을 형성할 수 있다. R_a가 저급 알킬기인 경우, R_a를 에스테르 가수분해 조건 하에서, 예컨대 NaOH, LiOH, 또는 KOH로 처리함으로써 제거하여 상응하는 카르복실산 I-5를 생성할 수 있다. 별법으로, NaI를 사용하여 친핵성 치환에 의해 R_a를 제거할 수 있다. R_a가 벤질 및 치환된 벤질인 경우에, R_a는 수소화분해에 의해 제거할 수 있다. 중간체 I-5는 아미드 결합 형성 시약, 예컨대 BOP, DCC, EDCI, PyBrop, PyBop 또는 기타 시약을 사용하여 커플링시킬 수 있다 (문헌 [March, J. Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition 1992 John Wiley & Sons, New York] 참고). 생성된 중간체 I-6을 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 같이 탈보호할 수 있다.

반응식 II에서, 중간체 II-3은 문헌 [Sunderland, J. S.; Botta, M.; Aime, S.; Raymond, K. N. Inorg. Chem. (2001), 40, 6756-6756]에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있는데, 여기서 II-1 및 II-2를 축합하여 중간체 II-3을 생성한다. 이 반응은 일반적으로 염기, 예컨대 수소화나트륨 (NaH), 나트륨 에톡시드 (EtONa) 또는 나트륨 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)의 존재 하에 축합한다. 참조 문헌에 기재된 방법을 이용하여, II-3을 적합하게 치환된 아미딘 II-4와 축합하여 II-5를 형성할 수 있다. 치환기 B는 이탈기, 예컨대 -할로 (Cl, Br 또는 I)일 수 있거나, 또는 적합한 조건 하에, 예컨대 상응하는 메틸술포네이트 에스테르를 형성함으로써 이탈기로 전환될 수 있다. 치환기 B가 메틸 술피드기인 경우, 이를 요오도메탄으로 처리하여 디메틸술포늄 중간체를 형성할 수 있으며, 이는 친핵성 공격으로 활성화되어 고리 닫힘을 수행할 수 있다.

반응식 III에서, 중간체 II-3은 시클릭-아미딘과 축합하여 중간체 I-1을 생성할 수 있다. 중간체 III-1은 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다 (문헌 [Patai, S. and Rappoport, Z. The Chemistry of Amidines and Imidates, Volume 2, 1991, John Wiley & Sons, New York] 참조).

반응식 IV에서, 잠재적 이탈기 B를 갖는 니트릴 IV-1을 히드록실아민과 반응시켜 중간체 IV-2를 형성할 수 있다. 이 중간체는 적합하게 보호된 알킨과 반응시켜 IV-3을 형성하며, 이는 문헌 [Culbertson, T. P. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1979, 16, 1423-1424]의 방법에 따라 재배열하여 중간체 IV-4를 형성할 수 있다.

반응식 V에 제시된 바와 같이, 2-(메틸티오)에탄올은 적합한 α-할로아세트산 (V-1) (여기서, X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, OTs, OMs 또는 OTf임)으로 알킬화시켜, 중간체 V-2를 수득할 수 있다. 이후에, 카르복실산은 공지된 합성 방법을 이용하여 상응하는 아미딘 유도체로 변형될 수 있다 (문헌 [Geilen et al. Tetrahedron Letters 2002, 43, 419-421]). 상기 기재된 바와 같이, 아미딘은 염기 (예를 들어, 나트륨 에톡시드)의 존재 하에 중간체 V-5와 추가로 반응시켜 중간체 V-6을 수득할 수 있다. V-6을 요오도메탄으로 처리함으로써 술피드 에테르의 메틸화를 달성할 수 있고, 생성된 술포늄 유도체 (V-7)를 염기로 처리하여 비시클릭 주형체 V-8를 형성한다. 이 중간체는 반응식 I에 기재된 방법을 이용하여 최종 화합물의 합성에서 사용할 수 있다.

반응식 VI에서, 3-메틸티오프로판알을 익히 공지된 화학 반응을 이용하여 디옥솔란 VI-1로 전환시킨다. 요오드화아연 (ZnI₂)의 존재 하에 트리메틸실릴시아나이드 (TMSCN)로 처리하여 중간체 VI-2를 생성한다. 암모니아와 반응시켜 아미딘 VI-3을 생성하며, 이를 상기 반응식에 기재된 방법에 따라 피리미디논 VI-4의 합성 에서 사용한다. 후속적으로 CH₃SO₂Cl 및 트리에틸아민 (Et₃N)으로 처리하여 상응하는 비시클릭 중간체 VI-5를 생성한다. 반응식 I에 예시된 바와 같이 합성을 완료할 수 있다.

다른 방법은 반응식 VII에 도시되어 있다. 이 합성 경로는 적합하게 치환된 케톤으로 시작하며, 이는 상응하는 니트릴 중간체 VII-1로 변형될 수 있다. 또한, 이는 2-클로로에탄올과 반응시켜 화합물 VII-2를 생성할 수 있으며, 이를 히드록실아민 및 아세틸렌 디카르복실레이트 에스테르와 반응시켜 중간체 VII-4를 수득할 수 있다. 중간체를 가열하여 중간체 VII-5를 수득할 수 있다. 상응하는 아미드 유도체의 합성은 반응식 I에 따라 달성할 수 있다.

반응식 VIII에서, VII-5의 히드록실기의 벤질화는, 관능기 보호의 수단으로서, 염기성 조건 (예를 들어, K₂CO₃ 또는 NaH) 하에 벤질 브로마이드를 사용하여 달성할 수 있다. VIII-1의 에스테르기의 비누화는 VIII-2를 생성할 수 있으며, 이는 익히 공지된 아미드 결합 형성 시약, 예컨대 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하여, 적합하게 치환된 아민 (R¹R²NH)과 커플링시킬 수 있다. 별법으로, 상응하는 산 클로라이드를, 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 형성할 수 있으며, 이를 적합한 아민과 반응시켜 아미드 결합을 형성한다. 벤질기의 제거는 CF₃CO₂H 또는 H₂(Pd-C)로 처리하는 것을 포함하는 다양한 조건 하에서 달성할 수 있다.

또다른 방법에서, 본 발명의 특정 화합물은 반응식 IX에 따라 합성할 수 있다. 반응식 IX에서, 피리미디논 IX-3은 상기 반응식에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이 중간체는 다양한 경로에 따라 최종 생성물로 진행될 수 있다. 한 예로, 히드록실기는 벤조일화시켜 중간체 IX-4를 생성할 수 있으며, 이는 K₂CO₃으로 추가로 처리하여 고리 닫힘을 수행함으로써 비시클릭 주형체 IX-5를 형성할 수 있다. 별법으로, IX-3을 K₂CO₃으로 직접 처리하여 중간체 IX-6을 생성할 수 있다. 중간체 IX-5, IX-6는 반응식 I에 기재된 방법을 이용하여 최종 생성물의 합성에서 사용할 수 있다.

반응식 X에서, IX-3은 벤질화된 중간체 X-1을 합성하기 위해 사용할 수 있다. 이 중간체는 반응식 VIII에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 최종 생성물로 진행될 수 있다.

또다른 방법에서, 반응식 XI은 5-플루오로-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 로 출발하는, 실시예를 함유하는 술폰아미드의 합성을 도시하고 있다.

또다른 방법에서, 반응식 XII는 2,4-디플루오로벤조니트릴로부터 출발하는, 벤질아민을 함유하는 술폰아미드의 합성에 대한 대안적 경로를 도시하고 있다.

