KR20080071343A - 인플루엔자 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

인플루엔자 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인플루엔자 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 세포독성은 매우 낮으면서도 A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스에 대해 우수한 항바이러스 활성을 나타내므로, 독감 및 조류독감 바이러스 감염에 대한 예방 및 치료에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

인플루엔자 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 화합물 및 그 제조방법{COMPOUND HAVING ANTIVIRUS ACTIVITY AGAINST INFLUENZA VIRUS AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 인플루엔자 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
환절기 및 겨울철(대개 11월∼3월)에 유행하는 유행성 독감(인플루엔자)은 감기와 달리 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 발병하는 전염병으로 증상이 아주 심하고 전염성이 강한 것으로 알려져 있다. 임상적으로 다른 호흡기 바이러스 질환과 구별하기 힘들어 유행 시 정확한 발병수를 파악하기는 곤란하나, 일반적으로 인구의 10 내지 20%, 변이가 심한 바이러스의 경우에는 40%까지도 감염되는 것으로 추정되고 있다.
이러한 유행성 독감의 원인인 인플루엔자 바이러스는 단일가닥(single-stranded) RNA 바이러스인 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus)에 속하며, 그 항원 형에 따라 인플루엔자 A형, B형 및 C형 등으로 분류된다. 이 중, 인플루엔자 A형은 핵의 재배열이 빈번하여 90% 이상의 유행성 및 범유행성 질환을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 인플루엔자 C형의 경우는 단지 경미한 호흡기 증상만 있고 전염성이 없는 것으로 알려져 있다.
인플루엔자 바이러스는 몇 가지 단백질과 8개의 RNA로 이루어진 유전자가 지질로 싸여 있는 공 같은 모양을 하고 있는데, 인플루엔자 바이러스의 표면 단백질 중 헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다제(NA)는 바이러스가 세포에 침투하고 분리되어 나오는 과정에서 중요한 역할을 하기 때문에 HA와 NA 아형에 따라 인플루엔자 바이러스를 구분하기도 한다. 특히, HA의 경우에는 그 모양에 따라 인식하는 수용체 단백질, 즉 수용체 특이성이 달라져 이에 따라 바이러스가 침투할 수 있는 숙주세포가 결정된다. 따라서, HA 단백질에 변이가 일어나면 바이러스가 새로운 숙주에 침투할 수 있거나 숙주의 면역체계를 교란시킬 수 있다.
일반적으로 인간을 숙주로 하는 인플루엔자 바이러스는 H1, H2 또는 H3 아형을 갖는 것으로 알려져 있으며, 최근에 고병원성으로 유명한 조류 인플루엔자 바이러스는 주로 H5 또는 H7 아형을 갖는 것으로 알려져 있다. 또한, 이러한 HA 단백질이 인식하는 수용체 단백질은 말단에 시알산(sialic acid)을 포함하는 당을 갖는데, HA가 인식하는 인간 세포의 수용체에는 시알산이 알파 2,6 결합으로 연결되어 있는 반면, 조류 세포의 수용체에는 시알산이 알파 2,3 결합으로 연결되어 있다. 최근 문제가 되고 있는 H5N1 아형 조류 인플루엔자 바이러스의 경우 아직까지는 어떤 형태의 변이가 일어날 때 인간 세포의 수용체와 결합할 수 있게 되는지 밝혀지 지 않았으나, 미국 메디슨에 있는 위스콘신대학 연구진은 H5 아형 HA 단백질에서 182번째 아미노산인 아스파라긴이 리신으로 치환된 경우와 192번째 아미노산인 글루타민이 아르기닌으로 치환된 경우 인플루엔자 바이러스가 인간 세포의 수용체를 인식하는데 중요한 역할을 한다는 것을 보고한 바 있다.
이러한 변이는 바이러스 유전자가 복제되는 과정에서 생기는 오류로 일어나거나 동일한 숙주세포에 감염된 서로 다른 두 종류의 인플루엔자 바이러스 유전자들이 서로 섞이면서 나타날 수 있어, 조류 인플루엔자 바이러스가 인간에게 감염되는 일이 반복되는 경우 고병원성 및 맹독성을 갖는 신종 바이러스가 출현할 가능성도 매우 높아지게 되므로 이에 대한 강력한 항바이러스제의 개발이 시급한 상황이다.
