KR20080044845A - 철 킬레이트제를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 철 킬레이트제를 포함하는 비경구 투여용 약학적 조성물을 개시한다. 활성 화합물은 적어도 부분적으로 지속 방출 제형으로 존재한다. 바람직한 점성 조성물은 활성 성분이 내포될 수 있는, 인지질 입자와 같은 지속 방출 입자들을 더 포함할 수 있다. 상기 조성물은 신경내 주사 또는 척수내 주사에 의한 손상된 신경 섬유와 같은 신경 조직의 치료 및 재생을 위해 특히 유용하다.
철 킬레이트제, 데스페리옥사민, 지속 방출 제형
Description
본 발명은 철 킬레이트제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 비경구 투여에 적합하고 내포된(incorporated) 활성 화합물의 느리고 지속적인 방출(sustained release)을 제공할 수 있는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 지속적인 방출을 달성하기 위해 약학적 조성물에 내포될 수 있고 철 킬레이트제의 전달에 특히 적합한 약물 담체(drug carrier)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그와 같은 조성물을 제조하는 방법, 상기 조성물을 재구성할 수 있는 분말 및 키트, 및 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
철 킬레이트제는 수년 동안 진단 및 치료에서 사용되었다. 철 킬레이트제는 그들의 기원(origin)(합성 분자 대 생물학적으로 생성된 분자), 그들의 물과 같은 용매와의 상호작용(소수성 대 친수성) 또는 그들의 화학량적 상호작용(stoichiometric interaction)과 같은 다수의 기준을 이용하여 분류될 수 있다. 치료법에서 사용된 철 킬레이트제의 예는 데스페리옥사민(desferrioxamine)이다. 예를 들면, 약물 제품인 데스페랄(Desferal)®은 데스페리옥사민을 그의 메실레이트 염의 제형으로 포함한다.
데스페리옥사민은 수반 질환(concomitant disorder)이 정맥 절개(phlebotomy)를 배제하는 환자에서 수혈에 의한 헤모시데린 침착증(transfusional haemosiderosis), 중증 탈라세미아(thalassaemia major), 철적모구성 빈혈(sideroblastic anaemia), 자가면역성 용혈성 빈혈(autoimmune haemolytic anaemia) 및 기타 만성 빈혈, 특발성 (원발성) 혈색소증(idiopathic (primary) haemochromatosis)과 같은 만성적인 철 과부하(iron overload), 정맥 절개를 견뎌낼 수 없는 환자에서 지연성 피부 포르피린증(porphyria cutanea tarda)과 관련된 철 과부하의 치료에서 사용된다. 또한, 데스페리옥사민은 알루미늄-관련 골 질환, 투석 뇌병증(dialysis encephalopathy) 또는 알루미늄-관련 빈혈을 동반한 말기 신부전을 갖는 환자에서 급성 철 중독, 만성 알루미늄 과부하의 치료용으로 적용된다.
보다 최근에, 철 킬레이트제는 신경세포 변성(neuronal degeneration)을 예방하고, 신경세포 손상을 치료하고, 신경세포 재생을 지지하기에 유용할 수 있다는 것이 발견되었다.
Ben-Shachar D. 등(J. Neurochem., vol. 56, 1991, 1441-1444)은 철 킬레이트제 데스페리옥사민(데스페랄)의 투여에 의해 흑질 선조체 도파민 신경세포(nigrostriatal dopamine neuron)의 6-히드록시도파민-유도 변성의 지연을 개시 한다.
신경변성 질환 및 특히 파킨슨병의 치료를 위해 뇌로의 직접적인 주사의 필요를 피하기 위해, 신규한 철 킬레이트제가 개발되고 예를 들면, WO 00/74664에 상당히 증가된 친지질성을 갖는 것으로 보이는 철 킬레이트제가 개시되었다. 상기 신규한 화합물의 변형된 물리화학적 특성에 근거하여, 이들이 혈뇌 장벽(blood-brain barrier)을 통과할 수 있어서, 정맥내 투여 후 뇌 조직으로 통과되고, 따라서 보다 실행가능하고 편리한 치료요법을 가능하게 한다는 것이 제안되었다. 반면에, 새로운 치료제의 개발은 항상 도전적이고, 시간 및 비용을 소요하며, 가장 중요하게는 상당한 임상적 위험과 관련된다는 것이 잘 알려져 있다. 실제로, 인 비트로 또는 심지어 전임상 연구에서 유망한 약리학적 프로파일을 갖는 신규한 약물 후보들 중 매우 소수만이 후속 임상 연구에서 실질적으로 안전하고 효과적인 것으로 입증된다. WO 00/74664에 개시된 화합물의 경우, 그들이 파킨슨병의 치료 또는 신경세포 변성과 관련되거나 또는 신경 재생의 필요와 관련된 다른 조건의 치료에서 실제로 임상적으로 효과가 있는지 여부는 알려져 있지 않다.
신경세포 재생에서 철 킬레이트제의 유용한 효과는 그들이 흉터의 형성을 억제하거나 또는 지연시키는 능력과 관련된 것일 수 있다는 것이 또한 주장된다. 철 킬레이트제의 이와 같은 임상적 응용이 예를 들면, WO 98/51708 및 EP 0 878 480에 개시된다. 대상 조직으로의 직접적인 국부 주사를 포함한 임의의 경구 또는 주사 경로를 통한 투여가 제안된다.
새로운 치료적 적용에 철 킬레이트제를 사용하기 위해, 그들은 대 상(affected) 조직 및 영역에 직접 투여될 수 있고, 예민한 조직 또는 기관으로의 빈번한 투여를 피하기 위해, 연장된 효과, 바람직하게는 공지되고 판매되고 있는 수용액의 효과보다 훨씬 더 긴 효과를 갖는 제제로 제공되는 것이 바람직하다.
철 킬레이트제의 지속 방출형(sustained release) 제제를 개발하기 위한 일부 노력이 알려져 있다. 예를 들면, Lowther N. 등(Drug Dev. Ind. Pharm., vol. 25, iss. 11, 1999, 1157-1166)은 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트의 오일-기반, 주사형 데포 제제(oil-based, injectable depot formulation)을 개시한다. 활성 성분이 현탁된 제형으로 내포되는, 유성 담체 액체(oily carrier liquid)는 참기름, 에틸 올리에이트(ethyl oleate), 및 일반적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 상기 조성물의 방출 프로파일은 모든 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트가 지속 방출 제형으로 존재한다는 것을 보여준다. 반면에, 상기 조성물 내의 계면활성제, 예를 들면, Tween® 80 및 Span® 85가 조직 자극(tissue irritation)을 유발할 수 있다. 또한, 상기 현탁액으로부터 활성 화합물의 인 비트로 방출은 약 12시간의 기간에 걸쳐 일어나며, 이는 아마 반복적인 비경구 투여를 피하기에 충분한 정도로 긴 것은 아니다.
Schlicher, E.J. 등(Int. J. Pharm. vol. 153, 1997, 235-245)은 데스페리옥사민의 미세입자 조성물을 개시한다. 상기 미세입자는 소수성 생분해성 중합체인 락티드와 글리콜리드의 공중합체(polylactide-co-glycolide)로부터 제조되었다. 그러나, 상기 미세입자의 약물 적재 용량(drug load capacity)은 너무 낮아서 수일 이상 효과적일 수 있는 투여량의 활성 화합물을 수용할 수 없다. 또한, 락티드와 글리콜리드의 공중합체는 상기 미세입자 내의 미세기후(microclimate)를 산성으로 만들 수 있는 산성 반응 생성물로 분해되는 것으로 알려져 있고, 이는 산-분해성(acid-labile) 데스페리옥사민의 분해를 초래할 수 있다.
US 2005/175684 Al은 데스페리옥사민과 같은 철 킬레이트제의 표적화된 리포좀 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 지속적 방출 및 연장된 활성을 제공할 수 있다. 그들은 상기 철 킬레이트제가 리포좀에 캡슐화되게 하는 방식으로 상기 철 킬레이트제, 하나 이상의 소포-형성 지질(vesicle-forming lipid), 및 하나 이상의 표적화제(targeting agent)를 조합하는 단계에 의해 제조된다. 뒤이어, 원심분리 또는 투석과 같은 분리 방법에 의해 리포좀 전달 시스템을 리포좀에 캡슐화되지 않은 철 킬레이트제로부터 정제하여, 상기 조성물은 상기 약물 물질을 리포좀 제형으로만 포함하게 된다. 이 리포좀의 단점은 그들의 표면상에 표적화 리간드를 갖는 무균 지질 소포(sterile lipid vesicle)의 산업적 제조가 잘 정립되지 않았고 매우 비용이 높을 것으로 예상된다는 점이다. 또한, 바람직한 표적화 리간드, 특히, 펩티드 및 단백질은 종종 면역원성이고 따라서 환자에서 유해한 반응을 유도할 수 있다.
유사하게, Postma N. S. 등(J. Control. ReI., vol. 58, 1999, 51-60)은 리포좀에 캡슐화된 데스페리옥사민을 제조하고 테스트하였다. 두 가지 종류의 리포좀이 비교되며, 제1 종류는 체온에서 "유체(fulid)" 리포좀이고, 제2 종류의 리포좀은 "단단한(rigid)" 것이다. 양 경우 모두에서, 데스페리옥사민을 포함하는 리 포좀은 먼저 역상 증발 방법(reversed-phase evaporation method)에 의해 제조되고, 그 후 반복적인 초원심분리 및 세척에 의해 비-리포좀(non-liposomal) 약물로부터 분리된다. 일부 지속적 방출 효과가 마우스에서 생체분배(biodistribution) 연구를 통해 입증되었으나, 상기 조성물의 적합성 및 치료적 유효성은 확립되지 않았다.