본 발명의 특정 실시예는 하기 반응식 XIII-XXIX에 도시된 방법에 따라 합성할 수 있다.

<생물학적 방법>

HIV - 인테그라제 억제 활성. HIV-인테그라제에 대한 시험관내 활성을 평가하기 위해, 5 pmol의 바이오틴으로 표지된 기질 DNA를 스트렙트아비딘 (Streptavidin)으로 코팅된 PVT SPA 비드 (아머샴 파마시아 바이오테크 (Amersham Pharmacia Biotech)) 100 ㎍에 결합시켰다. 재조합 인테그라제 (0.26 ng)를 90분 동안 37℃에서 상기 비드와 함께 인큐베이션하였다. 복합체를 세척하여 비결합 효소를 제거한 후, 억제제 및 0.1 fmol의 P³³-표지된 표적 DNA를 첨가하였다. EDTA를 최종 농도 10 mM로 첨가하여 반응을 중지시켰다. 샘플을 TopCountNXT (패커드 (Packard))에서 계수하고, 통합의 척도로서 CPM을 이용하였다. 반응 조건은 문헌 [A. Engelman and R. Craigie, J. Virol. 69, 5908-5911 (1995)]에 기재된 바와 같 다. 기질 및 표적 DNA의 서열은 문헌 [Nucleic Acid Research 22, 1121-1122 (1994)]에 기재되어 있다.

결과는 하기 표 1에 제시되어 있다. 활성이 A인 것은 IC₅₀이 0.002 내지 0.10 μM인 화합물을 나타내는 한편, B 및 C는 각각 IC₅₀이 0.1 내지 1.0 μM인 화합물, 및 IC₅₀이 1.0 μM 이상인 화합물을 나타낸다.

HIV 복제의 억제. 재조합 NL-Rluc 바이러스를 구축하고, 여기에 NL4-3으로부터의 nef 유전자의 부분을 레닐라 루시페라제 (Renilla Luciferase) 유전자로 대체하였다. NL-RLuc 바이러스를 pNLRLuc 및 pVSVenv의 2개의 플라스미드의 공동-형질감염에 의해 제조하였다. pNLRLuc은 Pvull 부위의 pUC18로 클로닝된 NL-Rluc DNA를 함유하는 한편, pVSVenv는 LTR 프로모터에 연결된 VSV G 단백질에 대한 유전자를 함유한다. 293T 세포에서 인비트로겐 (Invitrogen; Carlsbad, CA)의 LipofectAMINE PLUS 키트를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 pNLRLuc 대 pVSVenv의 비율이 1:3으로 형질감염을 수행하였으며, 생성된 슈도타입 (pseudotype) 바이러스를 MT-2 세포로 타이터하였다.

화합물에 대한 바이러스의 감수성을 화합물의 연속적 희석물의 존재 하에 인큐베이션시켜 결정하였다. 50％ 유효 농도 (EC50)를 (Fa) = 1/[1+(ED50/약물 농도)m]인 median effect 방정식의 지수 형태를 이용하여 계산하였다 (문헌 [Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research, ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990]). 화합물의 항-바이러스 활성을 10％ FBS, 15 mg/ml 인간 혈청 알부민/10％ FBS 또는 40％ 인간 혈청/5％ FBS의 3가지 형철 조건 하에 평가하였으며, 2회 이상 실험한 결과를 이용하여 EC₅₀ 값을 계산하였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다. 활성을 A로 나타낸 것은 EC₅₀ = 0.003 내지 0.10 μM인 화합물을 나타내는 한편, B 및 C는 각각 EC₅₀ = 0.1 내지 1.O μM인 화합물, 및 EC₅₀이 1.0 μM 이상인 화합물을 나타낸다.

<제약 조성물 및 사용 방법>

본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제를 억제한다. HIV 인테그라제 억제제는 바이러스의 통합을 저해하고, 세포내 HIV-1 복제를 억제하는 디케토산 화합물의 부류에 속한다 (문헌 [Hazuda et al. Science 2000, 287, 646]). 최근에는 AIDS 및 HIV 감염의 치료를 위한 HIV 인테그라제 억제제의 임상 시험이 허가되었다 (문헌 [Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101]).

따라서, 본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 HIV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 출아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료를 위해 사용되는 치료 유효량의 1종 이상의 기타 작용제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 HIV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈, 및 지도부딘, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 델라비르딘, 에파비렌즈, 및 네비라핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 HIV 프로테아제 억제제인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 아타자나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 포삼프레나비르, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 HIV 융합 억제제인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 HIV 융합 억제제가 엔푸비르티드 또는 T-1249, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 HIV 부착 억제제인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 CCR5 억제제인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 CCR5 억제제가 Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, 및 UK-427,857, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 CXCR4 억제제인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 CXCR4 억제제가 AMD-3100, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 HIV 출아 또는 성숙 억제제인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 출아 또는 성숙 억제제가 PA-457, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 HIV 인테그라제 억제제인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 출아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염 치료에 사용되는 1종 이상의 기타 작용제, 및 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈, 및 지도부딘, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 델라비르딘, 에파비렌즈, 및 네비라핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 HIV 프로테아제 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 아타자나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 포삼프레나비르, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 HIV 융합 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 HIV 융합 억제제가 엔푸비르티드 또는 T-1249, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 HIV 부착 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 CCR5 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 CCR5 억제제가 Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, 및 UK-427,857, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 CXCR4 억제제인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 CXCR4 억제제가 AMD-3100 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 HIV 출아 또는 성숙 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 출아 또는 성숙 억제제가 PA-457, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물이다.

본 발명의 또다른 측면은 작용제가 HIV 인테그라제 억제제인 조성물이다.

화학식 I의 화합물을 1종 이상의 항-HIV제와 함께 투여하는 것을 나타내는 "조합", "동시 투여", "동시" 및 유사 용어들은, 그 구성요소들이 AIDS 및 HIV 감염 분야의 실무자가 알고 있는 바와 같은 항레트로바이러스 조합 요법 또는 고활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)의 일부를 형성함을 의미한다.

"치료 유효량"이란 AIDS 및 HIV 감염 분야의 실무자가 알고 있는 바와 같이 환자에게 유의한 이점을 제공하는 데 필요한 작용제의 양을 의미한다. 일반적으로, 치료의 목적은 바이러스 수치의 저하, 면역 기능의 회복 및 보존, 삶의 질 개선, 및 HIV와 관련된 이환율 및 사망률의 감소이다.

"환자"란 HIV 바이러스에 감염되어, AIDS 및 HIV 감염 분야의 실무자가 알고 있는 바와 같은 요법이 적합한 사람을 의미한다.

"치료", "치료법", "요법", "HIV 감염", "ARC", "AIDS" 및 관련 용어들은 AIDS 및 HIV 감염 분야의 실무자가 알고 있는 바와 같이 사용된다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서 투여되며, 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 치료 유효량이란 환자에게 유의한 이익을 제공하는 데 필요한 양이다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 가지며 통상적으로 공지된 담체이다. 조성물은 캡슐제, 정제, 로젠지, 산제, 액상 현탁액재, 시럽, 엘릭시르 및 용액제를 비롯한 모든 통상적인 고체 및 액체 형태를 포함한다. 조성물은 통상적인 제형화 기술에 의해 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대, 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대, 물 및 알콜)이 조성물에 일반적으로 사용된다.

고체 조성물은 단위 투여형으로 일반적으로 제형화되고, 1회 용량 당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 특정 예로는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이 있다. 일반적으로, 기타 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 그 계열의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 통상적으로, 상기 단위 범위는 단위 당 0.25 내지 1000 mg이다.

