KR20080027847A - 테트라졸 유도체의 제조 - Google Patents

테트라졸 유도체의 제조 Download PDF

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KR20080027847A
KR20080027847A KR1020087001344A KR20087001344A KR20080027847A KR 20080027847 A KR20080027847 A KR 20080027847A KR 1020087001344 A KR1020087001344 A KR 1020087001344A KR 20087001344 A KR20087001344 A KR 20087001344A KR 20080027847 A KR20080027847 A KR 20080027847A
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고트프리트 제델마이어
발렌티나 아우레기
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노파르티스 아게
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

본 발명은 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 I의 (S)-피롤리딘-1H-테트라졸 유도체, 그의 유사체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008003951246-PCT00086
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 유기 라디칼을 나타낸다.
피롤리딘-1H-테트라졸 유도체, 아지드 화합물, 라세미체, 거울상이성질체, 호변이성질체.

Description

테트라졸 유도체의 제조 {Preparation of Tetrazole Derivatives}
본 발명은 라세미체 또는 거울상이성질체 형태의 피롤리딘-1H-테트라졸 유도체 또는 그의 유사체 또는 염의 제조 방법, 이 방법에 따라 얻어진 화합물, 신규 반응물 및 신규 테트라졸 유도체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 IA 또는 IB의 (S)-피롤리딘-1H-테트라졸 유도체, 그의 유사체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112008003951246-PCT00001
Figure 112008003951246-PCT00002
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 유기 라디칼을 나타내고;
R은 수소이거나, 또는 분지된 C3-C7-알킬; C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 메틸; OH, 할로 및 C1-C7-알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 알릴, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 C2-C8-알카노일옥시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 신나밀, 페닐 고리가 비치환되거나 또는 1개 이상, 예를 들어 2개 또는 3개의 치환기, 예컨대 tert-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 페닐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1-C3-알킬; C2-C8-알카노일옥시; 아르알카노일옥시; 플루오레닐; 트리-C1-C4-알킬-실릴 또는 디-C1-C4-알킬-페닐-실릴과 같은 실릴; C1-C7-알킬-술포닐; 페닐 고리가 비치환되거나 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐술포닐과 같은 아릴술포닐; C2-C8-알카노일; 벤조일 및 에스테르화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R은 양이온이다.
특히, 본 발명은 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 I의 (S)-피롤리딘-1H-테트라졸 유도체, 그의 유사체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112008003951246-PCT00003
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 유기 라디칼을 나타낸다.
상응하는 잔기의 상기 및 하기 사용된 일반적인 정의는 이하에서 달리 정의하지 않는다면 다음과 같은 의미를 갖는다:
유기 잔기는 예를 들어 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기, 지환족-지방족 잔기, 헤테로지환족-지방족 잔기, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기, 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기이고, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나 치환된다.
지방족 잔기는 예를 들어 알킬, 알케닐 또는 보조적으로 알키닐로서, 이들 각각은 NH, 치환된 NH, O 또는 S가 개재될 수 있고, 이들 각각은 비치환되거나 치환될 수 있으며, 예를 들어 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다.
알킬은 예를 들어 C1-C20-알킬, 특히 C1-C10-알킬이다. C1-C8-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이 바람직하다.
알케닐은 예를 들어 C3-C20-알케닐, 특히 C3-C10-알케닐이다. C3-C5-알케닐, 예를 들어 2-프로페닐 또는 2- 또는 3-부테닐이 바람직하다. 알케닐은 또한 C2-C20-알케닐, 특히 C2-C10-알케닐이다. C2-C5-알케닐이 바람직하다.
알키닐은 예를 들어 C3-C20 알키닐, 특히 C3-C10 알키닐이다. C3-C5 알키닐, 예컨대 프로파길이 바람직하다. 알키닐은 또한 C2-C20 알키닐, 특히 C2-C10 알키닐이다. C2-C5 알키닐이 바람직하다.
NH, 치환된 NH, O 또는 S가 개재될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 특히 C1-C20-알콕시-C1-C20-알킬, -C3-C20-알케닐 또는 -C3-C20-알키닐, 또는 C3-C20-알케닐옥시-C1-C20-알킬, -C3-C20-알케닐 또는 -C3-C20-알키닐, 예를 들어 C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, -C3-C10-알케닐 또는 -C3-C10-알키닐, 또는 C3-C10-알케닐옥시-C1-C10-알킬, -C3-C10-알케닐 또는 -C3-C10-알키닐이다. C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, -C3-C7-알케닐 또는 -C3-C7-알키닐, 또는 C3-C7-알케닐옥시-C1-C7-알킬, -C3-C7-알케닐 또는 -C3-C7-알키닐이 바람직하다.
치환된 NH는 예를 들어 C1-C8-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필, 페닐-C1-C8-알킬, 예컨대 벤질 또는 2-펜에틸, 또는 C1-C8-알콕시카르보닐, 예컨대 카르보벤질옥시 또는 벤질옥시카르보닐 또는 아실, 예컨대 C2-C8-알킬-알카노일, 페닐-C2-C5-알카노일, 벤조일, C1-C8-알칸술포닐 또는 벤젠술포닐에 의해 치환된 NH이다.
지환족 잔기는 예를 들어 모노-, 비- 또는 폴리시클릭이다. 시클로알킬 및 보조적으로 시클로알케닐이 바람직하고, 이들 각각은 또한 치환될 수 있다.
시클로알킬은 특히 C3-C8 시클로알킬이다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
시클로알케닐은 특히 C3-C7시클로알케닐이고, 바람직하게는 시클로펜트-2- 및 -3-에닐, 또는 시클로헥스-2- 및 -3-에닐이다.
헤테로지환족 잔기는 예를 들어 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예를 들어 NH, 치환된 NH, O 또는 S로 대체된 지환족 잔기이고, 이들 헤테로원자 각각은 또한 치환될 수 있다.
지환족 지방족 잔기는 예를 들어 시클로알킬 또는 시클로알케닐에 의해 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. C3-C8-시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알케닐에 의해 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐, 특히 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 시클로헥세닐메틸이 바람직하다.
헤테로시클릭 지방족 잔기는 예를 들어 C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알케닐로 치환되고, C3-C8시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알케닐의 한 탄소 원자가 각각 NH, 치환된 NH, O 또는 S로 대체된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐, 특히 피페리디노-메틸 또는 -에틸이다.
카르보시클릭 방향족 잔기는 예를 들어 모노- 또는 폴리시클릭 (예컨대, 비 시클릭) 또는 벤조고리화 카르보시클릭 잔기, 예컨대 페닐, 나프틸 및 비페닐이며, 이들 각각은 또한 치환될 수 있다.
헤테로시클릭 방향족 잔기는 예를 들어 4개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로 원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 5-원 또는 6-원 모노시클릭 라디칼이며, 이들 헤테로원자 각각은 또한 치환될 수 있다. 적절한 5-원 헤테로아릴 라디칼은 예를 들어 모노아자-, 디아자-, 트리아자-, 테트라아자-, 모노옥사- 또는 모노티아-시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴 및 티에닐이며, 적합한 6-원 라디칼은 특히 피리딜이다.
아르지방족 잔기는 예를 들어 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐, 특히 벤질, 2-펜에틸 또는 2-페닐-에테닐이다.
헤테로아르지방족 잔기는 예를 들어 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜에 의해 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐, 특히 피리딜메틸이다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐은 또한 예를 들어 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있으며, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, 치환된 머캅토, 히드록실, 에테르화 히드록시, 카르복시 및 아미드화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이 상, 예를 들어 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
지환족 또는 헤테로지환족 잔기는 또한 예를 들어 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기; 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나, 예를 들어 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, 치환된 머캅토, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 히드록실, 에테르화 히드록시, 카르복시 및 아미드화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
지환족-지방족 잔기, 헤테로지환족-지방족 잔기, 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기에서 (예를 들어, 지환족 및 지방족 기 둘다에서) 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나, 두 구조 요소에서 예를 들어 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기, 지환족-지방족 잔기, 헤테로지환족-지방족 잔기, 카르보시클릭 방향족 잔기, 헤테로시클릭 방향족 잔기, 아르지방족 잔기, 헤테로아르지방족 잔기, 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, 치환된 머캅토, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 히드록실, 에테르화 히드록시, 카르복시 및 아미드화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기는 예를 들어 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환 될 수 있으며, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나, 예를 들어 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, 치환된 머캅토, 치환된 술포닐, 치환된 술포닐옥시, 히드록실, 에테르화 히드록시, 카르복시 및 아미드화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기, 지환족-지방족 잔기, 헤테로지환족-지방족 잔기, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기, 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기의 치환기는 또한 아세탈화된 포르밀일 수 있다.
할로겐은 특히 원자 번호가 53 이하인 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
치환된 머캅토는 예를 들어 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기, 지환족-지방족 잔기, 헤테로지환족-지방족 잔기, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기, 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기에 의해 치환되고, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나, 예를 들어 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, 치환된 머캅토, 히드록실, 에테르화 히드록시, 카르복시 및 아미드화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
치환된 술포닐은 예를 들어 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기; 지환족-지방족 잔기; 헤테로지환족-지방족 잔기; 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기; 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기에 의해 치환되며, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐; 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, 치환된 머캅토, 히드록실, 에테르화 히드록시, 카르복시, 및 아미드화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다. C1-C4-알칸-술포닐, 예를 들면 메탄-술포닐, 페닐-술포닐이 바람직하며, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 예를 들어 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐 및 니트로, 예를 들면 페닐술포닐 또는 토실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
치환된 술포닐옥시는 예를 들어 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기; 지환족-지방족 잔기; 헤테로지환족-지방족 잔기; 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기; 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기에 의해 치환되며, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐; 아미노, 치환된 아미노, 머캅토, 치환된 머캅토, 히드록실, 에테르화 히드록시, 카르복시, 및 아미드화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다. C1-C4-알칸-술포닐, 예를 들면 메탄-술포닐옥시, 페닐-술포닐옥시가 바람직하며, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 예를 들어 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐 및 니트로, 예를 들면 페닐술포닐옥시 또는 토실옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
에테르화 히드록시는 예를 들어 지방족, 지환족, 헤테로지환족, 아르지방족, 헤테로아릴-지방족, 카르보시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 알콜 (이들 각각은 또한 치환될 수 있음)에 의해 에테르화 히드록시이다.
에스테르화 카르복시는 예를 들어 지방족 또는 아르지방족 탄화수소 라디칼, 예컨대 알킬, 페닐-알킬, 알케닐 및 보조적으로 알키닐로부터 유래되고 -O-가 개재될 수 있는 (예컨대, 알콕시-알킬, -알케닐 및 -알키닐) 알콜에 의해 에스테르화된 카르복시이다. 그 예로 C1-C7 알콕시-, 페닐-C1-C7 알콕시-, C2-C7 알케닐옥시- 및 C1-C7 알콕시-C1-C7 알콕시-카르보닐을 들 수 있다.
아미드화 카르복실은 예를 들어 아미노기가 비치환되거나, 지방족 또는 아르지방족 탄화수소 라디칼에 의해 일치환 또는 서로 독립적으로 이치환되거나, 또는 O가 개재될 수 있거나 두개의 인접한 탄소 원자에서 벤젠 고리, 특히 알킬렌 또는 저급 알킬렌옥시-알킬렌과 축합될 수 있는 2가 지방족 탄화수소 라디칼에 의해 이치환된 카르바모일이다. 적절하게 치환된 아미노기의 예로는 C1-C7 알킬-, C2-C7 알케닐-, C2-C7 알키닐-, 페닐-C1-C7 알킬-, 페닐-C2-C7 알케닐-, 페닐-C2-C7 알키닐-, 디-C1-C7 알킬-, N-C1-C7 알킬-N-페닐-C1-C7 알킬- 및 디페닐-C1-C7 알킬아미노, 또한 퀴놀-1-일, 이소퀴놀-2-일, C1-C7 알킬렌- 및 C1-C7 알킬렌옥시-C1-C7 알킬렌-아미노를 들 수 있다.
