KR20080035008A - Ｈ3 수용체 조절제로서 유용한 싸이아졸릴 피페리딘 유도체 - Google Patents

Ｈ3 수용체 조절제로서 유용한 싸이아졸릴 피페리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 그러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 그들을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
화학식 I
Figure 112008018582039-PCT00018
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 명세서 및 특허청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

Ｈ3 수용체 조절제로서 유용한 싸이아졸릴 피페리딘 유도체{THIAZOLYL PIPERIDINE DERIVATIVES USEFUL AS H3 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 신규한 싸이아졸-2-일-피페리딘 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만증 및 기타 다른 장애를 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112008018582039-PCT00001
상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된 테트라하이드로나프탈렌일; 벤조[1,3]다이옥솔릴; 벤조[1,4]다이옥세피닐; 사이클로알킬; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 피라지닐; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 싸이에닐; 및 -CO-NR4R5(여기서, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이거나, 또는 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로환 고리를 형성하며, 이때 상기 포화된 헤테로환 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐 알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 다이알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬설포닐 및 저급 할로겐알킬카보닐아미노로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되 는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합된다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이며;
R3는 C3-C8-알킬 또는 사이클로알킬이다.
상기 화학식 I의 화합물은 히스타민 3 수용체(H3 수용체)에서 길항제(antagonist) 및/또는 역작용제(inverse agonist)이다.
히스타민(2-(4-이미다졸릴)에틸아민)은 신체, 예를 들면 위장관 전체에 널리 분포되어 있는 아민성 신경전달물질(aminergic neurotransmitter)중의 하나이다[참조: Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Revan Press, NY, pp. 211-242]. 히스타민은 위산 분비, 장 운동[참조: Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185], 혈관운동성 반응, 장염증성 반응 및 알러지 반응[참조: Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133]과 같은 다양한 소화성 병태생리학적 상태(digestive pathophysiological events)를 조절한다. 포유동물의 뇌에서, 히스타민은 뒤바닥구역 시상하부(posterior basal hypothalamus)의 결절유두핵(tuberomammillary nucleus)내에서 집중적으로 확인되는 히스타민성 세포체내에서 합성된다. 그로부터, 히스타민성 세포체는 다양한 뇌 영역에 투영된다[Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300].
현재의 지식에 따르면, 히스타민은 4가지의 별개의 히스타민 수용체, 즉 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체를 통하여 CNS 및 주변부 모두에서 그의 모든 활동을 매개한다.
H3 수용체는 주로 중추신경계(CNS)에 집중되어 있다. 자가수용체로서, H3 수용체는 구조적으로 히스타민성 뉴런으로부터 히스타민의 합성 및 분비를 억제한다[Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157]. 헤테로수용체(heteroreceptor)로서, H3 수용체는 또한 중추신경계, 및 폐, 심혈관계 및 위장관과 같은 말초기관 모두에서 다른 것들 중에서도 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린과 같은 다른 신경전달물질의 방출을 조절한다[Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. in The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands)]. H3 수용체는 구조적으로 활성이며, 이는 외인성 히스타민이 없는 경우에 조차도 수용체가 강하게 활성화된다는 것을 의미한다. H3 수용체와 같은 억제 수용체의 경우, 이러한 고유 활성은 신경전달물질 방출의 긴장성 억제를 유발시킨다. 따라서, H3R 길항제는 또한 외인성 히스타민 효과를 차단하고 또한 수용체를 그의 구조적 활성(억제) 형태에서 중성 상태로 이동시키는 역작용제 활성을 갖는 것이 중요할 수 있다.
포유동물의 CNS내에서의 H3 수용체의 광범위한 분포는 이러한 수용체의 생리 학적 역할을 나타낸다. 따라서, 신규의 약물 개발 표적물로서의 치료학적 잠재성에 대하여 다양한 시도가 제안되어 왔다.
길항제, 역작용제, 작용제 또는 부분 작용제로서 H3R 리간드를 투여하면 뇌 및 주변부내에서의 히스타민 농도 또는 신경전달물질의 분비에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 몇 가지 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 이러한 장애의 예로는 비만, (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), 급성 심근경색증과 같은 심혈관계 장애, 주의력결핍과다활동장애(ADHD) 및 알쯔하이머병과 같은 치매 및 인지장애, 정신분열증, 우울증, 간질, 파킨슨씨병 및 발작 또는 경련과 같은 신경계장애, 수면장애, 발작수면, 동통, 위장관 장애, 메니에르병(Morbus Meniere)과 같은 전정장애(vestibular dysfunction), 약물 남용 및 멀미가 포함된다[Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11].
따라서, 본 발명의 목적은 선택적인, 직접 작용하는 H3 수용체 길항제 및 역작용제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제/역작용제는 특히 H3 수용체의 조절과 연관된 질병의 치료 및/또는 예방시에 치료활성 물질로서 유용하다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1-C8-알킬"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 1 내지 8개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지된 C1-C8 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 이성체성 펜틸, 이성체성 헥실, 이성체성 헵틸 및 이성체성 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸이며, 그중 가장 바람직한 것은 메틸이다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화된 카보사이클릭 기를 나타낸다. 특히 바람직한 것은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이며, 그중에서 사이클로펜틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 알콕시"는 R'-O- 기(여기서, R'는 저급 알킬이며, 용어 "저급 알킬"은 상기에서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 저급 알콕시기의 예는 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이며, 그들 중에서 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "알킬설포닐" 또는 "저급 알킬설파닐"은 R'-S(O)2- 기(여기서, R'는 저급 알킬이며, 용어 "저급 알킬"은 상기에서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 알킬설포닐기의 예는 예를 들면 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 그들 중에서 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알킬"또는 "할로겐-C1-C8-알킬"은 저급 알킬기의 수소원자중의 적어도 하나가 할로겐원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다. 이들 중에서 바람직한 할로겐화된 저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이며, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알콕시"또는 "할로겐-C1-C8-알콕시"는 저급 알콕시기의 수소원자중의 적어도 하나가 할로겐원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시기를 지칭한다. 이들 중에서 바람직한 할로겐화된 저급 알콕시기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 하이드록시알킬"또는 "하이드록시-C1-C8-알킬"은 저급 알킬기의 수소원자중의 적어도 하나가 하이드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬기의 예는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
용어 "다이알킬아미노"는 -NR'R" 기(여기서, R' 및 R"는 저급 알킬이며, 용어 "저급 알킬"은 상기에서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 바람직한 다이알킬아미노기는 다이메틸아미노이다.
"질소, 산소 및 황으로 이루어진 군중에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로환 고리를 형성하는"이란 용어는 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 싸이아졸리디닐, 아이소싸이아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 싸이오모르폴리닐 또는 아제파닐과 같은, 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 함유할 수 있는 포화된 N-헤테로환 고리를 형성하는 것을 지칭한다. "4-, 5-, 6- 또는 7-원 부분 불포화 헤테로환 고리"는 이중결합을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로환 고리, 예를 들면 2,5-다이하이드로피롤릴 또는 3,6-다이하이드로-2H-피리디닐을 의미한다. 헤테로환 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 다이알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬설포닐 및 저급 할로겐알킬카보닐아미노로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로환 고리는 페닐 고리와 축합될 수 있으며, 이때 상기 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 이러한 축합된 헤테로환 고리에 대한 예는 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적이지 않거나 아니면 바람직하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 바람직하게는 염산, 및 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루빈산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산을 사용하여 형성시킨다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조할 수도 있다. 무기 염기로부터 유도된 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 있지만, 그들로 국한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염의 예로는 1차, 2차 및 3차 아민, 천연의 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 알기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등과 같은 염기성 이온교환수지가 있지만, 그들로 국한되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 또한 양성 이온의 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들면 수화될 수도 있다. 용매화는 제조공정 도중에 실시될 수 있거나, 또는 예를 들면 화학식 I의 초기의 무수 화합물의 흡습성(수화)의 결과로서 일어날 수 있다. "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 또한 생리학적으로 허용되는 용매화물도 포함한다.