인플루엔자 치료에 사용되는 통상적인 항바이러스 제제로는 1940년대에 개발된 M2 억제제인 아만타딘(amantadine) 및 리만타딘(rimantadine) 등이 있으나, 이들 약제는 A형 인플루엔자에만 효과가 있고 B형 인플루엔자에는 효과가 없으며, 리만타딘의 경우 약제 내성 바이러스가 출현하였을 뿐 아니라 진전, 경련, 혼수 등의 부작용으로 인해 사용이 미미한 편이다.
최근 새로 개발된 인플루엔자 바이러스의 NA 억제제인 자나미버(zanamivir) 및 오셀타미버(oseltamivir)는 A형 뿐 아니라 B형 인플루엔자 바이러스에 대해서도 호흡기 주위 점막세포에 감염되는 것을 차단하여 인플루엔자의 예방 및 치료제로 각광받고 있으나, 정신착란 및 환각증상과 같은 신경계통의 부작용이 있으며, 일본 및 캐나다에서는 오셀타미버를 함유하는 조류독감 치료제인 타미플루를 복용한 후 사망했다는 보도가 있었다.
이에, 본 발명자들은 인플루엔자 바이러스의 감염을 효과적으로 차단하면서도 부작용을 최소화 할 수 있는 신규한 화합물에 대해 예의 연구한 결과, 본 발명에 따른 화합물이 A형 및 B형 인플루엔자 바이러스에 대해 우수한 항바이러스 활성을 나타내는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 인플루엔자 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 3의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112007009167408-PAT00001
상기 식에서,
R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, 할로겐, C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3 는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X는 산소 또는 황이다.
Figure 112007009167408-PAT00002
상기 식에서,
R1 내지 R5, 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
Figure 112007009167408-PAT00003
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 치환기를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 중 대표적인 화합물로는 화학식 1에서 R1, R2, R4 및 R5가 메틸이고, R3가 수소이며, X가 산소인 하기 화학식 1a의 화합물이 있고; 상기 화학식 2의 화합물 중 대표적인 화합물로는 화학식 2에서 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 수소이며, R4 및 R5가 메톡시이며, X가 산소인 하기 화학식 2a의 화합물이 있으며; 상기 화학식 3의 화합물 중 대표적인 화합물로는 화학식 3에서 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 수소인 하기 화학식 3a의 화합물이 있다:
Figure 112007009167408-PAT00004
Figure 112007009167408-PAT00005
Figure 112007009167408-PAT00006
또한, 본 발명의 화합물들의 약학적으로 허용되는 염은 염산과 같은 무기산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 말레산 및 푸마르산과 같은 유기산, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예: 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘) 하이드록사이드와 같은 무기염기, 바이카보네이트 및 카보네이트, 또는 아민과 같은 유기염기 등으로부터 생성된 비독성 산부가염일 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007009167408-PAT00007
상기 식에서, R1 내지 R5, 및 X는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같으며; R6은 C1-6 알킬, 또는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 치환기를 갖는 아릴이다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, (ⅰ) 벤조이미다졸 유도체(화합물 4)를 염기 존재하에 유기 용매 중에서 클로로알킬(또는 아릴)(티오)카복실레이트(화합물 5)와 반응시켜 알킬(또는 아릴) 벤조이미다졸 (티오)카복실레이트(화합물 6)를 얻은 후, (ⅱ) 이를 염기 존재하에 유기 용매 중에서 페닐피페라진 유도체(화합물 7)와 반응시켜 화학식 1의 피페라진 유도체(화합물 1)를 제조할 수 있다.
이때, 상기 반응에서 출발물질로 사용되는 벤조이미다졸 유도체는 공지의 방법에 따라 합성하거나 시판되는 것을 사용할 수 있다. 또한, 단계 (i) 및 (ⅱ)에서, 염기로는 특별히 제한되지는 않으나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기염기, 또는 트리에틸아민 및 피리딘, DBU(1,8-diazabixyxlo [5.4.0]undec-7-ene) 등의 유기염기를 사용할 수 있으며, 유기용매로 다이메틸폼아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물과 같은 극성 용매를 사용할 수 있다. 또한, 상기 단계 (ⅰ)의 반응은 -10 내지 25℃에서 10 내지 60분 동안 수행할 수 있고, 상기 단계 (ii)의 반응은 -10 내지 50℃에서 1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007009167408-PAT00008
상기 식에서, R1 내지 R5 및 X는 상기 화학식 2에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 페닐 벤조이미다졸 (티오)카복실레이트(화합물 8)를 염기 존재하에 유기 용매 중에서 페닐 피페라진 유도체(화합물 7)와 반응시켜 화학식 2의 피페라진 유도체(화합물 2)를 제조할 수 있다.