알킬렌은 예를 들어 C1-C10 알킬렌, 특히 C1-C7 알킬렌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 또는 1,5-펜틸렌이다. 상응하는 알킬렌은 또한 분지화될 수 있다.
치환된 아미노는 치환된 카르바모일과 관련하여 기재한 의미를 가지며, 또한 아실아미노, 예컨대 C2-C8-알카노일-, 페닐-C2-C5-알카노일-, 벤조일-, C1-C8-알칸술포닐- 또는 벤젠술포닐아미노이다.
아세탈화 포르밀은 예를 들어 디-알콕시메틸 또는 옥시-알킬렌옥시메틸렌이다. 알킬렌기가 분지화되어 있는 분지화 옥시-알킬렌-옥시-메틸렌, 예컨대 옥시-2,3-부틸렌-옥시-메틸렌 또는 옥시-2,3-디-메틸-2,3-부틸렌-옥시-메틸렌이 가장 바람직하다.
알카노일은 예를 들어 C2-C10 알카노일, 특히 C2-C7 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5 알카노일이 바람직하다.
할로알킬술파모일은 특히 할로-C1-C10 알칸술파모일, 특히 C2-C7 알칸술파모일, 예를 들어 트리플루오로메탄-, 디플루오로메탄-, 1,1,2-트리플루오로에탄- 또는 헵타플루오로프로판술파모일이다. 할로-C1-C4 알칸술파모일이 바람직하다.
피롤릴은 예를 들어 2- 또는 3-피롤릴이다. 피라졸릴은 3- 또는 4-피라졸릴이다. 이미다졸릴은 2- 또는 4-이미다졸릴이다. 트리아졸릴은 예를 들어 1,3,5-1H-트리아졸-2-일 또는 1,3,4-트리아졸-2-일이다. 테트라졸릴은 예를 들어 1,2, 3,4-테트라졸-5-일이고, 푸릴은 2- 또는 3-푸릴이고, 티에닐은 2- 또는 3-티에닐이며, 적합한 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 상응하는 N-옥시도-피리딜이다.
알콕시는 예를 들어 C1-C20 알콕시, 특히 C1-C10 알콕시이다. C1-C7 알콕시가 바람직하고, C1-C4 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시 또는 tert-부틸옥시가 가장 바람직하다.
상기 및 하기 언급한 잔기들의 치환기는 바람직하게는 반응물을 방해하는 치환기를 포함하지 않아야 한다.
바람직한 R1, R2 또는 R3은 각각 비치환된 아미노, 일- 및 이치환된 아미노, 아지도, 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 벤질 및 비치환된 벤질, 알콕시카르보닐, 알콕시, 실릴옥시, 시아노, 술포닐, 치환된 머캅토, 특히 상기에서 상응하는 정의 하에 특정된 대표적인 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R은 한 실시양태에서 수소이다.
또는, R은 본원에 정의된 바와 같은 유기 잔기이며, 바람직하게는 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 분지된 C3-C7-알킬, 예를 들면 이소프로필 또는 tert-부틸,
- C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 예를 들어 1-에톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 메틸;
- OH, 할로 및 C1-C7-알콕시, 바람직하게는 알릴로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 알릴;
- C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 C2-C8-알카노일옥시, 바람직하게는 신나밀로부 터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 신나밀;
- 페닐, 예를 들면 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸, 또는 1-메틸-1-페닐에틸 (쿠밀)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1-C3-알킬, 여기서 페닐 고리는 비치환되거나 또는 tert-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다;
- C2-C8-알카노일옥시;
- 아르알카노일옥시;
- 플루오레닐;
- 실릴, 예를 들면 트리-C1-C4-알킬-실릴, 예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 tert-부틸-디메틸실릴, 또는 디-C1-C4-알킬-페닐-실릴, 예를 들어 디메틸-페닐실릴;
- C1-C7-알킬-술포닐;
- 아릴술포닐, 예를 들면 페닐술포닐, 여기서 페닐 고리는 비치환되거나 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일옥시; C2-C8-알카노일, 예를 들면 아세틸 또는 발레로일; 벤조일 및 에스테르화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
또는, R은 양이온이다. 그의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어 Li(I), Na(I), K(I), Rb(I), Cs(I), Mg(II), Ca(II), Al(III), Pd(II), Pt(II), Cu(I), Cu(II) 및 Sr(II)를 들 수 있으며, 가장 바람직하게는 Na(I), K(I), Cs(I) 또는 Pd(II)이다. R이 양이온인 경우, 본 발명의 화합물을 다음과 같이 표시할 수도 있다:
Figure 112008003951246-PCT00004
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
R의 가장 바람직한 예로는 H, tert-부틸, 메틸, 이소프로필, 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 1-메틸-1-페닐에틸, 트리페닐메틸, (p-메톡시페닐)-디페닐메틸, 벤질옥시메틸, 알릴 및 신나밀, 및 상기 기재된 바와 같은 이들의 치환된 유도체, 특히 페닐 치환된 유도체를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 산 기, 즉 5-테트라졸릴 기를 갖기 때문에, 염기와의 염이 형성될 수 있다. 염기와의 적합한 염으로는 예를 들어 금속 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염이 있다. 또한, 상응하는 내부 염을 형성시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물은 X-선 결정 구조 분석에 의해 확인된 바로는 쯔비터이온 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖기 때문에, 산 부가 염이 형성될 수 있다. 이러한 염은 예를 들어 무기 강산, 강한 유기 카르복실산 또는 유기 술폰산을 사용해서 형성시킨다.
화학식 I의 화합물은 거울상이성질체상 또는 부분입체이성질체상 순수한 형태의 화합물의 합성에서 유기 촉매로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 거울상이성질체상 순수한 형태는 순도가 99 ％ (ee)를 초과한다.
화학식 I의 부분입체이성질체상 순수한 형태는 순도가 99 ％ (ee)를 초과한다.
화학식 I의 화합물의 호변이성질체는 화학식의 화합물이다.
라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 Ii, Iii, Iiii, IiiiA, IiiiB, IAa, IBa, Ia, Iai, IAb, IBb, Ib 또는 Ibi의 피롤리딘-1H-테트라졸, 그의 유사체 또는 그의 염이 바람직하다.
Figure 112008003951246-PCT00005
Figure 112008003951246-PCT00006
Figure 112008003951246-PCT00007
Figure 112008003951246-PCT00008
Figure 112008003951246-PCT00009
Figure 112008003951246-PCT00010
Figure 112008003951246-PCT00011
Figure 112008003951246-PCT00012
Figure 112008003951246-PCT00013
Figure 112008003951246-PCT00014
Figure 112008003951246-PCT00015
Figure 112008003951246-PCT00016
Figure 112008003951246-PCT00017
키랄 화합물의 제조, 예를 들어 알돌 반응, 니트로알돌 반응, 만니히(mannich) 유형 반응, α-아민화 반응, α-히드록실화 반응, 미하엘(michael) 반응에서 및 순수거울상(enantiopure) 화합물의 합성에서 유기 촉매로서 사용될 수 있으며 향후 순수거울상 화합물의 합성에서 훨씬 더 광범위한 용도를 가지게 될 것 인, 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 Iii, Iiii, Ia, Iai, Ib 또는 Ibi의 피롤리딘-1H-테트라졸, 그의 유사체 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
<화학식 Iii>
Figure 112008003951246-PCT00018
<화학식 Iiii>
Figure 112008003951246-PCT00019
<화학식 Ia>
Figure 112008003951246-PCT00020
<화학식 Iai>
Figure 112008003951246-PCT00021
<화학식 Ib>
Figure 112008003951246-PCT00022
<화학식 Ibi>
Figure 112008003951246-PCT00023
화학식
Figure 112008003951246-PCT00024
의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염이 특히 바람직하다.
또한, 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
<화학식 IA>
Figure 112008003951246-PCT00025
<화학식 IB>
Figure 112008003951246-PCT00026
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 유기 라디칼을 나타내고, R은 수소 또는 tert-부틸, 메틸, 이소프로필, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 1-메틸-1-페닐에틸, 트리페닐메틸, (p-메톡시페닐)-디페닐메틸, 벤질옥시메틸, 알릴 또는 신나밀이다.
또한, 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식의 화합물이 바람직하다.
Figure 112008003951246-PCT00027
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 유기 라디칼을 나타내고, R은 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 Li(I), Na(I), K(I), Rb(I), Cs(I), Mg(II), Ca(II), Al(III), Pd(II), Pt(II), Cu(I), Cu(II) 또는 Sr(II)의 양이온이다.
테트라졸 유도체를 다양한 니트릴과 유기 아지드의 반응에 의해 비교적 양호한 수율로 제조할 수 있다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 대표적인 상응하는 아지드로는 예를 들어 다소 독성의 프로필을 갖는 유기-주석 아지드가 있다. 이는 제조 과정에서 특별히 주의해서 취급해야 하고, 생태학적 문제점을 야기하며, 이를 폐수로부터 재순환시키기 위해 상당한 추가의 공정 작업이 요구되어, 제조 비용이 더욱 증가된다. 트리알킬암모늄 아지드 또는 테트라알킬암모늄 아지드를 사용하는 테트라졸 형성 방법은 고온의 반응기에서 폭발 위험이 있는 휘발성 승화물을 형성할 수 있으며, 따라서 대규모 제조에서는 취급이 용이하지 않다.
상기 언급한 단점을 피하는 제조 변형법, 신규 시약 및 중간체가 강하게 요구되고 있다. 특히, 상응하는 유기-주석 아지드를 충분히 높은 수율로 테트라졸을 제조하기 위한 대안이 될 수 있는 다른 물질로 대체하기 위한 수많은 노력이 있었 다.
본 발명은 (i) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 IIb의 아지드와 반응시키는 단계, 및 (ii) 생성된 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 IA 또는 IB의 (S)-피롤리딘-1H-테트라졸 유도체, 그의 유사체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 IA>
Figure 112008003951246-PCT00028
<화학식 IB>
Figure 112008003951246-PCT00029
<화학식 IIa>
Figure 112008003951246-PCT00030
<화학식 IIb>
(R4)(R5)M-N3
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 유기 라디칼을 나타내고;
R은 수소이거나, 또는 분지된 C3-C7-알킬; C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 메틸; OH, 할로 및 C1-C7-알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 알릴, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 C2-C8-알카노일옥시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 신나밀, 페닐 고리가 비치환되거나 또는 1개 이상, 예를 들어 2개 또는 3개의 치환기, 예컨대 tert-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 페닐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1-C3-알킬; C2-C8-알카노일옥시; 아르알카노일옥시; 플루오레닐; 트리-C1-C4-알킬-실릴 또는 디-C1-C4-알킬-페닐-실릴과 같은 실릴; C1-C7-알킬-술포닐; 페닐 고리가 비치환되거나 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐술포닐과 같은 아릴술포닐; C2-C8-알카노일; 벤조일 및 에스테르화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R은 양이온이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기; 지환족-지방족 잔기; 헤테로지환족-지방족 잔기; 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기; 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기와 같은 유기 잔기를 나타내며, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나 또는 치환되고;
M은 붕소 또는 알루미늄이며;
Z1은 보호기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 (i) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 IIb의 아지드와 반응시키는 단계, 및 (ii) 생성된 하기 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 I (R은 유기 잔기를 나타냄)의 피롤리딘-1H-테트라졸 유도체, 그의 유사체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008003951246-PCT00031
<화학식 IIa>
Figure 112008003951246-PCT00032
<화학식 IIb>
(R4)(R5)M-N3
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기; 지환족-지방족 잔기; 헤테로지환족-지방족 잔기; 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기; 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기와 같은 유기 잔기를 나타내며, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나 또는 치환되고;
M은 붕소 또는 알루미늄이며;
Z1은 보호기를 나타낸다.