"이성체"는 동일한 분자식을 갖지만 그들 원자의 결합 성질 또는 순서, 또는 공간내에서의 그들 원자의 정렬상태가 서로 다른 화합물이다. 공간내에서의 그들 원자의 정렬상태가 서로 다른 이성체를 "입체이성체(stereoisomer)"라 말한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체를 "부분입체이성체(diastereoisomer)"라 말하며, 겹쳐질 수 없는 거울상을 가진 입체이성체를 "거울상이성체" 또는 때로는 광학 이성체라 말한다. 4개의 이란성(nonidentical) 치환체에 결합된 탄소원자를 "키랄 중심(chiral center)"이라 말한다.
보다 상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008018582039-PCT00002
상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된 테트라하이드로나프탈렌일; 벤조[1,3]다이옥솔릴; 벤조[1,4]다이옥세피닐; 사이클로알킬; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 피라지닐; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 싸이에닐; 및 -CO-NR4R5(여기서, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시 알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이거나, 또는 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로환 고리를 형성하며, 이때 상기 포화된 헤테로환 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐 알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 다이알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬설포닐 및 저급 할로겐알킬카보닐아미노로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합된다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이며;
R3는 C3-C8-알킬 또는 사이클로알킬이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은, R1이 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된 테트라하이드로나프탈렌일; 벤조[1,3]다이옥솔릴; 벤조[1,4]다이옥세피닐; 사이클로알킬; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 피라지닐; 및 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 싸이에닐로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
R1이 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
R1이 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 피롤릴로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하며, R1이 저급 알콕시 또는 저급 할로겐알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 R1이 -CO-NR4R5이고, 이때 R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이거나, 또는 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로환 고리를 형성하며, 이때 상기 포화된 헤테로환 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐 알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 다이알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬설포닐 및 저급 할로겐알킬카보닐아미노로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합된 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
R1이 -CO-NR4R5이고, 이때 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로환 고리를 형성하며, 이때 상기 포화된 헤테로환 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐 알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 다이알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬설포닐 및 저급 할로겐알킬카보닐아미노로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
보다 더 바람직하게는, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 아제판, 피롤리딘, 아제티딘 및 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린으로 이루어진 군중에서 선택되는 헤테로환 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬로 치환된다.
R1이 -CO-NR4R5이고, 이때 R4는 수소이고 R5는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하며, R5가 할로겐 또는 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로 치환된 페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R2가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
R2가 저급 알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하며, R2가 메틸인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 다른 군의 바람직한 화합물은 R3가 C3-C8-알킬인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R3가 아이소프로필 또는 아이소부틸인 화학식 I의 화합물이다.
R3가 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하며, R3가 사이클로펜틸인 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-아이소프로필-4-(4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-(4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘,
4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
4-(4-사이클로헥실-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘,
4-(4-사이클로헥실-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
1-아이소부틸-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-아이소프로필-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘,
4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-아이소부틸-4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-아이소프로필-4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
2-[2-(1-아이소부틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-3-메틸-피라진,
2-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-3-메틸-피라진,
1-아이소부틸-4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘,
4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘,
4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-(5-메틸-4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
4-[4-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
4-[2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴,
1-아이소프로필-4-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-아이소프로필-4-[4-(3-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-아이소프로필-4-(4-p-톨릴-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
3-[2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴,
1-아이소프로필-4-[4-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-아이소프로필-4-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-아이소프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
4-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-2-일)-1-아이소프로필-피페리딘,
4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
1-아이소프로필-4-(4-싸이오펜-3-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
1-아이소프로필-4-(4-싸이오펜-2-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
4-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴,
1-사이클로펜틸-4-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(3-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
3-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴,
1-사이클로펜틸-4-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
4-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
4-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-피리딘,
1-사이클로펜틸-4-(4-싸이오펜-3-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
4-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드,
[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온,
[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
아제판-1-일-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-메탄온,
[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-메탄온,
2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드,
2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드,
2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화학식 I의 하기 화합물들이 특히 바람직하다:
1-아이소프로필-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
1-아이소프로필-4-[4-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
1-사이클로펜틸-4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터도 또한 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시태양을 구성한다.
화학식 I의 화합물은 통상의 약학적으로 허용되는 산과 같은 산과 산 부가염, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 살리실레이트, 설페이트, 피루베이트, 시트레이트, 락테이트, 만델레이트, 타르타레이트 및 메탄설포네이트를 형성할 수 있다. 이들 중 바람직한 것은 하이드로클로라이드 염이다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 용매화물 및 수화물도 또한 본 발명의 일부분을 형성한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도되어 생체내에서 본 발명의 화합물로 전화되어 되돌아 갈 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 생체내에서 화학식 I의 본 발명의 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 물질대사적으로 불안정한 유도체도 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 추가의 양태는 하기 화학식 II의 화합물, 바람직하게는 그의 하이드로브로마이드 염을 하기 화학식 III의 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure 112008018582039-PCT00003
Figure 112008018582039-PCT00004
화학식 I
Figure 112008018582039-PCT00005
상기 식들에서,
R'는 C1-C7-알킬이고,
R"는 C1-C6-알킬 또는 수소이거나, 또는
R' 및 R"는 그들이 부착되는 C 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성하고,
R1, R2 및 R3는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 II의 바람직한 중간체 화합물은 다음과 같다:
4-(페닐싸이아졸-2-일)-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-(4-사이클로헥실-싸이아졸-2-일)-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
2-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일)-피라진 하이드로브로마이드,
4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-(5-메틸-4-페닐-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴 하이드로브로마이드,
4-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(3-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-(4-p-톨릴-싸이아졸-2-일)-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
3-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일)-벤조나이트릴 하이드로브로마이드,
4-[4-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일]-피리딘 다이하이드로브로마이드,
4-(4-싸이오펜-3-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-(4-싸이오펜-2-일-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드,
4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드, 및 4-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 하이드로브로마이드.
본 발명의 추가의 양태는
하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계, 및
경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하여, R1이 -CO-NR4R5인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure 112008018582039-PCT00006
Figure 112008018582039-PCT00007
Figure 112008018582039-PCT00008
상기 식들에서,
R1 내지 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
보다 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기에서 설명되는 방법, 실시예에 설명된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 대한 적절한 반응조건은 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려져 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 하기에서 설명되는 방법과 유사한 방법, 본원 또는 실시예에서 인용된 참고 문헌에 기술된 방법 또는 본 기술 분야에 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 순차적이거나 수렴적인 합 성 경로로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성 방법이 하기 반응식에 나타나 있다. 반응 및 생성되는 생성물의 정제를 실시하는데 요구되는 기술은 본 기술 분야에 알려져 있다. 하기의 공정 설명에서 사용되는 치환체 및 지수는 별도의 언급이 없는 한은 상기에서 설명된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 하기에서와 같이 제조할 수 있다:
(a) 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 Ⅶ(상업적으로 입수가능, CAS Reg. No. 214834-18-1)를 본 기술분야에 알려진 다양한 절차에 의해 싸이아졸 Ⅱ로 전환시킬 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 화합물(Ⅶ)을 용매의 존재하에 또는 부재하에 및 염기의 존재하에 또는 부재하에 (상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 이미 기술되어 있거나 또는 문헌에 기술되어 있는 다양한 경로를 통하여 합성적으로 쉽게 접근할 수 있는) α-브로모 케톤과 반응시키는 것이 편리하다는 것을 알고 있다. 사용될 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 전혀 없지만, 단 반응 또는 포함된 시약에 대해 부작용은 전혀 없어야 하며 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 에탄올, 메탄올, 다이옥산, 다이메틸포름아마이드 등이 있다. 본 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 전혀 없으며, 본원에서는 이러한 타입의 반응에 통상 사용되는 특정의 염기가 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 주변온도에서 가열하여 환류시키면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알고 있다. 반응에 필요한 시간도 또한 많은 인자, 그중에서도 반응온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 그러나, 싸이아졸 유도체 Ⅱ 또는 그들의 개개의 염을 수득하는 데에는 일반적으로 0.5시간 내지 수일이면 충분할 것이다.