미국특허 제5,043,166호는 강한 심장독성 화합물로 알려진, 독소루비신과 같은 안트라시클린 글리코시드 항생제 계열에 속하는 세포증식 억제제(cytostatic agent)가 적재된 리포좀을 개시한다. 리포좀으로의 캡슐화(liposomal encapsulation) 자체가 이미 약물 물질의 심장독성을 경감시키나, 상기 문헌은 친지질성 유리 라디칼 퀀처(lipophilic free radical quencher) 및 (데스)페리옥사민과 같은 수용성 철 킬레이트제와의 병행-캡슐화(co-encapsulation)에 의해 추가적인 경감이 달성될 수 있다는 것을 시사한다. 보조 화합물들이 인 비보에서 상기 약물 물질에 의한 과산화 지질 손상(peroxidative lipid damage)을 경감시킬 것으로 기대된다. 상기 문헌은 또한 전통적인 필름 방법을 이용하여 수행된, 개별적인 리포좀의 제조를 교시한다. 제조 후에, 상기 리포좀은 여과막을 통한 압출(extrusion)에 의해 정렬되고(size) 캡슐화되지 않은 활성 성분은 원심분리, 초원심분리, 겔 여과, 또는 이온 교환 수지에 의한 처리에 의해 제거되어, 최종 조성물은 캡슐화된 화성 성분만을 포함한다.
유사하게, 미국특허 제5,023,087호는 다양한 종류의 활성 화합물에 대해 지속적 방출을 제공하는 리포좀을 개시한다. 또한, 조성물의 일부 독성 효과를 경감 시키는 것에 의해 상기 조성물의 내약성(tolerability)을 증가시키기 위해 데스페리옥사민과 같은 철 킬레이트제의 보호제로서의 추가적인 내포가 제안된다. 또한, 상기 리포좀은 근육내 및/또는 피하 투여를 위해 개조된다. 리포좀의 제조는 미국특허 제5,043,166호에 교시된 것과 유사하다. 상기 제조 방법은 캡슐화되지 않은 활성제로부터 정제되고 주사 후 내포된 화합물을 서서히 방출하는 약물- 및 보호제-적재된 리포좀을 제공하도록 설계된다.
따라서, 철 킬레이트제의 비경구 투여를 위한 개선된 조성물에 대한 요구가 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 공지된 조성물의 단점 및 한계를 갖지 않는 철 킬레이트제의 전달에 적합한 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 비경구 투여에 적합하고, 반복적인 투여에 대한 요구 없이, 손상된 신경 조직의 치료에 유용한 철 킬레이트제를 내포하는 조성물을 제공하는 것이다. 다른 목적은 그와 같은 조성물의 제조 및 상기 조성물의 사용 전에 그들을 수득하기 위해 재구성될 수 있는 분말 및 키트를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가적인 목적은 하기의 설명 및 청구항에 근거하여 명확해 질 것이다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 생리학적으로 허용가능한 철 킬레이트제의 군으로부터 선택된 활성 화합물을 포함하는 비경구 투여용 약학적 조성물로서, 상기 활성 화합물의 적어도 일부 분획(fraction)은 지속 방출 제형(sustained release form)으로 내포되는 것인 약학적 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 또한 즉시 방출 제형(immediate release form)으로 내포된 상기 활성 화합물의 제2 분획을 포함하는 것을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 또한 실온에서 높은 점성(viscosity) 및 점탄성 거동(viscoelatic behaviour)을 갖는 것을 특징으로 한다.
바람직한 철 킬레이트 중 하나는 인간의 치료에서 효과적인 철 킬레이트제로 알려져 있고, 철 중독을 치료하기 위해 사용되고 있는 데스페리옥사민(DFO)이다. 또 다른 바람직한 철 킬레이트제는 데스페라시록스(desferasirox)이다. 데스페리옥사민 및 데스페라시록스는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로, 예를 들면, 데스페리옥사민의 경우, 그의 메탄 술포네이트로서 내포될 수 있다.
상기 조성물에 포함된 철 킬레이트제의 적어도 일부 분획은 지속 방출 제형으로 내포된다. 바람직한 구체예들 중 하나에 따르면, 상기 철 킬레이트제의 또 다른 분획은 즉시 방출 제형으로 존재한다. 지속 방출 특성은 개별적인 약물 분획을 중합체 미세입자 또는 지질 입자와 같은 지속 방출 입자(sustained release particle) 내에 내포시키는 것에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 구체예들 중 하나에서 상기 조성물의 특징은 비교적 높은 점성이며, 이는 통상적인 비경구 투여용 수성 조성물의 점성보다 상당히 높다. 높은 점성은 투여 부위에서 조성물의 체류 시간(residence time)을 증가시키는데 유용하여, 그의 효과를 강화시킬 수 있다.
상기 조성물은 병변내(intralesional), 신경내(intraneural), 척수내, 경막내(intrathecal), 또는 골수내(intramedullary) 투여와 같이, 신경조직으로의 직접적인 투여에 특히 유용하다. 바람직한 용도들 중 하나는 조직 재생을 촉진하거나 또는 흉터 형성을 지연시키기 위한 손상된 신경으로의 투여이다.
안정성의 이유 때문에, 상기 조성물을 동결건조된 분말과 같은 건조 제형으로 제공하고 보관하는 것이 바람직할 수 있다. 그와 같은 분말로부터, 투여 전에 적합한 액체 담체에 의해 상기 조성물이 재구성될 수 있다. 분말 및, 선택적으로 액체 담체가 약학적 키트의 일부가 될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 생리학적으로 허용가능한 철 킬레이트제의 군으로부터 선택된 활성 화합물을 포함하는 비경구 투여용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 활성 화합물의 적어도 일부 분획은 지속 방출 제형으로 내포된다. 상기 조성물은 또한 즉시 방출 제형으로 내포된 상기 활성 화합물의 제2 분획을 더 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 또한 실온에서 높은 점성 및 점탄성(viscoelasticity)을 갖는 것을 특징으로 한다. 역학 점성(dynamic viscosity)은 통상적으로 이용되는 점성의 형태이며, 종종 줄여서 점성이라고 한다. 그 단위는 파스칼 세컨드(Pa s)의 SI 단위 또는 푸아즈(P)이다.
요변성 액체(thixotropic liquid)는 전단 변형률(shear strain rate)의 변화와 관련된 것보다 더 긴 시간 동안 전단 변형률에 대한 시간-의존적 반응을 보인다. 그들은 진탕되면(shake) 액화되고 진탕이 중단되면 응고될(또는 응고되지 않을) 수 있다.
ARES - AR Rheometer와 같은 회전 유량계(rotation rheometer)에 의해 점성, 점탄성, 및 요변성 거동을 측정하고 결정하는 방법이 예를 들면, Physical Pharmacy by Alfred N. Martin, James Swarbrick에 상세하게 기재되며, Arthur Cammerata. S. R. van Tomme 등은 본 발명에서 이용될 수 있는, 유량적 특성 점도을 측정하는 방법을 개시한다. 각 개시는 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
또 다른 양태에서, 생리학적으로 허용가능한 철 킬레이트제의 군으로부터 선택된 활성 화합물이 적재된 지속 방출 입자의 액체 또는 겔 타입 현탁액의 형성을 포함하는 방법에 의해 수득가능한 약학적 조성물이 제공된다. 상기 방법은 또한 적재된 지속 방출 입자로부터 상기 지속 방출 입자 내에 내포되지 않거나 또는 이와 회합(associate)하지 않은 용해된 활성 화합물을 제거하는 단계가 없는 것을 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용된, 활성 화합물은 질병, 증상 및 신체의 다른 조건의 진단, 예방 또는 치료를 위해 유용하고, 또는 신체 기능에 영향을 미치기에 유용한 화학적 또는 생물학적 물질 또는 물질의 혼합물이다. 본 발명의 조성물은 하나 이상 및, 선택적으로 둘 이상의 그와 같은 활성 화합물을 포함한다. 활성 화합물과 동의어로 사용될 수 있는 다른 표현은 약물, 약물 물질, 활성 성분, 활성제 및 그 등가물이다.
활성 화합물 또는 하나 이상의 활성 화합물이 존재하는 경우, 하나 이상의 활성 화합물은 생리학적으로 허용가능한 철 킬레이트제이다. 생리학적으로 허용가능한(physiologically acceptable)은 의도되는 용도에 비추어, 철 킬레이트제가 안전하고 내약될 수 있다(tolerable)는 것을 의미한다. 생리학적으로 허용가능한 화합물은 상기 화합물이 부작용이 없다는 것을 의미하는 것이 아니고, 상기 화합물로부터 환자가 받을 수 있는 잇점에 비추어 부작용이 허용가능한 것으로 보인다는 것을 의미한다. 킬레이트제(chelating agent), 또는 킬레이터(chelator)는 파트너 분자와 킬레이트 결합을 형성하는 것과 같이 복합체를 형성할 수 있는 분자의 물질이다. 철 킬레이트제는 특히 철 이온을 킬레이트화할 수 있고-종종 다른 금속 이온도 킬레이트화할 수 있음- 그에 의해 철의 활성을 경감시킨다. 예를 들면, 데스페리옥사민과 같은 철 킬레이트제는 철 중독에서 철의 독성을 경감시키기 위해 이용될 수 있다.