액체 조성물은 일반적으로 단위 투여량 범위로 투여된다. 일반적으로, 액체 조성물의 단위 투여량은 1 내지 100 mg/mL의 범위일 것이다. 투여량의 특정 예로는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL가 있다. 일반적으로, 기타 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 그 계열의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 통상적으로, 상기 단위 범위는 단위 당 1 내지 100 mg/mL이다.

본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포함하고, 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 기타 항레트로바이러스제의 경우와 유사할 것이다. 통상적으로, 1일 용량은 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 100 mg일 것이다. 일반적으로, 보다 많은 양의 화합물은 비경구보다는 경구로 투여된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 의사의 정상적인 의학적 판단에 의해 결정될 것이다.

또한, 본 발명은 화합물이 조합 요법으로 투여되는 방법을 포함한다. 즉, 본 발명의 화합물은 AIDS 및 HIV 감염의 치료에 유용한 기타 작용제와 함께, 그러나 이와는 분리되어 사용될 수 있다. 이러한 특정 작용제에는 HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 세포 융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 출아 및 성숙 억제제, 면역조절제, 및 항감염제가 포함된다. 상기 조합 방법에서, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 100 mg의 1일 용량으로 기타 작용제와 함께 투여될 것이다. 이러한 다른 작용제들은 일반적으로 치료적으로 사용되는 양으로 투여될 것이다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 의사의 정상적인 의학적 판단에 의해 결정될 것이다.

하기 표 3에는 본 발명에 적합한, AIDS 및 HIV 감염의 치료에 유용한 특정 작용제가 열거되어 있다.

항바이러스제
약물 명칭	제조사	적응증
097 (비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제)	획스트 (Hoechst) /바이엘 (Bayer)	HIV 감염, AIDS, ARC
암프레나비르 141 W94 GW 141 (프로테아제 억제제)	글락소 웰컴 (Glaxo Wellcome)	HIV 감염, AIDS, ARC
아바카비르 (1592U89) GW 1592 (RT 억제제)	글락소 웰컴	HIV 감염, AIDS, ARC
아세만난	캐링톤 랩스 (Carrington Labs) (미국 텍사스주 어빙 소재)	ARC
아시클로비르	버러스 웰컴 (Burroughs Wellcome)	HIV 감염, AIDS, ARC (AZT와 함께 사용)
AD-439	타녹스 바이오시스템즈 (Tanox Biosystems)	HIV 감염, AIDS, ARC
AD-519	타녹스 바이오시스템즈	HIV 감염, AIDS, ARC
아데포비르 디피복실 AL-721	길리드 사이언시스 (Gilead Sciences) 에티겐 (Ethigen) (미국 캘리포니아주 로스 앤젤레스 소재)	HIV 감염, ARC, PGL HIV 양성, AIDS
알파 인터페론 HIV (레트로비르와 함께 사용)	글락소 웰컴	카포시 육종
안사마이신 LM 427	아드리아 래보러토리즈 (Adria Laboratories) (미국 오하이오주 더블린 소재) 어바몬트 (Erbamont) (미국 코네티컷주 스탬포드 소재)	ARC
pH-불안정성 알파 변종 인터페론을 중화시키는 항체	어드밴스드 바이오쎄라피 컨셉츠 (Advanced Biotherapy Concepts) (미국 메릴랜드주 락빌 소재)	AIDS, ARC
AR177	아로넥스 팜 (Aronex Pharm)	HIV 감염, AIDS, ARC

약물 명칭	제조사	적응증
베타-플루오로-ddA	미국 국립 암 연구소	AIDS-관련 질환
BMS-232623 (CGP-73547) (프로테아제 억제제)	브리스톨-마이어스 스큅 (Bristol-Myers Squibb) /노바티스 (Novartis)	HIV 감염, AIDS, ARC
BMS-234475 (CGP-61755) (프로테아제 억제제)	브리스톨-마이어스 스큅/ 노바티스	HIV 감염, AIDS, ARC
CI-1012	워너-램버트 (Warner-Lambert)	HIV-1 감염
시도포비르	길리드 사이언시스	CMV 망막염, 포진, 유두종 바이러스
커들란 술페이트	AJI 파마 USA	HIV 감염
사이토메갈로바이러스 면역 글로빈	메드이뮨 (MedImmune)	CMV 망막염
사이토벤	신텍스 (Syntex)	시력 위협성 질환
간시클로비르		CMV 말초 질환, CMV 망막염
델라비리딘 (RT 억제제)	파마시아-업존 (Pharmacia-Upjohn)	HIV 감염, AIDS, ARC
덱스트란 술페이트	우에노 파인 케미컬스 인더스트리, 리미티드 (Ueno Fine Chem. Ind. Ltd.) (일본 오사까 소재)	AIDS, ARC, 무증상의 HIV 양성
ddC 디데옥시시티딘	호프만-라 로슈 (Hoffman-La Roche)	HIV 감염, AIDS, ARC
ddI 디데옥시이노신	브리스톨-마이어스 스큅	HIV 감염, AIDS, ARC (AZT/d4T와 함께 사용)
DMP-450 (프로테아제 억제제)	AVID (미국 뉴저지주 캠덴 소재)	HIV 감염, AIDS, ARC
에파비렌즈 (DMP 266) (-)6-클로로-4-(S)-시클로프로필에티닐-4(S)-트리플루오로-메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 [스토크린 (STOCRINE)] (비-뉴클레오시드 RT 억제제)	듀폰 머크 (DuPont Merck)	HIV 감염, AIDS, ARC
EL10	엘란 코포레이션, 피엘씨 (Elan Corp, PLC) (미국 조지아주 게인스빌 소재)	HIV 감염
팜시시클로비르	스미스 클라인 (Smith Kline)	대상포진, 단순 포진
FTC (역전사효소 억제제)	에모리 유니버시티 (Emory University)	HIV 감염, AIDS, ARC

약물 명칭	제조사	적응증
GS 840 (역전사효소 억제제)	길리드	HIV 감염, AIDS, ARC
HBY097 (비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제)	획스트 메리온 러셀 (Hoechst Marion Roussel)	HIV 감염, AIDS, ARC
하이페리신	VIMRx 파마슈티칼스 (VIMRx Pharm.)	HIV 감염, AIDS, ARC
재조합 인간 인터페론 베타	트리톤 바이오사이언시스 (Triton Biosciences) (미국 캘리포니아주 알메다 소재)	AIDS, 카포시 육종, ARC
인터페론 알파-n3	인터페론 사이언시스 (Interferone Sciences)	ARC, AIDS
인디나비르	머크 (Merck)	HIV 감염, AIDS, ARC, 무증상의 HIV 양성 (AZT/ddI/ddC와 함께 사용 가능)
ISIS 2922	ISIS 파마슈티칼스	CMV 망막염
KNI-272	미국 국립 암 연구소	HIV-관련 질환
라미부딘, 3TC (역전사효소 억제제)	글락소 웰컴	HIV 감염, AIDS, ARC (AZT와 함께 사용 가능)
로부카비르	브리스톨-마이어스 스큅	CMV 감염
넬피나비르 (프로테아제 억제제)	아구론 파마슈티칼스 (Agouron Pharmaceuticals)	HIV 감염, AIDS, ARC
네비라핀 (RT 억제제)	뵈링거 잉겔하임 (Boeheringer Ingelheim)	HIV 감염, AIDS, ARC
노바프렌	노바페론 랩스, 인코포레이티드 (Novaferon Labs, Inc.) (미국 오하이오주 아크론 소재)	HIV 억제제
펩티드 T, 옥타펩티드 서열	페닌슐라 랩스 (Peninsula Labs) (미국 캘리포니아주 벨몬트 소재)	AIDS
트리나트륨 포스포노포르메이트	아스트라 파마슈티칼 프로덕츠, 인코포레이티드 (Astra Pharm. Products, Inc.)	CMV 망막염, HIV 감염, 기타 CMV 감염
PNU-140690 (프로테아제 억제제)	파마시아-업존	HIV 감염, AIDS, ARC
프로부콜	바이렉스 (Vyrex)	HIV 감염, AIDS
RBC-CD4	셰필드 메디컬 테크놀로지스 (Sheffield Med. Tech) (미국 텍사스주 휴스턴 소재)	HIV 감염, AIDS, ARC
리토나비르 (프로테아제 억제제)	애보트 (Abbott)	HIV 감염, AIDS, ARC
사퀴나비르 (프로테아제 억제제)	호프만-라 로슈	HIV 감염, AIDS, ARC
스타부딘; d4T 디데히드로데옥시티미딘	브리스톨-마이어스 스큅	HIV 감염, AIDS, ARC