Figure 112008018582039-PCT00009
(b) 피페리딘 유도체 Ⅱ의 알킬화반응은 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있는 다양한 방법으로 실시할 수 있다(이러한 반응에 영향을 미치는 것으로 문헌에 기술된 반응조건에 대해서는 하기 문헌 참조: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). 환원성 아민화를 위하여, py-BH3 착체, NaBH(OAc)3, NaCNBH3와 같은 환원제가 다이클로로메탄(DCM), 다이클로로에탄(DCE), 테트라하이드로퓨란(THF), 에탄올 또는 그들의 혼합물과 같은 용매중 주변온도 또는 승온에서 산성 조건(예를 들면 아세트산 첨가제, Ti(iPrO)4, ZnCl2) 또는 염기성 조건(첨가제가 전혀 없음)하에 사용될 수 있다. 본 발명자들은 산성 조건(아세트산)하에서 과량의 NaBH(OAc)3의 존재하에 피페리딘 유도체 Ⅱ를 과량의 적절한 알데하이드 또는 케톤(상업적으로 입수가능)과 반응시키는 것이 편리하다는 것을 알고 있다. 피페리딘 Ⅱ를 케톤과 반응시키는 경우, 반응온도는 실온(피페리딘 Ⅱ를 알데하이드와 반응시키는 경우에 사용되는 온도)에서 40℃로 이동되었다.
R1이 -CO-NR4R5인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 기술된 방법에 따라 에틸 브로모피루베이트(Ⅷ)로부터 제조한다:
Figure 112008018582039-PCT00010
(c) 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 Ⅶ(상업적으로 입수가능)를 에틸 브로모피루베이트 Ⅷ과 반응시켜 싸이아졸 유도체 Ⅸ를 수득할 수 있다. 사용될 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 전혀 없지만, 단 반응 또는 포함된 시약에 대해 부작용은 전혀 없어야 하며 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 에탄올, 메탄올, 다이옥산 등이 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 주변온도에서 가열하여 환류시키면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알고 있다.
(d) 환원성 아민화는 상기 단계(b)에 기술된 바와 같이 실시할 수 있다. 본 발명자들은 산성 조건(아세트산)하에서 과량의 NaBH(OAc)3의 존재하에 피페리딘 Ⅸ를 과량의 적절한 알데하이드 또는 케톤(상업적으로 입수가능)과 반응시키는 것이 편리하다는 것을 알고 있다. 피페리딘 Ⅸ를 케톤과 반응시키는 경우, 반응온도는 실온(피페리딘 Ⅱ를 알데하이드와 반응시키는 경우에 사용되는 온도)에서 40℃로 이동되었다.
(e) 산 유도체 Ⅳ에 접근하기 위하여 화학식 Ⅹ의 에스터를 다양한 반응조건하에서 화학식 Ⅹ의 에스터 잔기의 분열(cleavage)과 같은 연속 반응을 실시할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 에스터 Ⅹ를 용매의 존재하에 또는 부재하에 산성 조건하에서 반응시키는 것이 편리하다는 것을 알고 있다. 사용될 산의 성질에 대한 특별한 제한은 전혀 없지만, 단 그들은 목적하는 반응에 영향을 미친다. 적합한 산의 예로는 아세트산, HCl 등이 있다. 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 전혀 없지만, 단 반응 또는 포함된 시약에 대한 부작용이 전혀 없어야 하며 시약을 적어도 어느 정도는 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매 또는 그들의 혼합물의 예로는 물, THF, 다이옥산 등이 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 주변온도에서 가열하여 환류시키면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알고 있다. 반응에 필요한 시간도 또한 많은 인자, 그중에서도 반응온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 그러나, 산 유도체 Ⅳ를 수득하는 데에는 일반적으로 0.5시간 내지 수일이면 충분할 것이다.
(f) 카복실산과 아민과의 커플링은 문헌에 널리 기술되어 있으며, 그 절차는 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있다(이러한 반응에 영향을 미치는 것으로 문헌에 기술된 반응조건에 대해서는 하기 문헌 참조: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). 카복실산 Ⅳ는 커플링 시약을 사용하여 아민 HNR4R5(Ⅴ, 경우에 따라, 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 참고 문헌에 기술된 방법 또는 본 기술분야에 알려진 방법으로 접근할 수 있다)과의 커플링을 통하여 개개의 아마이드로 변형시킬 수 있다. 예를 들면, N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링제를 등가적으로 잘 사용하여 이러한 변형을 실시할 수 있다. 본 발명자들은 다이메틸포름아마이드(DMF)와 같은 용매중에서 및 염기의 존재하에 이러한 반응을 실 시하는 것이 편리하다는 것을 알고 있다. 사용될 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 전혀 없지만, 단 반응 또는 포함된 시약에 대한 부작용이 전혀 없어야 하며 시약을 적어도 어느 정도는 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 DMF, 다이클로로메탄(DCM), 다이옥산, THF 등이 있다. 이러한 단계에서 사용된 염기의 성질에 대해서는 특별한 제한이 전혀 없으며, 이러한 타입의 반응에 통상 사용되는 특정의 염기가 본원에서 등가적으로 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정밀한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 주변온도에서 가열하여 환류시키면서 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것을 알고 있다. 반응에 필요한 시간도 또한 많은 인자, 그중에서도 반응온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 그러나, 아마이드 유도체 Ia를 수득하는 데에는 일반적으로 0.5시간 내지 수일이면 충분할 것이다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 'H3 수용체의 조절과 연관된 질환'이란 표현은 H3 수용체의 조절에 의해 치료하고/하거나 예방할 수 있는 질환을 의미한다. 이러한 질환의 예는 비만, 대사성 증후군(증후군 X), 알쯔하이머병, 치매, 나이-연관 기억장애, 경도인지장애, 인지장애, 주의력결핍과다활동장애, 간질, 신경병변성 동통, 염증성 동통, 편두통, 파킨슨씨병, 다발경화증, 발작, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면장애를 포함한 신경계 질환, 및 천식, 알러지, 알러 지-유도 기도 반응, 울혈, 만성 폐쇄성 폐질환 및 위장관 장애를 포함한 다른 질환이다.