여러 철 킬레이트제가 알려져 있고 치료 목적을 위해 제안되거나 사용되었다. 예를 들면, 철 킬레이트제는 효소 프롤릴-4-히드록실라아제의 억제제; N-옥살로글리신; 5-아릴카르보니아미노- 또는 5-아릴카르바모일 유도체, 2-카르복실레이트, 2,5-디카르복실레이트, 그들의 에틸 에스테르 또는 에틸 아미드 또는 -5-아실 술폰아미드, 2,4-디카르복실레이트, 그들의 에틸 에스테르 또는 에틸아미드, 또는 디메톡시에틸아미드와 같은 피리딘 유도체; 5-아미노-6-(lH)-온, l,6-디히드로-2-메틸-6-옥소-5-카르보니트릴과 같은 3,4 비피리딘; 5,5'-디카르복시산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 4,4'-디카르복시산 에틸 에스테르 또는 에틸 아미드와 같은 2,2'-비피리딘; 디에틸 에스테르와 같은 3,4'-디히드록시벤조에이트; 프롤린 및 그의 구조적 및 기능적 유사체; 베타-아미노프로피오니트릴; 데스페리옥사민; 데스페라시록스; 안트라시클린; 2,7,8-트리히드록시 안트라퀴논, 피브로스타틴-C; 쿠말산(coumalic acid) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 5-옥사프롤린으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
최근에, 철 킬레이트제가 신경세포 손상을 치료하고 신경세포 재생을 지지하기 위해 유용할 수 있다는 것이 발견되었다. 이 치료적 적응증에서 그들의 유용한 효과는 그들이 흉터의 형성을 억제 또는 지연시키는 능력과 관계되는 것으로 생각된다. 또한, 현재 흉터 형성에서 철 킬레이트제의 억제성 효과는 콜라겐의 형성에 관여하는 철-의존성 효소, 특히, 프롤릴-4-히드록실라아제의 억제에 의해 매개될 수 있는 것으로 가정되고 있다. 신경세포 손상을 치료하기 위한 철 킬레이트제의 용도는 예를 들면, 그 교시가 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된, WO 98/51708에 개시된다.
바람직한 구체예들 중 하나에서, 철 킬레이트제는 데스페리옥사민, 또는 그의 염, 유도체, 이성질체, 또는 용매화물이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 철 킬레이트제는 데스페라시록스, 또는 그의 염, 유도체, 이성질체, 또는 용매화물이다. 데스페라시록스는 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-lH-l,2,4-트리아졸-1-일]벤조산이다. 데스페리옥사민 (N-[5-(3-[(5-아미노펜틸)-히드록시카르바모일]-프로피온아미도)펜틸-3-([5-(N-히드록시아세트아미도)-펜틸]-카르바모일)-프로피온히드록삼산)은 Fe3 +에 있는 전자들과 배위결합하기 위해 전자를 제공하는 복수 개의 카르보닐기 및 히드록시기를 갖는다. 상기 화합물은 1 대 1의 비율로 철을 킬레이트한다. 데스페리옥사민의 Fe2 +과 같은 이가 이온에 대한 친화도는 실질적으로 더 낮다.
데스페리옥사민 메실레이트라고도 지칭되는, 데스페리옥사민 (모노)메탄 술포네이트는 수반 질환이 정맥 절개를 배제하는 환자에서 수혈에 의한 헤모시데린 침착증, 중증 탈라세미아, 철적모구성 빈혈, 자가면역성 용혈성 빈혈 및 기타 만성 빈혈, 특발성 (원발성) 혈색소증과 같은 만성적인 철 과부하, 정맥 절개를 견뎌낼 수 없는 환자에서 지연성 피부 포르피린증과 관련된 철 과부하의 치료를 위해 제품 데스페랄(Desferal)®의 형태로 이용가능하다. 또한, 데스페리옥사민은 알루미늄-관련 골 질환, 투석 뇌병증 또는 알루미늄-관련 빈혈을 동반한 말기 신부전을 갖는 환자에서 급성 철 중독, 만성 알루미늄 과부하의 치료용으로 표시된다.
바람직하게는, 데스페리옥사민 메탄 술포네이트가 본 발명에 따른 철 킬레이트제로 선택된다. 또한, 데스페리옥사민의 다른 염, 예를 들면, 데스페리옥사민 클로라이드, 데스페리옥사민 술포네이트, 데스페리옥사민 술페이트, 데스페리옥사민 메실레이트, 데스페리옥사민 n-데칸술포네이트, 및 데스페리옥사민 엠보네이트가 바람직하다.
데스페리옥사민 메탄 술포네이트는 매우 친수성이고, 고도로 수용성이며 지질 난용성(poorly lipid-soluble)이다. 데스페리옥사민 메탄 술포네이트는 산성 수용액에서 다소 불안정하다. 인간에서, 근육내 주사 후 혈류(bloodstream)에서 그의 겉보기 반감기(apparent half life)는 초기에 약 2.4 시간이고, 최종 반감기(terminal half-life)는 약 6시간이다. 경구 투여 후, 데스페리옥사민 메탄 술포네이트는 약 2%에 불과한 경구 생체이용률을 특징으로 하는 바와 같이, 미진하게(poorly) 흡수된다.
데스페리옥사민 메탄 술포네이트가 철 킬레이트제로 선택된 경우, 본 발명의 조성물에서 그 함량은 바람직하게는 약 0.1%(w/w) 이상, 예를 들면, 약 0.1% (w/w) 내지 약 50%(w/w)이다. 보다 바람직하게는, 약 1%(w/w) 이상, 예를 들면, 약 1%(w/w) 내지 약 30%(w/w)이다. 또 다른 현재 바람직한 함량은 약 5%(w/w) 이상, 예를 들면, 약 5 내지 25%(w/w), 약 20%(w/w)이다.
선택적으로, 상기 조성물은 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 활성 화합물이 존재하는 경우, 그와 같은 추가적인 성분은 콜라겐 합성의 억제제, 콜라겐 IV에 대한 친화성을 갖는 항체, 라미닌, 및/또는 엔트액틴(entactine); 신경 조직의 성장을 자극하는 화합물, SDF-1 패밀리의 케모킨(chemokine), 특히, SDF-lγ로부터 선택되는 것이 바람직하다. 그와 같은 화합물은 철 킬레이트제의 효과에 유사하거나, 보충적이거나 또는 상승적인 효과를 생성할 수 있는 잠재력을 가질 수 있고, 개별적인 약물 배합은 예를 들면, 본 발명의 조성물의 바람직한 용도 중 하나와 같이, 예를 들면, 신경 조직 손상의 치료에서 유용할 수 있다.
상기 조성물은 비경구 투여를 위해 개조된다. 본 명세서에서 사용된, 비경구 투여는 피부하(subdermal), 피부내(intradermal), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 국소(locoregional), 종양내(intratumoral), 복막내(intraperitoneal), 간질(interstitial), 병변내(intralesional), 정맥내(intravenous), 동맥내(intraarterial), 신경내(intraneural), 척수내(intraspinal), 경막내(intrathecal) 및/또는 골수내(intramedullary) 투여와 같은, 임의의 침습적(invasive) 투여 경로를 포함한다. 본 발명의 조성물을 투여하는 바람직한 양식은 병변내, 신경내, 척수내, 경막내 또는 골수내 주사와 같은, 신경 조직으로의 주사에 의한다.
상기 조성물에 내포된 철 킬레이트제의 적어도 일부 분획, 및 선택적으로 모든 철 킬레이트제는 지속 방출 제형으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 지속 방출 제형인 분획은 철 킬레이트제의 총 내포 투여량(total incorporated dose)보다 더 낮다. 지속 방출은 본 명세서에서, 종종 제어 방출(controlled release), 연장 방출(prolonged release), 연속 방출(extended release), 지연 방출(delayed release) 등으로도 지칭되는, 임의의 종류의 서방(slow release)으로 이해된다. 시간의 경과에 대한 약물 방출의 프로파일은 선형적이거나 또는 비-선형적이어서, 예를 들면, 개시 시에 보다 빠르고 방출 기간의 종료로 가면서 더 느려지거나 또는 그 반대일 수 있다.
지속 방출 제형이라는 것은 철 킬레이트제의 개별적인 분획이 투여 후 서서히 방출되도록 제제화되고 및/또는 가공된다는 것을 의미한다. 지속 방출 특성은 일반적으로 공지된 제제화 방법에 의해 달성될 수 있고, 이들 중 일부는 하기에서 더 설명될 것이다.
바람직한 구체예들 중 하나에서, 지속 방출 제형으로 존재하는 철 킬레이트제는 투여 후 약 24시간 이상의 기간 동안 상기 조성물로부터 방출된다. 보다 바람직하게는, 지속 방출 제형 투여량 분획은 약 48시간 동안, 또는 약 72시간 이상 동안 방출된다. 상기 조성물이 손상된 신경의 치료를 위해 의도된 경우, 및 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 단일 투여가 이용되는 것으로 의도된 경우, 병변의 크기 및 병변 당 주사 부위의 수와 같은 가변적 인자에 따라 철 킬레이트제가 약 4일 이상 동안, 또는 약 5일 이상 동안, 또는 심지어 1주일 이상 동안 방출되는 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 방출 프로파일은 약 2주, 3주, 또는 심지어 4주 이상 동안 방출을 제공하도록 개조된다. 이론에 의해 국한되지 않으면서, 철 킬레이트제의 지속 방출이 병변에서의 신경 조직의 재생 및 성장이 억제되지 않을 정도로 충분한 흉터 형성의 지연을 달성할 수 있도록 개조될 수 있거나 또는 개조되어야 하는 것으로 생각된다.
철 킬레이트제의 방출은 인 비보에서 용이하게 결정되지 않는다. 따라서, 바람직한 약물 방출의 지속기간(duration)은 37℃에서 완충액 또는 주사 용수와 같은 적합한 매질을 사용하여, 적합한 방법에 의해 인 비트로에서 측정된 방출 프로파일을 의미한다. 예를 들면, 하기의 방법이 지속 방출 입자를 포함하는 조성물로부터 인 비트로 방출을 결정하기 위해 이용될 수 있다:
조성물의 시료 2g을 주사용수 18g으로 희석시킨다. 결과물인 분산액을 6배량(120g)의 주사용수에 의한 정용여과(diafiltration)에 의해 세척하여, 약 99.5%의 유리(free)-즉, 입자와 회합되지 않거나 또는 캡슐화되지 않은(not particle-associated or encapsulated)- 활성 성분을 제거한다. 세척된 분산액 중에서, 10 ml를 취하여, 바이알에 넣고, 37℃에서 방치한다. 상기 바이알로부터 시료를 채취하여(sample) 유리 활성 성분 및 입자와 회합되거나 또는 캡슐화된 활성 성분을 분석한다.