보호기 Z1로는 예를 들어 펩티드 화학 (문헌 ["Protective groups in Organic Synthesis", 5th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts] 참조), 특히 피롤리딘 보호 화학에서 통상적으로 사용되는 아미노 보호기가 있다. 바람직한 보호기로는 예를 들어 (i) 페닐, 예를 들면 벤질, (또는) 벤즈히드릴 또는 트리틸에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1-C2-알킬이 포함되며, 여기서 페닐 고리는 비치환되거나 또는 예를 들면 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, 및 CF3; 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐; 및 알릴 또는 신나밀로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 잔기로 치환된다.
벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 1-아다만 틸옥시카르보닐 (Adoc)이 특히 바람직하지만, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 알릴일 수도 있다. 또한, Z1은 실릴, 예를 들어 트리알킬실릴, 특히 트리메틸실릴, tert.-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM)일 수 있으며, 치환된 술포닐 또는 치환된 술페닐, 치환된 술포닐 톨루올술포닐클로라이드(Tos-Cl), 치환된 술페닐일 수도 있다.
Figure 112008003951246-PCT00033
바람직하게는, 치환기 R1, R2 또는 R3이 각각 반응 동안 화학식 IIb의 화합물을 방해하지 않는 것인 화학식 IIa의 화합물을 사용한다.
하기 화학식 IIb의 바람직한 아지드는 M이 알루미늄 또는 붕소이고, R4 및 R5가 서로 독립적으로 C1-C8-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 디이소부틸, tert-부틸 또는 n-옥틸; C3-C7 알케닐, 예컨대 알릴 또는 크로틸, C3-C7-시클로알킬, 예컨대 시클로헥실; 페닐-C1-C4-알킬, 예컨대 벤질 또는 2-펜에틸; 페닐-C3-C5 알케닐, 예컨대 신나밀, 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C8-알킬, 예컨대 시클로프로필메틸 또는 시클로헥실메틸인 상응하는 화합물이다. 또한, R1 및 R2는 서로 독립적으로 페닐-C2-C5 알케닐이다.
<화학식 IIb>
(R4)(R5)M-N3
특히 바람직한 아지드는 실시예에 언급된 것들이다.
화학식 IIb의 아지드 및 화학식 IIa의 니트릴의 몰비는 5:1, 바람직하게는 3:1, 가장 바람직하게는, 1.8:1 또는 1.2:1이다.
불활성 용매, 희석제 또는 이들의 혼합물은 출발 물질 또는 중간체와 반응할 수 없는 것을 선택해야 한다. 적합한 용매는 예를 들어 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소, 예컨대 C5-C10-알칸, 예를 들어 헵탄, 시클로알칸, 예컨대 시클로헥산; 및 알킬화 C3-C7 시클로알칸, 예컨대 메틸-시클로헥산 또는 1,3-디메틸-시클로헥산, 알킬화 벤젠, 예컨대 에틸벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 또는 메시틸렌; 할로겐화 방향족 용매, 예컨대 클로로벤젠, o-, m- 또는 p-클로로톨루엔, 디클로로벤젠 및 트리플루오로메틸벤젠 (이는 예를 들어 C1-C7 알킬 또는 C1-C7 알콕시에 의해 더 치환될 수 있음); 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 할로겐화 방향족 화합물, 예컨대 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란일 수 있다. 또한, 적합한 용매, 희석제 또는 이들의 혼합물은 반응 조건하에 사용되기에 충분히 높은 비점을 가져야 한다.
바람직한 용매 또는 희석제는 지방족 탄화수소, 예를 들어 C6-C9 알칸, 예컨대 헵탄 또는 n-옥탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 C1-C4 알킬에 의해 치환된 페닐, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물이다.
반응 온도는 실온 내지 용매, 희석제 또는 이들의 혼합물의 비점의 온도 범위가 바람직하고, 예를 들어 반응 온도는 반응물의 반응성 및 조합에 따라 약 20℃ 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 130℃ 또는 약 140℃이다. 당업자는 상응하는 적합한 용매계 및 희석제계를 충분히 선택할 수 있고, 상기 용매계 및 반응물의 선택에 따라 반응 조건을 채택할 수 있다.
반응은 가장 바람직하게는 무수 조건하에 수행한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 80℃ 내지 120℃, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃, 또는 특히 일부 불안정한 보호기의 경우에는 바람직하게는 30℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 수행한다.
단리 단계는 통상의 단리 방법에 따라, 예컨대 반응 혼합물로부터 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염의 결정화에 의해, 또는 반응 혼합물의 크로마토그래피에 의해, 예컨대 바람직하거나 또는 필요한 경우 후처리, 특히 추출에 의한 후처리 후에 반응 혼합물로부터 생성된 화합물의 결정화에 의해, 또는 반응 혼합물의 크로마토그래피에 의해 수행한다. 이에 대해서는 본원의 실시예를 또한 참조한다.
라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 화학식 I (R은 유기 잔기를 나타냄)의 화합물, 그의 유사체 또는 그의 염의 제조를 위한 본 발명의 방법의 변형법은 (a) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 IIb의 아지드와 반응시키는 단계, (b) 생성된 하기 화학식 IIc의 화합물에서 보호기를 제거하는 단계, 및 (c) 생성된 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함한다.
<화학식 IIa>
Figure 112008003951246-PCT00034
<화학식 IIb>
(R4)(R5)M-N3
Figure 112008003951246-PCT00035
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고;
Z1은 보호기이다.
본 발명의 변형법에서, R은 분지된 C3-C7-알킬; C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 메틸; OH, 할로 및 C1-C7-알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 알릴, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 C2-C8-알카노일옥시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 신나밀, 페닐 고리가 비치환되거나 또는 예를 들어 tert-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1-C3-알킬; C2-C8-알카노일옥시; 아르알카노일옥시; 플루오레닐; 트리-C1-C4-알킬-실릴 또는 디-C1-C4-알킬-페닐-실릴과 같은 실릴; C1-C7-알킬-술포닐; 페닐 고리가 비치환되거나 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐술포닐과 같은 아릴술포닐; C2-C8-알카노일; 벤조일 및 에스테르화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 기는 하기와 같이 바람직하게는 단계 (i) 이후에 도입될 수 있다.
적합한 R 기를 테트라졸 고리의 위치 N-1 또는 위치 N-2에 도입하기 위해, 산성 또는 염기성 조건을 이용할 수 있다. 이러한 기는 유기촉매 반응의 촉매 사이클에서 작용하기 때문에 관능기일 수 있거나 또는 보호기인 동시에 관능기일 수 있다. 예를 들어, t-Bu, 쿠밀 또는 벤즈히드릴과 유사한 잔기 R을 강산 조건 하에 테트라졸 고리에 도입할 수 있다. 적합하게는, 상기 단계 (i)에서 기재된 것과 동일한 불활성 용매, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄이 사용된다. 사용될 수 있는 산으로는 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 농축 염산, 황산 등이 있다.
이러한 기의 도입 동안, 출발 물질에서의 호변이성질체에 따라 이성질체의 혼합물 (N-1 및 N-2 위치)이 관찰된다. 그러나, t-Bu 또는 쿠밀, 벤즈히드릴 또는 트리틸 기와 같은 거대한 기를 도입하는 경우, 주 생성물은 N-2 이성질체이다. 이와 달리, 염기성 조건을 사용하는 경우에는 상이한 비율의 혼합물이 얻어진다.
염기성 조건은 메틸 에틸, 이소프로필, 알릴 또는 벤질과 같은 더 작은 기를 도입하는 데 있어서 특히 바람직하다. 이들 기는 피롤리딘 고리에서 Cbz 또는 Boc와 유사한 보호기를 제거하기 전에 도입하는 것이 바람직하다. 염기성 조건은 예를 들어 불활성 용매 중의 탄산칼륨과 같은 무기 염기이다. 적합하게는, 상기 단계 (i)에서 기재된 것과 동일한 불활성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, THF, 디옥산, DMF 또는 NMP가 사용된다. X가 할로, 예를 들면 I인 R-X와 유사한 상응하는 알킬화제를 실온에서 부가할 수 있다.
알킬기를 도입하는 다른 방법은 본원에 기재된 바와 같은 중성 조건 하에 N-알킬 트리아젠, 예를 들면 R-NH-N=N-톨릴을 사용하는 것이다.
R이 양이온인 본 발명의 각각의 화합물은 NaOH, NaOMe, KOH, Pd(OAc)2, 또는 CsOH와 같은 상응하는 염기를 사용해서 R이 수소인 화학식 I의 비치환된 화합물로부터 형성시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 변형법에서, 적합한 반응 조건을 선택하는 경우, (a) 테트라졸 고리의 형성 및 (b) 보호기의 제거는 하나의 단계로 수행할 수 있다. 예를 들어, Z1이 Boc-보호기이고 반응을 산성 (< pH 2) 수성계 중에서 수행하는 경우, Boc 기가 제거되어 화합물 I을 원-포트(one-pot) 반응 순서로 얻을 수 있다.
수소화 촉매로는 예를 들어 니켈, 예컨대 라니 니켈, 및 귀금속 또는 이들의 유도체, 예를 들어 산화물, 예컨대 팔라듐, 백금 또는 산화 백금이 있으며, 필요하다면 상기 촉매를 지지 물질, 예를 들어 탄소 또는 탄산칼슘, 예를 들어 탄소 상 백금에 적용할 수 있다. 수소 또는 수소 공여자를 사용한 수소화는 바람직하게는 1 내지 약 100 기압의 압력 하에 -80℃ 내지 약 200℃ 사이의 실온, 특히 실온 내지 약 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
상응하는 아미노 보호기를 제거하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 특히 문헌 ["Protective groups in Organic Synthesis", 5th. Ed., T. W. Greene & P. G. M. Wuts]에 기재되어 있다. 상응하는 방법이 본원에 참고로 포함된다.
보호기의 제거는 사용된 보호기에 맞추어 변경되는 적합한 반응 조건을 이용해서 수행한다. 예를 들어, Z1이 벤질옥시카르보닐을 나타내는 경우, 상기 보호기는 수소화 조건 하에, 특히 수소화 촉매의 존재하에서 또는 과량의 디알킬 알루미늄 시약을 사용해서 제거한다.
보호기는 HCl, HBr, CF3COOH와 같은 온화한 산성 내지 강한 산성 처리에 의해 (Boc, Adoc, Cbz 기) 또는 촉매 존재하의 수소화 또는 전이 수소화에 의해 (예, BOM, Cbz, Bn, 쿠밀 등) 피롤리딘 질소로부터 제거할 수 있다. Fmoc 보호기는 온화한 조건 하에 모르폴린 또는 피페리딘과 같은 염기를 사용하거나 또는 실온에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 단시간 동안 사용해서 절단할 수 있다. 실릴기 와 같은 보호기는 산 처리 또는 플루오라이드 이온을 사용한 처리에 의해 제거할 수 있다.
화학식 IIa의 화합물은 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 방법을 이용해서 제조할 수 있다.
