KR20080050967A - 혈장 분리용 마이크로 필터 소자 및 그 제조방법 - Google Patents

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KR20080050967A
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Abstract

본 발명은 인체의 생물학적 정보를 알아낼 수 있는 혈장(blood plasma)을 전혈(whole blood)로부터 분리하기 위한 마이크로 필터 소자 및 그 제조방법에 관한 것으로, 이를 위해 본 발명은 전혈이 유입되는 전혈유입구; 유입된 전혈로부터 분리된 혈장이 외부로 방출되는 혈장방출구; 상기 전혈유입구와 상기 혈장방출구를 연결하는 마이크로채널; 외부구동없이 자체적으로 생성된 공기압에 의해서 상기 마이크로채널을 통해 상기 혈장방출구 방향으로 유입된 전혈을 이동시키기 위해 상기 전혈유입구 하부에 형성된 마이크로펌프 및 상기 마이크로채널내에 형성되어 전혈로부터 혈장을 분리하기 위한 미세구조체를 포함하는 마이크로 필터 소자를 제공한다.
전혈, 혈장, 마이크로히터, 미세구조체, 폴리머, 바이오칩

Description

혈장 분리용 마이크로 필터 소자 및 그 제조방법{MICRO FILTRATION DEVICE FOR THE SEPARATION OF BLOOD PLASMA AND METHOD FOR FABRICATING THE SAME}
본 발명은 마이크로 필터 소자 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 외부구동없이 자체적으로 전혈로부터 혈장을 분리할 수 있는 마이크로 필터 소자 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 정보통신부 및 정보통신연구진흥원의 IT신성장동력핵심기술개발사업의 일환으로 수행한 연구로부터 도출된 것이다.[과제관리번호: 2006-S-007-01, 과제명: 유비쿼터스 건강관리용 모듈/시스템]
일반적으로 사람의 혈액인 전혈은 사람의 모든 조직 내부를 끊임없이 순환하면서 많은 정보를 수집하여 내포하고 있으므로 건강을 진단하는 최고의 지표이다.
특히, 바이오칩의 일종인 단백질칩은 전혈시료에서 주로 혈장에 녹아 있는 특정 단백질을 분리 또는 농축하여 정량적으로 검출함으로써, 특정암을 진단할 수 있다. 이때, 사용되는 사람의 전혈에는 적혈구, 백혈구 및 혈소판과 같은 혈구성분 과 물, 단백질, 지방, 당질 및 기타 무기질이온과 같은 혈장성분이 포함되어 있다. 따라서, 사람의 혈액중 혈구성분과 기타 불필요한 성분을 효과적으로 제거하여 필요한 특정 단백질만을 분리 또는 농축하여 고감도로 검출할 수 있는 바이오칩을 제작하는 것이 매우 중요하다.
이에 따라, 전혈로부터 혈장을 분리하기 위하여 다양한 방법들이 제안되었다. 예컨대, 혈구보다 작은 크기의 미세구조체을 유로에 배치하고 혈액을 외부에 설치되어 있는 시린지 펌프(syringe pump)로 펌핑(pumping)시킴으로써 혈구는 미세구조체에 의해 걸러져 혈장만 추출되도록 하는 방법, 혈구가 통과하지 못하는 낮은 높이의 격막을 설치하여 모세관력에 의해 혈장 성분만 격막을 통과하여 빠져나오도록 하는 방법, 다공성 매질 혹은 멤브레인(membrane)을 혈액 유동의 측면 혹은 정면에 배치하여 혈구를 분리시키는 방법, 지구의 중력으로 인한 혈구의 침강효과를 이용하여 혈구와 혈장이 층을 이루도록 한 후 혈장만을 뽑아내는 방법, 전기적 신호를 가함으로써 혈구의 흐름을 편향시키는 방법등이 제안되었다.
이하, 전혈로부터 혈장을 분리하기 위하여 제안된 종래의 기술분야를 살펴보면 다음과 같다.
"무동력 미세 혈액 분리기"를 발명의 명칭으로 2006년 4월 28일자로 등록된 대한민국등록특허 제 10-0577367호는 모세관력을 이용하여 무동력으로 혈장을 분리하기 위한 장치를 제시하였다. 혈구 성분이 통과하지 못하고 혈장만 통과하도록 혈액 추출부를 설치하고 모세관력에 의해 이동되는 것을 특징으로 한다.
"blood analyzer and method of separating plasma"의 명칭으로 2004년 4월 1일자로 국제 공개된 국제공개특허 WO 04/027391호는 혈액 채취 수단, 혈장 분리수단, 분석 수단을 순차적으로 구비하고 원심 조작에 의해 유로 내에서 혈장 분리를 실시하는 자동 분석장치를 제시하였으며, 일부 유로의 크기를 조작하여 혈구 성분이 저장되고 혈장 성분이 원활히 진행하도록 하는 것이 특징이다.
"On chip sample preparation for whole blood analysis"의 명칭으로 2005년 3월 31일자로 등록된 미국 특허 제 US 2005/0069459 A1호는 생체 입자를 분리하기 위하여 바이오칩 상에 채널을 형성하고 입구에서 크고 짧은 구간의 압력 펄스를 주기적으로 가하여 입자 이동 힘에 변화를 주어서 분리하는 기술과 장치를 제시하였다. 마이크로채널에 필터 구조 없이 분리 가능한 것을 특징으로 한다.