본 발명자들은 또한, 지속 방출 제형의 철 킬레이트제 분획을 제공하는 것 외에, 활성 화합물의 일부를 즉시 방출 제형으로 제공하는 것이 매우 유용하다는 것을 발견했다. 본 발명의 상황에서, 즉시 방출(immediate release)은 투여 후 최초 12시간 이내의 방출, 및 보다 바람직하게는 투여 후 최초 6시간 이내의 방출, 또는 심지어 최초 2시간 이내의 방출로 이해된다. 특히, 활성 화합물이 투여되는 조성물의 응집성(coherent) 수성 액체상에 용해되고, 리포좀과 같은 지속 방출 입자에 캡슐화되거나 상기 입자와 회합되지 않은 경우, 활성 화합물의 분획은 즉시 방출 제형으로 존재한다. 그와 같은 즉시 방출 제형인 활성 화합물의 분획은 일반적으로 활성 화합물이 적재된 지속 방출 입자들을 포함하는 조성물이 반복적인 세척 및 원심분리, 여과, 투석, 또는 크로마토그래피와 같은, 상기 입자에 캡슐화되거나 또는 그와 회합되지 않은 활성 화합물을 적재된 입자들(loaded particle)로부터 제거하는 단계 없이 제조되는 경우 존재한다. 대안적으로, 활성 화합물을 이미 활성 화합물이 적재된 지속 방출 입자를 포함하는 조성물에 용해시키거나, 또는 활성 화합물이 적재된 지속 방출 입자를 활성 화합물 용액과 조합하는 것에 의해, 즉시 방출 분획을 포함하는 조성물을 수득할 수 있다. 불확실성을 피하기 위해, 상기 조성물 및/또는 그 내부에 포함된 지속 방출 입자를 농축하기 위한 하나의 원심분리 단계는 용해된 활성 화합물을 제거 또는 분리하는 단계에 해당하지 않는다.
구체예들 중 하나에 따르면, 상기 조성물은 약 5%(w/w) 이상 및 최대 약 80%(w/w)의 지속 방출 제형으로 내포된 활성 화합물 및, 결과적으로 약 20%(w/w) 이상 및 최대 약 95%(w/w)의 즉시 방출 제형인 활성 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 지속 방출 분획 대 즉시 방출 분획의 중량비는 최대 약 1:1이다.
바람직한 구체예의 또 다른 특징은 조성물이 실온(바람직하게는 약 20℃)에서 점탄성(viscoelasticity)을 갖도록 조절된다는 것이다. 점탄성은 구조, 농도, 이온 강도, pH 및 온도에 따라, 다양한 강도의 겔을 형성하는 친수콜로이드(hydrocolloid)의 특성이다. 종합된 점성 및 겔 거동(gel behavior)은 진동력(oscillating force)이 물질의 운동에 대해 갖는 효과를 결정하는 것에 의해 조사될 수 있다.
이론에 한정되지 않으면서, 본 발명의 조성물의 점탄성 및 높은 점성은 투여 부위에서 연장된 체류 시간을 초래할 수 있고, 이는 상기 조성물의 지속적인 유효성을 강화할 수 있다. 따라서, 활성제의 적어도 일부의 지속 방출과 주사 부위에서 점성에 의해 유도된 체류(viscosity-induced residence)는 손상된 신경 또는 척수와 같은, 치료될 조직 영역에서 지속되는 치료 활성을 발휘하는데 있어서 상승적일 수 있다.
조성물의 역학 점성은 실온에서 각각 약 5 mPa*s 이상이거나, 약 10mPa*s 이상 또는 심지어 20 mPa*s 이상인 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물의 역학 점성은 각각 약 50 mPa*s 이상, 또는 약 100 mPa*s 이상이다.
상기 조성물은 또한 점탄성 겔로 제제화되고, 이는 점성이 너무 높아서 낮은 전단력만이 적용되는 경우에도 물질이 탄성 고체처럼 거동하고, 전단력이 항복점(yield point)로 정의된 역치를 초과하는 경구 점성 유체(viscous fluid)처럼 거동한다는 것을 의미한다. 겔은 한정된, 일반적으로 다소 작은, 항복 강도(yield stress)를 갖는 반고체 시스템이다.
증가된 점성의 유용한 효과는 상기 조성물을 전단-박화(shear-thinning) 거동을 갖도록 개조하는 것에 의해 잠재적으로 더 강화될 수 있다. 전단-박화는 물질이 증가된 전단 강도 하에서 점성이 약화된다는 것을 의미한다. 전단-박화는 또한 의가소성 거동(pseudoplastic behavior)으로도 지칭된다. 투여 목적을 위해, 항복점 이상에서 점성 액체 또는 겔의 전단-박화 거동은 상기 조성물이 너무 많은 힘을 적용하지 않아도 다소 용이하고 신속하게 주사될 수 있다는 것을 의미하기 때문에 유용하다. 수성 시스템에서 전단-박화 거동은 특정한 부형제, 예를 들면, (선택적으로 가교된) 폴리아크릴레이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 또는 알기네이트에 의해 유도되는 것으로 알려져 있다.
또 다른 양태에서, 조성물은 바람직하게는 전단-박화성을 가지며, 동시에 요변성을 가지며, 이는 전단응력(shear stress)의 적용 후에 원래의 점성 또는 겔 강도가 회복되는데 어느 정도 시간이 소요된다는 것을 의미한다. 그와 같은 거동은 -이론에 의해 한정되지 않으면서- 예를 들면, 반대 전하로 하전된 성분들, 예를 들면, 분자, 콜로이드, 입자 등 간의 정전기적 상호작용을 이용하여 달성될 수 있다. 예를 들면, 데스페리옥사민 메실레이트와 같은 양이온성 철 킬레이트제 염은 음이온으로 하전된 지질, 예를 들면, 포스포티딜글리세롤과 같은 음이온으로 하전된 입자와 조합될 수 있다. 데스페리옥사민과 지질 또는 지질 입자 간의 정전기적 상호작용은 전단응력의 적용 시 적어도 부분적으로 파괴되며, 전단응력의 제거 후 유동(flow) 상태로의 복귀는 상기 상호작용이 다시 형성되어, 증가된 점성을 가져올 수 있게 하는 것으로 생각된다. 다시, 그와 같은 거동은 정치 상태에서(at rest) 점성이 높거나 또는 심지어 겔-유사 상태인 조성물의 투여를 가능하게 하고, 투여 부위에서 긴 체류 시간을 가지면서, 그러나, 여전히 주사기에 의해 잘 투여될 수 있게(syringeable), 즉, 비교적 용이하게 주사하게 하기 위해 유용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 조성물에 내포된 철 키레이트제의 투여량의 적어도 일부 분획은 지속 방출 제형으로 존재한다. 제제화 전문가에게, 철 킬레이트제를 지속 방출 제형으로 제제화하는 다수의 기법들이 알려져 있다. 예를 들면, 겔로의 제제화는 활성 화합물의 지속 방출을 제공할 수 있다. 주사가능한 겔 조성물의 다양한 유형들이 과거에 개시되었으며, 이들은 철 킬레이트제를 내포시키기 위해 이용되고 개조될 수 있다.
공지된 개념들 중 하나에서, 높은 전단-박화성 및 요변성을 갖는 중합체 겔 제제가 설계된다. 투여 전에 전단력을 적용하는 것에 의해, 이 겔들의 점성이 실질적으로 감소되어, 비교적 작은 니들에 의한 주사를 가능하게 하며, 겔 강도는 투여 후 서서히 회복된다. 또 다른 개념에 따르면, 투여 후,예를 들면, pH, 온도, 이온 강도와 같은 그들의 환경의 변화에 대응하여 겔을 형성하는 액체 조성물이 제제화된다. 제3 접근방식에 따르면, 비-수성(non-aqueous) 용매를 포함하는 액체 중합체 제제가 주사된다. 투여 후, 상기 용매는 주사 부위로부터 확산되어, 중합체 입자들의 침전 또는 겔의 형성을 가져온다. 생분해성 주사용(biodegaradable injectable) 겔이 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Hatefi et al., Journal of Controlled Release 80 (2002), 9-28에서 상세하게 검토되었다.
주사용 겔의 또 다른 유형은 부형제인 수크로오르 아세테이트 이소부티레이트에 기반하여 제제화될 수 있다. 개별적인 부형제 및 제제화 기법은 Saber™로 알려져 있다. 조성물은 최초에 소량의 약학적으로 허용가능한 유기 용매를 포함하고, 이에 의해 상기 조성물은 투여를 위한 액체 상태이다. 투여 후에, 용매는 겔로 상기 조성물로부터 빠르게 흡수되고, 상기 조성물은 응고된다.
조성물이 겔 또는 투여 후 겔로 전환되는 액체의 제형으로부터 선택되는 경우, 내포된 철 킬레이트제는 주로 겔 내에서 활성 화합물의 느린 확산 때문에 서서히 방출된다. 상기 활성 화합물과 상기 겔 또는 그의 성분 간의 추가적인 상호작용이 철 킬레이트제의 방출을 더 둔화시킬 수 있다.
또 다른 구체예에 따르면, 철 킬레이트제의 적어도 일부 분획은 지속 방출 입자 내에 제제화되거나 캡슐화되거나 또는 그와 회합된다. 바람직하게는 이 투여량 분획은 총 투여량의 약 5 내지 약 80%(w/w)과 같이, 총 내포된 투여량(total incorporated dose)보다 더 낮다. 다른 구체예에서, 상기 지속 방출 입자 내에 내포되거나 그와 회합된 투여량 분획은 약 10 내지 약 50%(w/w), 또는 약 15 내지 약 30%(w/w)이다.