약물 명칭	제조사	적응증
발라시클로비르	글락소 웰컴	생식기 HSV 및 CMV 감염
비라졸 리바비린	비라텍/아이씨엔 (Viratek/ICN) (미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재)	무증상의 HIV-양성, LAS, ARC
VX-478	버텍스 (Vertex)	HIV 감염, AIDS, ARC
잘시타빈	호프만-라 로슈	HIV 감염, AIDS, ARC (AZT와 함께 사용)
지도부딘; AZT	글락소 웰컴	HIV 감염, AIDS, ARC, 카포시 육종 (기타 치료제와 함께 사용)
테노포비르 디소프록실, 푸마레이트 염 (비리드 (Viread, 등록상표)) (역전사효소 억제제)	길리드	HIV 감염, AIDS
콤비비르 (Combivir, 등록상표) (역전사효소 억제제)	GSK	HIV 감염, AIDS
아바카비르 숙시네이트 (또는 지아겐 (Ziagen, 등록상표)) (역전사효소 억제제)	GSK	HIV 감염, AIDS
레야타즈 (Reyataz, 등록상표) (아타자나비르)	브리스톨-마이어스 스큅	HIV 감염, AIDS
퓨전 (엔푸비르티드, T-20)	로슈/트리메리스 (Roche/Trimeris)	HIV 감염, AIDS, 바이러스 융합 억제제
트리지비르 (Trizivir, 등록상표)		HIV 감염, AIDS
칼레트라 (Kaletra, 등록상표)	애보트	HIV 감염, AIDS, ARC

면역조절제
약물 명칭	제조사	적응증
AS-101	와이어스-아이어스트 (Wyeth-Ayerst)	AIDS
브로피리민	파마시아-업존	진행성 AIDS
아세만난	캐링톤 랩스, 인코포레이티드 (미국 텍사스주 어빙 소재)	AIDS, ARC
CL246,738	아메리칸 시안아미드 레덜 랩스 (American Cyanamid Lederle Labs)	AIDS, 카포시 육종
EL10	엘란 코포레이션, 피엘씨 (미국 조지아주 게인스빌 소재)	HIV 감염
FP-21399	후끼 이뮤노팜 (Fuki ImmunoPharm)	CD4+ 세포로 HIV 융합 차단
감마 인터페론	제넨테크 (Genentech)	ARC (TNF (종양 괴사 인자)와 함께 사용)
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자	제네틱스 인스티튜트 산도즈 (Genetics Institute Sandoz)	AIDS
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자	획스트-러셀 이뮤넥스 (Hoechst-Roussel Immunex)	AIDS
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자	쉐링-플라우 (Schering-Plough)	AIDS (AZT와 함께 사용)
HIV 코어 입자 면역자극제	로러 (Rorer)	혈청반응 양성인 HIV
IL-2 인터루킨-2	세투스 (Cetus)	AIDS (AZT와 함께 사용)
IL-2 인터루킨-2	호프만-라 로슈 이뮤넥스	AIDS, ARC, HIV (AZT와 함께 사용)
IL-2 인터루킨-2 (알데스루킨)	키론 (Chiron)	AIDS, CD4 세포 수의 증가
이뮨 글로불린 인트라비너스 (인간)	커터 바이올로지컬 (Cutter Biological) (미국 캘리포니아주 버클리 소재)	소아 AIDS (AZT와 함께 사용)
IMREG-1	임레그 (Imreg) (미국 루이지애나주 뉴 올리언스 소재)	AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL
IMREG-2	임레그 (미국 루이지애나주 뉴 올리언스 소재)	AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL

약물 명칭	제조사	적응증
이뮤티올 디에틸 디티오 카르바메이트	메리유 인스티튜트 (Merieux Institute)	AIDS, ARC
알파-2 인터페론	쉐링-플라우	카포시 육종 (AZT와 함께 사용), AIDS
메티오닌-엔케팔린	TNI 파마슈티칼 (미국 일리노이주 시카고 소재)	AIDS, ARC
MTP-PE 무라밀-트리펩티드 과립구 콜로니 자극 인자	시바-가이기 코포레이션 (Ciba-Geigy Corp.) 암젠 (Amgen)	카포시 육종, AIDS (AZT와 함께 사용)
레뮨	이뮨 리스판스 코포레이션 (Immune Response Corp.)	면역치료제
rCD4 재조합 가용성 인간 CD4	제넨테크	AIDS, ARC
rCD4-IgG 하이브리드		AIDS, ARC
재조합 가용성 인간 CD4	바이오젠 (Biogen)	AIDS, ARC
인터페론 알파 2a	호프만-라 로슈 (AZT와 함께 사용)	카포시 육종, AIDS, ARC
SK＆F106528 가용성 T4	스미스 클라인	HIV 감염
티모펜틴	이뮤노바이올로지 리서치 인스티튜트 (Immunobiology Research Institute) (미국 뉴저지주 애넌데일 소재)	HIV 감염
종양 괴사 인자 (TNF)	제넨테크	ARC (감마 인터페론과 함께 사용)

항감염제
약물 명칭	제조사	적응증
클린다마이신 (프리마퀸과 함께 사용)	파마시아-업존	PCP
플루코나졸	화이자 (Pfizer)	크립토코쿠스 수막염, 칸디다증
파스틸 니스타틴 파스틸	스큅 코포레이션 (Squibb Corp.)	경구 칸디다증의 예방
오르니딜 에플로르니틴	메렐 다우 (Merrell Dow)	PCP
펜타미딘 이세티오네이트 (IM 및 IV)	림포메드 (LyphoMed) (미국 일리노이주 로즈몬트 소재)	PCP 치료
트리메토프림		항박테리아제
트리메토프림/술파		항박테리아제
피리트렉심	버러스 웰컴	PCP 치료
흡입용 펜타미딘 이세티오네이트	파이선스 코포레이션 (Fisons Corporation)	PCP 예방
스피라마이신	롱-프랑 (Rhone-Poulenc)	와포자충 감염
인트라코나졸-R51211	얀센 파마슈티칼스 (Janssen Pharm.)	히스토플라스마증; 크립토코쿠스 수막염
트리메트렉세이트	워너-램버트	PCP
다우노루비신	넥스스타 (NeXstar), 세쿠스 (Sequus)	카포시 육종
재조합 인간 에리트로포이에틴	오르토 파마슈티칼 코포레이션 (Ortho Pharm. Corp.)	AZT 요법과 관련된 중증 빈혈
재조합 인간 성장 호르몬	세로노 (Serono)	AIDS-관련 소모 질환, 악액질증
메게스트롤 아세테이트	브리스톨-마이어스 스큅	AIDS와 관련된 거식증의 치료
테스토스테론	알자 (Alza), 스미스 클라인	AIDS-관련 소모 질환
토탈 엔터럴 뉴트리션 (Total Enteral Nutrition)	노리치 이튼 파마슈티칼스 (Norwich Eaton Pharmaceuticals)	AIDS와 관련된 설사 및 흡수 장애

중간체 1

1-(5-플루오로-2-메틸페닐술포닐)피페라진: 디에틸 에테르 (50 mL) 중 5-플루오로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (35.1 g, 168.5 mmol)를 디에틸 에테르 (500 mL) 및 트리에틸아민 (47 mL, 337.0 mmol) 중 피페라진 (28.8 g, 337.0 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 이를 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (30.95 g, 36％ 수율).