R1, R2, R3이 n-알킬, 분지된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 벤질, 치환된 벤질, 알릴, 카르복시알킬, 치환된 아미노, 아지도, 아릴술포닐, 머캅토, 치환된 머캅토인 화학식 IIa의 화합물이 바람직하다. C1-C7-알킬, 예를 들면 이소프로필, 특히 4 이소프로필, 페닐, 특히 5-페닐, 시아노, 특히 5-시아노, 카르보-C1-C4-알콕시, 특히 5-카르보-에톡시, 할로겐, 특히 4-플루오로, 또한 아미노, 치환된 아미노, 아지도, 아릴, 히드록실, 에스테르화 히드록실, 머캅토, 치환된 머캅토, 트리-알킬-실릴옥시가 바람직하다.
바람직하게는, 치환기 R이 반응 동안 화학식 IIb의 화합물을 방해하지 않는 화학식 IIa의 화합물이 사용된다.
화학식 IIa의 화합물은 바람직하게는 R이 상기 정의된 바와 같은 상응하는 화합물이다.
하기 화학식 IIb의 바람직한 아지드는 M이 알루미늄 또는 붕소이고, R4 및 R5가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 디이소부틸, tert-부틸 또는 n-옥틸과 같은 C1-C8-알킬; 알릴 또는 크로틸과 같은 C3-C7알케닐, 시클로헥실과 같은 C3-C7-시 클로알킬; 벤질 또는 2-펜에틸과 같은 페닐-C1-C4-알킬; 신나밀과 같은 페닐-C3-C5알케닐, 또는 시클로프로필메틸 또는 시클로헥실메틸과 같은 C3-C8-시클로알킬-C1-C8-알킬인 상응하는 화합물이다. 유사하게, R4 및 R5는 서로 독립적으로 페닐-C2-C5알케닐이다.
<화학식 IIb>
(R4)(R5)M-N3
특히 바람직한 아지드는 하기 실시예에 언급된 것들이다.
화학식 IIb의 아지드 및 화학식 IIa의 니트릴의 몰비는 5:1, 바람직하게는 3:1, 가장 바람직하게는, 1.8:1 또는 1.2:1이다.
불활성 용매, 희석제 또는 이들의 혼합물은 출발 물질 또는 중간체와 반응할 수 없는 것을 선택해야 한다. 적합한 용매는 예를 들어 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소, 예컨대 C5-C10-알칸, 예를 들어 헵탄, 시클로알칸, 예컨대 시클로헥산; 및 알킬화 C3-C7 시클로알칸, 예컨대 메틸-시클로헥산 또는 1,3-디메틸-시클로헥산, 알킬화 벤젠, 예컨대 에틸벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 또는 메시틸렌; 할로겐화 방향족 용매, 예컨대 클로로벤젠, o-, m- 또는 p-클로로톨루엔, 디클로로벤젠 및 트리플루오로메틸벤젠 (이는 예를 들어 C1-C7 알킬 또는 C1-C7 알콕시에 의해 더 치환될 수 있음); 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 할로겐화 방향족 화합물, 예컨대 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 용매는 에테르, 예컨대 테트라 히드로푸란일 수 있다. 또한, 적합한 용매, 희석제 또는 이들의 혼합물은 반응 조건하에 사용되기에 충분히 높은 비점을 가져야 한다.
바람직한 용매 또는 희석제는 지방족 탄화수소, 예를 들어 C6-C9 알칸, 예컨대 헵탄 또는 n-옥탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 C1-C4 알킬에 의해 치환된 페닐, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물이다.
반응 온도는 실온 내지 용매, 희석제 또는 이들의 혼합물의 비점의 온도 범위가 바람직하고, 예를 들어 반응 온도는 반응물의 반응성 및 조합에 따라 약 20℃ 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 130℃ 또는 약 140℃이다. 당업자는 상응하는 적합한 용매계 및 희석제계를 충분히 선택할 수 있고, 상기 용매계 및 반응물의 선택에 따라 반응 조건을 채택할 수 있다.
반응은 가장 바람직하게는 무수 조건하에 수행한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 0℃ 내지 120℃, 예를 들면 30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 40℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 수행한다.
단리 단계는 통상의 단리 방법에 따라, 예컨대 반응 혼합물로부터 생성된 각각의 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염의 결정화에 의해, 또는 반응 혼합물의 크로마토그래피에 의해, 예컨대 바람직하거나 또는 필요한 경우 후처리, 특히 추출에 의한 후처리 후에 반응 혼합물로부터 생성된 화합물의 결정화에 의해, 또는 반응 혼합물의 크로마토그래피에 의해 수행한다. 이에 대해서는 본원의 실시예를 또한 참조한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 (S)- 또는 (R)-거울상이성질체를 각각 얻을 수 있다. 화학식 IIa의 화합물의 상응하는 각 이성질체를 사용하거나 또는 화학식 I의 화합물의 생성된 라세미체를 상응하는 거울상이성질체로 분리할 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 (a) 하기 화학식 IIai의 화합물을 하기 화학식 IIb의 아지드와 반응시키는 단계, (b) 생성된 하기 화학식 IIci의 화합물에서 보호기를 제거하는 단계, 및 (c) 화학식 Ibi의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ibi의 (S)-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 또는 그의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ibi>
Figure 112008003951246-PCT00036
<화학식 IIai>
Figure 112008003951246-PCT00037
<화학식 IIb>
(R4)(R5)M-N3
Figure 112008003951246-PCT00038
상기 식에서, Z1은 보호기이고; R4, R5 및 M은 상기 및 하기 제시된 의미를 갖는다.
화학식 IIc의 화합물이 단리되지 않도록 단계 (a) 및 (b)의 반응 조건을 선택할 수 있다.
본 발명은, 예를 들어 이하의 문헌에 기재된 바와 같이, 유기 촉매작용에 있어서 화학식 I, Ii, Iii, Iiii, Ib, Ibi, Ic 또는 Ici의 화합물의 용도에 관한 것이다:
a) S. Ley et al., Synlett, 2005 (4) 611
b) H. Yamamoto et al., Proc. Nat. Acad. Sc. 101, 5374 (2004)
c) I. Arvidsson et al., Tetrah. Asymm. 15, 1831 (2004)
d) C. F. Barbas et al., Org. Lett. 7, 867 (2005)
e) A. Cordova et al., Tetrahedron Lett., 46, 3385 (2005)
화학식 IIa의 화합물은 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 방법을 이용해서 제조할 수 있다.
화학식 IIb의 아지드는 예를 들어 하기 화학식 IIcii의 화합물을 아지드, 바람직하게는 알칼리 금속 아지드, 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨 아지드와 반응 시켜 제조할 수 있다.
(R1)(R2)M-X
상기 식에서, M은 알루미늄 또는 붕소이고;
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고;
X는 이탈기, 예를 들면 할로겐, 예컨대 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드; 또는 술포네이트, 예를 들면 알칸 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트; 할로겐화 알칼 술포네이트, 예를 들면 트리플루오로메탄술포네이트, 방향족 술포네이트, 예를 들면 토실레이트이다.
화학식 IIb의 아지드의 형성은 특히 불활성 용매 또는 희석제 또는 이들의 혼합물의 존재하에 0℃ 내지 120℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응은 가장 바람직하게는 무수 조건하에 수행한다.
바람직한 아지드는 R1 및 R2가 서로 독립적으로 C1-C8-알킬, 예를 들면 에틸, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 n-옥틸, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C8-알킬 또는 아릴-C1-C8-알킬, 예를 들면 벤질 또는 2 펜에틸을 나타내고; M이 붕소 또는 알루미늄인 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 상응하는 대표적인 것들로는 디메틸 알루미늄 아지드, 디에틸 알루미늄 아지드, 디이소프로필 알루미늄 아지드, 디프로필 알루미늄 아지드, 디이소부틸 알루미늄 아지드, 디부틸 알루미늄 아지드, 디시클로헥실 알루미늄 아지드, 디에틸 붕소 아지드, 디이소프로필 붕소 아지드, 디프로필 붕소 아지드, 디이소부틸 붕소 아지드, 디부틸 붕소 아지드 또는 디시클로헥실 붕소 아지드, 또한 디아릴 붕소 아지드, 예를 들면 디페닐 붕소 아지드가 있다.
치환기의 종류에 따라 반응성 치환기는 아지드와 반응할 수도 있다. 예를 들어, 방향족 히드록실기 또는 벤질 히드록실기가 화학식 IIb의 아지드와 반응할 수 있지만, 금속 또는 유기 금속기에 의해 차단된 생성된 히드록실 관능기는 예를 들어 산에 의해 분할되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있으며, 따라서 이러한 상황에서는 더 많은 양의 화학식 IIa의 화합물을 사용할 필요가 있다. 에스테르기는 화학식 IIb의 화합물과 함께 아실-아지드를 형성할 수 있고, 에폭시 고리 구조는 화학식 IIb의 화합물에 의해 개환될 수 있다. 그러나, 당업자는 구체적인 반응성 치환기를 갖는 출발 화합물은 이들 치환기가 시아노 관능기 대신에 아지드와 반응할 수 있기 때문에 사용될 수 없다는 것을 직접적으로 파악할 수 있거나, 당업자는 상응하는 부반응이 일어날 때 공지된 종래의 방법을 이용하여 상응하는 반응성기를 보호한 후 상응하는 보호기를 제거할 것이다.
본 발명은 본 발명의 임의의 방법에 따라 얻어진 화합물에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 요약하지만, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1:
(S)-2-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112008003951246-PCT00039
과립상 아지드화나트륨 (75 mmol) 4.875 g을 디에틸 알루미늄 클로라이드 (75 mmol, 크실렌 중 2.7 molar) 28 ml의 냉각 용액 (0℃)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 내지 7 시간 동안 교반하였다. 이어서 (S)-2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (50 mmol) 11.5 g을 아르곤 하에 0℃에서 디에틸알루미늄 아지드 용액에 고체로서 첨가하고, 혼합물을 54℃ (외부 온도), 50℃ (내부 온도)로 가온하고, 이 온도에서 7 내지 9 시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 0℃에서 아질산나트륨 (150 mmol) 10.350 g을 함유하는 NaOH (7％; 150 mmol) 85 ml의 용액에 적가하였다. HCl (6N) 40을 냉각 하에 0℃에서 천천히 가하여 pH 2.5로 하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 50 ml 분액으로 5회 추출하였다. 용매를 제거하여 조 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 80 ml로 재용해시키고, 탄산칼륨 (10％) 60 ml 분액으로 4회 추출하였다. 수성 상을 0℃에서 HCl (6N)으로 처리하여 pH 2.5로 하고, 에틸 아세테이트 100 ml 분액으로 4회 추출하였다. 용매를 제거하여 오일을 얻고, 이를 냉동기에서 백색 고체로 고화시켰다.
분석: 반응은 HPLC를 통해 수행되었다: 혼합물 (약 0.15 ml)의 샘플을 1N HCl 0.5 ml로 켄칭하고, 아세토니트릴 0.2 ml를 가하고, 유기 상을 HPLC로 확인하 였다.
M.p.: 84-86℃, 발열성 분해의 개시: 204℃, 253℃에서 최대치.
EI - MS: 274; 272; 230; HPLC: 휴렛 팩커드(Hewlett Packard), 용매. H3PO4 (1％), 아세토니트릴; 유속: 2 ml/분; 주입: 5.0 ㎕; 파장 220 nm, 40 ℃. 컬럼: 머크(Merck), 크로몰리쓰 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e 100-4.6 mm: 5.465 min; TLC: (용출제: 톨루엔/에틸아세테이트/아세트산 20:20:1):Rf= 0.22; UV: (아세토니트릴 중, 0.10000g/L) 236.75 nm min, 257.89 nm max; IR: 3000-2400 cm-1; s1694 cm-1; s1443 cm-1; s1404 cm-1; s1132 cm-1; 라만: s1005 cm-1; 1 HNMR: (500MHz; DMSO) 2.1 ppm (m, 1H); 2.28 ppm (m, 2H); 2.82 ppm (m, 1H); 3.56 ppm (m, 2H), 4.98 ppm ( m, 2H); 5.18 ppm (m, 1H); 7.21 ppm (m, 5H).