본 명세서에서 사용된, 입자는 그들의 형상, 조성, 또는 내부 형태에 관계없이, 고체, 반고체, 또는 액체 물질의 소형 물품(article)로 정의된다. 낮은 콜로이드 크기 범위의 입자들의 경우, 고체, 액체 및 반-고체 상태 간의 명확한 구분은 가능하지도 않거나 또는 적합하지 않을 수 있다. 본 발명의 조성물에서 지속 방출 입자로서 유용한 입자는 하기 중 하나 이상을 의미할 수 있다: 중합체 미세입자 또는 나노입자, 지질(lipidic) 미세입자 또는 나노입자, 지질성(lipoidal) 미세입자 또는 나노입자, 리포좀, 니오좀(niosome), 미셀(micelle), 역미셀(inverse micelle) 및 가교된 미셀(cross-linked micelle).
본 명세서에서 사용된, 미세입자는 그들의 조성, 기하학적 형상, 또는 내부 구조에 관계없이, 약 0.1 ㎛ 내지 약 1.000 ㎛ 범위, 그러나, 통상적으로 약 1 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 범위의 중량- 또는 부피 평균 직경을 갖는 실질적으로 고체, 또는 반고체 입자로 정의된다. 예를 들면, 종종 미소구체(microsphere)로 지칭되는, 구형 미세입자(spherical microparticle)가 마이크로캡슐과 같은 캡슐 구조와 같이, 용어 미세입자 내에 포함된다. 앞서 정의된 바와 같은 미세입자들을 기술하기 위해 여러 다른 동의어들이 존재할 수 있다.
나노입자는 통상적으로 약 1 내지 약 1.000 nm의 영역에 있는 수-, 중량-, 또는 부피 평균 직경을 갖는 임의의 입자로 이해된다. 또한, 상기 용어는 그들의 조성, 기하학적 형상, 또는 내부 구조에 관계없이 이용될 수 있다. 나노구체(nanosphere) 및 나노캡슐(nanocapsule)이 나노입자의 예이다.
지질 입자(lipid particle)는 그 조성을 특징으로 하는 입자들의 범주를 나타낸다. 그 크기에 따라, 지질 입자는 또한 미세입자 또는 나노입자로 분류될 수 있다. 지질 입자는 특정한 형태를 필요로 하지 않는다.
리포좀은 지질 입자의 하나의 유형을 나타낸다. 보다 정확하게는, 리포좀은 다양한 크기 및 구조의 인공적인 지질 이중층(lipid bilayer) 소포이다. 단층 소포(unilamellar vesicle)는 수성 공간을 둘러싼 단일 지질이중층에 의해 한정된 리포좀이다. 이와 대조적으로, 복수 층 또는 다층(oligo- or multilamellar) 소포는 여러 개의 막을 포함한다. 통상적으로, 상기 막은 두께가 대략 3-5 nm이고 천연 또는 합성 기원의 인지질과 같은, 양친매성(amphiphilic) 지질로 구성된다. 선택적으로, 막 특성은 스테롤 또는 콜산 유도체와 같은 다른 지질의 내포에 의해 변형된다. 낮은 상 전이 온도(즉, 체온 미만)를 갖는 인지질에 기반한 특히 유연성 있는 막을 갖는 리포좀은 때때로 트랜스페로좀(transferosome)으로 지칭된다.
이중층 막의 직경 및 수에 따라, 리포좀은 또한 다층 소포(multilamellar vesicle: MLV, 둘 이상의 이중층, 통상적으로 약 150-200 nm), 소형 단층 소포(small unilamellar vesicle: SUV, 단일 이중층, 통상적으로 약 100 nm), 다소포성 소포(multivesicular vesicle: MVV, 보다 큰 소포 내에 여러 개의 소포 구조), 및 대형 단층 소포(large unilamellar vesicle: LUV, 단일 이중층, 통상적으로 약 100 nm보다 큼)로 분류될 수 있다.
바람직한 구체예들 중 하나에서, 활성 성분은 점탄성 겔의 제형인 수성상에 분산된 소포-형성 지질(vesicle-forming lipid) 내에 캡슐화되거나 또는 그와 회합된다. 모든 소포-형성 지질이 실제로 겔-타입 조성물에서 리포좀의 형태로 존재하는 것이 필수적인 것은 아니라는 것에 유의해야 한다. 예를 들면, 지질은 리포좀이 아닌 다른 콜로이드 구조를 형성하여, 콜로이드 구조와 회합된 활성 화합물의 분자들에 지속-방출 효과를 발휘할 수 있다. 선택적으로, 겔-타입 조성물은 또한 지질 소포 및 다른 콜로이드 구조를 동시에 포함할 수 있다.
리포좀 및 기타 지질 입자를 제조하고 활성 성분을 내포하기 위해, 필름 방법, 초음파처리(sonication), 디터전트 투석(detergent dialysis), 에탄올 주사, 에탄올 주입, 역상 증발, 압출 및 고압 균질화(high pressure homogenization)를 포함한 다양한 방법이 통상적으로 이용되고 있다. 이 방법들, 결과적인 생성물 및 그들의 특성이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 Kerby et al., Liposomes, in: Encyclopedia of controlled drug delivery, vol. 1, 461-492 (John Wiley & Sons, 1999)에 보다 상세하게 기재된다.
종종 고체 액체 나노입자(solid lipid nanoparticle: SLN)로 불리는, 지질 나노입자는 소포 구조를 갖지 않는 콜로이드 입자이다. 그들은 지질 또는 지질성 부형제에 기반하며 다양한 친지질성 또는 난-수용성 활성 화합물로 적재될 수 있다. 이와 같은 입자들을 제조하는 통상적인 방법들 중 하나는 고압 균질화이다.
미셀, 역미셀 및 혼합 미셀(mixed micelle)은 디터전트와 같은 양친매성 분자의 회합(association)을 통해 형성된, 다양한 형태 및 약 5 내지 약 100 nm의 길이 또는 직경을 갖는 특히 작은 콜로이드 구조이다. 리포좀과 대조적으로, 이 구조들은 덜 안정하며 희석 시 분해되는 경향이 있는 단일층에 기반한다. 미셀은 안정한 나노입자를 형성하기 위해 가교될 수 있다. 미셀에 대한 추가적인 세부사항은 예를 들면, 참조에 의해 그 교시가 본 명세서에 포함된, WO 02/085337 및 EP-A 730 860072에 개시된다.
니오좀은 소포 막(vesicle membrane)이 이온성 성분 대신에 주로 비이온성 양친매성 화합물로 구성된다는 것을 제외하고는, 리포좀과 유사한 콜로이드 구조이다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물에 존재하는 경우, 지속 방출 입자의 평균 직경은 약 50 nm 내지 약 100 ㎛, 보다 바람직하게는 약 100 nm 내지 약 50 ㎛에서 선택된다. 본 명세서에서 사용된, 평균 입자 직경은 달리 기재되지 않으면, 레이저 회절 또는 광자 상관 분광분석법(photon correlation spectroscopy) 또는 등가법(equivalent method)에 의해 측정된 시료의 수 평균 직경(number average diameter)을 의미한다.
철 킬레이트제의 적어도 일부 분획의 지속 방출을 제공하도록 입자가 선택되는 경우, 이 입자들은 적어도 부분적으로 물로 구성된 액체상에 분산되는 것이 바람직하다. 물 외에, 상기 액체상은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매와 같은 추가적인 액체 성분, 예를 들면, 에탄올, 아세톤, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 아세테이트, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 또는 디메틸포름아미드를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 그러나, 상기 액체는 단지 물이다. 반면에, 수성상은 용질, 및 선택적으로 용해된 활성 성분, 용해된 부형제, 또는 현탁된 활성 성분과 같은 다른 입자들을 포함할 수 있다.
바람직한 구체예들 중 하나에서, 상기 조성물은 지질 입자를 포함하고, 이들은 선택적으로 리포좀이다. 이 지질 입자들은 적어도 비-응집된(non-aggregated) 형태에서 바람직하게는 약 100 nm 내지 약 10 ㎛의 평균 직경을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 그들의 평균 직경은 약 5 ㎛ 미만이다.
지질 입자들은 바람직하게는 양친매성 지질로 구성되거나 또는 양친매성 지질에 기반한다. 인지질은 적합한 양친매성 지질의 예이다. 지질 입자를 구성하는 유용한 인지질은 예를 들면, 레시틴, 수화된 레시틴, 포스파티딜콜린, 수화된 포스파티딜콜린, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디라우릴로일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 디올레일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민, l-미리스토일-2-팔미토일 l-팔미토일-2-미리스토일 포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 디올레오일 포스파티딜글리세롤, 디팔미트필 포스파티드산, 및 디팔미토일 포스파티드산을 포함한다. 레시틴은 통상적으로 난황 또는 대두와 같은 천연 공급원(source)으로부터 추출된 인지질의 혼합물이고; 그들은 일반적으로 상당량의 비-인지질 성분을 포함한다. 포스파티딜콜린은 통상적으로 레시틴으로부터의 인지질의 추출된 분획이고, 주로 포스파티딜콜린으로 구성되며, 난황으로부터 유래된 경우, 다량의 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜콜린을 갖는다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 지질 입자는 하나 이상의 양쪽이온성(zwitterionic) 인지질 및 하나 이상의 음으로 하전된 인지질을 포함한다. 이는 철 킬레이트제가 데스페리옥사민, 또는 메실레이트와 같은 데스페리옥사민의 염인 경우, 특히 유용하다. 유용한 양쪽이온성 인지질은 예를 들면, 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜콜린의 혼합물이다. 유용한 음으로 하전된 인지질은 예를 들면, 포스파티딜글리세롤 또는 포스파티딜글리세롤의 혼합물이다. 양쪽이온성 인지질과 음으로 하전된 인지질의 비는 선택적으로 약 1:9 내지 약 9:1로부터 선택될 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 비는 약 2:8 내지 약 8:2이거나, 또는 또 다른 구체예에 따르면, 약 4:6 내지 약 6:4, 예를 들면, 1:1이다.