"filter device and method for processing blood"를 명칭으로 1999년 5월 13일자로 국제 공개된 국제공개특허 WO99/058172호는 혈액 처리 필터층과 혈액이 좀 더 쉽게 흐르는 시트상의 공간층이 적층된 상태로 감겨 있고, 시트상의 공간층의 단부를 필터재의 외주면 또는 외주면에 노출시킨 혈액 처리 필터 장치에 관한 것이다. 적층 구조가 나선형으로 감기고 필터재를 부직포, 직물, 다공질체 시트 등을 이용하는 것을 특징으로 한다.
하지만, 종래기술에서는 전혈로부터 혈장을 분리하기 위하여 형성된 미세구조체, 격막, 멤브레인, 다공성 매질 등에 혈구가 적층되어 유로를 폐쇄시켜면서 혈장의 분리 효율이 감소되거나, 혈장을 분리하는데 많은 시간이 소요되는 문제점이 있다. 또한, 시료를 이동시키기 위하여 외부장치 예컨대, 시린지 펌프를 사용하는 경우 구동방식이 복잡해서 연속적이고 효율적인 혈장의 분리 또는 농축이 어렵다는 문제점이 있다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위하여 제안된 것으로, 시린지 펌프와 같은 외부장치의 도움없이 자체적으로 전혈로부터 혈장을 분리할 수 있는 마이크로 필터 소자 및 그 제조방법을 제공하는데 목적이 있다.
또한, 본 발명은 전혈로부터 혈장을 분리하기 위하여 미세구조체를 사용하되, 미세구조체에 혈구가 적층되면서 혈장 분리 효율이 감소되는 현상을 방지할 수 있는 마이크로 필터 소자 및 그 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 분리된 혈장으로부터 특정 바이오 물질을 분리 또는 농축할 수 있는 마이크로 필터 소자 및 그 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 일회용 바이오칩으로 사용이 가능하도록 저렴한 가격으로 제작할 수 있는 마이크로 필터 소자와 그 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 측면에 따른 본 발명의 마이크로 필터 소자는 전혈이 유입되는 전혈유입구; 유입된 전혈로부터 분리된 혈장이 외부로 방출되는 혈장방출구; 상기 전혈유입구와 상기 혈장방출구를 연결하는 마이크로채널; 외부구동없이 자체적으로 생성된 공기압에 의해서 상기 마이크로채널을 통해 상기 혈장방출구 방향으로 유입된 전혈을 이동시키기 위해 상기 전혈주입구 하부에 형성된 마 이크로펌프 및 상기 마이크로채널내에 형성되어 전혈로부터 혈장을 분리하기 위한 미세구조체를 포함할 수 있다.
상기 마이크로펌프는 밀폐된 캐비티(cavity); 상기 밀폐된 캐비티 내부의 공기를 팽창 또는 수축시키기 위하여 열을 발생시키는 마이크로히터 및 상기 캐비티 내부에 형성되어 캐비티 내부의 공기 압력에 따라 구동하는 멤브레인을 포함할 수 있다.
상기 미세구조체는 전혈로부터 혈구를 분리하기 위한 제1미세구조체 및 원하는 바이오 물질을 분리 또는 농축하기 위하여 상보적 포획 탐침 리간드(ligand)가 형성된 제2미세구조체를 포함할 수 있다.
상기 전혈유입구 및 상기 혈장방출구는 상부기판에 형성할 수 있고, 상기 마이크로채널 및 상기 마이크로펌프는 하부기판에 형성할 수 있으며, 상기 상부기판 및 상기 하부기판은 서로 정렬되어 밀봉할 수 있다. 이때, 상기 상부기판 및 상기 하부기판은 각각 플라스틱 폴리머로 형성할 수 있다.
또한, 본 발명의 마이크로 필터 소자는 유입된 전혈을 저장하기 위하여 상기 전혈유입구와 상기 마이크로펌프 사이에 형성된 전혈수조 및 상기 전혈로부터 분리된 혈장을 저장하기 위하여 상기 혈장방출구 하부에 형성된 혈장수조를 더 포함할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 다른 일 측면에 따른 본 발명의 마이크로 필터 소자 제조방법은 상부기판의 일측에 전혈이 유입되는 전혈유입구를 형성하는 단계; 상기 상부기판의 타측에 유입된 전혈로부터 분리된 혈장이 외부로 방출되는 혈장방 출구를 형성하는 단계; 상기 전혈유입구와 대응하는 하부기판상에 외부구동없이 자체적으로 생성된 공기압에 의해서 전혈을 이동시키기 위한 마이크로펌프를 형성하는 단계; 상기 하부기판상에 상기 전혈유입구와 상기 혈장방출구를 연결하는 마이크로채널을 형성하고, 상기 마이크로채널내에 전혈로부터 혈장을 분리하기 위한 미세구조체를 형성하는 단계 및 상기 상부기판과 상기 하부기판을 접착하여 밀봉하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 마이크로펌프를 형성하는 단계는, 상기 하부기판상에 마이크로히터를 형성하는 단계; 상기 마이크로히터를 둘러싸도록 지지막을 형성함과 동시에 캐비티를 형성하는 단계 및 상기 캐비티를 밀폐하도록 지지막 상부에 멤브레인을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 마이크로채널 및 상기 미세구조체를 형성하는 단계는, 상기 하부기판상에 건식필름레지스트(Dry Film Resist)를 접착하는 단계 및 상기 건식필름레지스트를 마이크로채널 및 미세구조체 패턴이 형성된 마스크를 이용하여 노광 및 현상하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 상부기판과 상기 하부기판은 라미네이팅(laminating) 공정을 통하여 밀봉할 수 있으며, 상기 상부기판 및 상기 하부기판은 각각 플라스틱 폴리머로 형성할 수 있다.