바람직한 양태에서, 'H3 수용체의 조절과 연관된 질환'이란 표현은 비만, 대사성 증후군(증후군 X), 및 다른 섭식 장애에 관한 것이며, 그중에서 비만이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서, 특히 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료 활성 양의 화학식 I의 화합물을 인체 또는 동물에 투여함을 포함하여 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 비만을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 비만증의 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
본 발명은 또한 리파제 억제제(특히, 리파제 억제제는 올리스태트(orlistat)이다)를 사용하여 치료가 필요한 환자에게서 비만증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은 그들이 함께 효과적인 경감효과를 제공하도록 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료 효과량의 비만 또는 섭식 장애 치료용의 다른 약물과 함께 또는 공동으로 투여함으로써 비만증 및 비만과 관련된 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 적합한 다른 약물로는 식욕감퇴제, 리파제 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor) 및 체지방의 대사를 자극하는 제제가 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다. 상기 제제의 조합 또는 회합은 분리 투여, 순차 투여 또는 동시 투여를 모두 포함할 수 있다.
용어 "리파제 억제제"는 리파제, 예를 들면 위리파제(gastric lipase) 및 췌장리파제(pancreatic lipase)의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 바와 같은 올리스태트 및 립스타틴(lipstatin)은 리파제의 잠재 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이며, 올리스태트는 립스타틴의 수소화의 결과물이다. 다른 리파제 억제제의 예로는 통상 판클라이신(panclicin)으로 지칭되는 부류의 화합물이 있다. 판클라이신은 올리스태트의 유사물이다(Mutoh et al, 1994). 용어 "리파제 억제제"는 또한 예를 들면 국제 특허출원 공개 제 WO 99/34786 호(Geltex Pharmaceuticals Inc.)에 기술된 중합체 결합 리파제 억제제를 지칭한다. 이러한 중합체는 그들이 리파제를 억제하는 하나 이상의 기로 치환된다는 것이 특징이다. "리파제 억제제"란 용어는 또한 그들 화합물의 약학적으로 허용되는 염도 포함한다. 용어 "리파제 억제제"는 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴을 지칭한다. 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 효과량의 테트라하이드로립스타틴과 함께 또는 공동으로 투여하는 것이 특히 바람직하다.
테트라하이드로립스타틴(올리스태트)은 비만 및 고지혈증을 억제하거나 또는 예방하는데 유용한 공지된 화합물이다. 예를 들면, 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호에는 또한 올리스태트를 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 미국 특허 제 6,004,996 호에는 적절한 약학 조성물이 개시되어 있다. 추가의 적합한 약학 조성물이 예를 들면 국제 특허출원 공개 제 WO 00/09122 호 및 제 WO 00/09123 호에 기술되어 있다. 올리스태트를 제조하는 추가의 방법이 유럽 특허출원 공개 제 0 185 359 호, 제 0 189 577 호, 제 0 443 449 호 및 제 0 524 495 호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 식욕감퇴제로는 APD356, 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 액소카인(axokine), 벤즈페타민, 부프로피온, 클로르펜터마인, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르터마인(clortermine), CP945598, 사이클렉세드림(cyclexedrine), CYT009-GhrQb, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트(fenbutrazate), 펜플루라민, 펜아이소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페레인, 마진돌, 메페노렉 스, 메탐페프라몬, 메탐페타민, 메트레렙틴, 노르슈도에페드린, 펜토렉스, 펜다이메트라진, 펜메트라진, 펜터마인, 페닐프로판올아민, 피실로렉스(picilorex), 리모나반트(rimonabant), 시부트라민, SLV319, SNAP 7941, SR147778(수리나반트), 스테로이드성 식물 추출물(예를 들면 P57) 및 TM30338, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
가장 바람직한 식욕감퇴제는 시부트라민, 리모나반트 및 펜터마인이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로는 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민, 파록세틴 및 세트랄린, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
체지방의 대사를 자극하는데 적합한 제제로는 성장 호르몬 작용제(예를 들면 AOD-9604)가 있지만, 그로 국한되는 것은 아니다.
리파제 억제제, 식욕감퇴제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 및 체지방의 대사를 자극하는 제제로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물을 사용하여 치료를 받고있는 환자에게서 비만증을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
리파제 억제제, 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴을 사용하여 치료를 받고있는 환자에게서 비만증을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 효과량의 리파제 억제제(특히, 본원에서 리파제 억제제는 테트라하이드로립스타틴이다) 와 함께 또는 그와 공동으로 투여함을 포함하여, 인간의 II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데 있다. 화학식 I에 따른 화합물 및 리파제 억제제, 특히 테트라하이드로립스타틴을 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여하기 위한 상술된 바와 같은 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 효과량의 당뇨병 치료제와 함께 또는 그와 공동으로 투여함을 포함하여, 인간의 II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데 있다.
"당뇨병치료제(anti-diabetic agent)"란 용어는 (1) 파이오글리타존(pioglitazone)(actos) 또는 로시글리타존(rosiglitazone)(avandia) 등과 같은 PPARγ 작용제; (2) 메트포르민(metformin)(glucophage) 등과 같은 바이구아니드제(biguanide); (3)글리벤클라미드, 글리메피리드(amaryl), 글리피지드(glucotrol), 글리부리드(DiaBeta) 등과 같은 설포닐우레아; (4) 네이트글리니드(starlix), 레파글리미드(prandin) 등과 같은 비설포닐우레아; (5) GW-2331 등과 같은 PPARα/γ 작용제; (6) LAF-237(vildagliptin), MK-0431, BMS-477118(saxagliptin) 또는 GSK23A 등과 같은 DPP-IV-억제제; (7) 예를 들면 WO 00/58293 A1에 개시된 화합물 등과 같은 글루코키나제 활성제; 및 (8) 아카보스(precose) 또는 미글리톨(glyset) 등과 같은 α-글루코시다제로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물을 지칭한다.
화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 당뇨병치료제를 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여하기 위한 상술된 바와 같은 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
당뇨병치료제를 사용하여 치료를 받고있는 환자에게서 II형 당뇨병을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 효과량의 지질강하제(lipid lowering agent)와 함께 또는 그와 공동으로 투여함을 포함하여, 인간의 이상고지혈증(dyslipidemia)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데 있다.
"지질강하제(lipid lowering agent)"란 용어는 (1) 콜레스티라민(questran), 콜레스티폴(colestid) 등과 담즙산 제거제; (2) 아토르바스타틴(lipitor), 세리바스타틴(baycol), 플루바스타틴(lescol), 프라바스타틴(pravachol), 심바스타틴(zocor) 등과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제; (3) 에제티미베(ezetimibe)와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제; (4) 토르세트라피브, JTT 705 등과 같은 CETP 억제제; (5) 베클로피브레이트, 겜피브로질(lopid), 베자피브레이트(bezalip) 등과 같은 PPARα-작용제; (6) 나이아신 등과 같은 지단백질 합성 억제제; 및 (7) 니코틴산 등과 같은 나이아신 수용체 작용제로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물을 지칭한다.
화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 지질강하제를 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여하기 위한 상술된 바와 같은 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
지질강하제를 사용하여 치료를 받고있는 환자에게서 이상고지혈증을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 효과량의 고혈압치료제와 함께 또는 그와 공동으로 투여함을 포함하여, 인간의 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데 있다.