이때, 상기 반응에서 출발물질로 사용되는 페닐 벤조이미다졸 (티오)카복실레이트는 공지의 방법에 따라 합성하거나 시판되는 것을 사용할 수 있으며, 염기로는 특별히 제한되지는 않으나 무수 탄산수소나트륨, 무수 탄산나트륨, 수소화나트륨 및 무수 탄산칼륨 등의 무기염기 또는 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 사용할 수 있다. 또한, 유기용매로는 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물과 같은 극성 용매를 사용할 수 있으며, 상기 반응은 -10 내지 50℃에서 1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007009167408-PAT00009
상기 식에서, R1 내지 R3는 상기 화학식 3에서 정의한 바와 같으며; L은 할로겐, C1-4 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트이다.
상기 식에서, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드 등일 수 있고; C1-4 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 부틸 등일 수 있으며; 아릴은 페닐, 알킬페닐, 알콕시페닐 또는 니트로페닐 등일 수 있다.
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 데커시놀(화합물 9)을 염기 존재하에 유기 용매 중에서 알릴 할라이드 또는 알릴 설포네이트 유도체(화합물 10)와 반응시켜 화학식 3의 크로멘-2-온 유도체를 제조할 수 있다.
출발 물질로 사용되는 데커시놀은 공지의 방법(지형준 등, Chem. Pharm. Bull., 16(6), 1139-1140, 1968)에 따라 당귀로부터 추출, 정제하여 사용할 수 있 으며, 염기로는 특별히 제한되지는 않으나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기염기 또는 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 사용할 수 있다. 또한, 유기용매로는 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물과 같은 극성 용매를 사용할 수 있으며, 상기 반응은 -10 내지 50℃에서 1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 3의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스에 대해 효과적인 항바이러스 활성을 나타내면서도 세포 독성은 매우 낮아 효과적인 항바이러스 제제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명은 또한 활성성분으로 유효량의 상기 정의된 화학식 1 내지 3의 신규화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스의 감염에 의해 발생되는 질병, 예를 들면 독감 또는 조류독감 등의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있으며, 다양한 경구, 또는 정맥내, 복강내, 피하, 직장 또는 국부경로를 통한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경ㆍ연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있으며, 이때 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물이 정제로 제형화되는 경우에는 추가로 결합제(예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈)를 포함할 수 있으며, 선택적으로 붕해제(예: 전분, 한천 및 알긴산 또는 그의 나트륨 염), 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 멸균될 수 있으며, 이와 동시에 또는 별도로 방부제, 안정화제, 수화제, 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 활성 성분이 0.1 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 10 ㎎/㎏ 범위로 투여되도록 1일 1회 또는 분할하여 투여될 수 있다. 그러나, 활성성분의 실제 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 5,6-다이메틸-2,3-하이드로벤조이미다졸-1-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일] 메탄온(화학식 1a의 화합물)의 제조
2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸 0.52 g(3.54 mmol)과 트리에틸아민 0.39 g(1.1 당량)을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹여 0℃로 냉각시킨 후, 여기에 페닐 클로로카보네이트 0.55 g(1.0 당량)을 주사기로 서서히 적가하였다. 혼합물을 10분간 반응시킨 후 냉각장치를 제거하고 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 10 ㎖를 가하여 유기층을 분리하였으며, 분리된 유기층을 포화 소금물 10 ㎖로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과 및 농축하여 페닐 5,6-다이메틸--2,3-다이하이드로벤조이미다졸-1-카복실레이트를 얻었다.
얻어진 페닐 5,6-다이메틸--2,3-다이하이드로벤조이미다졸-1-카복실레이트 1.0 g(3.54 mmol) 및 3,5-다이메틸페닐피페라진 0.80 g(1.2 당량)을 THF 10 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 DBU(1,8-diazabixyxlo [5.4.0]undec-7-ene) 0.53 g(1.2 당량)를 가하여 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 0.74 g(수율 55%)을 얻었다.