또한, 본 발명의 마이크로 필터 소자 제조방법은 상기 미세구조체에 원하는 바이오 물질을 분리하기 위한 상보적 포획 탐침 리간드를 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 마이크로 필터 소자의 제조방법은 상기 하부기판에 유입된 전혈을 저장하기 위한 전혈수조 및 상기 하부기판에 전혈로부터 분리된 혈장을 저장하기 위한 혈장수조를 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 마이크로 필터 소자 내부에 외부구동없이 자체적으로 생성된 공기압에 의하여 동작하는 마이크로펌프를 형성함으로써, 외부구동을 통하여 혈장을 분리하는 마이크로 필터 소자에 비하여 구동방식을 단순화시킬 수 있는 효과가 있다. 또한, 연속적·효율적으로 혈장을 분리할 수 있는 효과가 있다. 또한, 단시간에 전혈로부터 혈장을 분리할 수 있으며, 이에 따라 미세구조체에 혈구가 축적되어 혈장 분리 효율이 감소하는 현상을 방지할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 마이크로 필터 소자는 상보적 포획 탐침 리간드가 부착된 미세구조체를 형성함으로써, 분리된 혈장으로부터 원하는 특정 바이오물질을 분리 또는 농축할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 마이크로 필터 소자를 가격이 저렴한 플라스틱 폴리머로 제작함으로써, 혈액을 이용하여 특정 질병을 검출하는 일회용 바이오칩에 적용할 수 있는 효과가 있다.
이하 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진자가 본 발명의 기 술적 사상을 용이하게 실시할 수 있을 정도로 상세히 설명하기 위하여, 본 발명의 가장 바람직한 실시예를 첨부도면을 참조하여 설명하기로 한다. 또한 도면들에 있어서, 층 및 영역들의 두께는 명확성을 기하기 위하여 과장되어진 것이며, 층이 다른 층 또는 기판 "상"에 있다고 언급되어지는 경우에 그것은 다른 층 또는 기판상에 직접 형성될 수 있거나, 또는 그들 사이에 제 3의 층이 개재될 수도 있다. 또한 명세서 전체에 걸쳐서 동일한 도면번호는 표시된 부분은 동일한 요소를 나타낸다.
도 1a는 본 발명의 실시예에 따른 마이크로 필터 소자의 구조를 도시한 사시도이고, 도 1b는 도 1a의 Y-Y` 절취선을 따라 도시한 단면도이다.
도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 본 발명의 마이크로 필터 소자는 전혈이 유입되는 전혈유입구(110), 유입된 전혈로부터 분리된 혈장이 외부로 방출되는 혈장방출구(120), 전혈유입구(110)와 혈장방출구(120)를 연결하는 마이크로채널(290), 외부구동없이 자체적으로 생성된 공기압에 의해서 마이크로채널(290)을 통해 혈장방출구(120) 방향으로 유입된 전혈을 이동시키기 위해 전혈유입구(110) 하부에 형성된 마이크로펌프(P) 및 마이크로채널(290)내에 형성되어 전혈로부터 혈장을 분리하기 위한 미세구조체(270)를 포함한다. 이때, 전혈유입구(110)와 혈장방출구(120)는 상부기판(100)에 형성할 수 있고, 마이크로채널(290), 미세구조체(270) 및 마이크로펌프(P)는 하부기판(200)에 형성할 수 있으며, 상부기판(100) 및 하부기판(200)은 상호 정렬되어 밀봉되도록 형성할 수 있다.
여기서, 마이크로펌프(P)는 밀폐된 캐비티(220), 밀폐된 캐비티(220) 내부의 공기를 팽창 또는 수축시키기 위하여 열을 발생시키는 마이크로히터(210) 및 캐비 티(220) 내부에 형성되어 캐비티(220) 내부의 공기 압력에 따라 구동하는 멤브레인(230)을 포함할 수 있다. 그리고, 마이크로히터(210)를 둘러싸면서 멤브레인(230)을 지지하기 위하여 형성된 지지막(260)을 더 포함할 수 있다.
여기서, 마이크로히터(210)는 외부에서 펄스 바이어스(pulse bias)를 인가받는 도전체 예컨대, 금(Au)으로 형성할 수 있으며, 지지막(260)은 절연막 예컨대, 실리콘산화막(SiO2)으로 형성할 수 있다.
미세구조체(270)는 유입된 전혈로부터 혈장을 분리하기 위한 제1미세구조체(271) 및 분리된 혈장으로부터 원하는 바이오 물질을 분리 또는 농축할 수 있는 상보적 포획 탐침 리간드(300)가 형성된 제2미세구조체(272)를 포함할 수 있다. 이때, 전혈로부터 혈장을 분리하기 위한 제1미세구조체(271)는 5um 정도의 간격을 갖도록 형성하는 것이 바람직하다. 이는 적혈구, 백혈구 및 혈소판과 같은 혈구성분의 크기가 일반적으로 7um ~ 8um 이기 때문이다.
또한, 미세구조체(270)는 원기둥, 정사각형, 직사각형 및 다면체 형태로 형성될 수 있으며, 마이크로채널(290)내에 단독 또는 이들의 복수 조합으로 형성될 수 있다. 또한, 미세구조체(270)는 마이크로채널(290)내에 규칙적 또는 불규칙적으로 배열될 수 있다.
또한, 본 발명의 마이크로 필터 소자는 전혈유입구(110)를 통하여 유입된 전혈을 저장하기 위하여 전혈유입구(110)와 마이크로펌프(P) 사이에 형성된 전혈수조(240)를 더 포함할 수 있다. 또한, 분리된 혈장을 저장하기 위하여 혈장방출 구(120) 하부에 형성된 혈장수조(250)를 더 포함할 수 있다. 이때, 전혈수조(240)와 혈장수조(250)는 마이크로채널(290)을 통해서 서로 연결되도록 형성할 수 있다.