중간체 2

2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5-플루오로-2-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일)에타논: 메탄올 (60 mL) 중 중간체 1 (30.9 g, 120 mmol), 트리에틸아민 (16.8 mL, 120 mmol) 및 트리플루오로에틸 아세테이트 (18 mL, 150 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고, 불용성 고체를 여과하였다. 유기 상을 1 N 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축시킨 후, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였으며, 이를 백색 고체로 정치시키면서 고체화시켰다 (37.5 g, 88％ 수율).

중간체 3

1-(4-(2-(브로모메틸)-5-플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논: 사염화탄소 (500 mL) 중 중간체 2 (37.5 g, 105.9 mmol), NBS (19.4 g, 105.9 mmol) 및 AIBN (0.45 g, 2.8 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc로 용리한 실리카겔 상에서 정제하여 출발 물질 및 디브롬화된 부생성물로 오염된 표제 화합물을 호박색 오일로 수득하였다 (41.0 g). LCMS (M+H) C₁₃H₁₄F₄N₂O₃SBr에 대한 계산치: 433.97; 측정치: 433.01.

중간체 4

1-(4-(2-(아지도메틸)-5-플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논: 중간체 3 (41.0 g, 순수하지 않음)을 DMF (100 mL)에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (6.2 g, 94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하 였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 거의 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 10％ EtOAc/헥산으로 용리한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (23.8 g, 두 단계에 걸쳐 57％ 수율).

중간체 5

1-(4-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논: EtOH (100 mL), EtOAc (30 mL) 및 1 N 수성 HCl (60 mL, 60 mmol)에 용해시킨 중간체 4 (23.8 g, 60.2 mmol)의 용액을 N₂로 버블링시켜 탈기하였다. 이어서, 10％ Pd/C (1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 H₂ 하에 50 psi에서 18시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. 수성 상을 동결 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (7.91 g, 32％ 수율). LCMS (M+H) C₁₃H₁₆F₄N₃O₃S에 대한 계산치: 370.08; 측정치: 370.17.

중간체 6

(4-플루오로-2-(피페라진-1-일술포닐)페닐)메탄아민: MeOH (50 mL) 중 중간체 5 (7.9 g, 19.5 mmol) 및 수산화칼륨 (5.6 g, 98 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 동안 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 용액을 농축시켰다. 생성된 오일을 물에 용해시키고, 1 N 수성 HCl로 산성화시켰다. 수용액을 EtOAc로 세척하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (6.7 g, 100 ％ 수율).

중간체 7

4-(5-플루오로-2-메틸페닐술포닐)모르폴린: 5-플루오로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (10.0 g, 48 mmol), 트리에틸아민 (13.9 mL, 100 mmol) 및 모르폴린 (8.37 g, 96 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (10.07 g, 81％ 수율).

중간체 8

4-(2-(브로모메틸)-5-플루오로페닐술포닐)모르폴린: 중간체 7 (10.0 g, 38.6 mmol)을 사용하여 중간체 3에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.

중간체 9

4-(2-(아지도메틸)-5-플루오로페닐술포닐)모르폴린: 중간체 8 (조 물질)을 사용하여 중간체 4에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 연한 황색 오일로 수득하였다 (8.21 g, 두 단계에 걸쳐 71％ 수율).

중간체 10

(4-플루오로-2-(모르폴리노술포닐)페닐)메탄아민: 중간체 9를 사용하여 중간 체 5에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 갈색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (4.29 g, 51％ 수율).

중간체 11

4-히드록시피페리딘을 사용하여 중간체 10에 대한 절차에 따라 제조하였다.

중간체 12

1,4,8-트리옥사-스피로[4.5]데칸. 테트라히드로-4-피라논 (1O g, 99.9 mmol), 에틸렌 글리콜 (20 mL, 150 mmol) 및 촉매량의 톨루엔 술폰산의 혼합물을 벤젠 (120 mL) 중에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 벤젠 층을 플라스크의 바닥에 있는 어두운 색 오일로부터 경사분리하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 분별 깔기에서 진탕하였다. CH₂Cl₂ 층을 불용성 오일로부터 경사분리하였다. CH₂Cl₂ 층을 농축시켜 중간체 16을 연한 황색 오일로 수득하였다 (11.62 g, 81％ 수율).

중간체 13

(E)-2-{[4-(2-히드록시에톡시)테트라히드로피란-4-카르복스이미도일]-아미노옥시}부트-2-엔디온산 디에틸 에스테르. 중간체 12 (6.0 g, 41.7 mmol) 및 ZnI₂ (45 mg, 촉매량)의 교반된 혼합물을 수조에 넣고, 여기에 트리메틸실릴 시아나이드 (5.6 mL, 41.7 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 18시간 후에, 추가 ZnI₂ (1.63 g, 13.76 mol％)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 양성자 NMR 분석은 50％ 완료를 나타내었으며, 여기에 트리메틸 시아나이드 (2.8 mL, 20.85 mmol)를 추가로 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 조 반응 혼합물에 EtOH (50 mL)에 이어 50％ 수성 히드록실아민 (2.56 mL, 41.7 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 (7.0 mL, 56.25 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 냉조를 제거하고, 15시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 /EtOAc의 혼합물을 사용한 실리카겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 13을 황색 오일로 수득하였다 (9.3 g, 60％).

중간체 14

5-히드록시-2-[4-(2-히드록시에톡시)테트라히드로피란-4-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르. 크실렌 (150 mL) 중 중간체 13 (9.3 g, 25 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 0.2 M Na₂CO₃과 함께 진탕하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 진한 HCl로 산성화시키고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에테르로 분쇄하여 중간체 14 (0.87 g, 10％ 수율)를 갈색 고체로 수득하고, 불순한 생성물 (2.36 g)을 수득하였다. LCMS [M+H]⁺ C₁₄H₂₁N₂O₇에 대한 계산치: 329.13; 측정치: 329.15.

중간체 15

THF (10 mL) 중 중간체 14 (0.86 g, 2.6 mmol)의 0℃에서 교반된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.613 mL, 7.9 mmol)에 이어 트리에틸아민 (1.07 mL, 7.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하자 점진적으로 실온으로 가온되었으며, 이를 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 이를 EtOH (20 mL) 및 THF (10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.56 g, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 분쇄하였다. 여과하여 중간체 15를 백색 고체로 수득하였다 (0.23 g, 23％).

중간체 16

EtOH (20 mL) 중 중간체 15 (1.1 g, 2.8 mmol)의 현탁액에 나트륨 에톡시드 (0.25 g, 3.66 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 분배하고, 수성 상을 1 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O로 분쇄하고, 표제 화합물을 백색 고체로 여과에 의해 수집하였다 (0.84 g, 97％ 수율).