이론에 의해 한정되지 않으면서, 음으로 하전된 인지질이 양으로 하전된 데스페리옥사민과 상호작용할 수 있어서, 가능하게는 지속 방출 특성에 기여하고, 또한 조성물의 점성을 증가시키고, 전단-박화 및/또는 요변적 유량 특성을 제공하는 것으로 생각된다.
조성물의 입자 함량은 지속 방출 특성을 제공하도록 상기 조성물에 존재하는 철 킬레이트제의 적어도 일부 분획을 결합하거나, 캡슐화하거나, 또는 내포하기에 적합하도록 선택되어야 한다. 입자의 크기, 구조 및 조성에 따라, 그들은 또한 고려되어야 하는 활성 화합물로 적재되는 다양한 용량(capacity)을 가질 수 있다. 일반적으로, 입자는 조성물의 약 0.1% 내지 약 35%(w/w), 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%(w/w), 예를 들면, 약 15%, 약 20%, 또는 약 25%(w/w)를 차지할 것이다. 입자들이 지질 또는 인지질 입자이고, 및/또는 철 킬레이트제가 데스페리옥사민 또는 그의 염인 경우, 이는 특히 바람직하다.
현재 바람직한 특정한 구체예들 중 하나에서, 조성물은 약 5% 내지 약 30%(w/w)의 데스페리옥사민 염 및 약 200 nm 내지 약 5 ㎛의 평균 직경을 갖는 약 1% 내지 약 20%(w/w)의 인지질 입자를 포함하는 수성 조성물로서, 상기 데스페리옥사민의 적어도 일부 분획은 상기 인지질 소포와 회합하고, 상기 인지질 소포는 포스파티딜콜린과 같은 양쪽이온성 인지질 및 포스파티딜글리세롤과 같은 음으로 하전된 인지질을 포함하는 것인 수성 조성물이다.
입자의 약물 부하(drug load)는 철 킬레이트제의 속성 및 상기 입자의 속성에 따라, 약 1% 내지 약 50%(w/w)의 범위에 있을 수 있다. 특히 유용한 범위는 특히 상기 입자가 지질 입자이고, 및/또는 상기 철 킬레이트제가 데스페리옥사민 또는 그의 염인 경우, 약 5% 내지 약 25%(w/w), 또는 약 10% 내지 약 20%(w/w)이다.
본 명세서에서, 약물 부하는 입자의 중량 대비, 상기 입자 내에 캡슐화되거나 내포되거나, 또는 상기 입자와 회합하거나 또는 상기 입자에 결합된 활성 화합물의 중량기준 양을 의미한다. 약물 부하는 입자들을 그들이 분산되어 있는 액체상으로부터 저속 원심분리(gentle centrifugation), 크로마토그래피, 여과, 정용여과, 접선류 여과(tangential flow filtration), 또는 투석에 의해 분리하고, 상기 입자 및 상기 액체상 내에 존재하는 활성 성분의 양을 분석하는 것에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 비경구 투여, 및 특히 신경조직으로의 투여, 예를 들면, 병변내, 신경내, 척수내, 경막내, 또는 골수내 투여용으로 의도되기 때문에, 상기 조성물은 무균상태이고 내독소(endotoxin)를 포함하지 않아야 한다. 또한, 상기 조성물은 생리학적으로 허용가능한 pH 및 삼투압농도(osmolality)를 갖는 것이 바람직하다. 선택된 철 킬레이트제에 따라, pH는 약 3 내지 약 8 사이로 조절될 수 있다. 가능한 경우, pH는 약 4 내지 약 7.5의 범위 내로 조절되고, 이는 또한 데스페리옥사민이 철 킬레이트제로 선택된 경우 바람직한 범위이다.
삼투압농도는 특히 데스페리옥사민 또는 그의 염과 같은 삼투압적으로 높은 활성의(osmotically highly active) 철 킬레이트제의 고 농도가 요구되는 경우, 생리학적 값으로 조절되지 않을 수 있다. 반면에, 내약성(tolerability) 이유 때문에, 삼투압농도가 약 1000 mOsmol/kg보다 높지 않는 것, 예를 들면, 약 400 내지 약 800 mOsmol/kg인 것이 바람직하다. 반면에, 현재 특정한 투여 방식에 대해, 특히, 병변내, 신경내, 척수내, 경막내 투여에 대해 어느 삼투압농도가 내약가능한(tolerable) 것인지 알려져 있지 않으며 1000 mOsmol/kg보다 훨씬 더 높은 삼투압 농도가 허용가능한 것으로 발견될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가적인 부형제를 포함할 수 있고, 이들은 바람직하게는 비경구 투여 제형을 위한 약학적으로 허용가능한 부형제로부터 선택된다. 예를 들면, 상기 조성물은 하나 이상의 pH-변형제, 삼투제, 점성 증가제, 겔-형성제, 항산화제, 라디칼 제거제(radical scavenger), 보존제, 계면활성제, 안정화제, 용매, 벌킹제 및 동결건조 보호제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제의 예는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 알려져 있다.
바람직한 추가적인 부형제는 pH 변형제, 특히, 염기 및 알칼리 완충염으로부터 선택된 pH 변형제 및 점성-증가제를 포함한다. 필요한 경우, 추가적인 부형제 중에서, 안정화제, 동결건조 보호제, 및 벌킹제가 바람직하다.
조성물의 원하는 제품 성능 또는 보관수명(shelf-life)을 달성하기 위해, 또는 상기 조성물이 증가된 보존 기간을 위해 동결 건조될 수 있도록 하기 위해 안정화제가 요구되는 경우, 그와 같은 안정화제는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨과 같은 당 또는 당 알코올; 또는 덱스트란 또는 폴리덱스트란과 같은 다당류; 또는 글리신과 같은 천연 또는 합성 아미노산; 또는 올리고펩티드 및 폴리펩티드를 포함한 수용성 펩티드의 군으로부터 선택될 수 있다. 이 안정화제들 중 일부는 또한 동결건조된 조성물에서 벌깅제 및 동결건조 보호제의 기능을 갖는다는 것을 유념해야 한다.
본 발명의 조성물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물이 중합체 겔로 설계되는 경우, 이는 예를 들면, 개별적인 중합체, 예를 들면, 락티드와 글리콜리드의 공중합체를 철 킬레이트제의 존재 하에 적합한, 약학적으로 허용가능한 유기 용매, 예를 들면, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세리드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 폴리부텐, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥탄올, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트, 부티로락톤, 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 카프로락탐, 데실메틸술폭시드, 올레산, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 또는 그의 혼합물 및 선택적으로 추가적인 부형제와 조합하는 것에 의해 제조될 수 있다.
주사용 겔의 제조는 또한 A. Hatefi et al., Journal of Controlled Release 80 (2002), 9-28에 의해 더 개시된다.
조성물이 락티드와 글리콜리드의 공중합체와 같은 중합체 지속 방출 미세입자(polymeric sustained release microparticle) 또는 유사하게 소수성 생분해성 미세입자를 포함하도록 설계되는 경우, 그들은 예를 들면, 용매 증발 또는 용매 추출과 같은 잘 개시된 유제(emulsion)-기반 미세입자 형성방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 수중유(w/o/w) 타입의 이중 유제(double emulsion)는 철 킬레이트제 및 선택적으로 추가적인 부형제를 포함하는 내부 수성상, 중합체(들) 및 선택적으로, 추가적인 부형제를 포함하는 유기상, 및 통상적으로 하나 이상의 계면활성제 또는 중합체 안정화제(polymeric stabilizer)를 포함하는 수성 연속상(aqueous continuous phase)로부터 제조된다. 이 이중 유제의 유기상으로부터, 유기 용매는 뒤이어 추출 및/또는 증발에 의해 제거되어, 중합체의 미세입자로의 응고(solidification)가 초래된다.
중합체 미세입자를 제조하는 대안적인 방법은 분무 건조(spray drying), 분무 동결건조, 초임계 유체 가공(supercritical fluid processing), 분무 응고(spray congealing), 정전기적 조립(electrostatic assembling), 유제 중합(emulsion polymerisation), 및 상 분리 또는 코아세르베이션(coacervation)을 포함한다. 미세입자를 제조하는 방법은 또한 참조에 의해 본 명세서에 포함된 E. Mathiowitz et al., Microencapsulation, in: Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (ed. E. Mathiowitz), Vol. 2, p. 493-546, John Wiley & Sons (1999)에 상세하게 기재된다.
미세입자는 바람직하게는 미세입자 내에 내포된 활성 성분과 동일하나, 선택적으로 또한 상이한 화합물일 수 있는 것인 추가적인 양의 활성 성분, 및 상기 입자들이 현탁되고 투여되는 수성 담체, 및 선택적으로 추가적인 부형제와 조합될 수 있다. 철 킬레이트제가 데스페리옥사민인 경우, 및 상기 미세입자가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 또는 락티드와 글리콜리드의 공중합체와 같은, 인 시투(in situ)로 산성 반응 생성물로 분해되는 중합체로부터 제조되는 경우, 산-분해성(acid-labile) 활성 화합물의 분해를 피하기 위해, 하나 이상의 pH-조절성 부형제 또는 완충 부형제를 내포하는 것이 바람직할 수 있다.
참조에 의해 본 명세서에 포함된, Kerby et al., Liposomes, in: Encyclopedia of controlled drug delivery, vol. 1, 461-492 (John Wiley & Sons, 1999)에 개시된 것과 같은, 리포좀을 포함한 지질 입자를 제조하는 다양한 방법이 또한 알려져 있다.
본 발명에 따르면, 지속 방출 입자로서 지질 입자 또는 리포좀을 포함하도록 설계되는 경우, 조성물은 하나 이상의 입자-형성 지질, 철 킬레이트제, 및 물을, 선택적으로 추가적인 활성 및/또는 불활성 성분들의 존재 하에 조합하여 수성 분산액을 형성하는 것에 의해 제조되는 것이 바람직하다. 뒤이어, 상기 분산액은 Ultraturrax® 또는 고압 균질화기(homogeniser)와 같은 적합한 균질화 도구를 이용하여, 균질화될 수 있다. 균질화는 바람직하게는 입자 형성을 위해 선택된 지질의 상 전이 온도 범위 또는 용융 온도 범위보다 높은 온도와 같은, 상승된 온도에서 수행된다.