융점 : 152℃
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 2.26-2.29(12H, m), 3.30(4H, br), 3.90(4H, br), 6.59(3H, s), 6.83(1H, s), 7.14(1H, s), 8.61(1H, s)
실시예 2: [4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]-(5,6-다이메틸-1 H -벤조이미다졸-2-일)-메탄온(화학식 2a의 화합물)의 제조
페닐 5,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-카복실레이트 1.0 g(3.7 mmol) 및 3,5-다이메톡시페닐피페라진 1.03 g(1.2 당량)을 THF 10 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 DBU(1,8-diazabixyxlo [5.4.0]undec-7-ene) 0.53 g(1.2 당량)을 가하여 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 0.93 g(수율 64%)을 얻었다.
융점 : 168℃
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 2.31(6H, s), 3.18(2H, m), 3.32(2H, m), 3.67(4H, m), 3.78(6H, s), 6.08(3H, s), 6.93(1H, s), 7.194(1H, s)
실시예 3: 8,8-다이메틸-7-(3-메틸-부트-2-엔일옥시)-7,8-다이하이드로-6 H -피라노[3,2-g]크로멘-2-온(화학식 3a의 화합물)의 제조
데커시놀(Chem. Pharm. Bull., 16(6), 1139-1140, 1968) 0.49 g(2.0 mmol)를 DMF 10 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 60% 수소화나트륨 48 mg(1.2 당량)을 서서히 가하여 실온에서 30분간 교반하였으며, 여기에 1-브로모-3-메틸-2-부텐 0.37 g(1.2 당량)을 가하여 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축한 후 에틸아세테이트로 추출하였으며, 얻어진 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 얻어진 여액을 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 0.93 g(수율 86%)을 얻었다.
융점 : 87℃
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 1.31(3H, s), 1.40(3H, s), 1.67(3H, s), 1.75(3H, s), 2.79(1H, q), 3.03(1H, q), 3.48(1H, q), 4.02(1H, q), 4.15(1H, q), 5.33(1H, m), 6.19(1H, d), 6.75(1H, s), 7.16(1H, s), 7.56(1H, d)
시험예: 본 발명에 따른 화합물들의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성
본 발명의 신규 화합물의 항바이러스 활성을 바이러스-유도성 세포병변 효과(virus-induced cytopathic effect(CPE)) 저해법을 이용하여 하기와 같이 측정하였다.
96-웰 플레이트(96-well plate)에 개 신장 세포에 속하는 MDCK(Madin-Darby canine kidney) 세포주(ATCC, CCL-34) 세포를 분주하여 DME(Dulbecco's modified Eagle)/2% FBS 배지에서 배양한 후, 동일 배양액으로 희석한 A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스를 각 웰에 접종량이 100 CCID50(50% 세포 배양 저해량(cell culture inhibitory dose))이 되도록 100 ㎕씩 접종하여 37℃에서 1시간 동안 방치한 후 배 양액을 제거하였다.
상기 실시예 1 내지 3에서 얻어진 화합물들 및 비교화합물인 리바비린을 각각 DME/2% FBS 배양액을 사용하여 계단식으로 희석한 후, 각각 100 ㎕씩 웰에 첨가하여 37℃, CO2 배양기에서 3일간 배양하였다. 얻어진 세포들을 대상으로 MTT(3-(3,4-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 수행하여 바이러스에 감염된 세포의 50%가 살아남는 항바이러스 활성을 나타내는 약물의 농도를 EC50(50% 효과 농도)으로 결정하였다. 이때, 세포 생존률(%)은 바이러스 및 시료 약물을 첨가하지 않은 대조군의 세포수를 기준으로 하기 수학식 1을 이용하여 측정하였으며, 세포생존률이 100%이면 항바이러스 활성이 100%이고, 0%이면 항바이러스 활성이 없는 것으로 판단하였다.
세포 생존률(%)=(A약물/바이러스-A바이러스)/(A대조-A바이러스) × 100(%)
상기 식에서,
A약물/바이러스는 바이러스와 약물이 모두 처리된 웰의 세포수이고;
A바이러스는 바이러스만이 처리된 웰의 세포수이고;
A대조는 바이러스와 약물이 모두 처리되지 않은 웰의 세포수이다.