상부기판(100) 및 하부기판(200)은 플라스틱 폴리머, 실리콘, 유리 또는 고무 중 어느 하나로 형성할 수 있으며, 바람직하게는 일회용 바이오칩에 활용할 수 있도록 가격이 저렴한 플라스틱 폴리머로 형성하는 것이 좋다. 플라스틱 폴리머로는 예컨대, 사이클로올레핀 코폴리머(cycloolefin copolymer, COC), 폴리디메틸 실로세인(poly-dimethyl siloxane, PDMS), 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate, PMMA), 폴리카보네이트(polycarbonate, PC), 폴리아미드(polyamide, PA), 폴리에틸렌(polyethylene, PE), 폴리프로필렌(polypropylene, PP), 폴리페닐렌 에테르(polyphenylene ether, PPE), 폴리스티렌(polystyrene, PS), 폴리옥시메틸렌(polyoxymethylene, POM), 폴리에테르에테르케톤(polyetheretherketone, PEEK), 폴리테트라프로오르에틸렌(polytetrafluoroethylene, PTFE), 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride, PVC), 폴리비닐리덴 플로라이드(polyvinylidene fluoride, PVDF), 폴리부틸렌테레프탈레이트(polybutyleneterephthalate, PBT), 불소화 에틸렌프로필렌(fluorinated ethylenepropylene, FEP) 및 퍼플로로알콕시알칸(perfluoralkoxyalkane, PFA)으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나를 이용할 수 있다.
이어서, 본 발명의 마이크로 필터 소자의 동작원리를 살펴보면 다음과 같다.
먼저, 전혈시료가 전혈유입구(110)를 통해서 마이크로 필터 소자 내부로 유입되면 일단 전혈수조(240)에 저장된다. 이때, 전혈유입구(110)를 통해서 주입된 전혈시료가 전혈수조(240)내에 가득차 있다고 가정하면, 이와 같은 상황에서는 압력차이의 변동이 없으므로 전혈시료는 전혈수조(240)내에 정지해 있을 것이다. 이 상태에서 정지된 전혈시료를 이동시키기 위하여 전혈수조(240) 하부에 형성된 마이크로히터(210)에 펄스 바이어스 예컨대, 전압을 주기적으로 인가하거나 차폐하면 마이크로히터(210)에 의하여 열이 발생하거나 냉각되면서 밀폐된 캐비티(220)내에 공기가 팽창 또는 수축하게 된다. 이에 따라 밀폐된 캐비티(220)내 압력이 증가 또는 감소하면서 멤브레인(230)이 상·하운동을 하게 된다. 이때, 마이크로히터(210)에 의해 제공되는 열에 의하여 유입된 전혈시료내에 존재하는 바이오 물질이 파괴되지 않도록 전혈수조(240)에 있는 전혈시료의 온도를 체온 즉, 36.5℃보다 낮게 유지하는 것이 바람직하다.
이어서, 전혈수조(240)에 정지해 있던 전혈시료가 멤브레인(230)의 상·하운동으로 인하여 마이크로채널(290)로 이송되고, 마이크로채널(290) 내에 형성된 제1미세구조체(271)에 의해 백혈구, 적혈구 및 혈소판과 같은 혈구성분들은 더 이상 진행하지 못하고 걸러지게 되고, 물, 단백질, 지방, 당질 및 무기질이온과 같은 혈장성분은 제1미세구조체(271)를 통과할 수 있다.(도 3 및 도 4 참조)
이어서, 제1미세구조체(271)를 통과한 혈장성분 중에 원하는 생물학적 정보를 가지고 있는 특정 바이오 물질을 포집할 수 있도록 상보적인 포획 탐침 리간드(300)가 형성된 제2미세구조체(272)에 의해 원하는 바이오물질이 분리 또는 농축할 수 있다. 분리된 혈장은 일단 혈장수조(250)에 저장되고, 혈장방출구(120)를 통해서 칩 외부로 방출된다.
이와 같이, 본 발명의 마이크로 필터 소자는 내부에 외부구동없이 자체적으로 생성된 공기압에 의하여 동작하는 마이크로펌프를 형성함으로써, 구동방식이 단순하고, 연속적이며 효율적인 혈장 분리가 가능하다. 또한, 단시간에 전혈로부터 혈장을 분리할 수 있으며, 이에 따라 미세구조체에 혈구가 축적되어 혈장 분리 효율이 감소하는 현상을 방지할 수 있다.
또한, 본 발명의 마이크로 필터 소자는 상보적 포획 탐침 리간드가 부착된 미세구조체를 형성함으로써, 분리된 혈장으로부터 특정 바이오물질을 분리 또는 농축할 수 있다.
또한, 본 발명의 마이크로 필터 소자를 가격이 저렴한 플라스틱 폴리머로 제작함으로써, 혈액을 이용하여 특정 질병을 검출하는 일회용 바이오칩에 적용할 수 있다.
도 2a 내지 도 2h는 본 발명의 실시예에 따른 마이크로 필터 소자의 제조방법을 도 1a의 X-X` 절취선을 따라 도시한 공정 단면도이다. 여기서, 도 2a 내지 도 2e는 하부기판의 제조방법, 2f 내지 도 2g는 상부기판의 제조방법, 도 2h는 상부기판과 하부기판을 접착하여 밀봉하는 방법에 관한 것이다.