"고혈압치료제" 또는 "혈압-강하제(blood-pressure lowering agent)"란 용어는 (1) 베나제프릴(lotensin), 캅토프릴(capoten), 에날라프릴(vasotec), 포시노프릴(monopril), 라이시노프릴(prinivil, zestril), 모엑시프릴(univasc), 페린도프릴(coversum), 퀴나프릴(accupril), 라미프릴(altace), 트란도라프릴(mavik) 등과 같은 안지오텐신-전환효소(ACE) 억제제; (2) 칸데사르탄(atacand), 에프로사르탄(teveten), 이르베사르탄(avapro), 로사르탄(cozaar), 텔미사르탄(micadisc), 발사르탄(diovan) 등과 같은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제; (3) 아세부토롤(sectrol), 아테노롤(tenormin), 베탁소롤(kerlone), 비소프로롤(zebeta), 카테오롤(cartrol), 메토프로롤(lopressor; toprol-XL), 나도롤(corgard), 펜부토롤(levatol), 핀도롤(visken), 프로프라노롤(inderal), 타이모롤(blockadren) 등을 포함한 베타-아드레날린성 차단제; 카베디롤(coreg), 라베타롤(normodyne) 등을 포함한 알파/베타 아드레날린성 차단제; 프라조신(minipress), 독사조신(cardura), 테라조신(hytrin), 페녹시벤즈아민(dibenzyline) 등을 포함한 알파-1 아드레날린성 차단제; 구아나드렐(hylorel), 구아네티딘(ismelin), 레세핀(serpasil) 등과 같은 말초 아드레날린성-신경세포 억제제(peripheral adrenergic-neuronal blocker); 및 a-메틸도파(aldomet), 클로니딘(catapres), 구아나벤즈(wytensin), 구안파신(tenex) 등을 포함한 알파-2 아드레날린성 차단제와 같은 아드레날린성 차단제(말초 또는 중추신경계 차단제); (4) 하이드랄라진(apresoline), 미녹시딜(lonitren), 클로니딘(catapres) 등을 포함한 혈관 확장제; (5) 암로디핀(norvasc), 펠로디핀(plendil), 이스라디핀(dynacirc), 니카르디핀(cardine sr), 니페디핀(procardia, adalat), 니솔디핀(sular), 딜티아젬(cardizem), 베라파밀(isoptil) 등을 포함한 칼슘 통로 차단제; (6) 하이드로클로로싸이아지드(hydrodiuril, microzide), 클로로싸이아지드(diuril), 클로르탈리돈(hygroton), 인다파미드(lozol), 메톨라존(mykrox) 등을 포함한 싸이아지드 및 싸이아지드-유사 제제 등과 같은 이뇨제; 부메타니드(bumex) 및 퓨로세미드(lasix), 에타크린산(edecrin), 토르세미드(demadex) 등과 같은 고리형 이뇨제; 아밀로라이드(midamor), 트라이암테렌(dyrenium), 스피로노락톤(aldactone), 및 티아메니딘(symcor) 등을 포함한 칼륨-보존성 이뇨제; (7) 메티로신(demser) 등을 포함한 타이로신 하이드록시라아제 억제제; (8) BMS-186716(omapatrilat), UK-79300(candoxatril), 에카도트릴(sinorphan), BP-1137(fasidotril), UK-79300(sampatrilat) 등을 포함한 중성 엔도펩티다아제 억제제; 및 (9) 테조센탄(RO0610612), A308165 등을 포함한 엔도텔린 길항제로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물을 지칭한다.
화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 고혈압치료제를 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여하기 위한 상술된 바와 같은 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
고혈압치료제를 사용하여 치료를 받고있는 환자에게서 고혈압을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 매우 유용한 약리학적 성질을 가지고 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 양호한 히스타민 3 수용체(H3R) 길항제 및/또는 역작용제인 것으로 확인되었다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 하기 시험을 실시하였다.
3 H-(R)α- 메틸히스타민과의 결합 분석
문헌[참조: Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H.(2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218]에 기술된 바와 같이 제조한 HR3-CHO 멤브레인을 사용하여 포화 결합 실험을 실시하였다.
3H(R)α-메틸히스타민 다이하이드로클로라이드의 농도(0.10 내지 10nM)를 증가시키면서 적절한 양의 멤브레인(60 내지 80 ㎍ 단백질/웰)을 배양하였다. 200배 과량의 냉각된 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드(최종 농도 500nM)를 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다. 배양은 실온에서 (딥-웰 플레이트(deep-well plate)내에서 3시간동안 진탕하면서) 실시하였다. 각 웰내의 최종 부피는 250㎕였다. 이어서, (2시간 동안 200rpm에서 진탕하면서 트리스 50mM중에서 100㎕의 0.5% PEI로 미리 침지시킨) GF/B 필터상에서 급속 여과하여 계속 배양하였다. 세포-수집기(cell-harvester)를 사용하여 여과한 다음, 이어서 필터 플레이트를 0.5M NaCl을 함유하는 빙냉된 세척 완충액으로 5회 세척하였다. 수집 후, 플레이트를 55℃에서 60분 동안 건조하고, 이어서 섬광 유체(scintillation fluid)(Microscint 40, 각각의 웰내에 40㎕)를 첨가한 다음, 실온에서 200rpm에서 2시간동안 진탕한 후에 패커드 상부-계수기(Packard top-counter)내에서 필터상의 방사능의 양을 측정하였다.
결합 완충액(Binding Buffer): 50mM Tris-HCl, pH 7.4 및 5mM MgCl2 x 6H2O, pH 7.4. 세척 완충액: 50mM Tris-HCl, pH 7.4, 및 5mM MgCl2 x 6H2O 및 0.5M NaCl, pH 7.4.
H3R 역작용제의 친화성의 간접 측정: HR3-CHO 세포주의 멤브레인을 사용한 경쟁 결합 실험에서 항상 12배 증가한 농도(10μM 내지 0.3nM의 범위)의 선택된 화합물을 시험하였다. 예를 들면 Kd에서 대략 500cpm의 RAMH 결합력을 가진 적절한 양의 단백질을 실온에서 1시간동안 250㎕의 최종 부피에서 96-웰 플레이트내에서 3H(R)α-메틸히스타민(1nM 최종 농도 = Kd)의 존재하에 배양하였다. 200배 과량의 냉각된 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드를 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다.
모든 화합물에 대해 단일 농도에서 중복 시험하였다. 50% 이상의 [3H]-RAMH 의 억제율을 나타낸 화합물을 다시 시험하여 계단희석실험으로 IC50 값을 측정하였다. 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)[Cheng, Y, Prusoff, WH(1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108]에 기초하여 IC50 값으로 부터 Ki 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물은 약 1nM 내지 약 1000nM, 바람직하게는 약 1nM 내지 약 100nM, 보다 바람직하게는 약 1nM 내지 약 30nM 범위내의 Ki 값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 몇 가지 선택된 화합물에 대해 측정된 값을 나타낸 것이다.
Ki(nM)
실시예 9 28
실시예 52 123
실시예 68 156
화학식 I의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 약제로서, 예를 들면 장내 투여, 경구 투여 또는 국소 투여용의 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유제 또는 현탁제 형태로 경구적으로 투여하거나, 예를 들면 좌제의 형태로 직장내 투여하거나, 예를 들면 주사액 또는 주입액 형태로 비경구 투여하거나, 또는 예를 들면 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소 투여할 수 있다.
약학 제제는 상술된 화학식 I의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염을 적합한 비독성이고 불활성인 치료학적 상용성 고체 또는 액체 담체 물질 및, 경우에 따라서는, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만드는 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 방식으로 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질로는 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이 있다. 따라서, 예를 들면, 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염들은 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용의 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(이들은 활성 성분의 특성에 좌우되지만, 그러나 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다)이다. 액제 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당 등이다. 주사 용액용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌제용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적합한 담체 물질은 글라이세리드, 반합성 및 합성 글라이세리드, 경화유, 액상 왁스, 액상 파라핀, 액상 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
통상의 안정화제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 농도-개선제, 방향성-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제, 및 산화방지제는 약학적 보조제로서 간주한다.