따라서, 균질화 온도는 지질 또는 지질들의 선택에 대응하여, 그들이 고체가 아닌, 유체 또는 액체 상태에 있도록 선택될 수 있다. 일반적으로, 상기 온도는 약 0℃ 내지 약 75℃의 범위에 있고, 이는 현재 비경구 투여를 위해 약학적으로 허용가능한 것으로 보이는, 대부분의 인지질을 포함할 것이다. 보다 바람직하게는, 상기 온도는 약 20℃ 내지 약 70℃이다.
지질 입자가 철 킬레이트제의 일부분획만을 내포하거나 또는 결합하도록 설계되는 경우, 상기 조성물에서 상기 활성 화합물의 나머지 분획은 입자 분산액의 액체 연속상에 용해되거나, 또는 용해되고 현탁된다.
조성물이 비경구 투여용으로 의도된 경우, 상기 조성물은 무균 제형으로 공급되어야 한다. 이는 미리-멸균된 도구, 성분 및 용기를 이용한, 무균 가공(aseptic processing)에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 최종 용기에서 멸균되고, 이는 실행가능한 경우, 바람직한 옵션이다. 고온 멸균(heat sterilisation)이 가능하지 않은 경우, 방사선 조사에 의한 멸균이 바람직하다. 예를 들면, 조성물은 약 15 kGy 이상의 선량, 바람직하게는 약 35 kGy 이하, 예를 들면, 약 25 kGy의 선량을 이용한 감마선-조사에 의해 멸균될 수 있다.
제품 안정성의 이유 때문에, 상기 조성물을 실온에서 또는 냉장 하에, 예를 들면, 2℃ 내지 8℃에서 보관하는 경우, 상업적으로 허용가능한 보관 수명을 달성하는 것이 가능하지 않을 수 있다. 이 경우, 상기 조성물을 동결시키고, 예를 들면, -20℃의 온도에서 보관할 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 투여 전에 액체 조성물로 재구성되는 분말로 설계된다. 이 옵션은 또한 기성(ready-to-use) 조성물의 한정된 안정성과 관련된 문제를 극복할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 분말은 공기 또는 또 다른 기체상에 현탁된 복수 개의 미세 입자들로 구성된 실질적으로 건조한 물질이다. 상기 분말은 동결건조물의 경우와 같이, 다공성 고체 제형으로 응집될 수 있다. 이 제형에서, 상기 조성물은 더 이상 자유롭게 유동하지(free-flowing) 않으나, 여전히 본 명세서에서 정의된 바와 같은 분말을 의미한다.
분말을 제조하기 위해, 조성물은 전술된 방법에 의해 액체 또는 겔-유사 제형으로 제조되고, 예를 들면, 동결건조에 의해 건조될 수 있다. 본 구체예에 따르면, 상기 조성물이 벌킹제, 동결건조 보조제(lyophilisation aid), 및/또는 안정화제로 작용하는 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것이 유용한 것으로 보인다. 바람직하게는, 이 하나 이상의 부형제는 상기 조성물의 연속적인 액체상에 용해된다. 부형제는 바람직하게는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨과 같은 당 또는 당 알코올; 덱스트란 또는 폴리덱스트란과 같은 다당류; 글리신과 같은 천연 또는 합성 아미노산; 및 올리고펩티드 및 젤라틴과 같은 폴리펩티드를 포함한 수용성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 건조 단계는 잔류 수분 함량이 약 5%(w/w) 미만이고, 보다 바람직하게는 약 3%(w/w) 미만이 되게 하는 방식으로 수행되는 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 잔류 수분 함량은 약 2%(w/w) 미만이다. 그와 같은 잔류 수분 함량은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 공지된 바와 같이, 건조 온도 또는 지속시간과 같은 공정 파라미터의 선택에 의해 달성될 수 있다.
분말은 약학적 키트의 일부로서 제공될 수 있다. 분말 외에, 그와 같은 키트는 상기 분말로터 주사용 조성물을 재구성하기 위한 멸균된 액체를 포함할 수 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 병변내, 신경내, 척수내, 경막내, 및/또는 골수내 주사와 같이, 신경 조직의 손상된 영역 또는 염증성(inflamed) 영역으로의 직접적인 주사를 위해 특히 유용하다. 그와 같은 투여는 인간 또는 동물에서 신경외상성(neurotraumatic) 또는 신경퇴행성(neurodegenerative) 증상과 관련된 급성 또는 만성 질환 및 상태의 치료를 위해 매우 유망하다. 그와 같은 질환 및 상태는 선택적으로, 축삭 손상, 척수의 손상, 뇌의 손상, 말초신경의 손상, 다발성 경화증, 뇌졸증, 및 중추신경계의 종양의 절제로부터 초래된, 신경의 외상성 손상 또는 염증과 관련될 수 있다.
바람직한 구체예들 중 하나에서, 상기 조성물은 척수 또는 말초신경 손상의 치료를 위해 이용된다. 상기 조성물의 (병변당) 단일 투여는 신경 성장 및/또는 재생을 허용하기에 충분히 긴 기간 동안 흉터 억제의 원하는 효과를 제공하기에 충분할 수 있다. 큰 병변의 경우, 전체 병변을 잘 치료하기 위해 하나 이상의 주사 부위를 선택하는 것이 유용하고, 이는 본 발명에 따라 여전히 단 1회의 투여로 간주된다. 상기 조성물의 지속적인 유효성은 반복적인 투여가 요구되지 않는다는 면에서, 특히 유용하다.
또한, 투여 용량은 치료의 유효성을 강화하기 위해 선택될 수 있다는 것이 발견되었다. 바람직하게는, 조성물은 병변 부피의 약 30% 내지 약 150%의 범위에 있는 용량으로 주사된다. 보다 바람직하게는, 주사 용량은 병변의 부피의 약 50% 내지 약 100%, 예를 들면, 약 70%이다. 본 구체예를 실시하기 위해, 병변의 부피가 추정되거나 또는 측정되어야 한다. 병변의 부피를 결정하는 바람직한 방법은 자기공명영상(MRI)에 의한다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더 예시된다.
도 1은 위약(a), 낮은 점성을 가지며 점탄성 거동을 갖지 않는 조성물(b) 및 지속 방출 제형으로 내포된 활성 성분의 분획 및 즉시 방출 제형으로 내포되고 높은 점성 및 점탄성 거동을 갖는 활성 성분의 제2 분획을 포함하는 조성물(c)에 의한 7일의 치료 후 랫트의 척수 병변을 보여준다.
실시예
1:
데스페리옥사민
메실레이트의
점성 겔-유사 조성물의 제조
데스페리옥사민 메실레이트(70 g), 난(egg) 포스파티딜콜린 (17,5 g), 및 난 포스파티딜글리세롤(17,5 g)을 정량하고 주사용수(245g)와 혼합했다. 상기 조 혼합물(crude mixture)을 수조(water bath)에서 약 60℃까지 가열하였다. 뒤이어, 상기 혼합물을 고속 균질화기(Ultraturrax®)를 이용하여 균질화시켰다. 상기 분산액은 외양이 우유와 유사하고, 백색이거나 탈색된 백색(off-white)였다. 인지질에 캡슐화되지 않거나 이와 회합되지 않은 용해된 데스페리옥사민 메실레이트를 제거하기 위해 세척이나 분리 단계를 수행하지 않았다. 상기 균질화된 분산액을 6 ml 바이알에 충전시키고 알루미늄 캡으로 덮었다. 상기 바이알을 뒤이어 25 kGy의 선량에서 감마선-조사에 의해 멸균하였다.
상기 조성물의 시료를 레이저 회절(Malvern Mastersizer®)에 의해 분석하였고, 이는 평균입자크기가 약 70 ㎛라는 것을 나타냈다. pH는 약 4.9이고, 삼투압농도는 1005 mOsmol/kg였다. 상기 조성물은 점성이 높고, 약 65 mPa*s의 점성을 가졌다.
실시예
2:
데스페리옥사민
메실레이트의
조성물 제조
지질 입자를 포함하는 데스페리옥사민 메실레이트 조성물을 실시예 1에 따라, 그러나, 보다 낮은 함량의 활성 화합물 및 상기 두 개의 지질 간의 상이한 비(3:1)로 제조하였다. 또한, 인지질에 캡슐화되지 않거나 이와 회합되지 않은 용해된 데스페리옥사민 메실레이트를 제거하기 위해 세척이나 분리 단계를 수행하지 않았다.
실시예
3: 인 비보 유효성의 비교
4마리의 암컷 Wistar 랫트(200-250 g)에 Scouten Wire 나이프(Kopf Instruments)로 한정된 기계적 척수 손상을 수행하였다. 뒤이어, 실시예 1에 따라 제조된 조성물의 용량 20㎕를 Hamilton 주사기를 이용하여 상기 랫트의 병변 각각에 주사하였다.
상기 랫트를 7일 후에 희생시키고, 그들의 병변을 조사하였다. 모든 처리된 랫트들은 억제된 흉터 형성을 보였다. 표지된 콜라겐 항체를 포함하는 시약에 대 한 노출시, 상기 병변에서 항체의 존재가 검출되지 않았다(도 3c 참조). 대조적으로, 데스페리옥사민 메실레이트를 포함하지 않는 등량의 수성 지질 입자 조성물을 투여받은 대조구 동물은 형성된 흉터를 가졌고, 이는 표지된 콜라겐 항체로 시각화될 수 있었다(도 3a 참조). 통상적으로, 치료 없이 약 7일 이내에 흉터 형성이 예상된다.