도 2a에 도시된 바와 같이, 하부기판(200)상의 소정영역에 마이크로히터(210)를 형성한다. 마이크로히터(210)는 전자빔증착법(E-beam evaporation)을 이용하여 도전체 예컨대, 금(Au)을 1000Å 정도의 두께로 형성할 수 있다.
여기서, 마이크로히터(210)는 공지된 다양한 반도체 제조기술을 사용하여 형성할 수 있다. 예컨대, 하부기판(200)상에 마이크로히터용 도전막을 형성한 후, 사 진식각공정을 통하여 형성할 수 있다. 또한, 하부기판(200)상에 감광막 패턴을 형성한 다음, 감광막 패턴을 포함하는 전면에 마이크로히터용 도전막을 형성한 후, 감광막을 제거하는 리프트-오프(lift-off)방법을 사용하여 형성할 수도 있다.
하부기판(200)은 플라스틱 폴리머, 실리콘, 유리 또는 고무 중 어느 하나로 형성할 수 있으며, 바람직하게는 저가의 일회용 바이오칩에 활용할 수 있도록 가격이 저렴한 플라스틱 폴리머로 형성하는 것이 좋다. 플라스틱 폴리머로는 예컨대, 사이클로올레핀 코폴리머(cycloolefin copolymer, COC), 폴리디메틸 실로세인(poly-dimethyl siloxane, PDMS), 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate, PMMA), 폴리카보네이트(polycarbonate, PC), 폴리아미드(polyamide, PA), 폴리에틸렌(polyethylene, PE), 폴리프로필렌(polypropylene, PP), 폴리페닐렌 에테르(polyphenylene ether, PPE), 폴리스티렌(polystyrene, PS), 폴리옥시메틸렌(polyoxymethylene, POM), 폴리에테르에테르케톤(polyetheretherketone, PEEK), 폴리테트라프로오르에틸렌(polytetrafluoroethylene, PTFE), 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride, PVC), 폴리비닐리덴 플로라이드(polyvinylidene fluoride, PVDF), 폴리부틸렌테레프탈레이트(polybutyleneterephthalate, PBT), 불소화 에틸렌프로필렌(fluorinated ethylenepropylene, FEP) 및 퍼플로로알콕시알칸(perfluoralkoxyalkane, PFA)으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나로 이용할 수 있다.
도 2b에 도시된 바와 같이, 하부기판(200)상에 마이크로히터(210)를 둘러싸도록 지지막(260)을 형성한다. 이때, 마이크로히터(210) 상부에 지지막(260)으로 둘러싸인 영역이 캐비티(220)가 된다. 지지막(260)은 절연막 예컨대, 실리콘산화막으로 형성할 수 있다.
이어서, 마이크로히터(210) 상부에 멤브레인(230)을 위치시킨 후, 산소 플라즈마 처리(O2 plasma treatment)를 통하여 지지막(260)에 멤브레인(230)을 접착시킨다. 이때, 지지막(260)과 멤브레인(230)이 접착되면서 캐비티(220)가 밀폐된다.
여기서, 산소 플라즈마 처리는 반응챔버에 산소가스를 주입하면서 100W의 바이어스를 인가하여 20분동안 실시할 수 있다.
한편, 지지막(260)과 멤브레인(230) 사이의 접착력을 증가시키기 위하여 하부기판(200)을 대류형 오븐(convection oven)속에 넣고, 70℃ 온도에서 30분 동안 방치하여 표면의 습기를 제거하는 전처리과정을 진행할 수도 있다.
이와 같은 공정과정을 통하여 마이크로히터(210), 밀폐된 캐비티(220) 및 멤브레인(230)을 포함하는 마이크로펌프(P)를 형성할 수 있다.
도 2c에 도시된 바와 같이, 마이크로펌프(P)가 형성된 하부기판(200) 상부에 제1건식필름레지스터(Dry Film Resist , 이하 DFR)를 접착한다. 제1DFR(280)를 접착하는 방법은 먼저, 마이크로펌프(P)가 형성된 하부기판(200) 상부에 계면 접착제(adhesion promoter) 예컨데, AP3000을 스핀코팅(spin coating)한다. 이때, 스핀코팅은 2000rpm으로 20초 동안 실시할 수 있다. 그 다음, 수십 또는 수백 마이크로 미터 두께의 제1DFR(280)를 온도 120℃, 압력 5kg/cm2 조건으로 라미네이팅하여 접착할 수 있다.
도 2d에 도시된 바와 같이, 전혈수조(240), 혈장수조(250), 마이크로채널(290) 및 미세구조체(270) 패턴이 형성된 마스크를 이용한 노광 및 현상공정을 통하여 제1DFR(280)에 전혈수조(240), 혈장수조(250), 마이크로채널(290) 및 미세구조체(270)를 형성한다. 이때, 전혈수조(240) 및 혈장수조(250)는 마이크로채널(290)에 의해서 서로 연결되도록 형성하고, 미세구조체(270)는 마이크로채널(290)내에 위치하도록 형성한다.
여기서, 마스크를 이용한 노광 및 현상공정은 복수회 실시할 수 있다. 즉, 전혈수조(240), 혈장수조(250), 마이크로채널(290) 및 미세구조체(270)가 모두 패터닝된 한 장의 마스크를 이용하여 한번에 형성하거나, 각각 서로 다른 패턴이 형성된 복수개의 마스크를 이용하여 형성할 수도 있다.