한편, 시료 약물 자체의 독성을 평가하기 위해, 바이러스가 감염되지 않은 세포(mock-infected)를 대상으로 하는 것을 제외하고, 상기와 동일한 방법으로 실시예 1 내지 3에서 얻어진 화합물들 및 비교화합물인 리바비린을 처리한 후 MTT 분석을 수행하여 대상 세포의 50%가 사멸하는 독성을 나타내는 약물 농도를 CC50(50% 세포독성 농도)으로 결정하였다. 이때, 세포 생존률(%)은 하기 수학식 2를 이용하여 측정하였으며, 세포생존률이 100%이면 시료 약물에 세포독성이 없는 것이고, 0%이면 세포독성이 가장 강한 것으로 하였다.
세포 생존률(%)=(A약물-ABlank)/(A대조-ABlank) × 100(%)
상기 식에서,
A약물은 시료 약물을 처리한 웰의 세포수이고,
ABlank는 배양액만 첨가된 웰의 세포수이고,
A대조는 시료 약물을 처리하지 않은 웰의 세포수이다.
그 결과, 상기로부터 산출된 실시예 1 내지 3에서 얻어진 화합물들 및 비교 화합물인 리바비린의 CC50 및 EC50, 및 이들을 근거로 산출된 선택도 지수(selectivity index; CC50/EC50)를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112007009167408-PAT00010
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 화합물은 비교 화합물인 리바비린과 비교할 때 동등한 정도로 A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스에 대해 우수한 항바이러스 활성을 나타냄을 확인하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1 내지 3의 신규 화합물또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스에 대해 우수한 항바이러스 활성을 나타냄은 물론 세포독성이 매우 낮으므로, 독감 및 조류독감 바이러스 감염에 대한 예방 및 치료에 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    <화학식 1>
    Figure 112007009167408-PAT00011
    상기 식에서,
    R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, 할로겐, C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    X는 산소 또는 황이다.
  2. 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    <화학식 2>
    Figure 112007009167408-PAT00012
    상기 식에서,
    R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, 할로겐, C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    X는 산소 또는 황이다.
  3. 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    <화학식 3>
    Figure 112007009167408-PAT00013
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1에서 R1, R2, R4 및 R5가 메틸이고, R3가 수소이며, X가 산소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 화학식 2에서 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 수소이며, R4 및 R5가 메톡시이며, X가 산소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기 화학식 3에서 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. ⅰ) 하기 화학식 4의 화합물을 염기 존재하에 유기 용매 중에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 얻는 단계; 및
    ⅱ) 이를 염기 존재하에 유기 용매 중에서 하기 화학식 7의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112007009167408-PAT00014
    Figure 112007009167408-PAT00015
    Figure 112007009167408-PAT00016
    Figure 112007009167408-PAT00017
    Figure 112007009167408-PAT00018
    상기 식들에서, R1 내지 R5, 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  8. 하기 화학식 8의 화합물을 염기 존재하에 유기 용매 중에서 하기 화학식 7의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 2>
    Figure 112007009167408-PAT00019
    <화학식 7>
    Figure 112007009167408-PAT00020
    Figure 112007009167408-PAT00021
    상기 식들에서, R1 내지 R5, 및 X는 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  9. 하기 화학식 9의 데커시놀을 염기 존재하에 유기 용매 중에서 하기 화학식 10의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 3>
    Figure 112007009167408-PAT00022
    Figure 112007009167408-PAT00023
    Figure 112007009167408-PAT00024
    상기 식들에서, R1 내지 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같으며, L은 할로겐, C1-4 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 할로겐이 염소, 브롬 또는 요오드이고, 상기 알킬이 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 부틸이며, 상기 아릴이 페닐, C1-4 알킬페닐, C1-4 알콕시페닐 또는 니트로페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기가 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기용매가 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응이 -10 내지 50℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 하기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 포함하는, A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스 감염 관련 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물:
    <화학식 1>
    Figure 112007009167408-PAT00025
    상기 식에서,
    R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, 할로겐, C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    X는 산소 또는 황이다.
    <화학식 2>
    Figure 112007009167408-PAT00026
    상기 식에서,
    R1 내지 R5, 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 3>
    Figure 112007009167408-PAT00027
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하이드록시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 치환기를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
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