Claims (37)
- 생리학적으로 허용가능한 철 킬레이트제의 군으로부터 선택된 활성 화합물을 포함하는 비경구 투여용 약학적 조성물로서, 상기 활성 화합물의 제1 분획(fraction)은 지속 방출 제형(sustained release form)으로 내포되고, 상기 활성 화합물의 제2 분획은 즉시 방출 제형(immediate release form)으로 내포되는 것인 약학적 조성물.
- 생리학적으로 허용가능한 철 킬레이트제의 군으로부터 선택된 활성 화합물을 포함하는 비경구 투여용 약학적 조성물로서, 상기 활성 화합물의 적어도 일부 분획은 지속 방출형으로 내포되고, 상기 조성물은 실온에서 높은 점도 및 점탄성 거동(viscoelatic behaviour)을 갖는 것인 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 철 킬레이트제는 효소 프롤릴-4-히드록실라아제의 억제제; N-옥살로글리신; 5-아릴카르보니아미노- 또는 5-아릴카르바모일 유도체, 2-카르복실레이트, 2,5-디카르복실레이트, 그들의 에틸 에스테르 또는 에틸 아미드 또는 -5-아실 술폰아미드, 2,4-디카르복실레이트, 그들의 에틸 에스테르 또는 에틸아미드, 또는 디메톡시에틸아미드와 같은 피리딘 유도체; 5-아미노-6-(lH)-온, l,6-디히드로-2-메틸-6-옥소-5-카르보니트릴과 같은 3,4 비피리딘; 5,5'-디카르복시산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 4,4'-디카르복시산 에틸 에스 테르 또는 에틸 아미드와 같은 2,2'-비피리딘; 디에틸 에스테르와 같은 3,4'-디히드록시벤조에이트; 프롤린 및 그의 구조적 및 기능적 유사체; 베타-아미노프로피오니트릴; 데스페리옥사민; 데스페라시록스; 안트라시클린; 2,7,8-트리히드록시 안트라퀴논, 피브로스타틴-C; 쿠말산(coumalic acid) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 5-옥사프롤린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 콜라겐 합성의 억제제, 콜라겐 IV에 대한 친화성을 갖는 항체, 라미닌, 및/또는 엔트액틴(entactine); 신경 조직의 성장을 자극하는 화합물, SDF-1 패밀리의 케모킨, 특히, SDF-lγ로부터 선택되는 추가적인 활성 화합물을 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 철 킬레이트제는 데스페리옥사민, 데스페라시록스, 또는 그의 염, 유도체, 이성질체, 또는 용매화물인 것인 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 데스페리옥사민의 염은 메탄 술포네이트(메실레이트), n-데칸술포네이트, 술포네이트, 술페이트, 클로라이드, 및 엠보네이트(embonate)로 구성된 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 약 0.1% 내지 약 50%(w/w), 바람직하게는 약 1% 내지 약 30%(w/w)의 상기 데스페리옥사민 염을 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 방출 제형으로 내포된 상기 활성 화합물의 분획은 상기 조성물 내의 상기 활성 화합물의 총 함량의 약 5% 내지 약 80%(w/w)인 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 방출 제형으로 내포된 상기 활성 화합물의 분획은 37℃에서의 인-비트로 방출 테스트에 의해 결정된 바와 같이, 48 시간 이상 동안, 보다 바람직하게는 1주일 이상의 기간 동안 상기 조성물로부터 방출되는 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 수성상(aqueous phase)에 분산된 지속 방출 입자를 포함하고, 상기 입자는 상기 조성물에 포함된 상기 활성 화합물의 적어도 일부로 적재되는 것인 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 입자는 약 1%(w/w) 내지 약 50%(w/w)의 활성 성분을 포함하는 것인 조성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 입자는 중합체 미세입자 또는 나노입자, 지질 미세입자 또는 나노입자, 지질성(lipoidal) 미세입자 또는 나노입자, 리포좀, 니오좀(niosome), 미셀(micelle), 역미셀(inverse micelle) 및 가교된 미셀(cross-linked micelle)로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 약 50 nm 내지 약 100 ㎛, 바람직하게는 약 100 nm 내지 약 50 ㎛ 범위에 있는 평균 직경을 갖는 것인 조성물.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 화합물은 이온화된(ionically charged) 화합물이고, 상기 입자는 이온화된 부형제를 포함하고, 상기 활성 화합물의 전하와 상기 이온화된 부형제의 전하는 반대인 것인 조성물.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 주로, 인지질 소포(phospholipid vesicle)와 같은 인지질 입자인 것인 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 인지질 입자는 레시틴, 수화된 레시틴, 포스파티딜콜린, 수화된 포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜콜린, 및 포스파디딜글리세롤로부터 선택된 하나 이상의 천연(native) 또는 합성 인지질을 포함하는 것인 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 인지질 소포는 양쪽이온성 인지질과 음으로 하전된 인지질을 약 1:9 내지 약 9:1의 비로 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 전단-박화(shear-thinning) 및/또는 요변성(thixotropic) 거동을 갖는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4.0 내지 약 7.5의 pH를 가지고 및/또는 약 1000 mOsmol/kg 이하의 삼투압농도를 갖는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, pH-변형제, 삼투제, 점성 증가제, 겔-형성제, 항산화제, 라디칼 제거제(radical scavenger), 보존제, 계면활성제, 안정화제, 용매, 벌킹제 및 동결건조 보호제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 안정화제는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨과 같은 당 또는 당 알코올; 덱스트란 또는 폴리덱스트란과 같은 다당류; 글리신과 같은 천연 또는 합성 아미노산; 및 올리고펩티드 및 폴리펩티드를 포함한 수용성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 약 5% 내지 약 30%(w/w)의 데스페리옥사민 염 및 약 1% 내지 약 20%(w/w)의 약 100 nm 내지 약 50 ㎛의 평균 직경을 갖는 인지질 입자를 포함하는 비경구 투여용 수성 약학적 조성물로서, 상기 데스페리옥사민 염의 적어도 일부는 상기 인지질 소포와 회합되고, 상기 인지질 소포는 양쪽이온성 인지질 및 음으로 하전된 인지질을 포함하는 것인 조성물.
- 생리학적으로 허용가능한 철 킬레이트제의 군으로부터 선택된 활성 화합물을 포함하는 비경구 투여용 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 용해된 활성 화합물을 그 내부에 상기 화합물이 내포되지 않은 지속 방출 입자로부터 분리하는 단계를 피하면서, 상기 활성 화합물이 적재된 지속 방출 입자의 수성 현탁액을 형성하거나 또는 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득가능한 것인 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 점탄성 겔의 제형인 것인 조성물.
- 활성 화합물이 적재된 지속 방출 입자의 수성 현탁액을 형성하거나 또는 제공하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 수성 현탁액은 상기 지속 방출 입자에 내포되지 않은 용해된 활성 화합물을 더 포함하고, 상기 방법은 상기 지속 방출 입자에 내포되지 않은 상기 용해된 활성 화합물을 상기 지속 방출 입자로부터 분리하는 단계가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제15항의 조성물을 제조하는 방법으로서,(a) 철 킬레이트제, 양쪽이온성 인지질, 음으로 하전된 인지질, 물, 및 선택적으로 추가적인 부형제를 조합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및(b) 상기 양쪽이온성 인지질 및 상기 음으로 하전된 인지질의 상 전이 온도보다 높은 온도에서 상기 혼합물을 균질화시켜 인지질 소포를 포함하는 균질화된 분산액을 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 방법은 상기 분산액에 존재하는, 상기 인지질 소포 내에 내포되거나 또는 상기 인지질 소포와 회합하지 않은 철 킬레이트로부터 상기 단계 (b)에서 수득된 상기 인지질 소포를 분리하는 단계를 포함하지 않는 것을 더 특징으로 하는 것인 방법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 수득된 상기 균질화된 분산액을 바람직하게는 γ-조사와 같은 방사선 조사에 의해 멸균하는 단계 (c)를 더 포함하는 것인 방법.
- 활성 화합물, 하나 이상의 고체 부형제, 및 약 5%(w/w) 이하의 잔류 수분 또는 용매를 포함하는, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 제조를 위한 분말.
- 제29항에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 조성물을 동결건조하는 것에 의해 수득되는 것인 분말.
- 제29항 또는 제30항의 분말, 및 선택적으로 상기 분말로부터 상기 조성물을 재구성하기 위한 액체를 포함하는, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 제조용 키트.
- 병변내(intralesional), 신경내(intraneural), 척수내(intraspinal), 경막내(intrathecal) 및/또는 골수내(intramedullary) 투여용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
- 신경외상성(neurotraumatic) 및/또는 신경퇴행성 증상과 연관된 급성 또는 만성 질환 및 상태의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
- 제33항에 있어서, 상기 질환 및 상태는 선택적으로 축삭 병변(axonic lesion), 척수 손상, 뇌 손상, 말초신경 손상, 다발성 경화증, 뇌졸증, 및 중추신경계의 종양의 절제로부터 유래되는 외상성 손상(traumatic injury) 또는 신경세포의 염증으로부터 선택되는 것인 용도.
- 선택적으로 축삭 병변(axonic lesion), 척수 손상, 뇌 손상, 말초신경 손상, 다발성 경화증, 뇌졸증, 중추신경계의 절제로부터 유래된, 신경세포의 외상성 손상 또는 신경세포의 염증과 같은 신경외상성 및/또는 신경퇴행성 증상과 관련된 급성 또는 만성 질환 및 상태에 의해 영향받은 인간 또는 동물을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 인간 또는 동물에게 제1항 내지 22항 중 어느 한 항의 조성물을 병변내, 신경내, 척수내, 경막내, 및/또는 골수내로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 투여되는 조성물의 용량은 자기공명영상(MRI)에 의해 결정된 병변의 부피의 약 30 내지 150%, 보다 바람직하게는 약 50 내지 100%인 것인 방법.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 조성물의 용량의 단일 투여를 포함하는 것인 방법.
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