중간체 17

1-(2-클로로에톡시)시클로펜탄카르보니트릴: 시클로펜타논 에틸렌 케탈 (128.17 g, 1 mole) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (100 g, 1 mole)의 5℃에서 교반된 혼합물에 요오드화아연 (1.3 g, 4 mmol)을 한번에 첨가하였다. 1시간 후에, 냉조를 제거하고, 실온에서 밤새 (18시간) 두었다. 여기에 2 N 수성 HCl (500 mL) 및 MeOH (100 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, CH₂Cl₂로 추출 (4 x 250 mL)하였다. 합한 CH₂Cl₂ 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 갈색 액체를 수득하였다.

CH₂Cl₂ (200 mL) 중 상기 갈색 액체의 용액을 캐뉼라를 통해 CH₂Cl₂ (250 mL) 중 티오닐 클로라이드 (91.2 mL, 1.25 mole)의 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 부가 플라스크를 CH₂Cl₂ (50 mL)로 세정하고, 이를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켜 어두운 색 액체를 수득하였다. 이를 에테르 (250 mL)로 희석하고, 물 (2 X 100 mL), 포화 NaHCO₃ (2 X 100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 암갈색 액체가 생성되었고, 이를 증류시켜 표제 화합물을 무색 액체로 수득하였다 (129.146 g, 74.4％, 0.8 mmHg에서 BP 68-71℃).

중간체 18

MeOH/H₂O (2:1 , 500 mL) 중 중간체 17 (129.14 g, 0.7437 mole), 50％ 수성 히드록실아민 (54.7 mL, 0.8925 mole) 및 Na₂CO₃ (31.532 g, 0.2975 mole)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 투명 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOH/H₂O (1:3, 500 mL)에 재용해시키고, 빙수조에서 냉각시키고, 디에틸 아세틸렌디카르복 실레이트 (119.1 mL, 0.7437 mol)로 15분에 걸쳐 처리하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르 (500 mL)로 희석하고, 수성 층을 따라내고, 유기 층을 물 (2 X 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 10 내지 30％ EtO Ac/Hex의 혼합물을 사용한 실리카겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 황색 액체로 수득하였다 (196 g, 77.43％).

중간체 19

1,2,4-트리메틸벤젠 (1.5 L) 중 중간체 18 (196 g, 0.5758 mole)의 용액을 155℃에서 7시간 동안 가열하고, 어두운 색 반응 혼합물을 서서히 실온으로 냉각되도록 두었다. 결정화된 생성물을 여과하고, 헥산으로 세척하여 밝은 갈색 분말을 수득하였다 (58.622 g). 여과액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 분쇄하여 추가 생성물 38.484 g을 밝은 갈색 분말로 수득하였다. 여과액을 다시 농축시키고, 생성된 어두운 색 잔류물을 에테르 (500 mL)에 용해시키고, 0.5 M 수성 Na₂CO₃으로 추출 (2 x 200 mL)하였다. 유기 층을 버리고, 합한 수성 층을 진한 HCl (40 mL)로 조심스럽게 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 건조시켜 황색 분말로 수득하였다 (6.1876 g). 합한 수율은 103.2936 g (61％)이었다.

중간체 20

5,8-디옥사-스피로[3.4]옥탄. 벤젠 (200 mL) 중 시클로부타논 (7.7 g, 0.11 mol), 에틸렌 글리콜 (6.82 g, 0.11 mol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (200 mg, 1 mmol)의 용액을 딘-스타르크 (Dean-Stark) 트랩으로 환류 온도에서 14시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 (포화, 15 mL)에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축시켜 9.37 g (82％)의 중간체 24를 무색 액체로 수득하였다.

중간체 21

2-{[1-(2-히드록시에톡시)시클로부탄카르복스이미도일]-아미노옥시}부트-2-엔디온산 디에틸 에스테르. 중간체 20 (5.70 g, 50 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (5.05 g, 50 mmol)의 혼합물에 약 10℃의 냉수조에서 촉매량의 ZnI₂ (12 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하여 1-(2-트리메틸실라닐옥시에톡시)시클로부탄카르보니트릴 10.7 g을 이동 오일로 수득하였다.

EtOH (16 mL) 중 1-(2-트리메틸실라닐옥시에톡시)시클로부탄카르보니트릴 (3.5 g, 16.4 mmol) 및 50 ％ 수성 히드록실아민 (1.08 g, 16.4 mmol)의 용액을 오일조에서 교반하고, 80℃에서 2.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액에 빙조에서 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 (2.93 g, 17.2 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시켜 중간체 21을 함유하는 갈색을 띠는 조 오일 6.16 g을 수득하였다.

중간체 22

5-히드록시-2-[1-(2-히드록시-에톡시)-시클로부틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르. 크실렌 (30 mL) 중 조 중간체 21 (5.9 g)의 용액을 150 내지 155℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (30 mL)에 재용해시킨 잔류물을 1 M 탄산나트륨 수용액으로 추출 (3x20 mL)하였다. 수성 추출물에 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 산성화시키고, 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출 (2x20 ml)하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 22 (1.19 g, 두 단계에 걸쳐 24％)를 갈색을 띠는 오일로 수득하였다: LC/MS m/z 299 (M+H).

중간체 23

에틸 1-(메틸술포닐)-5-(메틸술포닐옥시)-2-(1-(2-(메틸술포닐옥시)에톡시)-시클로부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트: 무수 테트라히드로푸 란 중 22 (7.23 g, 25 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 메탄술포닐클로라이드 (알드리치 (Aldrich))를 적가하여 처리하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (75 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하여 고체를 제거하고, 진공에서 농축시켜 23을 갈색 오일로 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

중간체 24

무수 에탄올 (50 mL) 및 무수 테트라히드로푸란푸란 (75 mL) 중 상기 수득한 23의 용액에 무수 탄산칼륨 (3.46 g, 25 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 가열하면서 (65℃) 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 물 (150 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출 (2 x 100 mL)하였다. 수성 층을 6.0 N 염산을 사용하여 산성화 (pH 약 1 내지 2)시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 추출 (2 x 75 mL)하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하여 고체를 제거하고, 농축시켜 24 (4.30 g, 61％)를 밝은 갈색 고체로 수득하였다.

중간체 25

2-(2-클로로에톡시)-2-메틸프로판니트릴 (문헌 [Navalokina, R. Et al J. Org. Chem. USSR (Engl. Trans.), 1980, 16, 1382-1386] 및 [Ramalingam, K. US-4,864,051, 1989]). 250 mL의 둥근 바닥 플라스크를 ZnCl₂ (68.14 g, 0.5 mole)로 충전한 후, 이를 진공 하에 가열함으로써 융합시켰다. 다시 실온으로 돌아간 후, 물질을 N₂의 대기 하에 두었다. 여기에 아세톤 시아노히드린 (45.66 mL, 0.5 mole)에 이어 2-클로로에탄올 (50.24 mL, 0.75 mole)을 첨가하고, 혼합물을 미리 가열한 오일조 (60℃)에 두었다. 18 내지 20시간 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (300 mL)로 희석하고, CH₂Cl₂로 세척 (5 X 100 mL)하였다. 합한 CH₂Cl₂ 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 액체로 수득하였다. 비그럭스 (vigreux) 칼럼을 사용하여 진공 증류 (10 mm Hg)에 의해 정제하였다. 65 내지 75℃에서 비등하는 분획을 수집하여 원하는 생성물을 무색 오일로 수득하였다 (47.1 g, 63.8％ 수율).