화학식 I의 화합물의 용량은 조절할 질환, 환자의 나이 및 개인적 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에서의 개별적인 요건에 적합할 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg의 1일 용량이 고려된다. 용량에 따라, 1일 용량을 여러 개의 용량 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 편리하게는 약 0.1 - 500mg, 바람직하게는 0.5 - 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예들은 본 발명을 더 상세하게 설명하려는 것이다. 그러나, 이들 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 국한하는 것이 아니다.
실시예 1
1-아이소프로필-4-(4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘
(a) 단계 1: 4-(4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘 하이드로브로마이드(중간체 1)
10ml의 메탄올중의 1g(4.1mmol)의 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 0.816g(4.1mmol)의 2-브로모-1-페닐-에탄온(상업적으로 입수가능)의 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 증발 건고시킨 후, 잔사를 다이에틸 에테르중에 현탁시킨 다음 여과하였다. 잔사를 다이에틸 에테르로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 1.279g(96%)의 표제 화합물을 백색의 결정 형태로 수득하였다. (m/e): 245.2(MH+(-HBr); 100%).
(b) 단계 2: 1-아이소프로필-4-(4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘
1ml의 THF 및 20㎕의 아세트산중의 24.5mg(0.1mmol)의 4-(4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘 하이드로브로마이드, 과량의 아세톤 및 과량의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0.2ml의 물, 0.2ml의 메탄올 및 0.15ml의 NEt3를 첨가한 후, 혼합물을 역상 컬럼상에서 아세토나이트릴/물(0.1% NEt3)로 구배 용출하면서 예비 HPLC로 정제한 다음 생성물 분획을 증발시킨 후에 12.8mg(45%)의 표제 화합물을 수득하였다. (m/e): 287.3(MH+; 100%).
중간체 1의 합성을 위한 단계 1에 기술된 절차에 따라, 하기 표 1에 주어진 상이한 출발물질로부터 추가의 중간체 2 내지 33을 제조하였다:
중간체 명칭 출발물질 MW MH+(-HBr)실측치[100%]
2 4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(3,4-다이플루오로-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 361.25 281.1
3 4-(4-사이클로헥실-싸이아졸-2-일)-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-사이클로헥실-에탄온(Tetrahedron 26, 5611, 1970) 331.32 251.2
4 4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 355.30 275.2
5 4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 292.38 293.2
6 4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(2-메톡시-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 355.30 275.2
7 2-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일)-피라진; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(3-메틸-피라진-2-일)-에탄온(WO 2004/014884) 341.27 261.1
8 4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 393.27 313
9 4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 359.72 279.1
중간체 명칭 출발물질 MW MH+(-HBr)실측치[100%]
10 4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 343.26 263
11 4-(5-메틸-4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-페닐-프로판-1-온(상업적으로 입수가능) 339.30 259.1
12 4-[4-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 411.26 331
13 4-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일)-벤조나이트릴; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 4-(2-브로모-아세틸)-벤조나이트릴(상업적으로 입수가능) 350.29 270
14 4-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 393.27 313.1
15 4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-싸이아졸-2-일)-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-에탄온(상업적으로 입수가능) 435.48 355.1
16 4-[4-(3-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 355.3 275
17 4-(4-p-톨릴-싸이아졸-2-일)-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(4-메틸-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 339.3 258.9
18 4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 391.28 311
19 4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-에탄온(상업적으로 입수가능) 383.31 303.1
20 4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-에탄온(상업적으로 입수가능) 397.34 317
21 3-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일)-벤조나이트릴; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 3-(2-브로모-아세틸)-벤조나이트릴(상업적으로 입수가능) 350.29 270.1
22 4-[4-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 394.38 313.7
23 4-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 409.27 329.4
중간체 명칭 출발물질 MW MH+(-HBr)실측치[100%]
24 4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(3-트라이플루오로플루오로메틸-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 393.27 313.1
25 4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 385.33 305.3
26 4-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-브로모-에탄온(상업적으로 입수가능) 369.29 288.8
27 4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일)-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(4-브로모-페닐)-프로판-1-온(상업적으로 입수가능) 418.2 339
28 4-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일)-피리딘; 다이하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-피리딘-4-일-에탄온(상업적으로 입수가능) 407.18 246.1
29 4-(4-싸이오펜-3-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-싸이오펜-3-일-에탄온(상업적으로 입수가능) 331.3 250.9
30 4-(4-싸이오펜-2-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-싸이오펜-2-일-에탄온(상업적으로 입수가능) 331.3 250.9
31 4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 394.17 315
32 4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(2,4-다이메톡시-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 385.33 305.1
33 4-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘; 하이드로브로마이드 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 2-브로모-1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 461.27 381.1
실시예 1의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 상기 표 1에 열거된 개개의 중간체 및 하기 표 2에 언급된 개개의 알데하이드 또는 케톤으로부터 추가의 싸이아졸 유도체를 합성하였다. 싸이아졸 중간체를 케톤과 반응시킨 경우, 반응 온도는 (싸이아졸 중간체를 알데하이드와 반응시킨 경우에 사용된) 실온에서 40℃로 이동시켰다. 실시예들은 하기 표 2에 나열되어 있으며, 실시예 2 내지 64를 포함한다.
실시예 번호 명칭 출발물질 MW MH+실측치(100%)
2 1-사이클로펜틸-4-(4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘 4-(4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 1) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 312.5 312.2
3 4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘 4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 2) 및 2-메틸-프로피온알데하이드(상업적으로 입수가능) 336.4 337.3
4 4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 2) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 322.4 323.2
5 1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 2) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 348.5 349.2
6 4-(4-사이클로헥실-싸이아졸-2-일)-1-아이소부틸-피페리딘 4-(4-사이클로헥실-싸이아졸-2-일)-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 3) 및 2-메틸-프로피온알데하이드(상업적으로 입수가능) 306.5 307.3
7 4-(4-사이클로헥실-싸이아졸-2-일)-1-사이클로펜틸-피페리딘 4-(4-사이클로헥실-싸이아졸-2-일)-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 3) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 318.5 319.1
8 1-아이소부틸-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 1-아이소부틸-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 4) 및 2-메틸-프로피온알데하이드(상업적으로 입수가능) 330.5 331.2
9 1-아이소프로필-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 1-아이소부틸-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 4) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 316.5 317.2
10 1-사이클로펜틸-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 1-아이소부틸-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 4) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 342.5 343.2
11 4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘 4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 5) 및 2-메틸-프로피온알데하이드(상업적으로 입수가능) 348.5 349.3
12 4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 5) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 334.5 335.3
13 1-사이클로펜틸-4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 5) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 360.5 361.2
14 1-아이소부틸-4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 6) 및 2-메틸-프로피온알데하이드(상업적으로 입수가능) 330.5 331.2
15 1-아이소프로필-4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 6) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 316.5 317.2
16 1-사이클로펜틸-4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 6) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 342.5 343.2
실시예 번호 명칭 출발물질 MW MH+실측치(100%)
17 2-[2-(1-아이소부틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-3-메틸-피라진 2-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일]-피라진;하이드로브로마이드(중간체 7) 및 2-메틸-프로피온알데하이드(상업적으로 입수가능) 316.5 317.2
18 2-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-3-메틸-피라진 2-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일]-피라진;하이드로브로마이드(중간체 7) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 328.5 329.3
19 1-아이소부틸-4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 8) 및 2-메틸-프로피온알데하이드(상업적으로 입수가능) 368.5 369.1
20 1-사이클로펜틸-4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 8) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 380.5 381.3
21 4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘 4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 9) 및 2-메틸-프로피온알데하이드(상업적으로 입수가능) 334.9 335.3
22 4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 9) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 320.9 321.1
23 4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘 4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 346.9 347.1
24 4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘 4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 10) 및 2-메틸-프로피온알데하이드(상업적으로 입수가능) 318.5 319.2
25 4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 10) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 304.4 305.2
26 1-사이클로펜틸-4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 10) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 330.5 331.2
27 1-사이클로펜틸-4-(5-메틸-4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘 4-(5-메틸-4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 11) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 326.5 327.2