실시예 2:
2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008003951246-PCT00040
과립상 아지드화나트륨 (6 mmol) 390 mg을 0℃에서 디에틸 알루미늄 클로라이드 (6 mmol, 톨루엔 중 2.5 molar) 2.4 ml의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 내지 7 시간 동안 교반하였다. 2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스 테르 (5 mmol) 981 mg을 실온에서 디에틸 알루미늄 아지드 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 20 내지 30 시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 NaNO2 (18 mmol) 1.24 g을 함유하는 KHSO4 (10％) 25 ml의 냉각 용액 (0 ℃)에 적가하고, 에틸 아세테이트 25 ml 분액으로 4회 추출하였다. 용매를 제거하여 조 생성물 1.4 g을 얻고, 이를 다시 에틸 아세테이트 20 ml 중에 용해시켰다. 이 상을 K2CO3 (10％)으로 수회 세척하여 생성물을 칼륨 염으로서 수성 상으로 추출하였다. 염기성 수성 상을 0℃에서 KHSO4 용액으로 주의 깊게 처리하여 pH 5로 함으로써 Boc-기의 분해를 방지하였으며, 이후 생성물을 에틸 아세테이트 분액으로 수회 추출하였다. 용매를 제거하여 백색 고체인 생성물을 얻었다.
EI - MS: 238;140 m/z; [α] D = -75.68° (MeOH 중, c= 0.63); TLC: (용출제: 톨루엔/에틸아세테이트/아세트산 20:20:1): Rf= 0.22; IR: s1669 cm-1; s1423 cm-1;m 1372 cm-1; 1160 cm-1; 라만: m1553cm-1; s1450 cm-1; 1 H- NMR (500MHz; DMSO): 120℃: 1.29 ppm (s, 9H); 1.91 ppm (m, 3H); 2.34 ppm (m, 1H); 3.49 ppm (m, 2H); 5.1 ppm (m, 1H).
실시예 3:
(S)-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸
Figure 112008003951246-PCT00041
에탄올 250 ml 중 목탄 상 10％ 팔라듐 및 (S)-2-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (56.1 mmol) 15.33 g을 H2 하에 실온에서 4 내지 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였으며, 셀라이트는 먼저 에탄올로 세척한 다음 소량의 아세트산으로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 거의 순수한 결정질 생성물 7.65 g을 얻었다. 조 생성물을 가열 에탄올로부터 재결정화하여 실온으로 냉각시킨 다음 순수한 (S)-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸을 얻었다.
EI - MS: 139; 111; 83; 70; 43m/z; [α]D = -9.5° (MeOH 중, c= 0.63); TLC: (용출제: 부탄올/물/아세트산 3:3:1): Rf= 0.25;
1 H- NMR (500 MHz, DMSO): 2.05 (m; 3H); 2.33 (m, 1H); 3.26 (m; 2H); 4.77 (dd; 1H); 9.19 ppm (NH2: 쯔비터이온 형태);
13 C- NMR: 23.2 ppm; 29.9 ppm; 44.3. ppm; 54.2 ppm; 171.1 ppm. 쯔비터이온 형태는 X-선에 의해 확인됨.
실시예 4:
(2S)-1-피롤리딘카르복실산-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐메틸 에스테르
Figure 112008003951246-PCT00042
과립상 아지드화나트륨 (6 mmol) 390 mg을 0℃에서 디메틸 알루미늄 클로라이드 (6 mmol, 헥산 중 1M) 6 ml의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 내지 7 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 2 ml 중 (2S)-피롤리딘카르복실산-2-시아노-페닐메틸 에스테르 (4 mmol) 921 mg을 0℃에서 아지드에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ (외부 온도), 37 ℃ (내부 온도)에서 가온하고, 밤새 교반하였다. 과량의 아지드를 파괴하기 위해, 혼합물을 0℃에서 아질산나트륨 (18 mmol) 1.24 g을 함유하는 NaOH (5％; 18 mmol) 15 ml의 용액에 적가하였다. HCl (6N)을 냉각 하에 0℃에서 천천히 가하여 pH를 2.5로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 유기 상을 중탄산염 (15％)에 의해 수성 상으로 추출하였다. 수성 상을 0℃에서 HCl (6N)으로 처리하여 pH 2.5로 하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 순수한 생성물을 얻고, 이를 진공에서 백색 결정으로 고화시켰다.
M.p.: 84-86℃, 발열점: 204℃-291.38 ℃, 253℃에서 최대치. EI - MS: 274; 272; 230; HPLC: 휴렛 팩커드, 용매. H3PO4 (0.5％), 아세토니트릴; 유속: 2 ml/분; 주입: 5.0 ㎕; 파장 220 nm, 40 ℃. 컬럼: 머크, 크로몰리쓰 퍼포먼스 RP-18e 100-4.6 mm: 5.465 min; TLC: (용출제: 톨루엔/에틸아세테이트/아세트산 20:20:1):Rf= 0.22; UV: (아세토니트릴 중, 0.10000g/L) 236.75 nm min, 257.89 nm max; IR: 3000-2400 cm-1; s1694 cm-1; s1443 cm-1; s1404 cm-1; s1132 cm-1; 라만: s1005 cm-1; 1 HNMR: (500MHz; d6-DMSO) 2.1 ppm (m, 1H); 2.28 ppm (m, 2H); 2.82 ppm (m, 1H); 3.56 ppm (m, 2H), 4.98 ppm (m, 2H); 5.18 ppm (m, 1H); 7.21 ppm (m, 5H).
실시예 5:
(2R)-1-피롤리딘카르복실산-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐메틸 에스테르
Figure 112008003951246-PCT00043
방법: Et 2 AlN 3
과립상 아지드화나트륨 (6 mmol) 390 mg을 디에틸 알루미늄 클로라이드 (6 mmol, 크실렌 중 2.7 M) 2.22 ml의 냉각 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 내지 7 시간 동안 교반하였다. (2R)-피롤리딘카르복실산-2-시아노-페닐메틸 에스테르 (4 mmol) 921 mg을 0℃에서 아지드에 첨가하고, 혼합물을 54℃ (외부 온도) 50℃ (내부 온도)에서 가온하고, 6 내지 10 시간 동안 교반하였다.
과량의 아지드를 파괴하기 위해, 혼합물을 0℃에서 아질산나트륨 (15 mmol) 1.035 g을 함유하는 NaOH (7％; 15 mmol) 8.5 ml의 용액에 적가하였다. HCl (6N)을 냉각 하에 0℃에서 천천히 가하여 pH를 2.5로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세 테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 조 생성물 1.40 g을 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이어서 생성물을 탄산칼륨 (10％)에 의해 수성 상으로 추출하였다. 수성 상을 0℃에서 HCl (6N)로 처리하여 pH 2.5로 하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 무색 오일인 생성물 790 mg을 얻었다.
분석: 반응은 HPLC를 통해 수행하였다: 혼합물 (약 0.15 ml)의 샘플을 1N HCl 0.5 ml로 켄칭하고, 아세토니트릴 0.2 ml를 가하고, 유기 상을 HPLC로 확인하였다.
실시예 6:
(2S)-1H-테트라졸-5-2-피롤리디닐
Figure 112008003951246-PCT00044
과립상 아지드화나트륨 (28 mmol) 1.820 g을 0℃에서 디에틸 알루미늄 클로라이드 (28 mmol, 크실렌 중 2.7 M) 10.3 ml의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 내지 7 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 2.5 ml 중 2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (20 mmol) 3.920 g을 0℃에서 아지드에 가하고, 혼합물을 50 ℃ (외부 온도), 45 ℃ (내부 온도)에서 가온하고, 8 내지 14 시간 동안 교반하였다.
0℃에서 혼합물에 HCl (6N)을 적하하여 pH 1로 켄칭하고, 밤새 교반하였다. 수성 상을 고체 탄산칼륨으로 pH 6.5로 중화시키고, 증발시켰다. 에탄올을 가하고, 혼합물을 2 내지 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여 생성물 2.8 g을 얻었다. 조 생성물을 에탄올로부터 결정화하여 백색 결정인 생성물 2.26 g을 얻었으며, 수율은 81％이었다.
실시예 7:
Figure 112008003951246-PCT00045
과립상 아지드화나트륨 (28 mmol) 1.82 mg을 0℃에서 디메틸 알루미늄 클로라이드 (28 mmol, 크실렌 중 2.7 M) 10.4 ml의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 내지 7 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 3 ml 중 (S)-2-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (10 mmol) 2.3 g을 0℃에서 아지드에 가하였다. 혼합물을 80℃ (내부 온도)에서 가온하고, 48 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 0℃에서 HCl (2N)에 적가하였다. 용액을 고체 탄산칼륨으로 중화시켜 pH 6.5로 하고, 용매를 제거하였다. 에탄올을 가하고, 혼합물을 2 내지 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여 백색 생성물 2.66 g을 얻었다. 생성물을 에탄올로부터 결정화하여 백색 결정인 생성물을 얻었다.
발열 범위: 269-365℃ (최대치: 275℃; EI - MS: 139[M]+;111[M-N2]+; 83 [CH2CN4H]+; 70[CHN4H]+; 43[NHCNH2]+; [α]D = -10.3° (MeOH 중, c= 0.63); TLC: (용출제: 부탄올/물/아세트산 3:3:1): Rf= 0.25; 1 H- NMR (500 MHz, DMSO): 2.05 (m; 3H); 2.33 (m, 1H); 3.26 (m; 2H); 4.77 (dd; 1H); 9.19 ppm (NH2: 쯔비터이온 형태는 X-선에 의해 확인됨.
실시예 8:
메틸-5-(S)-피롤리딘 (2-일-테트라졸)
Figure 112008003951246-PCT00046
일반적인 절차:
메틸화 단계: (S)-2-(메틸-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르: N1 및 N2-이성질체의 제조
0℃에서 50 ml, 3구 둥근 바닥 플라스크에, 메틸렌 클로라이드 20 ml 중에 용해시킨 Z-S-2-(2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (10 mmol) 2.73 g, 및 고체 3-메틸-1-p-톨릴트리아젠 (15 mmol) 2.238 g을 충전하였다. 혼합물을 실온에서 점진적으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, HCl (2N) 15 ml로 켄칭하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 15 ml 분액으로 2회 추출하였다. 용매를 제거하여 N-1- 및 N-2-이성질체를 둘 다 함유하는 핑크색 오일 3.08 g을 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 크로마토그래피 (용출제: 헥산/에틸 아세테이트)하여 오일인 순수한 (S)-2-(메틸-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, N-2-이성질체, 및 N-1-이성질체를 70:30의 비율로 얻었다.
수소화: 메틸-5-(S)-피롤리딘 (2-일-테트라졸)의 제조
에탄올 30 ml 중 목탄 상 팔라듐 (10％) 0.3 g 및 (S)-2-(2-메틸-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (5.23 mmol) 1.5 g을 수소 하에 실온에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 셀라이트를 에탄올 8 ml 분액으로 2회 세척한 다음, 아세트산 3 ml로 세척하고, 물 2 ml로 1회 세척하였다. 여과물을 회전 증발 (45℃; 170 내지 30 mbar)에 의해 농축하고, 진공 하에 실온에서 2 내지 4 시간 (3.7ㆍ10-1 mbar) 동안 건조하여 황색 오일인 목적하는 2-메틸-5-(S)-피롤리딘-2H-테트라졸 (N2-이성질체)를 얻었다.