중간체 26

에틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-8,8-디메틸-2,5,6,8-테트라히드로-[1,2,4]옥사디아졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트. 에탄올 (50 mL) 중 중간체 25 (14.7 g, 0.10 mole) 및 NaI (1.5 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 히드록실아민 (18.4 g, 0.30 mole)의 수용액 (50％)을 첨가하자 발열 반응이 일어났다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 1:1 에탄올/H₂O (100 mL)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 여기에 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 (17.6 mL, 0.110 mole)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, H₂O (2 X 100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 20 내지 40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리한 실리카겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물을 점성질의 연한 황색 오일로 수득하였다 (15.29 g, 48.6％ 수율).

중간체 27

에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트. 1,2,4-트리메틸벤젠 (200 mL) 중 중간체 26 (31.16 g)의 용액을 180℃에서 5시간 동안 가열하였다. 생성된 어두운 색 반응 용액을 냉각시킨 후, 농축시켜 암갈색 페이스트를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해시키고, 0.5 M 수성 Na₂CO₃으로 추출 (4 X 50 mL)하였다. 유기 층을 버리고, 수성 층에 진한 HCl (20 mL)을 조심스럽게 첨가하여 산성화시키고, CH₂Cl₂로 추출 (4 X 50 mL)하였다. 합한 CH₂Cl₂ 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 어두운 색 페이스트를 수득하였으며, 이를 에테르 (100 mL)에 용해시키고, 개방 플라스크 중에서 실온에서 정치시켰다. 이로써 형성된 갈색/밝은 황색 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 함유한 모액을 다시 처리하여 추가 물질을 수득하였다 (두 단계에 걸쳐 합한 수율 약 18 내지 20％).

중간체 28

1-(3-클로로프로필)시클로펜탄카르보니트릴. THF (20 mL) 중 시클로펜탄카르보니트릴 (1.04 mL, 10 mmol)의 -78℃에서 교반된 용액에 LiHMDS (THF 중 1 M, 11 mL)를 시린지를 통해 첨가하였다. 30분 후에, 1-클로로-3-요오도프로판 (1.6 mL, 15 mmol)을 한번에 첨가하고, 실온으로 서서히 가온하였다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (1 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 중간체 28을 황색 오일로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 29

1:1 EtOH/물 (30 mL) 중 상기 실험으로부터의 중간체 28 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.39 g, 20 mmol)의 교반된 혼합물에 탄산나트륨 (1.6 g, 15 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 15시간 동안 교반 하고, 농축 건조시켰다. 생성된 백색 잔류물을 1:1 EtOH/물 (30 mL)에 재용해시키고, 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 (2.4 mL, 15 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출 (3 X 50 mL)하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 헥산/EtOAc의 9:1, 4:1 및 7:1 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 중간체 29를 연한 황색 오일로 수득하였다 (1.03 g, 30％).

중간체 30

3,4-디클로로톨루엔 (10 mL) 중 중간체 29 (1.0 g, 2.955 mmol)의 용액을 210℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/물 (구배 용리)을 사용한 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 30을 어두운 색 페이스트로 수득하였다 (0.8639 g, 28.6％).

중간체 31

아자티딘을 사용하여, 중간체 10에 대한 절차에 따라 제조하였다.

중간체 32

톨루엔 (40 mL) 중 페닐메탄티올 (4.2 mL, 36 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.96 g, 36 mmol, 90 wt％)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2,4-디플루오로벤조니트릴 (5.0 g, 36 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하였다. 여과액을 생성물이 용액으로부터 침전될 때까지 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산/EtOAc (2:1)로 세척하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (6.25 g, 71％ 수율).

중간체 33

염소를 빙초산 (20 mL) 중 중간체 32 (3.98 g, 16.4 mmol)의 교반된 현탁액을 통해 버블링시키고, 30℃ 초과에서 30분 동안 유지하였다. 생성된 황색 용액을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척 (2 X)하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하였다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 점성질 백색 고체로 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.

중간체 34

중간체 33 (4.00 mmol) 및 헥사메틸렌이민 (0.68 mL, 6 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (10％-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (0.68 g, 61％ 수율).

중간체 35

THF (3 mL) 중 LAH (2.6 mL, 2.6 mmol, THF 중 1 M)의 교반된 용액 혼합물에 THF (2 mL) 중 중간체 34 (0.68 g, 2.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, NaOH (2 mL, 0.5 M)로 켄칭시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 남은 용액을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O에 용해시키고, 에테르성 HCl (1 N)과 함께 교반하였다. 생성된 생성물을 물에 용해시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 점성질 오렌지색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (0.35 g, 45％ 수율). LC/MS m/z 287 (M+H).

중간체 36

중간체 33 (17 mmol) 및 3-피롤리딘올 (1.7 mL, 20.4 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (10％-100％ EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.08 g, 24％ 수율).

중간체 37

중간체 36을 사용하여 중간체 35에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 황색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (0.43 g, 35％ 수율). LC/MS m/z 275 (M+H).

중간체 38

중간체 33 (3.8 mmol) 및 피페리딘 (0.99 mL, 10 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (10％-80％ EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (0.835 g, 81％ 수율).

중간체 39

중간체 38을 사용하여 중간체 35에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 연한 갈색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (0.61 g, 65％ 수율).

중간체 40

중간체 33 (3.8 mmol) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (1.43 g, 10 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (10％-100％ EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (0.877 g, 71％ 수율).

중간체 41

중간체 40을 사용하여 중간체 35에 따른 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 HCl 염으로 수득하였다 (0.88 g, 89％ 수율).

중간체 42

중간체 33 (3.8 mmol) 및 4-스피로[3-(2-피롤리디논)]피페리딘ㆍHCl (0.41 g, 2.1 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (5％ MeOH/CH₂Cl₂)하여 표제 화합물을 황색 발포체로 수득하였다 (0.264 g, 37％ 수율).

중간체 43

중간체 42를 사용하여 중간체 35에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 HCl 염으로 수득하였다 (0.265 g, 90％ 수율).

중간체 44

중간체 33 (3.8 mmol) 및 피롤리딘 (0.83 mL, 10 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (10％-100％ EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.57 g, 58％ 수율).

중간체 45

중간체 44를 사용하여 중간체 35에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (0.265 g, 90％ 수율).

중간체 46

중간체 33 (7.7 mmol) 및 3-(N-아세틸-N-메틸아미노)피롤리딘 (1.42 g, 10 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (30％- 100％ EtOAc/헥산-10％ MeOH/CH₂Cl₂)하여 표제 화합물을 황색 발포체로 수득하였다 (0.887 g, 35％ 수율).

중간체 47

중간체 46을 사용하여 중간체 35에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 백색 발포체 HCl 염으로 수득하였다 (0.947 g, >100％ 수율).

중간체 48

중간체 33 (5.5 mmol) 및 2,6-디메틸피페라진 (0.81 g, 7.1 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (0％-10％ MeOH/CH₂Cl₂)하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다 (1.258 g, 77％ 수율).

중간체 49

중간체 48을 사용하여 중간체 35에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (0.711 g, 100％ 수율).

중간체 50

아세톤 (10 mL) 및 탄산칼륨 (2.4 g, 15.0 mmol) 중 중간체 48 (0.625 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 5분 동안 환류시켰다. 이 혼합물에 아세톤 (5 mL) 중 요오도메탄 (0.6 g, 3 mmol)의 용액을 2시간 동안 개별적으로 환류시킨 2 분취량으로 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 여과하고, 플래시 크로마토그래피 (2％ MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (0.318 g, 49％ 수율).

중간체 51

중간체 50을 사용하여 중간체 35에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 HCl 염으로 수득하였다 (0.381 g, 100％ 수율).