전혈수조(240), 혈장수조(250), 마이크로채널(290) 및 미세구조체(270) 패턴이 형성된 마스크를 이용한 노광 및 현상공정은 콘택 얼라이너(contact aligner)에 마스크를 장착하고 제1DFR(280)이 형성된 하부기판(200) 전면에 20mW의 UV광을 20초 동안 주사하여 제1DFR에 마스크 패턴을 노광시킨 다음, 이를 현상하는 과정을 통하여 형성할 수 있다.
여기서, 미세구조체(270)는 전혈로부터 혈장을 분리하기 위한 제1미세구조체(271)와 원하는 바이오물질을 분리 또는 농축하기 위하여 상보적 포획 탐침 리간드가 형성되는 제2미세구조체(272)로 형성할 수 있다.
이때, 전혈로부터 혈구를 걸러내기 위한 제 1 미세구조체(271)는 5um 정도의 간격을 갖도록 형성하는 것이 바람직하다. 이는 적혈구, 백혈구 및 혈소판과 같은 혈구성분의 크기가 일반적으로 7um ~ 8um 이기 때문이다.
또한, 미세구조체(270)는 원기둥, 정사각형, 직사각형 및 다면체 형태의 단독 또는 이들의 복수 조합으로 형성할 수 있다. 또한, 미세구조체(270)의 배치는 규칙적 또는 불규칙적으로 배열할 수 있다.
도 2e에 도시된 바와 같이, 특정 바이오물질을 분리 또는 농축하기 위하여 상보적 포획 탐침 리간드(300)를 제2미세구조체(272) 표면에 고정시킨다. 이때, 제2미세구조체(272)에 리간드(300)를 고정하는 방법은, 고정하고자 하는 리간드에 맞 링커분자(linker molecule)를 선택해서 먼저 제2미세구조체(272)에 고정한 후, 그 위에 리간드(300)을 고정하는 방법을 많이 사용하는데, 그 방법과 종류는 다양하며 이미 많은 문헌들이 공개되어 있으므로 여기서는 자세한 설명을 생략한다.
이와 같은 공정과정을 통하여 마이크로펌프(P), 전혈수조(240), 혈장수조(250), 마이크로채널(290) 및 미세구조체(270)를 포함하는 하부기판(200)을 형성할 수 있다.
도 2f에 도시된 바와 같이, 상부기판(100)에 전혈유입구(110) 및 혈장방출구(120)를 드릴링(drilling)을 통하여 형성한다. 이때, 상부기판(100)은 플라스틱 폴리머, 실리콘, 유리 또는 고무 중 어느 하나로 형성할 수 있으며, 바람직하게는 저가의 일회용 바이오칩에 활용할 수 있도록 가격이 저렴한 플라스틱 폴리머로 형성하는 것이 좋다.
도 2g에 도시된 바와 같이, 전혈유입구(110) 및 혈장방출구(120)이 형성된 상부기판(100) 전면에 제2DFR(130)을 접착한다. 이때, DFR은 비친수 성(dydrophobic) 표면에는 접착되지 않기 때문에 상부기판(100)을 플라스틱 폴리머 예컨대, 사이클로올레핀 코폴리머(이하, COC)와 같은 비친수성 표면을 갖는 기판일 경우 DFR을 접착시킬 수 없다. 따라서, 상부기판(100)으로 비친수성 표면을 갖는 물질을 사용할 경우에는 산소 플라즈마 처리와 같은 전처리 과정을 통하여 표면을 친수성(hydropillic)으로 바꾸어 주어야 한다. 예컨대, 상부기판(100)으로 COC를 사용할 경우 20분 동안 100W로 산소 플라즈마 처리하면 COC표면을 친수성으로 만들어 줄 수 있다.
이어서, 상부기판(100)상에 계면 접착제를 스핀 코팅한 후, 수십 마이크로 미터 두께의 제2DFR(130)를 상부기판(100)상에 접착시킨다. 이때, 제2DFR을 온도 120℃, 압력 5kg/cm2 조건으로 라미네이팅하여 상부기판(100)상에 접착시킬 수 있다.
여기서, 전혈유입구(110) 및 혈장방출구(120)가 형성된 상부기판(100)상에 제2DFR(130)을 형성하는 과정에서 전혈유입구(110)와 혈장방출구(120)가 막히게 되지만, 제2DFR(130)의 두께가 수십 마이크로미터로 매우 얇기 때문에 전혈유입구(110)와 혈장방출구(120)에 시료의 유입과 방출을 위하여 테프론 호스(tefelon hose)를 연결할 때 뚫리게 된다.
이와 같은 공정과정을 통하여 전혈유입구(110) 및 혈장방출구(120)를 포함하는 상부기판을 형성할 수 있다.
도 2h에 도시된 바와 같이, 전혈유입구(110) 및 혈장방출구(120)가 형성된 상부기판(100)과 마이크로펌프(P), 전혈수조(240), 혈장수조(250), 마이크로채널(290) 및 미세구조체(270)를 포함하는 하부기판(200)을 접착하여 밀봉한다. 이때, 상부기판(100)과 하부기판(200)을 밀봉하는 방법은 하부기판(200)상에 계면 접착제를 스핀코팅한 후, 하부기판(200) 상부에 상부기판(100)을 정렬하여 위치시킨다. 이때, 제1DFR(280)과 제2DFR(130)이 서로 마주보도록 한다. 그 다음, 온도 120℃, 압력 5kg/cm2 조건으로 라미네이팅하여 밀봉시킬 수 있다.