(S)-2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르 (N2-이성질체):
EI - MS: 310=[M+Na]+; 288=[MH]+; 244=[MH-CO2]+; HPLC (휴렛 팩커드, 용매. H3PO4 (0.5％), 아세토니트릴; 유속: 2 ml/분; 주입: 5.0 ㎕; 파장 220 nm, 40 ℃. 컬럼: 머크, 크로몰리쓰 퍼포먼스 RP-18e 100-4.6 mm: 8.030 min; IR: FTIR-투과 현미경: w3064-3033 cm-1; w2957-2880 cm-1; s1704 cm-1; s1412 cm-1 m1116 cm-1; m740 cm-1; w699 cm-1; UV: 0.1 g/L (에탄올 중): a) λmax258 mn; b) λmax205 mn 1 H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 1.95 ppm (m; 3H); 2.35 ppm (m; 1H); 3.5 ppm (m; 2H); 4.25 ppm (s, CH3) and 4.28 ppm (s; CH3) 회전이성질체; 4.97 ppm (dd; 1H); 5.15 ppm (m, 2H); 7.00 ppm (br, 1H); 7.27ppm (m; 4H).
(S)-2-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르 (N1-이성질체):
EI - MS: 310=[M+Na]+; 288=[MH]; HPLC (휴렛 팩커드, 용매. H3PO4 (0.5％), 아세토니트릴; 유속: 2 ml/분; 주입: 5.0 ㎕; 파장 220 nm, 40 ℃. 컬럼: 머크, 크로몰리쓰 퍼포먼스 RP-18e 100-4.6 mm 7.080 min; IR: FTIR-투과 현미경: w3056 cm-1; w2900 cm-1; s1703 cm-1; m1110 cm-1; m751 cm-1; w704 cm-1; 라만: s1002 cm-1; 1 H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 2.02 ppm (m; 2H); 2.17 ppm (m; 1H); 2.32 ppm (m; 1H); 2.32 ppm (m; 1H); 3.54 ppm (m; 2H); 3.81 ppm (s, CH3) and 4.10 ppm (s; CH3) 회전이성질체; 4.97 ppm (dd; 2H); 5.21 ppm (m, 2H); 6.99 ppm (br, 1H); 7.33 ppm (m; 4H)
2- 메틸 -5-(S)- 피롤리딘 -2H- 테트라졸 ( N2 -이성질체): (오일)
HPLC (휴렛 팩커드, 용매. H3PO4 (0.5％), 아세토니트릴; 유속: 2 ml/분; 주입: 5.0 ㎕; 파장 220 nm, 40 ℃. 컬럼: 머크, 크로몰리쓰 퍼포먼스 RP-18e 100-4.6 mm 0.803 min; 1 H- NMR: (DMSO, 400 MHz) 1.85 ppm (m, 1H); 1.96 ppm (m, 1H), 2.18 ppm (m, 1H), 2.97 ppm (m, 2H), 4.35 ppm (m, 3H), 4.50 ppm (dd, 1H; J3= 7.4 Hz).
1- 메틸 -5-(S)- 피롤리딘 -1H- 테트라졸 ( N1 -이성질체)
Mp: 148-150℃; HPLC (휴렛 팩커드, 용매. H3PO4 (0.5％), 아세토니트릴; 유속: 2 ml/분; 주입: 5.0 ㎕; 파장 220 nm, 40 ℃. 컬럼: 머크, 크로몰리쓰 퍼포먼스 RP-18e 100-4.6 mm 0.874 min; 1 H- NMR: (DMSO, 400 MHz) 1.75 ppm (m, 1H); 1.85 ppm (m, 1H), 2.13 ppm (m, 2H), 2.30ppm (br, NH); 2.76ppm (m, 1H); 2.92 ppm (m, 1H), 4.08 ppm (m, 3H), 4.53 ppm (dd, 1H; J3= 7.7 Hz).
실시예 9:
2-t부틸-5-(R)-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸
Figure 112008003951246-PCT00047
0℃에서 100 ml, 3구-둥근 바닥 플라스크에 R-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 (40 mmol) 5.56 g 및 트리플루오로 아세트산 (444 mmol) 34.2 ml를 충전하였다. 이어서 메틸렌 클로라이드 8 ml 중 t-부탄올 (80 mmol) 5.92 g 및 황산 (95-97％) 2.6 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수 20 ml로 켄칭하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드 20 ml 분액으로 3회 추출하였다. 수성 상을 pH 8.5가 될 때까지 고체 탄산칼륨으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드 20 ml 분액으로 2회 재추출하였다. 모아진 유기 상을 NaOH (0.5N) 25 ml 분액으로 3회 세척하였다. 용매를 제거하여 황색 오일인 2-t부틸-5-(R)-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸을 얻었다.
2-t부틸-5-(R)- 피롤리딘 -2-일-2H- 테트라졸:
pKa= 8; EI - MS: 218=[M+Na]+; 196=[MH]+; 70=[C4H8N]+; IR: FTIR-투과 현미경: m3328 cm-1; s2983 cm-1; w1500 cm-1; m1025 cm-1; 1 H- NMR: (CDCl3, 400 MHz) 1.69 ppm (s, 9H); 1.9 ppm (m, 3H), 2.22 ppm (m, 1H), 2.39 ppm (br, NH), 2.97 ppm (m, 1H), 3.15 ppm (m, 1H), 4.45 ppm (dd, 1H; J3= 7 Hz).
실시예 10:
(R)-2-(2-t부틸-2H-테트라졸-5-일) 피롤리디늄 클로라이드
Figure 112008003951246-PCT00048
0℃에서 5 ml 둥근 바닥 플라스크에, HCl (2N) (1 mmol) 0.5 ml 및 메틸렌 클로라이드 2 ml 중 2-tBu-5-(R)-2-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸 (1 mmol) 195 mg을 충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 용매를 제거하여 핑크색 결정질 물질인 (R)-2-(2-t부틸-2H-테트라졸-5-일) 피롤리디늄 클로라이드를 얻었다.
(R)-2-(2-t부틸-2H- 테트라졸 -5-일) 피롤리디늄 클로라이드:
Mp=160-164℃; 분해는 136℃에서 시작됨; EI - MS: 196=[M+H]+; 140=[MH-tBu]+; 70=[C4H8N]+; IR: FTIR-투과 현미경: s2980-2458 cm-1; s1410 cm-1; s1375 cm-1; 1 H- NMR: (DMSO, 400 MHz) 1.75 ppm (s, 9H), 2.23 ppm (m, 2H), 2.43 ppm (m, 1H), 2.55 ppm (m, 1H), 3.63 ppm (m, 2H), 5.19 ppm (m, 1H), 9.81 ppm (br, 1H), 10.9 ppm (br, 1H)
실시예 11:
R-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 나트륨 염
방법 A:
Figure 112008003951246-PCT00049
실온에서 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 6 ml 중 R-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 (3 mmol) 417 mg을 충전하였다. 나트륨 메틸레이트 (3 mmol) 170 mg을 첨가하고, 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 진공 하에 실온에서 3 시간 동안 건조하였다.
방법 B:
Figure 112008003951246-PCT00050
실온에서 10 ml 플라스크에, 메탄올 1 ml 및 NaOH (1N) 3 ml 중에 용해시킨 (R)-5-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸 (3mmol) 417 mg을 충전하였다. 무색 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 회전 증발기로 용매를 제거하여 백색 결정질 물질 484 mg을 얻었다. 생성물을 60℃에서 메탄올 1.5 ml 중에 재용해시키고, 무색 용액을 디에틸에테르 2.5 ml로 처리하였다. 용액을 먼저 0℃에서 냉각시켰으며, 개방 플라스크 중에서 실온에서 3 시간 동안 정치시킨 후에 생성물이 결정화되었다. 생성물을 여과하고, 디에틸에테르 1 ml로 세척하여 백색 결정질 물질을 얻었다.
R-5- 피롤리딘 -2-일-1H- 테트라졸 나트륨 염:
Mp: 62-64℃; IR: FTIR-투과 현미경: s3375-2500 cm-1; s1606 cm-1; s1440 cm-1; 1 H- NMR (DMSO; 600 MHz): 1.9 ppm (m, 3H); 2.17 ppm (m, 1H); 3.10 ppm (m, 2H); 4.55ppm (dd, 1H, J3= 7.3 Hz, 7.5 Hz); 13 C- NMR (DMSO; 150 MHz): 24.03 ppm; 31.02 ppm; 45.05 ppm; 54.70 ppm; 166.30 ppm.
실시예 12:
2-(1-메틸-1-페닐-에틸)5-(R)-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸
Figure 112008003951246-PCT00051
아르곤 분위기 하에 실온에서 50 ml, 3구 둥근 바닥 플라스크에 R-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 (30 mmol) 4.16 g 및 트리플루오로 아세트산 4 ml를 충전하여 황색 용액을 얻었다. 용액을 메틸렌 클로라이드 20 ml로 희석한 다음, α-메틸스티렌 (35 mmol) 4.55 ml를 실온에서 5분의 기간 동안 2번에 나누어 가하였다. 균질 황색 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 전달하고, NaOH (1N) 20 ml 분액으로 4회 및 물 20 ml로 1회 세척하여 트리플루오로 아세트산을 제거하였다. 유기 상을 증발시켜 오일을 얻고, 이를 실온에서 20분 동안 정치시켜 결정화하였다. 백색 결정질 물질을 소량의 헥산으로 세척하여 과량의 메틸스티롤을 제거함으로써 순수한 생성물을 얻었다.
2-(1- 메틸 -1- 페닐 -에틸)5-(R)- 피롤리딘 -2-일-2H- 테트라졸:
Mp: 38-40℃; HPLC: (휴렛 팩커드, 용매. H3PO4 (0.5％), 아세토니트릴; 유속: 2 ml/분; 주입: 5.0 ㎕; 파장 220 nm, 40 ℃. 컬럼: 머크, 크로몰리쓰 퍼포먼스 RP-18e 100-4.6 mm: 4.8 min; EI - MS: 258 [MH]+; 140[MH-쿠밀]+; 119 [쿠밀]+; IR: FTIR-투과 현미경: m3267 cm-1; s2950 cm-1; w1600 cm-1; s1497 cm-1; s1448 cm-1; s766 cm-1; s697 cm-1; 1 H- NMR: (DMSO, 400 MHz) 1.98 ppm (m; 3H, J= 7.5 Hz); 2.17 ppm (s; 6H); 2.2ppm (s; 1H); 2.27 ppm (m; 1H); 3.04 ppm (m; 1H); 3.19 ppm (m, 1H) 4.51 ppm (dd; 1H, J= 7.5Hz); 7.10 ppm (m, 2H); 7.31 ppm (m, 3H); 13 C-NMR: (DMSO, 150 MHz) 25.3 ppm; 28.6 ppm; 31.3 ppm; 46.2 ppm; 53.16 ppm; 67.8 ppm; 124.5 ppm; 127.6 ppm; 128.6 ppm; 144.2 ppm; 168.8 ppm. 구조는 X-선 분석에 의해 확인됨.