중간체 52

중간체 33 (6 mmol) 및 (R)-1-N-Boc-2-메틸피페라진 (1.0 g, 5 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (0％-100％ EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다 (1.461 g, 76％ 수율).

중간체 53

중간체 52를 사용하여 중간체 35에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 백색 발포체 HCl 염으로 수득하였다 (1.27 g, 79％ 수율).

중간체 54

중간체 33 (5 mmol) 및 1-((3R,4S)-4-(메틸티오)테트라히드로푸란-3-일)피페라진 (0.5 g, 2.5 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (0％-100％ EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.741 g, 77％ 수율).

중간체 55

중간체 54를 사용하여 중간체 35에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 갈색 발포체 HCl 염으로 수득하였다 (0.518 g, 59％ 수율). LC/MS m/z 390 (M+H).

중간체 56

중간체 33 (5 mmol) 및 2-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린 (0.5 g, 2.9 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (5％ MeOH/CH₂Cl₂)하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (0.419 g, 41％ 수율).

중간체 57

중간체 56을 사용하여 중간체 35에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 백색 발포체 HCl 염으로 수득하였다 (0.450 g, 87％ 수율).

중간체 58

중간체 33 (5 mmol) 및 (3S,4S)-N,N-디메틸-4-피페라진-1-일)테트라히드로푸란-3-아민 (0.5 g, 2.5 mmol)을 사용하여 중간체 1에 대한 절차에 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (5％ MeOH/CH₂Cl₂)하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (0.363 g, 14％ 수율).

중간체 59

중간체 58 및 용매로 EtOH를 사용하여 중간체 35에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 황색 발포체 HCl 염으로 수득하였다 (0.419 g, 89％ 수율).

실시예 1

EtOH/DMF (20 mL, 1:1) 중 중간체 20 (0.84 g, 2.7 mmol), 중간체 6 (2.8 g, 8.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.9 mL, 20 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (YMC 콤비프렙 (Combiprep) ODS-A, 30 mm x 50 mm, MeOH/H₂O/0.1％ TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.63 g, 36％ 수율).

실시예 2

화합물 1 (0.07 g, 0.107 mmol), 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.428 mmol) 및 포름알데히드 (0.080 mL, 물 중 37 wt％, 1.07 mmol)를 DCE (4 mL) 중에서 함께 교반하였다. 여기에 고체 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.091 g, 0.428 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응을 켄칭시켰다. 수성 상을 CH₂Cl₂로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 이를 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.054 g, 92％ 수율).

실시예 3

THF (3 mL) 중 화합물 1 (0.07 g, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.214 mmol)의 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 (0.008 mL, 0.11 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.058 g, 98％ 수율).

하기 실시예는 중간체 및 시약의 적합한 조합물을 사용하여 상기 약술된 절차에 따라 제조하였다.

화합물 41

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 화합물 37 (0.21 g, 0.35 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 발포체 TFA 염으로 수득하였다 (0.168 g, 77％ 수율).

화합물 42

1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 화합물 41 (0.10 g, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.5 mmol) 및 포름알데히드 (0.12 mL, 1.6 mmol, H₂O 중 37 wt％)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.106 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시킨 후, 수성 상을 CH₂Cl₂로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5％ MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.0126 g, 15％ 수율).

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

식 중,

R¹은 (Ar¹)알킬이고;

R²는 수소, 알킬, 히드록시, 또는 알콕시이고;

R³은 SO₂N(R⁶)(R⁷)이고;

R⁴는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고;

R⁵는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고;

R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, (R⁸)-아제티디닐, 피롤리디닐, (R⁸)-피롤리디닐, 피페리디닐, (R⁸)-피페리디닐, 디알킬피페리디닐, 트리알 킬피페리디닐 피페라지닐, 4-(R⁹)-피페라지닐, 디알킬피페라지닐, 디알킬-4-(R⁹)-피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐,
이고;

R⁸은 히드록시, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬CONH, 알킬CON(알킬), (메틸티오)테트라히드로푸라닐, (아미노)테트라히드로푸라닐, (알킬아미노)테트라히드로푸라닐, (디알킬아미노)테트라히드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, (아제티디닐)알킬, (피롤리디닐)알킬, (피페리디닐)알킬, (피페라지닐)알킬, (호모피페리디닐)알킬, 또는 (모르폴리닐)알킬이고;

R⁹는 알킬, (시클로알킬)알킬, SO₂R¹⁰, 또는 COR¹¹이고;

R¹⁰은 수소, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히드록시피페리디닐, 피페리지닐, 4-(알킬)피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이고;

R¹¹은 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히드록시피페리디닐, 피페리지닐, 4-(알킬)피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이고;

R¹²는 수소 또는 알킬이거나; 또는

2개의 R¹²는 함께 CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, OCH₂CH₂, CH₂OCH₂, OCH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂, OCH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂, OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂, N(R¹³)CH₂CH₂, CH₂N(R¹³)CH₂, N(R¹³)CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R¹³)CH₂CH₂, N(R¹³)CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R¹³)CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂N(R¹³)CH₂CH₂, N(R¹³)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂N(R¹³)CH₂CH₂CH₂CH₂, 또는 CH₂CH₂N(R¹³)CH₂CH₂CH₂이며, 단, 2개의 R¹²는 공통의 탄소 원자에 부착되어 있고;

R¹³은 수소 또는 알킬이고;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 함께 C₃ _- ₅알킬렌이고;

Ar¹은
이고;

Ar²는 할로, 알킬, 및 알콕시로부터 선택되는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐 또는 피리디닐이고;

X-Y-Z는

이다.
제1항에 있어서,

R⁶ 및 R⁷이 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (R⁸)-피페리디닐, 피페라지닐, 4-(R⁹)-피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이고;

R⁸이 히드록시 또는 알킬이며;

R⁹가 알킬, (시클로알킬)알킬, SO₂R¹⁰, 또는 COR¹¹인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이
인 화합물.
제3항에 있어서, R⁴가 수소 또는 할로인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, X-Y-Z가 SC(R¹²)₂C(R¹²)₂, SC(R¹²)₂C(R¹²)₂C(R¹²)₂, 또는 SC(R¹²)₂C(R¹²)₂C(R¹²)₂C(R¹²)₂인 화합물.
제1항에 있어서, X-Y-Z가 C(R¹²)₂OC(R¹²)₂, C(R¹²)₂OC(R¹²)₂C(R¹²)₂, 또는 C(R¹²)₂OC(R¹²)₂C(R¹²)₂C(R¹²)₂인 화합물.
제7항에 있어서, X-Y-Z가 C(R¹²)₂OCH₂, C(R¹²)₂OCHCH₂, 또는 C(R¹²)₂OCH₂CH₂CH₂인 화합물.
제1항에 있어서, X-Y-Z가 C(R¹²)₂CH₂CH₂, C(R¹²)₂CH₂CH₂CH₂, 또는 C(R¹²)₂CH₂CH₂CH₂CH₂인 화합물.
제1항에 있어서, X-Y-Z가 C(Ar²)=CHCH₂, C(Ar²)=CHCH₂CH₂, 또는 C(Ar²)=CHCH₂CH₂CH₂인 화합물.
제1항에 있어서, X-Y-Z가

인 화합물.
제1항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
치료 유효량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV 감염 치료에 유용한 조성물.
제14항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 출아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염 치료에 사용되는 치료 유효량의 1종 이상의 기타 작용제, 및 제약상 허용되는 담체를 더 포함하는 조성물.
치료 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 HIV 감염 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
제16항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 출아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염 치료에 사용되는 치료 유효량의 1종 이상의 기타 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.