도 3는 본 발명의 마이크로 필터 소자를 이용한 혈장 분리 실험의 진행과정을 보여주는 이미지이고, 도 4는 도 3의 미세구조체 영역을 확대하여 나타낸 이미지이다. 이때, 실험에 사용된 마이크로 필터 소자는 도 1a 및 도 1b에 도시한 마이크로 필터 소자와 동일하며 다만, 전혈로부터 혈장을 분리하기 위한 미세구조체만 형성되어 있는 점이 다르다.
도 3 및 도 4를 참조하면, 전혈유입구를 통해서 전혈이 마이크로 필터 소자 내부로 유입되면 일단 전혈수조(240)에 저장된다. 저장된 전혈은 전혈수조(240) 하부에 형성된 마이크로펌프로 인하여 외부구동없이 자체적으로 마이크로채널(290)을 따라 이동하게 된다. 이때, 마이크로채널(290)내에 형성된 미세구조체(270)의 의하여 혈구가 걸러지고, 분리된 혈장이 혈장수조(250)까지 이동하는 것을 확인할 수 있다.
이와 같이, 본 발명은 마이크로 필터 소자 내부에 마이크로펌프를 형성함으로써, 외부구동을 통하여 혈장을 분리하는 마이크로 필터 소자에 비하여 구동방식 이 단순하다. 이를 통하여 연속적·효율적으로 혈장을 분리할 수 있으며, 단시간에 전혈로부터 혈장을 분리할 수 있다. 또한, 미세구조체에 혈구가 축적되어 혈장 분리 효율이 감소하는 현상을 방지할 수 있다.
본 발명의 기술 사상은 상기 바람직한 실시예에 따라 구체적으로 기술되었으나, 상기 실시예는 그 설명을 위한 것이며, 그 제한을 위한 것이 아님을 주의하여야 한다. 또한, 본 발명의 기술분야의 통상의 전문가라면 본 발명의 기술사상의 범위내의 다양한 실시예가 가능함을 이해할 수 있을 것이다.
도 1a는 본 발명의 마이크로 필터 소자의 구조를 간략하게 도시한 개략도
도 1b는 도 1a의 Y-Y` 절취선을 따라 도시한 단면도.
도 2a 내지 도 2h는 본 발명의 실시예에 따른 마이크로 필터 소자의 제조방법을 도 1a의 X-X` 절취선을 따라 도시한 공정 단면도.
도 3 본 발명의 실시예에 따라 제조된 마이크로 필터 소자의 혈장 분리 실험 진행과정을 나타낸 이미지.
도 4 도 3의 미세구조체 부분을 확대한 이미지.
*** 도면의 주요 부분에 대한 부호 설명 ***
100 : 상부기판 110 : 전혈유입구
120 : 혈장방출구 200 : 하부기판
210 : 마이크로히터 220 : 캐비티(cavity)
230 : 멤브레인 240 : 전혈수조
250 : 혈장수조 260 : 지지막
270 : 미세구조체 290 : 마이크로채널
271 : 제1미세구조체 272 : 제2미세구조체
300 : 리간드(ligand)

Claims (22)

  1. 전혈로부터 혈장을 분리하기 위한 마이크로 필터 소자에 있어서,
    전혈이 유입되는 전혈유입구;
    유입된 전혈로부터 분리된 혈장이 외부로 방출되는 혈장방출구;
    상기 전혈유입구와 상기 혈장방출구를 연결하는 마이크로채널;
    외부구동없이 자체적으로 생성된 공기압에 의해서 상기 마이크로채널을 통해 상기 혈장방출구 방향으로 유입된 전혈을 이동시키기 위해 상기 전혈유입구 하부에 형성된 마이크로펌프; 및
    상기 마이크로채널내에 형성되어 전혈로부터 혈장을 분리하기 위한 미세구조체
    를 포함하는 마이크로 필터 소자.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로펌프는,
    밀폐된 캐비티(cavity);
    상기 밀폐된 캐비티 내부의 공기를 팽창 또는 수축시키기 위하여 열을 발생시키는 마이크로히터; 및
    상기 캐비티 내부에 형성되어 캐비티 내부의 공기 압력에 따라 구동하는 멤 브레인
    을 포함하는 마이크로 필터 소자.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 미세구조체는 전혈로부터 혈구를 분리하기 위한 제1미세구조체; 및
    원하는 바이오 물질을 분리 또는 농축하기 위하여 상보적 포획 탐침 리간드(ligand)가 형성된 제2미세구조체를 포함하는 마이크로 필터 소자.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    유입된 전혈을 저장하기 위하여 상기 전혈유입구와 상기 마이크로펌프 사이에 형성된 전혈수조를 더 포함하는 마이크로 필터 소자.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 전혈수조의 온도는 상기 마이크로펌프에서 발생하는 열에 의해서 전혈시료내의 바이오물질이 손상되지 않도록 체온보다 낮게 유지되는 마이크로 필터 소자.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 전혈로부터 분리된 혈장을 저장하기 위하여 상기 혈장방출구 하부에 형성된 혈장수조를 더 포함하는 마이크로 필터 소자.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 전혈유입구 및 상기 혈장방출구는 상부기판에 형성되고, 상기 마이크로채널 및 상기 마이크로펌프는 하부기판에 형성되며, 상기 상부기판 및 상기 하부기판은 상호 정렬되어 밀봉된 마이크로 필터 소자.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 상부기판과 상기 하부기판은 각각 플라스틱 폴리머인 마이크로 필터 소자.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 플라스틱 폴리머는 사이클로올레핀 코폴리머(cycloolefin copolymer, COC), 폴리디메틸 실로세인(poly-dimethyl siloxane, PDMS), 폴리메틸메타크릴레이 트(polymethylmethacrylate, PMMA), 폴리카보네이트(polycarbonate, PC), 폴리아미드(polyamide, PA), 폴리에틸렌(polyethylene, PE), 폴리프로필렌(polypropylene, PP), 폴리페닐렌 에테르(polyphenylene ether, PPE), 폴리스티렌(polystyrene, PS), 폴리옥시메틸렌(polyoxymethylene, POM), 폴리에테르에테르케톤(polyetheretherketone, PEEK), 폴리테트라프로오르에틸렌(polytetrafluoroethylene, PTFE), 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride, PVC), 폴리비닐리덴 플로라이드(polyvinylidene fluoride, PVDF), 폴리부틸렌테레프탈레이트(polybutyleneterephthalate, PBT), 불소화 에틸렌프로필렌(fluorinated ethylenepropylene, FEP) 및 퍼플로로알콕시알칸(perfluoralkoxyalkane, PFA)으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나로 이루어진 마이크로 필터 소자.