실시예 13:
이소프로필-5-(R)-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸
Figure 112008003951246-PCT00052
일반적인 절차:
알킬화 단계: (R)-이소프로필-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
실온에서 기계 교반 장치가 구비된 200 ml, 3구 바닥 플라스크에, 탄산칼륨 (180 mmol) 24.84 g, 및 아세토니트릴 130 ml 중 Z-R-2-(2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘 -1-카르복실산 벤질 에스테르 (45 mmol) 12.3 g을 충전하였다. 5분 후, 2-요오도프로판 9.28 ml (90 mmol)를 가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 500 ml 플라스크에 전달하고, 회전 증발기로 아세토니트릴을 제거하였다. 물 40 ml를 가하고 (pH 8.5), 생성물을 에틸 아세테이트 50 ml 분액으로 4회 추출하였다. 모아진 유기 상을 물 40 ml로 1회 세척하였다. 용매를 제거하여 N1- 및 N2-이성질체를 둘 다 함유하는 오렌지색 오일을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:3)하여 순수한 (R)-이소프로필-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, N-1 이성질체, 및 순수한 N2-이성질체 분획을 약 30:70의 비율로 얻었다.
수소화: 이소프로필-5-(R)-피롤리딘 (2-일-테트라졸)의 제조
에탄올 15 ml 중 목탄 상 팔라듐 (10％) 80 mg 및 (R)-2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.32 mmol) 0.73 g을 수소 하에 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 셀라이트를 에탄올 10 ml 분액으로 2회 세척한 다음, 아세트산 메틸렌 클로라이드 10 ml로 세척하였다. 여과물을 회전 증발 (45℃; 170 내지 30 mbar)에 의해 농축시키고, 진공 하에 실온에서 2 내지 5 시간 (3.7ㆍ10-1 mbar) 동안 건조하여 황색 오일인 목적하는 순수한 2-이소프로필-5-(R)-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸을 얻었다.
(R)-2-(2-이소프로필-2H- 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르; N2 -이성질체:
EI - MS: 338=[M+Na]+; 316=[MH]+; 272=[MH-CO2]+; IR: FTIR-투과 현미경: m3033-2880 cm-1; s1707 cm-1; s1412 cm-1; s1356 cm-1 ; m1180 cm-1; m1116 cm-1; m1025 cm-1; 라만 액체: m3062-2880 cm-1; m1029 cm-1; s1003 cm-1; UV: 0.1 g/L (에탄올 중): a) λmax 258 nm; Abs= 0.0141; ε (1％, 1cm)= 14; b) λmax 205 nm; Abs= 0.4191; ε (1％, 1cm)= 419; 1 H- NMR: (DMSO, 400 MHz) 1.51 ppm (m; 6H, 2가지 회전이성질체, J3= 6.5 Hz); 1.95 ppm (m; 3H); 2.33 ppm (m; 1H); 3.53 ppm (m, 2H), 4.95 ppm (m; 3H); 5.20 ppm (dd; 1H, J3= 8 Hz); 7.02 ppm (m, 1H); 7.25 ppm (m, 2H); 7.36 ppm ( m; 2H)
(R)-2-(1-이소프로필-1H- 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르; N1-이성질체:
EI - MS: 338=[M+Na]+; 316=[MH]+; IR: FTIR-투과 현미경: w3064 cm-1; m2983- 2882 cm-1; s1703 cm-1; w1587-1499 cm-1 ; s1414 cm-1; s1357 cm-1; m1123 cm-1; w1028 cm-1; 라만 액체: m3063-2945 cm-1; s1003 cm-1; UV: 0.1 g/L (에탄올 중): a) λmax258 mn Abs= 0.007; ε (1％, 1cm)= 7; b) λmax205 mn Abs= 0.3200; ε (1％, 1cm)= 320; 1 H- NMR: (DMSO, 400 MHz) : 1.30 ppm (d, 6H; J= 6.5 Hz 회전이성질체); 1.53 ppm (d, 6H, J= 6.5Hz 회전이성질체), 1.90 ppm (m, 2H), 2.2. ppm (m, 2H), 3.58 ppm (m, 2H); 4.90 ppm (, 1H), 5.31 ppm (m, 1H), 6.97n ppm (m, 1H), 7. 35 ppm (m, 4H)
1-이소프로필-5-(R)- 피롤리딘 -2-일-1H- 테트라졸 : N1 이성질체:
1 H- NMR: (DMSO, 400 MHz): 1.51 ppm (d, 6H 회전이성질체 J3= 6.6 Hz); 1.56 ppm (d, 6H 회전이성질체, J3= 6.5 Hz); 2.0 ppm (m, 2H); 2.29 ppm (m, 2H); 5.03 ppm (m, 1H, J3=6.5 Hz); 5.16 ppm (dd, 1H, J3= 7.5 Hz)
2-이소프로필-5-(R)- 피롤리딘 -2-일-2H- 테트라졸 : N2 이성질체:
EI - MS: 182=[MH]+; 113=[MH-C4H7N]+; 70=[C4H8N]+; IR: FTIR-투과 현미경: m3342 cm-1; s2983-2940 cm-1; s1458 cm-1; s1063 cm-1 ;라만: s1450 cm-1 ; 1 H- NMR: (DMSO, 400 MHz) :1.55 ppm (d, 6H, J3= 6.8 Hz); 1.85 ppm (, 3H), 2.15 ppm (m, 2H), 3.1 ppm (br, 1H); 4.33 ppm (br NH), 4.43 ppm (dd, 1H, J3= 7.3 Hz; 6.8 Hz), 5.07 ppm (sep, 1H, J3= 6.7 Hz); 13 C- NMR: (DMSO, 400 MHz) 21.84 ppm; 23.17 ppm; 30.96 ppm; 46.04 ppm; 53.02 ppm; 55.73 ppm; 167.32 ppm.
실시예 14
2-[(1-메틸-1-페닐-에틸) -2H-테트라졸-5-일] 피롤리디늄 사카리네이트
Figure 112008003951246-PCT00053
10 ml 둥근 바닥 플라스크에, 메틸렌 클로라이드 2 ml 중 o-벤조산 술피미드 (0.5 mmol) 91 mg, 및 2-(메틸-1페닐-에틸)-5-(R)-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸 (0.5 mmol) 128 mg을 충전하여 무색 용액을 얻었다. 용매를 제거하여 무색 오일을 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드 0.5 ml 및 디에틸 에테르 1 ml 중에 용해시켰다. 개방 플라스크에서 실온에서 3시간 동안 정치시킨 후에 생성물이 결정화되었다. 백색 결정질 물질을 여과하고, 디에틸 에테르/메틸렌 클로라이드 (3:1) 1 ml로 세척하여 생성물 110 mg을 얻었다. 모액을 밤새 정치시켜 밀폐된 플라스크에 넣었다. 생성물을 여과하여 제2 생성물 110 mg을 얻었다.
2-[(1- 메틸 -1- 페닐 -에틸)-2H- 테트라졸 -5-일] 피롤리디늄 사카리네이트
Mp: 108-111℃; EI - MS: 258 [MB]+; 140 [MB-쿠밀]+; 182 [MA]-; IR: 투과 현미 경: w3060 cm-1; w2990-2900 cm-1; w2800-2300 cm-1; s1651 cm-1; s1152 cm-1(SO2); s770 cm-1; s759 cm-1; UV: (에탄올 중), c= 0.1 g/L: a) λmax= 201.19 nm; b) λmax= 264.07 nm; 1 H- HNMR (DMSO, 400 Mz): 2.13 ppm (s, 6H); 2.07 ppm (m, 2H); 2.31 ppm (m, 2H); 3.35 ppm (m, 2H); 5.04 ppm (dd, 1H, J3= 8Hz), 7.13 ppm (m, 2H), 7.30 ppm (m, 1H); 7.34 ppm (m, 2H); 7.59 ppm (m, 3H), 7.66 ppm (m, 1H); 9.48 (br, 2H, NH2 +), 13 C- NMR (DMSO, 150 MHz): 23.06 ppm; 28.66 ppm ; 28.92 ppm; 45.32 ppm; 53.19 ppm; 69.00 ppm; 119.17 ppm, 122.56 ppm; 124.7 ppm; 127.94 ppm; 128.6 ppm, 131.16 ppm, 131.67 ppm; 134.48 ppm, 143.51 ppm; 145.00 ppm; 161.81 ppm; 167.53 ppm
실시예 15
R-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 칼륨 염
Figure 112008003951246-PCT00054
실온에서 10 ml 플라스크에 메탄올 4 ml 중 KOH (2.5 mmol) 140 mg, 및 (R)-5-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸 (2.5 mmol) 347 mg을 충전하였다. 무색 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 회전 증발기로 용매를 제거하여 백색 결정질 물질 440 mg을 얻었다. 생성물을 60℃에서 메탄올 1.5 ml 중에 재용해시키고, 무색 용 액을 디에틸에테르 2.5 ml로 처리하였다. 용액을 먼저 0℃에서 냉각시켰으며, 개방 플라스크에서 실온에서 3 시간 정치시킨 후에 생성물이 결정화되었다. 생성물을 여과하고 디에틸에테르 1 ml로 세척하여 백색 결정질 물질을 얻었다.
R-5- 피롤리딘 -2-일-1H- 테트라졸 칼륨 염
Mp= 58-62℃; 1 HNMR (400 MHz, DMSO) 1.69 ppm (m, 3H), 192 ppm (m, 1H), 2.66 ppm (m, 1H), 3.02 ppm (m, 1H), 4.09 ppm (dd, 1H, J3= 6.8Hz)
실시예 16
R-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 팔라듐(II) 착체
Figure 112008003951246-PCT00055
실온에서 10 ml, 1구 둥근 바닥 플라스크에, THF/물 (2:1)의 용액 1.5 ml 중에 용해시킨 팔라듐 아세테이트 (0.5 mmol) 112 mg, 및 (R)-5-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸 (1 mmol) 139 mg을 충전하였다. 혼합물을 교반 하에 50℃에서 가온시켰다. 실온에서 2 시간 동안 정치시킨 후에 생성물이 결정화되었다. 생성물을 여과하고 진공에서 건조하여 형성된 아세트산을 제거하였다.
R-5- 피롤리딘 -2-일-1H- 테트라졸 팔라듐( II ) 착체:
Mp: 268-271℃ (분해); IR: 투과 현미경: s3132 cm-1; m1404 cm-1, s1129 cm- 1; UV: (에탄올 중), c= 0.1 g/L: a) λmax= 203.74 nm; b) λmax= 287.96 nm; 1 H- NMR (400 MHz, DMSO): 1.87 ppm (m, 3H); 2.44 ppm (m, 1H); 3.44 ppm (m, 2H); 4.51 ppm (dd, 1H, J3= 7.3 H); 7.57 ppm (m, NH+); 13 C- NMR (DMSO, 150 MHz): 26.38 ppm, 31.00 ppm; 52.22 ppm, 56.86 ppm; 167.24 ppm
실시예 17
(R)-2-(2-t부틸-2H-테트라졸-5-일) 피롤리디늄 트리플루오로 아세테이트
Figure 112008003951246-PCT00056
실온에서 10 ml 둥근 바닥 플라스크에, 메틸렌 클로라이드 2 ml 중 2-tBu-5-(R)-2-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸 (2 mmol) 390 mg을 충전한 다음, 트리플루오로아세트산 (2 mmol) 228 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 용매를 제거하여 갈색 결정질 물질인 생성물을 얻었다.
(R)-2-(2-t부틸-2H-테트라졸-5-일) 피롤리디늄 트리플루오로 아세테이트:
Mp=87-90℃; EI - MS: 196=[MH-TFA]+; 140=[MH-tBu-TFA]+; IR: FTIR-투과 현미경: m2990-2600 cm-1; s1674 cm-1; w1430 cm-1; s1200-1140 cm-1; m798 cm-1; m722 cm-1; 1 H- NMR: (DMSO, 400 MHz) 1.72 ppm (s, 9H), 2.26 ppm (m, 2H), 2.45 ppm (m, 1H), 2.55 ppm (m, 1H), 3.63 ppm (m, 2H), 5.17 ppm (dd, 1H, J3= 7Hz, 7.3 Hz), 8.99 ppm (br, 1H), 10.33 ppm (br, 1H). 구조는 X-선 분석에 의해 확인됨.