28 4-[4-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 12) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 372.4 373.1
29 4-[2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴 4-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일)-벤조나이트릴;하이드로브로마이드(중간체 13) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 311.5 312.3
30 1-아이소프로필-4-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 14) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 354.4 355.3
31 1-아이소프로필-4-[4-(3-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(3-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 16) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 316.5 317.2
32 1-아이소프로필-4-(4-p-톨릴-싸이아졸-2-일)-피페리딘 4-(4-p-톨릴-싸이아졸-2-일)-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 17) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 300.5 301.3
33 4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 18) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 352.4 353.2
실시예 번호 명칭 출발물질 MW MH+실측치(100%)
34 4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 19) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 344.5 345.2
35 4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 20) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 358.5 359.2
36 3-[2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴 3-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일)-벤조나이트릴;하이드로브로마이드(중간체 21) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 311.5 312.3
37 1-아이소프로필-4-[4-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 22) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 355.5 356.4
38 1-아이소프로필-4-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 23) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 370.4 371.2
39 1-아이소프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 24) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 354.4 355.3
40 4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 25) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 346.5 347.2
41 4-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-2-일)-1-아이소프로필-피페리딘 4-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 26) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 330.5 331.2
42 4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 27) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 379.4 379.2
43 1-아이소프로필-4-(4-싸이오펜-3-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘 4-(4-싸이오펜-3-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 29) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 292.5 293.2
44 1-아이소프로필-4-(4-싸이오펜-2-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘 4-(4-싸이오펜-2-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 30) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 292.5 293.2
45 4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 31) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 355.3 355.2
46 4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘 4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 32) 및 아세톤(상업적으로 입수가능) 346.5 347.1
47 4-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴 4-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일)-벤조나이트릴;하이드로브로마이드(중간체 13) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 337.5 338.3
48 1-사이클로펜틸-4-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 14) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 380.5 381.3
49 1-사이클로펜틸-4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 15) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 422.7 423.3
50 1-사이클로펜틸-4-[4-(3-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(3-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 16) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 342.5 343.1
실시예 번호 명칭 출발물질 MW MH+실측치(100%)
51 1-사이클로펜틸-4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 18) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 378.5 379.3
52 1-사이클로펜틸-4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 19) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 370.5 371.1
53 1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 20) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 384.5 385.2
54 3-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴 3-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일)-벤조나이트릴;하이드로브로마이드(중간체 21) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 337.5 338.3
55 1-사이클로펜틸-4-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 23) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 396.5 397.3
56 1-사이클로펜틸-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 24) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 380.5 381.3
57 1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 25) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 372.5 373.1
58 4-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-2-일)-1-사이클로펜틸-피페리딘 4-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 26) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 356.5 357.2
59 4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘 4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 27) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 405.4 405.3
60 4-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-피리딘 4-(2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-일)-피리딘;하이드로브로마이드(중간체 28) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 313.5 314.2
61 1-사이클로펜틸-4-(4-싸이오펜-3-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘 4-(4-싸이오펜-3-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 29) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 318.5 319.2
62 1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 31) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 381.4 381
63 1-사이클로펜틸-4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘 4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 32) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 372.5 373.1
64 4-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘 4-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘;하이드로브로마이드(중간체 33) 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능) 448.5 449.2
실시예 65
2-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4-일)- 싸이아졸 -4- 카복실산 (4- 클로로 - 페닐 )- 아마이드
(a) 단계 1: 2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
120ml의 에탄올중의 10g(41mmol)의 4-싸이오카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 7.98g(41mmol)의 에틸 브로모피루베이트(상업적으로 입수가능)의 혼합물을 70℃에서 90분동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건고시키고, Na2CO3(aq.)를 첨가한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 NaCl(aq.)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음, 증발건고시켰다. 잔사를 물중의 DCM/MeOH/25% NH3 100/20/1로 용출하면서 실리카상에서 정제한 다음, 생성물 분획을 증발시킨 후에 7.28g(74%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
(b) 단계 2: 2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
20ml의 THF중의 2g(8.3mmol)의 2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터, 0.67g의 아세톤, 1.2ml의 아세트산 및 2.47g(11.6mmol)의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 혼합물을 40℃에서 18시간동안 교반하였다. 증발 건고시킨 후, 잔사를 3x250ml의 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 유기상을 2xNaHCO3, NaCl(aq.)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음 증발시켜 1.9g(83%)의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. (m/e):(MH+; 100%).
(c) 단계 3: 2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산;하이드로클로라이드
13ml의 물중의 1.9g(6.7mmol)의 2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 5.7ml의 HCl(aq.)(37%)의 혼합물을 95℃에서 21시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건고시킨 다음, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. (m/e):255.3(MH(-HCl)+; 100%).
(d) 단계 4: 2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드
1ml의 DMF중의 29.1mg(0.1mmol)의 2-(아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산;하이드로클로라이드, 35.3mg(0.11mmol)의 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트, 14.03mg(0.11mmol)의 4-클로로아닐린 및 140㎕(0.5mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민의 혼합물을 실온에서 연장된 기간동안 반응시켰다. 혼합물을 50㎕의 트라이에틸아민으로 처리한 다음, 아세토나이트릴/물/트라이에틸아민(0.05%)으로 용출하면서 역상 물질상에서 예비 HPLC 정제하였다. 생성물 분획을 증발건고시켜 10.6mg(29%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e):364.1(MH+; 100%).
실시예 66
[2-(1- 사이클로펜틸 -피페리딘-4-일)- 싸이아졸 -4-일]-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
(a) 단계 1: 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 65(b)(단계 2, (2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터)의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 사이클로펜탄온(상업적으로 입수가능)으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):309.3(MH+; 100%).
(b) 단계 2: 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산
실시예 65(c)(단계 3, (2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산)의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-피페리딘-4-일-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):281.0(MH+; 100%).
(c) 단계 3: [2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
실시예 65(d)(단계 4, (2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드)의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 및 2-메틸피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):348.4(MH+; 100%).
실시예 66의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 및 하기 표 3에 언급된 개개의 아민으로부터 추가의 싸이아졸 아마이드 유도체를 합성하였다. 실시예들은 하기 표 3에 나열되어 있으며, 실시예 67 내지 73을 포함한다.