  10. 제 2항에 있어서,
    상기 마이크로히터는 외부에서 펄스 바이어스를 인가받는 도전체로 구성된 마이크로 필터 소자.
  11. 상부기판의 일측에 전혈이 유입되는 전혈유입구를 형성하는 단계;
    상기 상부기판의 타측에 유입된 전혈로부터 분리된 혈장이 외부로 방출되는 혈장방출구를 형성하는 단계;
    상기 전혈유입구와 대응하는 하부기판상에 외부구동없이 자체적으로 생성된 공기압에 의해서 전혈을 이동시키기 위한 마이크로펌프를 형성하는 단계;
    상기 하부기판상에 상기 전혈유입구와 상기 혈장방출구를 연결하는 마이크로채널을 형성하고, 상기 마이크로채널내에 전혈로부터 혈장을 분리하기 위한 미세구조체를 형성하는 단계; 및
    상기 상부기판과 상기 하부기판을 접착하여 밀봉하는 단계
    를 포함하는 마이크로 필터 소자 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 마이크로펌프를 형성하는 단계는,
    상기 하부기판상에 마이크로히터를 형성하는 단계;
    상기 마이크로히터를 둘러싸도록 지지막을 형성함과 동시에 캐비티를 형성하는 단계; 및
    상기 캐비티를 밀폐하도록 지지막 상부에 멤브레인을 형성하는 단계;
    를 포함하는 마이크로 필터 소자 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 마이크로히터는 외부에서 펄스 바이어스를 인가받는 도전체로 형성하는 마이크로 필터 소자 제조방법.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 지지막은 실리콘산화막으로 형성하는 것을 특징으로 하는 마이크로 필터 소자 제조방법.
  15. 제 12항에 있어서,
    상기 멤브레인은 산소 플라즈마 처리(O2 plasma treatment)를 통하여 상기 지지막에 접착시키는 마이크로 필터 소자 제조방법.
  16. 제 12항에 있어서,
    상기 멤브레인을 형성하기 전에 멤브레인과 상기 지지막 사이의 접착력을 향상시키기 위하여 대류형 오븐(convection oven)에서 전처리하는 단계를 더 포함하는 마이크로 필터 소자 제조방법.
  17. 제 11항에 있어서,
    상기 마이크로채널 및 미세구조체를 형성하는 단계는,
    상기 하부기판상에 건식필름레지스트를 접착하는 단계; 및
    상기 건식필름레지스트를 마이크로채널 및 미세구조체 패턴이 형성된 마스크를 이용하여 노광 및 현상하는 단계
    를 포함하는 마이크로 필터 소자 제조방법.
  18. 제 11항 또는 제 17항에 있어서,
    상기 미세구조체에 원하는 바이오 물질을 분리하기 위한 상보적 포획 탐침 리간드를 형성하는 단계를 더 포함하는 마이크로 필터 소자 제조방법.
  19. 제 11항에 있어서,
    상기 하부기판에 유입된 전혈을 저장하기 위한 전혈수조; 및
    상기 하부기판에 전혈로부터 분리된 혈장을 저장하기 위한 혈장수조
    를 형성하는 단계를 더 포함하는 마이크로 필터 소자 제조방법.
  20. 제 11항에 있어서,
    상기 상부기판과 상기 하부기판은 라미네이팅하여 밀봉하는 것을 특징으로
    하는 마이크로 필터 소자 제조방법.
  21. 제 11항에 있어서,
    상기 상부기판 및 상기 하부기판은 각각 플라스틱 폴리머로 형성하는 마이크로 필터 소자 제조방법.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 플라스틱 폴리머는 사이클로올레핀 코폴리머(cycloolefin copolymer, COC), 폴리디메틸 실로세인(poly-dimethyl siloxane, PDMS), 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate, PMMA), 폴리카보네이트(polycarbonate, PC), 폴리아미드(polyamide, PA), 폴리에틸렌(polyethylene, PE), 폴리프로필렌(polypropylene, PP), 폴리페닐렌 에테르(polyphenylene ether, PPE), 폴리스티렌(polystyrene, PS), 폴리옥시메틸렌(polyoxymethylene, POM), 폴리에테르에테르케톤(polyetheretherketone, PEEK), 폴리테트라프로오르에틸렌(polytetrafluoroethylene, PTFE), 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride, PVC), 폴리비닐리덴 플로라이드(polyvinylidene fluoride, PVDF), 폴리부틸렌테레프탈레이트(polybutyleneterephthalate, PBT), 불소화 에틸렌프로필렌(fluorinated ethylenepropylene, FEP) 및 퍼플로로알콕시알칸(perfluoralkoxyalkane, PFA)으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나로 형성하는 마이크로 필터 소자 제조방법.
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