실시예 18:
R-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 세슘 염
Figure 112008003951246-PCT00057
실온에서 10 ml 플라스크에, 물 4 ml 중에 용해시킨 (R)-5-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸 (3mmol) 417 mg, 및 수산화세슘 일수화물 (3 mmol) 504 mg을 충전하였다. 무색 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 회전 증발기로 용매를 제거하여 백색 결정질 물질 810 mg을 얻었다. 생성물을 50℃에서 메탄올 1.5 ml 중에 재용해시키고, 무색 용액을 디에틸에테르 2.5 ml로 처리하였다. 용액을 먼저 0℃에서 냉각시켰으며, 개방 플라스크에서 실온에서 3 시간 동안 정치시킨 후에 생성물이 결정화되었다. 생성물을 여과하고 디에틸에테르 1 ml로 세척하여 백색 결정질 물질을 얻었다.
R-5- 피롤리딘 -2-일-1H- 테트라졸 세슘 염:
Mp=55-58℃; 1 H- NMR: (DMSO, 400 MHz) 1.71 ppm (m, 3H), 1.94 ppm (m, 1H), 2.70 ppm (m, 1H), 3.04 ppm (m, 1H), 4.12 ppm (dd, 1H, J3= 6.8Hz)
실시예 19:
(R)-2-[(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일] 피롤리디늄 트리플루오로 아세테이트
Figure 112008003951246-PCT00058
실온에서 10 ml 둥근 바닥 플라스크에, 메틸렌 클로라이드 2 ml 중 2-(메틸-1페닐-에틸)-5-(R)-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸 (2 mmol) 514 mg을 충전한 다음, 트리플루오로아세트산 (2 mmol) 228 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 용매를 제거하여 백색 결정질 물질인 생성물을 얻었다.
(R)-2-[(1- 메틸 -1- 페닐 -에틸)-2H- 테트라졸 -5-일] 피롤리디늄 트리플루오로 아세테이트
Mp: 128-130℃; 1 H- NMR (DMSO, 400 MHz): 2.14 ppm (s, 6H); 2.20 ppm (m, 2H); 2.43 ppm (m, 1H); 2.54 ppm (m, 1H); 5.12 ppm (dd, 1H, J3= 7.3 Hz; 7 Hz); 7.09 ppm (m, 2H), 7.30 ppm (m, 3H)

Claims (16)

  1. (i) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 IIb의 아지드와 반응시키는 단계, 및 (ii) 생성된 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 IA 또는 IB의 (S)-피롤리딘-1H-테트라졸 유도체, 그의 유사체 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 IA>
    Figure 112008003951246-PCT00059
    <화학식 IB>
    Figure 112008003951246-PCT00060
    <화학식 IIa>
    Figure 112008003951246-PCT00061
    <화학식 IIb>
    (R4)(R5)M-N3
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 유기 라디칼을 나타내고;
    R은 수소이거나, 또는 분지된 C3-C7-알킬; C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 메틸; OH, 할로 및 C1-C7-알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 알릴, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 C2-C8-알카노일옥시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 신나밀, 페닐 고리가 비치환되거나 또는 예를 들어 tert-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1-C3-알킬; C2-C8-알카노일옥시; 아르알카노일옥시; 플루오레닐; 트리-C1-C4-알킬-실릴 또는 디-C1-C4-알킬-페닐-실릴과 같은 실릴; C1-C7-알킬-술포닐; 페닐 고리가 비치환되거나 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐술포닐과 같은 아릴술포닐; C2-C8-알카노일; 벤조일 및 에스테르화 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R은 양이온이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기; 지환족-지방족 잔기; 헤테로지환족-지방족 잔기; 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기; 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기와 같은 유기 잔기를 나타내며, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나 또는 치환되고;
    M은 붕소 또는 알루미늄이며;
    Z1은 보호기를 나타낸다.
  2. (i) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 IIb의 아지드와 반응시키는 단계, 및 (ii) 생성된 하기 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 I의 (S)-피롤리딘-1H-테트라졸 유도체, 그의 유사체 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008003951246-PCT00062
    <화학식 IIa>
    Figure 112008003951246-PCT00063
    <화학식 IIb>
    (R4)(R5)M-N3
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 유기 라디칼을 나타내고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기; 지환족-지방족 잔기; 헤테로지환족-지방족 잔기; 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기; 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기와 같은 유기 잔기를 나타내며, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나 또는 치환되고;
    M은 붕소 또는 알루미늄이며;
    Z1은 보호기를 나타낸다.
  3. (a) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 IIb의 아지드와 반응시키는 단계, (b) 생성된 하기 화학식 IIc의 화합물에서 보호기를 제거하는 단계, 및 (c) 생성된 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 화학식 I (R은 유기 잔기를 나타냄)의 화합물, 그의 유사체 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 IIa>
    Figure 112008003951246-PCT00064
    <화학식 IIb>
    (R4)(R5)M-N3
    <화학식 IIc>
    Figure 112008003951246-PCT00065
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고;
    Z1은 보호기이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 Ii, Iii, Iiii, IiiiA, IiiiB, IAa, IBa, Ia, Iai, IAb, IBb, Ib 또는 Ibi의 피롤리딘-1H-테트라졸, 그의 유사체 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 Ii>
    Figure 112008003951246-PCT00066
    <화학식 Iii>
    Figure 112008003951246-PCT00067
    <화학식 Iiii>
    Figure 112008003951246-PCT00068
    <화학식 IiiiA>
    Figure 112008003951246-PCT00069
    <화학식 IiiiB>
    Figure 112008003951246-PCT00070
    <화학식 IAa>
    Figure 112008003951246-PCT00071
    <화학식 IBa>
    Figure 112008003951246-PCT00072
    <화학식 Ia>
    Figure 112008003951246-PCT00073
    <화학식 Iai>
    Figure 112008003951246-PCT00074
    <화학식 IAb>
    Figure 112008003951246-PCT00075
    <화학식 IBb>
    Figure 112008003951246-PCT00076
    <화학식 Ib>
    Figure 112008003951246-PCT00077
    <화학식 Ibi>
    Figure 112008003951246-PCT00078
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기; 지환족-지방족 잔기; 헤테로지환족-지방족 잔기; 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기; 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기를 나타내고, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나 또는 치환된 것인 화학식 I, Ii, Iii, Iiii, IiiiA, IiiiB, IAa, IBa, Ia, Iai, IAb, IBb, Ib 또는 Ibi의 화합물의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소; NH, 치환된 NH, O 또는 S가 개재될 수 있으며 비치환되거나 치환될 수 있는, 예를 들어 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 보조적으로 알키닐; 치환될 수 있는 시클로알킬 및 보조적으로 시클로알케닐; 1개 이상의 탄소 원자가, 치환될 수 있는 NH, 치환된 NH, O 또는 S에 의해 대체된 지환족 잔기; 시클로알킬 또는 시클로알케닐에 의해 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 또는 벤조고리화 카르보시클릭 잔기; 치환될 수 있는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 4개 이하의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 5-원 또는 6-원 모노시클 릭 라디칼을 나타내는 것인 화학식 I, Ii, Iii, Iiii, IiiiA, IiiiB, IAa, IBa, Ia, Iai, IAb, IBb, Ib 또는 Ibi의 화합물의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소; 할로겐을 나타내는 것인 화학식 I, Ii, Iii, Iiii, IiiiA, IiiiB, IAa, IBa, Ia, Iai, IAb, IBb, Ib 또는 Ibi의 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소이고, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 지방족 잔기, 지환족 잔기, 헤테로지환족 잔기; 지환족-지방족 잔기; 헤테로지환족-지방족 잔기; 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기; 아르지방족 잔기 또는 헤테로아르지방족 잔기를 나타내며, 각각의 잔기는 서로 독립적으로 비치환되거나 또는 치환된 것인 화학식 I, Ii, Iii, Iiii, IiiiA, IiiiB, IAa, IBa, Ia, Iai, IAb, IBb, Ib 또는 Ibi의 화합물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, R1이 수소이고, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소; NH, 치환된 NH, O 또는 S가 개재될 수 있으며 비치환되거나 치환될 수 있는, 예를 들어 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 보조적으로 알키닐; 치환될 수 있는 시클로알킬 및 보조적으로 시클로알케닐; 1개 이상의 탄소 원자가, 치환될 수 있는 NH, 치환된 NH, O 또는 S에 의해 대체된 지환족 잔기; 시클로알킬 또는 시클 로알케닐에 의해 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 또는 벤조고리화 카르보시클릭 잔기; 치환될 수 있는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 4개 이하의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 5-원 또는 6-원 모노시클릭 라디칼을 나타내는 것인 화학식 I, Ii, Iii, Iiii, IiiiA, IiiiB, IAa, IBa, Ia, Iai, IAb, IBb, Ib 또는 Ibi의 화합물의 제조 방법.
  10. 제6항에 있어서, R1이 수소이고, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소; 할로겐을 나타내는 것인 화학식 I, Ii, Iii, Iiii, IiiiA, IiiiB, IAa, IBa, Ia, Iai, IAb, IBb, Ib 또는 Ibi의 화합물의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112008003951246-PCT00079
    의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIb의 아지드를 사용하는 방법.
    <화학식 IIb>
    (R4)(R5)M-N3
    상기 식에서,
    M은 알루미늄 또는 붕소이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 디이소부틸, tert-부틸 또는 n-옥틸과 같은 C1-C8-알킬; 알릴 또는 크로틸과 같은 C3-C7알케닐, 시클로헥실과 같은 C3-C7-시클로알킬; 벤질 또는 2-펜에틸과 같은 페닐-C1-C4-알킬; 신나밀과 같은 페닐-C3-C5알케닐, 또는 시클로프로필메틸 또는 시클로헥실메틸과 같은 C3-C8-시클로알킬-C1-C8-알킬이다.
  13. 화학식
    Figure 112008003951246-PCT00080
    의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  14. 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112008003951246-PCT00081
    <화학식 IB>
    Figure 112008003951246-PCT00082
    상기 식에서, R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 유기 라디칼을 나타내고, R은 수소이거나 또는 tert-부틸, 메틸, 이소프로필, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 1-메틸-1-페닐에틸, 트리페닐메틸, (p-메톡시페닐)-디페닐메틸, 벤질옥시메틸, 알릴 또는 신나밀이다.
  15. 라세미체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 형태의 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112008003951246-PCT00083
    상기 식에서, R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 유기 라디칼을 나타내고, R은 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 Li(I), Na(I), K(I), Rb(I), Cs(I), Mg(II), Ca(II), Al(III), Pd(II), Pt(II), Cu(I), Cu(II) 또는 Sr(II)의 양이온이다.
  16. 키랄 화합물의 제조, 예를 들어 알돌 반응, 니트로알돌 반응, 만니히(mannich) 유형 반응, α-아민화 반응, α-히드록실화 반응, 미하엘(michael) 반응에서 및 순수거울상(enantiopure) 화합물의 합성에서의 유기 촉매로서의 화학식 I, Ii, Iii, Iiii, Ia, Iai, Ib 또는 Ibi의 화합물 또는 화학식
    Figure 112008003951246-PCT00084
    또는
    Figure 112008003951246-PCT00085
    의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 염의 용도.
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