실시예 번호 명칭 출발물질 MW MH+실측치(100%)
67 [2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 및 3-메틸-피페리딘(상업적으로 입수가능) 361.6 362.3
68 [2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 및 2-메틸-피페리딘(상업적으로 입수가능) 361.6 362.3
69 아제판-1-일-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-메탄온 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 및 아제판(상업적으로 입수가능) 361.6 362.3
70 [2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-메탄온 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 및 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린(상업적으로 입수가능) 395.6 396.3
71 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 및 아닐린(상업적으로 입수가능) 355.5 356.3
72 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 및 4-클로로아닐린(상업적으로 입수가능) 389.9 390.2
73 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드 2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 및 3-메톡시아닐린(상업적으로 입수가능) 385.5 386.3
실시예 A
통상적인 방식으로 하기의 성분들을 함유하는 필름 피복된 정제를 제조할 수 있다:
성분 정제당 함량
핵(Kernel)
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미세결정성 셀룰로오스 23.5mg 43.5mg
무수 락토오스 60.0mg 70.0mg
포비돈 K30 12.5mg 15.0mg
나트륨 전분 글라이콜레이트 12.5mg 17.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg 4.5mg
(핵 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 피복층:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화철(옐로우) 0.8mg 1.6mg
이산화티타늄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하여 미세결정성 셀룰로오스와 혼합한 다음, 혼합물을 물중의 폴리바이닐피롤리돈의 용액을 사용하여 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 압착하여 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 언급된 필름 피복층의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
통상적인 방식으로 하기의 성분들을 함유하는 캡슐을 제조할 수 있다:
성분 캡슐당 함량
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토오스 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
상기 성분들을 체질하여 혼합한 다음, 사이즈 2의 캡슐에 충전시킨다.
실시예 C
주사용액은 하기의 조성을 가질 수 있다:
성분 함량
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
탄산나트륨 최종 pH 7을 얻는데 필요한 양
주사용액용 물 1.0ml가 되는 양
실시예 D
통상적인 방식으로 하기의 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다:
캡슐 성분 함량
화학식 I의 화합물 5.0mg
옐로우 왁스 8.0mg
경화 대두유 8.0mg
부분 경화된 식물성 오일 34.0mg
대두유 110.0mg
캡슐 함유물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글라이세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(건조 물질)
이산화티타늄 0.4mg
황색 산화철 1.1mg
활성 성분을 다른 성분의 가온 융점에서 용해시킨 다음, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
통상적인 방식으로 하기의 성분들을 함유하는 향낭을 제조할 수 있다:
성분 함량
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토오스, 미세 분말 1015.0mg
미세결정성 셀룰로오스(AVICEL PH 102) 1400.0mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 14.0mg
폴리바이닐피롤리돈 K30 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 10.0mg
방향제 1.0mg
활성 성분을 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 혼합한 다음, 물중의 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 방향제와 혼합한 다음 향낭에 충전시킨다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112008018582039-PCT00011
    상기 식에서,
    R1은 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된 테트라하이드로나프탈렌일; 벤조[1,3]다이옥솔릴; 벤조[1,4]다이옥세피닐; 사이클로알킬; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 피라지닐; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로 겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 싸이에닐; 및 -CO-NR4R5(여기서, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시 알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이거나, 또는 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환 고리를 형성하며, 이때 상기 포화된 헤테로환 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐 알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 다이알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬설포닐 및 저급 할로겐알킬카보닐아미노로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합된다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이며;
    R3는 C3-C8-알킬 또는 사이클로알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된 테트라하이드로나프탈렌일; 벤조[1,3]다이옥솔릴; 벤조[1,4]다이옥세피닐; 사이클로알킬; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜; 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 피라지닐; 및 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 싸이에닐로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 시아노, 피롤릴 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 피롤릴로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    R1이 -CO-NR4R5이고, 이때 R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시 알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이거나, 또는 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환 고리를 형성하며, 이때 상기 포화된 헤테로환 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 다이알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬설포닐 및 저급 할로겐알킬카보닐아미노로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합된 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1항 또는 제 6항에 있어서,
    R1이 -CO-NR4R5이고, 이때 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환 고리를 형성하며, 이때 상기 포화된 헤테로환 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜, 다이알킬아미노, 카바모일, 저급 알킬설포닐 및 저급 할로겐알킬카보닐아미노로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합된 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 C3-C8-알킬인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 아이소프로필 또는 아이소부틸인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 9항 및 제 12항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1항에 있어서,
    1-아이소프로필-4-(4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-(4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
    4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘,
    4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    4-(4-사이클로헥실-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘,
    4-(4-사이클로헥실-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
    1-아이소부틸-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-아이소프로필-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘,
    4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-아이소부틸-4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-아이소프로필-4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    2-[2-(1-아이소부틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-3-메틸-피라진,
    2-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-3-메틸-피라진,
    1-아이소부틸-4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘,
    4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
    4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소부틸-피페리딘,
    4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(3-플루오로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-(5-메틸-4-페닐-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
    4-[4-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    4-[2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴,
    1-아이소프로필-4-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-아이소프로필-4-[4-(3-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-아이소프로필-4-(4-p-톨릴-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-싸이아졸-2-일]-1-아이소 프로필-피페리딘,
    4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    3-[2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴,
    1-아이소프로필-4-[4-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-아이소프로필-4-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-아이소프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    4-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-2-일)-1-아이소프로필-피페리딘,
    4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    1-아이소프로필-4-(4-싸이오펜-3-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
    1-아이소프로필-4-(4-싸이오펜-2-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
    4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    4-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 -2-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(3-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    3-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-벤조나이트릴,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    4-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
    4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
    4-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-피리딘,
    1-사이클로펜틸-4-(4-싸이오펜-3-일-싸이아졸-2-일)-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    4-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
    2-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드,
    [2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    [2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    아제판-1-일-[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-메탄온,
    [2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-일]-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-메탄온,
    2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드,
    2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드,
    2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-싸이아졸-4-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염
    으로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1항에 있어서,
    1-아이소프로필-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(2-메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    4-[4-(4-클로로-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
    1-아이소프로필-4-[4-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-1-아이소프로필-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘,
    4-[4-(4-브로모-페닐)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-1-사이클로펜틸-피페리딘,
    1-사이클로펜틸-4-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-싸이아졸-2-일]-피페리딘, 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염
    으로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  16. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 알데하이드 또는 케톤과 반응 시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하여 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112008018582039-PCT00012
    화학식 III
    Figure 112008018582039-PCT00013
    화학식 I
    Figure 112008018582039-PCT00014
    상기 식들에서,
    R'는 C1-C7-알킬이고,
    R"는 C1-C6-알킬 또는 수소이거나, 또는
    R' 및 R"는 그들이 부착되는 C 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성하고,
    R1, R2 및 R3는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  17. 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ의 아민과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하여 R1이 -CO-NR4R5(여기서, R4 및 R5는 제 1항에서 정의된 바와 같다)인 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 Ⅳ
    Figure 112008018582039-PCT00015
    화학식 Ⅴ
    Figure 112008018582039-PCT00016
    화학식 Ia
    Figure 112008018582039-PCT00017
    상기 식들에서,
    R1 내지 R5는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제 16항 또는 제 17항에 따른 방법에 의해 제조된, 제 1항 내지 제 16항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  20. H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 제 19항에 따른 약학 조성물.
  21. 치료활성 물질로서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  22. H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료활성 물질로서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  23. 인간 또는 동물에 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  24. H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 24항에 있어서,
    비만증을 치료 및/또는 예방하기 위한 용도.
  26. 치료 효과량의 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 치료 효과량의 리파제 억제제, 식욕감퇴제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 및 체지방의 대사를 자극하는 제제로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물과 함께 또는 공동으로 투여함을 포함하여, 인간 및 동물에서 비만증을 치료 또는 예방하는 방법.
  27. 치료 효과량의 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 치료 효과량의 당뇨병 치료제와 함께 또는 공동으로 투여함을 포함하여, 인간 및 동물에서 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법.
  28. 리파제 억제제를 사용하여 치료를 받고있는 환자에게서 비만증을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  29. 당뇨병치료제를 사용하여 치료를 받고있는 환자에게서 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  30. 지질강하제를 사용하여 치료를 받고있는 환자에게서 이상고지혈증을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  31. 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은 신규한 화합물, 공정, 방법 및 그러한 화합물의 용도.
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